CN1721467A - 片剂赋形剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含物理改性的部分预凝胶化淀粉的组合物，其用作固体剂型的多功能赋形剂，还涉及一种制备该组合物的方法，以及采用该组合物制备的固体剂型。该组合物的特征在于，大部分微粒同时具有双折射和非双折射部分，沉降体积为1.5－9ml/g，以及冷水溶解度为1－8％。这种自由流动的淀粉的平均粒径大于30μm，并且水分含量为5－12重量％。使用装配1.11cm(7/16″)标准凹面冲头的手动压片机在13kN下用该组合物制备的500mg空白对照片，其抗碎强度至少为160牛顿，并且崩解时间不超过10分钟。

Description

片剂赋形剂
技术领域
本发明涉及一种包含物理改性的部分预凝胶化淀粉的组合物，其用作固体剂型的多功能赋形剂，还涉及一种制备该组合物的方法，以及采用该组合物制备的固体剂型。
目前，需要具有优秀的压缩性(compression profiles)、良好的崩解和溶解性能以及优秀流动性的多功能淀粉赋形剂。该淀粉赋形剂应该既不经化学改性，也不经酶处理。
发明概述
本发明涉及一种物理改性的，部分预凝胶化淀粉组合物，其用作固体剂型的多功能赋形剂。其特征在于，大部分(predominance)微粒同时具有双折射部分和非双折射部分，其中双折射部分可通过非双折射部分结合在一起，沉降体积为1.5-9ml/g，冷水溶解度为1-8％。典型地，这种自由流动的淀粉的平均粒径大于30μm，并且水分含量为5-12重量％。使用装配1.1cm标准凹面冲头的手动压片机在13kN下用该组合物制备的500mg空白对照片，其抗碎强度至少为160N，并且崩解时间不超过10分钟。
本文中所用的至少部分凝胶化是指淀粉微粒具有凝胶化的部分和非凝胶化的部分，凝胶化部分的证据是无双折射且马耳它十字(Maltese cross)完全破坏，而非凝胶化部分的证据是有双折射且存在马耳它十字。
本文中所用的双折射的(双折射)是指非预凝胶化淀粉颗粒在偏振光下有双折射。这显示为全部或部分地存在马耳它十字。
本文中所用的物理改性是指淀粉被物理改变，而不是化学或酶改性。
本文中所用的沉降体积(SV)是指使用实施例部分中定义的测试方法在25℃下于99克水中1克淀粉沉降的体积。
本文中所用的冷水溶解度(CWS)是指使用实施例部分中定义的测试方法在25℃下溶于水中的淀粉的重量百分比。
本文中所用的填料或稀释剂是指在最终配方中用于降低活性成分浓度的惰性成分。
本文中所用的粘合剂是指用于将剂型结构固定或帮助固定在一起的成分。粘合剂的性能是在施加充分压力之后将其它成分固定在一起。
本文中所用的崩解剂是指当置于液态环境时帮助剂型崩解的成分。
本文中所用的固体剂型没有限制，包括片剂、囊片(caplets)、粉末和干胶囊。
本文中所用的抗碎强度是指使用实施例部分中定义的测试方法将剂型分成碎片所需的力。
本文中所用的崩解时间是指使用实施例部分中定义的测试方法使固体剂型丧失其整体结构完整性所需要的总时间。
根据本发明的淀粉组合物是一种多功能的赋形剂，其具有优秀的粘合、崩解以及流动性能。它还能促进药品从固体剂型中溶解。
附图说明
图1是在偏振光下获得的挤出玉米淀粉在200倍放大倍率下的显微照片。
图2是根据本发明的挤出玉米淀粉在500倍放大倍率下的扫描电子显微照片。
图3是在偏振光下获得的挤出玉米淀粉在200倍放大倍率下的显微照片，C☆Pharm DC 93000如美国专利No.6455069所述，Starch 1500如美国专利No.4072535所述，Lycatab C如美国专利No.6184213所述。
图4是使用实施例部分定义的测试方法根据压片工艺2制备的氢氯噻嗪(hydrocholothiazide)(HCTZ)片剂的压缩曲线。
图5是使用实施例部分定义的测试方法根据压片工艺2制备的HCTZ片剂的脆性曲线。
图6是使用实施例部分定义的测试方法根据压片工艺2制备的HCTZ片剂的崩解曲线。
图7是使用实施例部分定义的测试方法根据压片工艺2制备的HCTZ片剂的溶解曲线。
发明详述
