CN1795860A - 一种遮掩不良口感口服咀嚼用组合物和其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有作为有效成分的右式的药理上可以接受的有机酸或无机酸盐的遮掩不良口感的口服咀嚼用组合物及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及含有作为有效成分的下式
和药理上可以接受的有机酸或无机酸盐的遮掩不良口感口服咀嚼用组合物和其制备方法。
(I)的通用名为西替利嗪。
尤其涉及至少同时含有(I)的盐酸盐、α淀粉和β环糊精的遮掩不良口感口服咀嚼用组合物和其制备方法。
研究背景
大多数已知的口服用药物的口感均难以接受,因此,药物制剂中通过各种技术将药物的不良口感遮掩,以便提高患者的依从性,使药物充分的发挥作用。本发明所涉及到的(I)的药理上可接受的有机酸或无机酸盐具有苦涩味,从而对于制成口服咀嚼用制剂造成困难。本发明在于使用可工业化生产的方案,有效的解决(I)药理上可接受的有机酸或无机酸盐的不良口感,以便于口服咀嚼用给药。
常用的矫味技术有包衣、加入甜味剂、味蕾麻痹剂和环糊精包合等;最新发展的技术有:微囊化、微球化等。对于咀嚼用的药物组合物而言,以上的一些技术存在着不同程度的不足,并不完全适用于遮掩咀嚼用药物的不良口感。
包衣技术能够遮掩不良口感,是常见的矫味技术。其特点是通过包衣层隔断药物在口腔中的溶出,从而阻断药物在口腔中产生不良口感。此技术对于咀嚼用药物组合物而言并不能起到充分的矫味作用,其原因在于,在口服咀嚼的过程中,牙齿的研磨作用会对包衣层造成明显的破坏,从而导致药物从包衣层破损处溶出,无法达到矫味的目的。
近几年的包衣技术已经发展到粉末包衣的水平,并且应用到口感不好的药物口腔崩解片的矫味,但是,此矫味技术用于咀嚼用药物组合物仍未见报道。我们通过流化床对(I)盐酸盐进行粉末包衣,将所得粉末让志愿者咀嚼品尝,在咀嚼一段时间后发现,仍然存在不良口感。其原因同包衣原理,即在口服咀嚼的过程中,牙齿的研磨作用会对包衣层造成明显的破坏,从而导致药物从包衣层破损处溶出。粉末包衣区别于普通包衣之处为所得包衣颗粒较小不容易被咀嚼所破坏,即使被破坏,也只是少量的颗粒破坏,不致于大量的药物在口腔中溶出,但是,只要咀嚼的时间足够长,那么,药物仍然可以在口腔中释放出来,从而导致不良口感。经过实验,(I)盐酸盐粉末包衣的产物在口腔中咀嚼后不良口感发生的时间为0.5-1min,对于咀嚼用药物组合物而言,此时间不够长,因此,粉末包衣并不适合于(I)盐酸盐的口服咀嚼用组合物的掩味。
在口服咀嚼用药物组合物中加入矫味剂是一种常用的方法。矫味剂包含两种基本类型:第一类,甜味剂,包含阿斯巴甜、三氯蔗糖、蔗糖、乙酰舒放钾、糖精、安赛密和甜蜜素等。第二类,味蕾麻痹剂,包含薄荷、清凉醇等。第一类矫味剂的作用在于通过抢占味蕾上的受体,拮抗不良口感的药物与味蕾受体的结合,但是,感受苦味的受体和感受甜味的受体存在选择性。我们使用三氯蔗糖(甜度为蔗糖的600倍),按照千分之一点五的比例(国家食品添加剂使用卫生标准)和(I)盐酸盐充分混合,由志愿者品尝口感。(I)盐酸盐存在着苦味和涩味。加入三氯蔗糖后,志愿者先尝到甜味,然后品尝出苦涩。实验证明,甜味剂不能遮盖(I)盐酸盐的不良口感,即该方法不适合咀嚼用给药。第二类矫味剂如清凉醇,虽然能够麻痹味蕾,使苦味无法被品尝出来,但是,由于味蕾的麻痹时间较长,约有50%志愿者无法接受。