本发明涉及一种包含部分预凝胶化淀粉的组合物，其用作固体剂型的多功能赋形剂，还涉及一种制备该组合物的方法，以及采用该组合物制备的固体剂型。
所有的淀粉和面粉(下文称为“淀粉”)都适合用作本文中的原材料，且可以得自任何的天然来源。本文中所用的天然淀粉是一种在自然界中发现的淀粉。并且合适的是，从由标准育种技术包括杂交、易位、倒位、转化或任意其它基因或染色体工程方法获得的植物包括其变种得到的淀粉。此外，从人工突变长成的植物和上述属的各种组成的变种(可以通过已知的标准突变育种方法生产)获得的淀粉在本文中也是适合的。典型的淀粉源为谷物、块茎、根、豆类和水果。天然来源可以是玉米、pea potato、甘薯、香蕉、大麦、小麦、大米、西米、燕麦、苋菜、木薯淀粉、竹芋、美人蕉、高梁和其蜡质淀粉或高直链淀粉品种。本文中所用的术语“蜡质淀粉(waxy)”包括以支链淀粉重量计含量至少约90％、特别地至少95％、更特别地至少98％、最特别地至少99％的淀粉，而术语“高直链淀粉”包括以直链淀粉重量计含量至少约40％、特别地至少50％、更特别地至少70％、最特别地至少80％的淀粉。在本发明的一个方式中，使用从粮谷如玉米中提取出来的含直链淀粉的淀粉。在本发明的另一个方式中，使用混合淀粉，如玉米淀粉和高直链淀粉玉米淀粉的混合物。
通过物理加工(不受限制，包括挤出、预压、煮淀粉浆、喷雾干燥和硫化床凝聚)制备淀粉。在一个实施方式中，该加工为挤出。对淀粉进行处理，使淀粉部分预凝胶化，并且使淀粉粒子具有凝胶化和非凝胶化部分。在一个实施方式中，凝胶淀粉基本上与非凝胶化粒子(即颗粒)粘合在一起。
可使用本领域已知的任意适合装备和加工参数进行挤出。由于存在大量加工参数的组合，例如产物湿度、螺刀设计和速度、进料速率、压辊温度、模具设计、配方和长/径(L/d)比，因此本领域中已经使用比机械能量(SpecificMechanical Energy，SME)和产物温度(PT)来描述挤出的加工参数窗。在一个实施方式中，在50-110℃的产物温度下通过挤出蒸煮来制备淀粉。在另一个实施方式中，在85-95℃的产物温度下通过挤出蒸煮来制备淀粉。在一个实施方式中，在低于210Wh/kg的SME下通过挤出蒸煮来制备淀粉。在另一个实施方式中，SME为120-180Wh/kg。除SME和PT之外，湿度范围的描述也很重要，其影响着淀粉熔融特性和停留时间，在本文中用螺杆室长度对直径的比率(L/d比)描述挤出。在一个实施方式中，水分含量为20-35％，在另一个实施方式中，为30-35％，长度对直径的比率(L/d)为9或更低。对于这样的设计，在一个实施方式中停留时间低于20秒。
所得的组合物将是淀粉丸的形式。然后将其干燥和研磨至粒径与其它片剂成分粒径一致。在一个实施方式中，将淀粉研磨至至少99％可通过40目筛(开孔为425微米)的粒径。在另一个实施方式中，用于直接压缩应用的中值粒径范围为40-150μm，而在另一个实施方式中，为60-100μm。
这种多功能淀粉组合物的大多数粒子都包括双折射和非双折射的部分。双折射部分可以通过非双折射部分结合在一起，形成强粒子。因此，这种淀粉组合物的大多数粒子典型地将比干燥形式和分散在水中之后的单个淀粉颗粒大得多(图1和2)。
本发明公开的多功能淀粉组合物的粒子强度很强。粒子强度在决定粉末的基本性能如分离、流动及密度等方面是很重要的。强粒子比弱粒子更易于经受住机械应力。粒子强度用实施例部分定义的超声波技术进行测量。简单来说，将组合物分散于水中并且用超声波震荡总共6分钟之后，大多数粒子仍然比单个淀粉颗粒大。在一个实施方式中，至少90％粒子的粒径大于20μm(水中单个淀粉颗粒的尺寸)。用实施例部分中描述的测试方法，所述组合物的粒径减小速率接近于天然淀粉颗粒的粒径减小速率(1μm/min)，并且在本发明的一个方式中约为2μm/min。
多功能淀粉组合物的沉降体积为1.5-9ml/g。在一个实施方式中，沉降体积为3-6ml/g。
淀粉组合物的冷水溶解度为1-8％。在一个实施方式中，冷水溶解度为2-5％。这种自由流动的淀粉的平均粒径大于30μm。在一个实施方式中，淀粉的平均粒径为40-150μm，而在另一个实施方式中，为60-100μm。淀粉的水分含量为5-12重量％。在一个实施方式中，淀粉的水分含量为8-10％。
由具有该沉降体积的部分预凝胶化淀粉获得的空白对照片剂的特征在于，它比沉降体积在该范围之外的淀粉在任意给定压力下均显示出高得多的硬度。同时，该空白对照片剂比用沉降体积在该范围之外的淀粉制备的空白对照剂在水性介质中崩解速度高得多。此外，当该淀粉用作硬凝胶胶囊中的填料或稀释剂时，相比于其它沉降体积在该范围之外的淀粉，可观察到药品的溶解速率增加。
使用装配1.11cm标准凹面冲头的手动压片机在13kN压力下用该多功能淀粉组合物制备500mg水分含量至少7％的空白对照片剂，其抗碎强度至少为160N。在一个实施方式中，抗碎强度至少为180N；在另一个实施方式中，至少为200N。该片剂的崩解时间不超过10分钟。在一个实施方式中，崩解时间不超过8分钟，而在另一个实施方式中，不超过5分钟。
多功能淀粉组合物显示出优秀的流动性，其证据为雪崩的平均时间(MTA)不超过10秒。在一个实施方式中，MTA不超过7秒。
多功能淀粉组合物的粒径和水分含量会影响粉末的流动性、密度、可压缩性、粘性和崩解性能。通过控制粒径和水分含量，可以控制粉末的流动性、密度、可压缩性、粘性和崩解性能，从而改进成满足不同应用的需要。
多功能淀粉组合物可用作固体剂型的赋形剂，该固体剂型不受限制，包括胶囊、囊片和片剂。
可使用本领域已知的方法将多功能淀粉组合物混入固体剂型中。在一个实施方式中，淀粉组合物与活性剂混合，并装填入胶囊中。
在另一个实施方式中，采用直接压缩混入多功能淀粉组合物，该方法为将淀粉组合物与活性剂和其它成分混合，该混合物能均匀地流入模腔中，然后直接压缩成可接受的剂型如片剂。直接压缩的优点包括：限制活性物质暴露于湿气中和/或受热，并且具有长期的物理和化学稳定性。直接压缩仅需要两个步骤，将干燥成分混合和将混合物压缩成片，因此它是目前制药工业中最常用的方法，也是一种经济的压片方法。
多功能淀粉组合物可用作粘合剂、崩解剂、填料或提供这些功能任意组合的多种用途(如作为粘合剂-崩解剂)。该组合物具有预料不到的优秀压制性能，因而片剂的抗碎强度相当于或好于制药工业中常用的其它淀粉粘合剂。因此，该组合物有利地可用作固体剂型中的粘合剂/填料用途，如图3和4所示。
多功能淀粉组合物还具有优秀的崩解性能，可比拟或好于制药工业中常用的其它淀粉赋形剂。该组合物有利地可用作固体剂型中的崩解剂用途，如图5所示。
在一个实施方式中，为了控制配方和片剂性能，将本发明的组合物与至少一种其它赋形剂联合使用。附加赋形剂的有效量定义为向片剂提供所希望性能所需赋形剂的量。其它片剂性能不受限制，包括所希望程度的片剂可压性、脆性、崩解、溶解和/或生物利用率。
在另一个实施方式中，可使用任选的崩解剂。所述任选的崩解剂不受限制，包括天然淀粉、改性淀粉、树胶、纤维素衍生物、微晶纤维素、粘土、泡腾剂混合物和酶。粘合剂(或赋形剂混合物)、活性成分、和润滑剂、崩解剂和/或稀释剂(如果有的话)的量不仅取决于所希望的效力，还取决于组分的相容性和最终片剂的片剂可压性、脆性、崩解性、溶解性和/或稳定性。还可以使用抗粘附剂、助流剂、调味剂、着色剂等。给定最终产品中所希望的最小特性，本领域熟练的技术人员很容易确定各组分重量比的容许限度。
本文中所用的活性成分包括所有活性成分以及包括药物活性成分，包括可压缩性差的活性成分，如抗坏血酸和布洛芬。但是，活性成分的具体类别并不重要，还可以包括非药物活性成分如粉碎的去污剂、染料、杀虫剂和食品成分，包括营养补充物。
下列实施方式进一步说明和解释本发明，但不应当成任何的限制。
实施方式1-一种包含部分预凝胶化淀粉的组合物，其特征为：
a)多个粒子，多数包括非双折射部分和双折射部分；
b)沉降体积为1.5-9ml/g；和
c)冷水溶解度为1-8％。
实施方式2-实施方式1的组合物，其中沉降体积为3-6ml/g。
实施方式3-实施方式1的组合物，其中冷水溶解度为2-5％。
实施方式4-实施方式1的组合物，其中粒子的平均粒径大于30μm。
实施方式5-实施方式4的组合物，其中平均粒径为40-150μm。