微囊化技术和微球化技术是近年来新发展的技术,可用于改善药物的口感,提高药物的稳定性和提高药物的靶向作用。在矫味方面,其矫味原理和普通包衣类似。但是,微囊化技术或微球化技术的特征在于所形成的微囊或微粒粒径在100μm以下。故微囊化或微球化所得到的包合药物的微囊或微球不会在口腔内被牙齿的咀嚼作用所破坏。《中国中医急症》2004年4月第十三卷第四期242页,报道了使用微囊化技术对复方黄连成分进行处理。实现该技术的方法有相分离法、液中干燥法、缩聚法等,各种方法均需要使用较多的表面活性剂以及有机溶剂,因而,溶剂的残留对于质量的控制造成困难。而且微囊化与微球化技术本身还停留在实验阶段,成本高,工艺复杂,质量可控性差,不适合工业化大生产。
环糊精作为一种矫味的辅料在很多公开的专利和文献中均有报道,例如,申请号96103656.7“一种大蒜制品及其加工方法”,公开了使用环糊精除去大蒜辛辣味和臭味的方法。又如,申请号为93106959.9的专利也使用了β环糊精对中药大黄进行矫味。由于环糊精是杯状结构的分子,杯口为亲水基团,杯内为亲酯结构,因此,可以将药物包合于杯内,形成配合物,从而达到矫味的效果。经过文献调研,我们发现,华西药学杂志,2004,19(1):30-32,作者赵立平,《盐酸西替利嗪-β-环糊精包合物的研制》一章中报道使用β环糊精作为矫味成分,和盐酸西替利嗪通过饱和水溶液法使有效成分(I)的盐酸盐和β环糊精充分包合,得到混合物,将其溶于水中,让志愿者品尝溶液,发现β环糊精对于有效成分(I)不良口感的遮掩存在一定的效果。该文献报道β-环糊精:(I)的盐酸盐的比例为2∶1时,能够掩盖5mg/ml有效成分(I)水溶液的苦涩味。改方法能够在一定程度上改善口感。我们通过实验,将所形成的配合物溶于水中发现随着药物浓度的增加,在7mg/ml的浓度时,受试者大部分感觉到苦涩味。口腔中唾液较少,咀嚼后的局部药物浓度高于7mg/ml。因此,不利于口服咀嚼用给药方式。此外,对于所提及的饱和水溶液法制备包合物虽然能够提高药物的包封率,但是,在实际生产过程中此种方法既昂贵又费时。与先前的技术相比较,本发明不仅简单、成本低廉,而且显著提高了(I)的盐酸盐的苦涩阈值。
发明内容
α淀粉在制剂工艺中作为一种填充剂和崩解剂而广泛应用。α淀粉本身没有味道,不具备矫味剂的功能,也没有关于α淀粉在矫味方面应用的报道。在制备(I)的盐酸盐口服咀嚼用组合物时,将α淀粉制浆后作为粘合剂和(I)的盐酸盐与β环糊精的混合物湿法制粒,我们惊奇的发现,α淀粉能够显著的提高β环糊精的矫味作用。使(I)的盐酸盐品尝出苦涩味阈浓度上升。对比(I)的盐酸盐与β环糊精的混合物混合后加水制粒工艺和α淀粉制浆制粒工艺,本发明所采用的方法能更加有效地遮掩(I)的盐酸盐的不良口感。
本发明通过α淀粉和β环糊精的联合使用,显著提高了(I)的盐酸盐苦涩味的阈浓度。并且对(I)的硫酸盐和马来酸盐也进行了试验,证明本发明也能遮掩(I)的硫酸盐和马来酸盐的不良口感。其中,β环糊精是矫味剂,而α淀粉制浆后能出人意料的显著性的提升β环糊精对(I)的有机酸或无机酸盐的矫味作用。其机理可能是由于α淀粉浆提高了β环糊精和(I)的盐酸盐所形成的配合物包封率或者是防止所形成的配合物的分解。然而,更高的分子水平机理解释需要进一步的试验来研究。
本发明中使用了β环糊精和α淀粉,制备工艺简单,可以通过球磨机和快速搅拌制粒机实现工业化生产。
本发明所涉及到的组合物可以通过加入药学上可以接受的辅料如填充剂、甜味剂、香精、润滑剂、助流剂和色素等,进一步制备成口腔崩解片、口含片、分散片以及干混悬剂等。
填充剂可以是乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、木糖醇和硅酸铝镁等。