实施方式6-实施方式5的组合物，其中平均粒径为60-100μm。
实施方式7-实施方式1的组合物，其中组合物的水分含量为5-12重量％。
实施方式8-实施方式7的组合物，其中组合物的水分含量为8-10％。
实施方式9-实施方式1的组合物，其中组合物的雪崩平均时间不超过10秒。
实施方式10-实施方式1的组合物，其中组合物的雪崩平均时间不超过7秒。
实施方式11-实施方式1的组合物，其进一步的特征为粒子强度约为2μm/min。
实施方式12-制备实施方式1的组合物的方法，包括在50-110℃的产物温度、比机械能低于210Wh/kg下挤出淀粉。
实施方式13-实施方式12的方法，其中产物温度为85-95℃。
实施方式14-实施方式12的方法，其中比机械能低于210Wh/kg。
实施方式15-实施方式13的方法，其中比机械能为120-180Wh/kg。
实施方式16-实施方式12的方法，其中淀粉水分含量为20-35％。
实施方式17-实施方式16的方法，其中淀粉水分含量为30-35％。
实施方式18-实施方式12的方法，其中挤出在长径比不超过9的挤出机内完成。
实施方式19-实施方式18的方法，其中淀粉的挤出停留时间低于20秒。
实施方式20一种包含实施方式1的组合物的固体剂型。
实施方式21-实施方式20的固体剂型，其中剂型选自片剂、囊片、粉末和干胶囊。
实施方式22-实施方式20的固体剂型，其中剂型为片剂。
实施方式23-实施方式22的片剂，其中片剂的水分含量为至少7％。
实施方式24-实施方式23的片剂，其中片剂的抗碎强度为至少160牛顿。
实施方式25-实施方式23的片剂，其中片剂的抗碎强度为至少180牛顿。
实施方式26-实施方式23的片剂，其中片剂的抗碎强度为至少200牛顿。
实施方式27-实施方式23的片剂，其中片剂的崩解时间不超过10分钟。
实施方式28-实施方式23的片剂，其中片剂的崩解时间不超过8分钟。
实施方式25-实施方式23的片剂，其中片剂的崩解时间不超过5分钟。
实施例
下列实施例进一步说明和解释本发明，但不应当成任何的限制。所有使用的百分比以干燥重量为基准。所有使用的水为去离子水(DI)。
在实施例中，使用现有技术中公开的下列部分预凝胶化淀粉作为对比。
Starch 1500，如美国专利No.4072535中所述，是一种预压实的颗粒状淀粉粉末，通过将非凝胶化颗粒状淀粉在可以有热能输入的钢辊之间进行物理压实而获得。
C☆Pharm DC 93000，如美国专利No.6455069和美国专利No.6143324所述，包含规则的非双折射淀粉颗粒和双折射淀粉颗粒，其中双折射颗粒与非双折射颗粒的比值为1∶5-5∶1。通过在基本不高于淀粉凝胶温度的温度下蒸煮淀粉浆，引起淀粉颗粒部分溶胀但不引起淀粉颗粒破裂，从而获得淀粉粉末。然后冷却淀粉浆并喷雾干燥制备淀粉粉末。
LycatabC，如美国专利No.6184213所述，涉及一种部分预凝胶化淀粉，包含有效比例的封入预凝胶淀粉基体中的富含直链淀粉的淀粉的完整颗粒，其用作稀释剂和崩解组合物。通过在低于110℃的温度下蒸煮富含直链淀粉的淀粉的淀粉乳，然后进行干燥和研磨，由此制备该组合物。
使用下列方法和工艺制备淀粉及其混合物，并且包括包含有发明的可压淀粉组合物的片剂的制备和评价。所指的方法和工艺用于本文中包括的所有实施例。
颗粒形态
使用显微镜和扫描电子显微镜(SEM)来观察该部分预凝胶化淀粉组合物的形态。对于显微镜分析，将大约0.5％淀粉粉末均匀分散在水中并用显微镜在正常光和偏振光下观察。对于SEM分析，将试样做成标本并且真空镀金。在2×10-10A射束电流15kV下进行SEM分析。试样的间距设为15mm，以获得良好的图像质量。
粒径测定
用Malvern Mastersizer 2000(Malvern Instruments Ltd.，Worcestershire，UK)测量淀粉粉末的粒径及其分布。每次测量使用大约5ml粉末。空压设为2.0Bar，进料速率设为50％。记录物质中值直径(50体积％的试样小于该粒径，另外50体积％大于该粒径)和粒径分布。
粒子强度测定