甜味剂可以是蔗糖素、阿斯巴甜、乙酰舒放钾、糖精、甜蜜素、安赛密和蔗糖等。
香精可以是青苹果粉末香精、葡萄香精、巧克力粉末香精、草莓香精、桔子粉末香精等。
润滑剂可以是二氧化硅、硬脂酸镁和滑石粉等。
本组合物稳定,分别在60摄氏度、强光照和相对湿度92.5%的条件下稳定。
实施例
下面结合实施例对本发明进行说明,但不限于以下实施例:
1组合物的制备
1.1
第1组,(I)的盐酸盐口服咀嚼用组合物的制备
配方:
(I)的盐酸盐 30g
β环糊精 60g
20%α淀粉浆 36g
共计97.2g固体
称量(I)的盐酸盐30g,加入60gβ环糊精,在研钵中充分研磨十分钟,得到混合物A;另称取适量的α淀粉,加水配制成20%的α淀粉浆。将混合物A转移到小型快速搅拌制粒机中,边搅拌,边加入淀粉浆制软材,共计加入淀粉浆36g,所得软材过20目筛网制粒,置60摄氏度烘箱内鼓风干燥,至颗粒水分含量小于百分之三时,将颗粒取出,以24目筛整粒,即得。
按照该组β环糊精与(I)的盐酸盐的重量比例,研磨法包合,作为β环糊精组1。将其溶解在水中,与第1组组合物对比品尝出苦涩味的阈浓度。
1.2
第2组(I)的盐酸盐的咀嚼用口服药物组合物的制备
配方:
(I)的盐酸盐 30g
β环糊精 90g
20%α淀粉浆 27g
共计125.4g固体
称量(I)的盐酸盐30g,加入90gβ环糊精,在研钵中充分研磨十分钟,得到混合物A;另称取适量的α淀粉,加水配制成20%的α淀粉浆。将混合物A转移到小型快速搅拌制粒机中,边搅拌,边加入淀粉浆制软材,共计加入淀粉浆27g,所得软材过20目筛网制粒,置60摄氏度烘箱内鼓风干燥,至颗粒水分含量小于百分之三时,将颗粒取出以24目筛整粒,即得。
按照该组β环糊精与(I)的盐酸盐的重量比例,研磨法包合,作为β环糊精组2。将其溶解在水中,与第2组组合物对比品尝出苦涩味的阈浓度。
1.3
第3组(I)的盐酸盐的咀嚼用口服药物组合物的制备
配方:
(I)的盐酸盐 2g
β环糊精 100g
20%α淀粉浆 10.2g
共计104.04g固体
称量(I)的盐酸盐2g,加入100gβ环糊精,在研钵中充分研磨十分钟,得到混合物A;另称取适量的α淀粉,加水配制成20%的α淀粉浆。将混合物A转移到小型快速搅拌制粒机中,边搅拌,边加入淀粉浆制软材,共计加入淀粉浆10.2g,所得软材过20目筛网制粒,置60摄氏度烘箱内鼓风干燥,至颗粒水分含量小于百分之三时,将颗粒取出以24目筛整粒,即得。
按照该组β环糊精与(I)的盐酸盐的重量比例,研磨法包合,作为β环糊精组3。将其溶解在水中,与第3组组合物对比品尝出苦涩味的阈浓度。
1.4
第4组(I)的硫酸盐的咀嚼用口服药物组合物的制备
配方:
(I)的硫酸盐 30g
β环糊精 60g
20%α淀粉浆 36g
共计97.2g固体
称量(I)的硫酸盐30g,加入60gβ环糊精,在研钵中充分研磨十分钟,得到混合物A;另称取适量的α淀粉,加水配制成20%的α淀粉浆。将混合物A转移到小型快速搅拌制粒机中,边搅拌,边加入淀粉浆制软材,共计加入淀粉浆36g,所得软材过20目筛网制粒,置60摄氏度烘箱内鼓风干燥,至颗粒水分含量小于百分之三时,将颗粒取出以24目筛整粒,即得。
按照该组β环糊精与(I)的硫酸盐的比例,研磨法包合,作为β环糊精组4。将其溶解在水中,与第4组组合物对比品尝出苦涩味的阈浓度。
1.5
第5组(I)的硫酸盐的咀嚼用口服药物组合物的制备
配方:
(I)的硫酸盐 30g
β环糊精 90g
20%α淀粉浆 27g
共计125.4g固体