比较分散于水中的淀粉粉末在超声波振荡之前和之后的中值粒径，测量粒子强度。下面描述详细的方法。
将约0.1g淀粉粉末分散于300ml机械搅拌和循环的DI水中。用激光束照射悬浮在水中的粒子，并且被粒子散射。将该散射光的强度转化为电信号，然后用其计算粒径和分布。向粒子悬浮液施加超声波振荡，分裂凝聚团。超声波振荡施加5次，每次2分钟。每次超声波振荡之后，通过散射光的强度计算粒径和分布。通过第一次超声波振荡的2分钟(粒径减小最快的时期)内粒径减小速率来比较粒子强度，粒径减小速率用下列方程式计算：
R＝(DO-Dt)/2
R＝粒径减小速率(μm/minute)
DO＝初始中值粒径(μm)
Dt＝2分钟超声波振荡之后的中值粒径(μm)
沉降体积(SV)
精确称重1.000克淀粉粉末，置于100ml带刻度的圆筒中。向淀粉粉末中加入约60ml DI水，同时搅拌，以确保其均匀分散在水中。然后再加入DI水至总体积为100ml。在室温下静置分散液24小时。记录沉降的总体积作为沉降体积。
冷水溶解度(CWS)测定
精确称重6.0克淀粉和50.0克DI水，置于带磁力搅拌器的4盎司广口瓶中。旋上瓶盖，摇晃2分钟使混合物混合。然后将混合物通过#2 Whatman滤纸过滤至干净的Refractometer(0-25％，Fisher，Japan)上。读数乘以9.33为百分比溶解度。每个试样制备两批，每批分析得出3个读数。
粉末流动性测定
用自动粉末流动性分析仪(API Aero-flowTM，Amherst Process InstrumentsInc.，NY)测量淀粉粉末的流动性。将50ml淀粉置于透明的旋转滚筒中，滚筒旋转速度保持180rpm的定值。通过位于滚筒后面的光电池的暗淡来检测所发生的雪崩，并且产生二维奇异的、引人注意的图案。记录进行三次雪崩的平均时间(MTA)。雪崩平均时间越小，则粉末流动性越好。
直接压缩配方混合物的制备
制定包含活性成分的配方，用于直接压缩。简单地说，在Turbula(WAB，Type T2F)混合器中混合活性成分、淀粉组合物及其它成分(除润滑剂以外)，时间为15分钟。将混合物通过40目(425μm)筛，采用通过筛子的部分。然后加入润滑剂并再混合混合物1-2分钟。混合之后，将粉末储存在密封容器中直至压片。
压片工艺
工艺1-单冲头压片机(Globepharma Model MTCM-1)。通过该方法制备空白对照淀粉片(含100％淀粉)。
单区压片机配有1.11cm(7/16”)标准凹面冲头和相应的冲模。称量500mg粉末(1％精确度)并送入模腔中，在13kN压力下压缩。压缩时间约为两或三秒。
工艺2-Piccola 10区压片机。通过该方法制备片剂。
用装有测量仪表的Piccola 10区压片机压缩包含活性成分的配方混合物。压片机的三个区上配有1.11cm(7/16”)标准凹面冲头和相应的冲模。片的重量调节至500mg，并且在4、9、13、18和22kN压力下压缩片剂。
片剂硬度测量
片剂硬度指片剂抗碎强度，用Pharmatron(Model 6D)片剂测试仪测定10片根据工艺1或2制备的片剂。
片剂崩解时间测量
用Erweka崩解测试仪(Model ZT71，Erweka，Germay)测定根据工艺1或2制备的片剂的崩解时间。测量在DI水介质中37±0.5℃下进行。每批分析6个片剂。
剂型药物溶解测量
按下列各个USP 24准则对含活性成分的片剂和硬凝胶胶囊进行溶解测试。使用Distek Dissolution Tester(Model Premiere 5100)。该装置通过一个8通道蠕动泵(Model HP 89092A，Hewlett Packard，Germany)与配有8个0.1cm流槽的UV/Vis分光光度计(Model HP 8453，Hewlett Packard，Germany)连接。计算规定时间间隔内释放活性成分的百分比并对应取样时间制图，获得释放曲线。
实施例1-淀粉赋形剂的制备
该实施例说明从天然玉米淀粉制备多功能淀粉组合物。