称量(I)的硫酸盐30g,加入90gβ环糊精,在研钵中充分研磨十分钟,得到混合物A;另称取适量的α淀粉,加水配制成20%的α淀粉浆。将混合物A转移到小型快速搅拌制粒机中,边搅拌,边加入淀粉浆制软材,共计加入淀粉浆27g,所得软材过20目筛网制粒,置60摄氏度烘箱内鼓风干燥,至颗粒水分含量小于百分之三时,将颗粒取出以24目筛整粒,即得。
按照该组β环糊精与(I)的硫酸盐的比例,研磨法包合,作为β环糊精组5。将其溶解在水中,与第5组组合物对比品尝出苦涩味的阈浓度。
1.6
第6组(I)的硫酸盐的咀嚼用口服药物组合物的制备
配方:
(I)的硫酸盐 2g
β环糊精 100g
20%α淀粉浆 10.2g
共计104.04g固体
称量(I)的硫酸盐2g,加入100gβ环糊精,在研钵中充分研磨十分钟,得到混合物A;另称取适量的α淀粉,加水配制成20%的α淀粉浆。将混合物A转移到小型快速搅拌制粒机中,边搅拌,边加入淀粉浆制软材,共计加入淀粉浆10.2g,所得软材过20目筛网制粒,置60摄氏度烘箱内鼓风干燥,至颗粒水分含量小于百分之三时,将颗粒取出以24目筛整粒,即得。
按照该组β环糊精与(I)的硫酸盐的比例,研磨法包合,作为β环糊精组6。将其溶解在水中,与第6组组合物对比品尝出苦涩味的阈浓度。
1.7
第7组(I)的马来酸盐的咀嚼用口服药物组合物的制备
配方:
(I)的马来酸盐 30g
β环糊精 60g
α淀粉固体物 36g
共计97.2g固体
称量(I)的马来酸盐30g,加入60gβ环糊精,在研钵中充分研磨十分钟,得到混合物A;另称取适量的α淀粉,加水配制成20%的α淀粉浆。将混合物A转移到小型快速搅拌制粒机中,边搅拌,边加入淀粉浆制软材,共计加入淀粉浆36g,所得软材过20目筛网制粒,置60摄氏度烘箱内鼓风干燥,至颗粒水分含量小于百分之三时,将颗粒取出以24目筛整粒,即得。
按照该组β环糊精与(I)的硫酸盐的比例,研磨法包合,作为β环糊精组7。将其溶解在水中,与第7组组合物对比品尝出苦涩味的阈浓度。
1.8
第8组(I)的马来酸盐的咀嚼用口服药物组合物的制备
配方:
(I)的马来酸盐 30g
β环糊精 90g
20%α淀粉浆 27g
共计125.4g固体
称量(I)的马来酸盐30g,加入90gβ环糊精,在研钵中充分研磨十分钟,得到混合物A;另称取适量的α淀粉,加水配制成20%的α淀粉浆。将混合物A转移到小型快速搅拌制粒机中,边搅拌,边加入淀粉浆制软材,共计加入淀粉浆27g,所得软材过20目筛网制粒,置60摄氏度烘箱内鼓风干燥,至颗粒水分含量小于百分之三时,将颗粒取出以24目筛整粒,即得。
按照该组β环糊精与(I)的硫酸盐的比例,研磨法包合,作为β环糊精组8。将其溶解在水中,与第8组组合物对比品尝出苦涩味的阈浓度。
1.9
第9组(I)的马来酸盐的咀嚼用口服药物组合物的制备配方:
(I)的马来酸盐 2g
β环糊精 100g
20%α淀粉浆 10.2g
共计104.04g固体
称量(I)的马来酸盐2g,加入100gβ环糊精,在研钵中充分研磨十分钟,得到混合物A;另称取适量的α淀粉,加水配制成20%的α淀粉浆。将混合物A转移到小型快速搅拌制粒机中,边搅拌,边加入淀粉浆制软材,共计加入淀粉浆10.2g,所得软材过20目筛网制粒,置60摄氏度烘箱内鼓风干燥,至颗粒水分含量小于百分之三时,将颗粒取出以24目筛整粒,即得。
按照该组β环糊精与(I)的硫酸盐的比例,研磨法包合,作为β环糊精组9。将其溶解在水中,与第9组组合物对比品尝出苦涩味的阈浓度。
2组合物矫味效果比较
随机抽取志愿者10名,男女各半,品尝口感,60%以上感觉苦涩味时判定此浓度为阈浓度。将以上各组组合物加水分别配制的(I)盐的不同浓度的水溶液和β环糊精组与空白组的水溶液对比进行,分别比较品尝出苦涩味的阈浓度,结果见表1。
表1水溶液苦涩味阈浓度比较(n=10)
结论:1本发明的组合物相对于空白组,能显著提高苦涩味的阈浓度,β<0.01。
2本发明实施例各组相对于其对应的β环糊精组,能显著的提高苦涩味的阈浓度,p<0.01。
通过口感比较可以发现,本发明能显著改善(I)的药理上可以接受的有机酸盐或无机酸盐的口感。
3(I)药理上可以接受的有机酸盐或无机酸盐咀嚼片的制备
3.1(I)盐酸盐咀嚼片的处方和制备
3.1.1处方组成
将实施例1.2之第2组(I)的盐酸盐的咀嚼用口服药物组合物做为主药,简称为X.
处方1(单位g)
X 41.8
乳糖 150
甘露醇 230
蔗糖素 0.4
青苹果粉末香精 2
二氧化硅 4
硬脂酸镁 3
每片重431.2mg,共计1000片
注释:1.X 41.8g相当于(I)的盐酸盐10g.
3.1.2(I)盐酸盐咀嚼片的制备方法
将X和除硬脂酸镁、微粉硅胶外的其它辅料在快速搅拌制粒机混合均匀,边搅拌边加水制软材,所得软材在60摄氏度的烘箱中鼓风干燥至水分低于3%。24目筛整粒,称重,按照处方比例加入硬脂酸镁和微粉硅胶。使用单冲压片机压片,硬度控制在40-70N之间。
所得到的咀嚼片有苹果香味,较甜,无不良口感。
3.2(I)硫酸盐咀嚼片的处方和制备工艺
3.2.1处方组成
将实施例1.4之第4组(I)的硫酸盐的咀嚼用口服药物组合物作为主药,简称为X.
处方2(单位g)
X 32.4
乳糖 150
甘露醇 230
阿斯巴甜 0.4
桔子 2
二氧化硅 4
硬脂酸镁 3
每片重421.8mg,共计1000片
注释:1.X 32.4g相当于(I)的硫酸盐10g.
3.2.2(I)硫酸盐咀嚼片的制备方法
将X和除硬脂酸镁、微粉硅胶外的其它辅料在快速搅拌制粒机混合均匀,边搅拌边加水制软材,所得软材在60摄氏度的烘箱中鼓风干燥至水分低于3%。24目筛整粒,称重,按照处方比例加入硬脂酸镁和微粉硅胶。使用单冲压片机压片,硬度控制在40-70N之间。
所得到的咀嚼片有桔子香味,较甜,无不良口感。
3.3(I)马来酸盐咀嚼片的处方和制备工艺
3.3.1处方组成
将实施例1.9之第9组(I)的马来酸盐的咀嚼用口服药物组合物作为主药,简称为X.
处方3(单位g)
X 260.1
乳糖 300
甘露醇 400
甜菊甙 1.5
葡萄粉末香精 5
二氧化硅 30
硬脂酸镁 7
每片重1003.6mg,共计1000片
注释:1.X 260.1g相当于(I)的马来酸盐5g.
3.2.2(I)马来酸盐咀嚼片的制备方法
将X和除硬脂酸镁、微粉硅胶外的其它辅料在快速搅拌制粒机中混合均匀,边搅拌边加水制软材,所得软材在60摄氏度的烘箱中鼓风干燥至水分低于3%。24目筛整粒,称重,按照处方比例加入硬脂酸镁和微粉硅胶。使用单冲压片机压片,硬度控制在40-70N之间。
所得到的咀嚼片有葡萄味,较甜,无不良口感。
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Granted publication date: 20090617 Termination date: 20141230 |
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EXPY | Termination of patent right or utility model |