在Werner和Pfleiderer实验室双螺杆挤出机(型号ZSK-30)上挤出玉米淀粉。流量为10kg/h。螺杆速度为250rpm。螺杆设计包括运送/压缩部件和一个捏合段。L/d比为9。
在85-100℃的产物温度和25％-35％的不同总水分含量下挤出玉米淀粉试样。使用上述挤出机，SME为145-210Wh/kg。组合物挤出条件列于表1。分析所得淀粉组合物的沉降体积、冷水溶解度、平均粒径、流动性、片剂硬度、崩解时间和水分含量。结果也记录在表1中。
表1
试样   挤出物温度(℃) 总水分(％)   SME(Wh/kg)   SV(ml)   CWS(％)   粒径(μm)   MTA(秒)   抗碎强度(N) 崩解时间(分钟)   水分含量(％)
  天然玉米淀粉 1.0 0.5 13.5 31.4±0.8 14.7±1.0 0.1±0.0 11.4
  No.1   85   30   158   6.6   4.2   69.4   7.1±0.2   187.3±1.0   6.1±0.3   8.9
  No.2   88   32   146   5.1   2.8   76.5   6.1±0.1   181.4±5.9   3.4±0.2   8.4
  No.3   88   32   146   5.0   2.7   86.9   5.5±0.4   217.7±3.9   2.5±0.2   10.0
  No.4   93   30   173   6.3   4.5   58.1   7.5±0.1   196.1±6.9   5.3±0.3   8.3
  No.5   93   35   146   5.7   3.7   67.0   7.7±0.3   179.5±7.8   4.0±0.3   7.2
  No.6   95   30   180   6.9   5.6   67.5   6.1±0.4   172.6±8.8   7.7±0.3   7.0
  No.7   100   30   158   7.0   5.9   79.0   6.3±0.3   164.8±7.8   7.0±0.3   7.4
表1显示挤出淀粉组合物具有比天然玉米淀粉好得多的流动性，通过挤出淀粉组合物比天然玉米淀粉小得多的MTA可以表明这一点。因此，该淀粉组合物将是优秀的自由流动的直接压缩赋形剂。
如表1所示，在相同压力下由挤出淀粉组合物获得的空白对照片的硬度比天然玉米淀粉高得多，该硬度由抗碎强度直接表示。
实施例2-淀粉赋形剂的制备
该实施例说明从其它类型的玉米淀粉制备多功能淀粉组合物。
使用Werner和Pfleiderer实验室双螺杆挤出机(型号ZSK-30)进行挤出。流量为10kg/h。螺杆速度为250rpm。螺杆设计包括运送/压缩部件和一个捏合段。L/d比为9。总水分含量和产物温度分别控制在32％和88℃左右。使用上述挤出机，SME为128-146Wh/kg。组合物挤出条件列于表2。分析所得淀粉组合物的沉降体积、冷水溶解度、平均粒径、流动性、片剂硬度、崩解时间和水分含量。结果也记录在表2中。
表2
试样   挤出物温度(℃) 总水分(％)  SME(Wh/kg)   SV(ml)   CWS(％)   粒径(μm)   抗碎强度(N) 崩解时间(分钟)   水分含量(％)
  No.3   88   32  146   5.1   2.8   76.5   181.4±5.9   3.4±0.2   8.4
  No.9a   88   32  146   5.0   2.3   93.2   171.5±3.0   4.8±0.1   9.1
  No.10b   86   32  128   4.9   4.2   78.5   151.9±7.8   7.4±0.2   8.6
  No.11c   89   32  135   4.9   6.0   86.4   157.0±3.9   -   9.0
No.9是由50/50的天然/高直链玉米淀粉的混合物挤出的
No.10是由50/50的天然/蜡质玉米淀粉的混合物挤出的
No.11是从蜡质玉米淀粉挤出的
‘-’表示崩解时间超过2小时
表2显示，在相同的挤出条件下，含直链淀粉的淀粉(如No.3)和具有较高直链淀粉含量的淀粉组合物(如No.9)能提供较高的片剂硬度和较短的崩解时间。但是，蜡质玉米淀粉(No.11)和具有高支链淀粉含量的淀粉组合物(No.10)显示出相对较低的片剂硬度和较长的崩解时间，在所定义的SV和CWS窗内。
实施例3-淀粉赋形剂的粒子强度
该实施例评估本发明公开的多功能淀粉组合物的粒子强度，并将其与现有技术的其它组合物进行比较。
使用与实施例1中试样No.2相同的方法制备试样No.8，但水分含量为9.7％。测量试样No.8的粒子强度，并与现有技术中所用的标准淀粉赋形剂进行比较。结果概括在表3中。
表3
试样   粒径(μm)   MTA(秒)   粒子强度(μm/min)   抗碎强度(N) 崩解时间(分钟)   水分含量(％)
No.8   76.5   6.1±0.1   2   214.8±10.8   3.8±0.8   9.7
C☆PharmDC 93000 90.6 10.7±0.6 24 175.5±3.9 5.9±0.6 9.8
Starch1500   78.2   10.3±0.3   47   69.6±6.9   32.1±9.0   10.9
LycatabC 98.3   4.8±0.2   2   83.4±4.0   63.5±1.3   9.5
C☆Pharm DC 93000按照美国专利No.6455069所述制备
Starch 1500按照美国专利No.4072535所述制备
LycatabC按照美国专利No.6184213所述制备
如表3所示，与C☆Pharm DC 93000和Starch 1500比较时，试样No.8显示出强的粒子强度，通过慢得多的中值粒径减小速率可以表明这一点。事实上，根据本发明的淀粉组合物的粒径减小速率很接近于天然玉米淀粉(1μm/min)，这清楚地表明预凝胶化部分与非预凝胶化部分紧密地粘合，使得其基本上作为一个整体存在。但是，弱的部分预凝胶化淀粉凝聚团，如C☆Pharm DC 93000和Starch 1500，将分裂成单个玉米淀粉颗粒，在第一次2分钟测试期间其中值粒径减小速率至少为20μm/min。粒子强度的研究还证明了根据本发明的多功能淀粉组合物与C☆Pharm DC 93000和Starch 1500粒子的弱凝聚团之间基本结构不同。
本发明所述的多功能淀粉组合物的强粒子强度归因于非双折射部分和双折射部分之间强的粘合。图3说明了上述四种部分预凝胶化淀粉赋形剂(表3)在悬浮于水中之后的结构。大多数C☆ Pharm DC 93000和Starch 1500的弱凝聚团已经分裂成单个的淀粉颗粒，一部分颗粒因为预凝胶而丧失了其双折射性。多功能淀粉组合物和LycatabC维持了其干燥结构，没有分裂成单个的淀粉颗粒。此外，图3还清楚地表示了多功能淀粉组合物和LycatabC之间预凝胶水平不同，这导致很大的性能差异。
表3的结果显示，根据本发明的多功能淀粉组合物同时具有显著的粘合和崩解功能，这使得它成为良好的赋形剂。
实施例4-硬凝胶胶囊的制备
该实施例说明在硬凝胶胶囊中根据实施例1制备的多功能淀粉组合物的优点。
在该研究中，用醋氨酚(acetaminophen)作为模型活性成分，淀粉用作硬凝胶胶囊配方中的填料和崩解剂。
精确称量醋氨酚(5克)和淀粉(15克)，并在Turbular混合器(GlenmillsInc.，NJ)中混合15分钟。用作对比的淀粉为部分预凝胶化淀粉、天然玉米淀粉、蜡质玉米淀粉、高直链淀粉玉米淀粉和完全预凝胶化淀粉。
精确称量500mg醋氨酚/淀粉混合物，然后手工将粉末装填入尺寸为1的凝胶胶囊中，制备胶囊试样。醋氨酚释放速率的测定如上所述。根据USP 25规范，立即释放的醋氨酚胶囊应该在30分钟内释放不少于75％的醋氨酚。45分钟内释放的醋氨酚的百分比和初始释放速率(10分钟内)概括在表4中。
表4
胶囊试样   45分钟时释放的醋氨酚％   初始醋氨酚释放速率(％/min)
  0.1N HCl   pH4.5   pH6.8   0.1N HCl   pH4.5   pH6.8
  No.8   99.8   99.7   97.9   15.7   13.9   11.6
  C☆Pharm DC93000   90.1   92.4   46.8   4.4   3.7   3.6
  Starch 1500   61.2   62.8   56.1   4.5   4.3   3.7
  Lycatab C   96.8   97.6   92.7   11.4   10.6   9.2
  天然玉米淀粉   95.9   91.2   91.8   7.0   5.4   5.4
  蜡质玉米淀粉   96.2   97.8   87.1   5.8   5.5   5.4
  高直链淀粉玉米淀粉   95.6   91.7   93.8   5.8   3.7   3.5
  完全预凝胶化玉米淀粉   48.1   44.2   29.3   1.9   1.9   0.9
表4清楚地显示本发明公开的多功能淀粉组合物释放醋氨酚最快。含本发明淀粉的配方的破裂药品释放的粉末(初始药品释放速率)大于对比淀粉。这表明当用作立即释放胶囊型剂型中的填料/稀释剂时，本发明的淀粉组合物比其它现有淀粉组合物有显著的优势。
实施例5-HCTZ片剂的制备
该实施例说明在氢氯噻嗪(HCTZ)片剂中根据实施例1制备的多功能淀粉组合物的优点。用Starch 1500作为比较。
按照直接压缩配方混合物制备部分描述的方法制备配方混合物，并根据压片工艺2压片。试样No.8或Starch 1500作为使用表5配方的淀粉。
表5
  成分   功能   重量(％)
  氢氯噻嗪   活性   25
  淀粉   粘合剂/崩解剂   74.8
  硬脂酸镁   润滑剂   0.2
图4显示在任意压力下含多功能淀粉组合物的HCTZ片剂的硬度比含Starch 1500的高得多。对应于较硬的片剂，在常用的压力下含多功能淀粉组合物的HCTZ片剂的脆性比含Starch 1500的低得多(如图5所示)。由于多功能淀粉组合物的高粘合能力，所以能在较低的压力下制造片剂，也能获得相似的硬度。这在压片工艺中是一个显著的优势。
图6显示了含多功能淀粉组合物的HCTZ片剂的优越的片剂崩解速率。在任意压力下，多功能淀粉组合物崩解片剂的速率比Starch 1500快得多。快速崩解的结果是，从含多功能淀粉组合物的片剂中释放HCTZ比从含Starch1500的片剂中释放快得多，如图7所示。另一个对不同溶解速率有贡献的因素是崩解模式。含多功能淀粉组合物的片剂崩解成细微的粉末，因而能立即释放活性成分。但是，含Starch 1500的片剂崩解成粗碎屑，这会妨碍活性成分迅速释放。

Claims (29)

1.一种包含部分预凝胶化淀粉的组合物，其特征为：
a)多个粒子，多数包括非双折射部分和双折射部分；
b)沉降体积为1.5-9ml/g；和
c)冷水溶解度为1-8％。
2.权利要求1的组合物，其中沉降体积为3-6ml/g。
3.权利要求1或2的组合物，其中冷水溶解度为2-5％。
4.权利要求1-3任一项的组合物，其中粒子平均粒径大于30μm。
5.权利要求1-3任一项的组合物，其中平均粒径为40-150μm。
6.权利要求1-3任一项的组合物，其中平均粒径为60-100μm。
7.权利要求1-6任一项的组合物，其中组合物水分含量为5-12重量％。
8.权利要求1-6任一项的组合物，其中组合物水分含量为8-10％。
9.权利要求1-8任一项的组合物，其中组合物的雪崩平均时间不超过10秒。
10.权利要求1-8任一项的组合物，其中组合物的雪崩平均时间不超过7秒。
11.权利要求1-10任一项的组合物，其进一步的特征为粒子强度约为2μm/min。
12.一种制备权利要求1-11任一项的组合物的方法，包括在50-110℃的产物温度、比机械能低于210Wh/kg下挤出淀粉。
13.权利要求12的方法，其中产物温度为85-95℃。
14.权利要求12或13的方法，其中比机械能低于210Wh/kg。
15.权利要求12或13的方法，其中比机械能为120-180Wh/kg。
16.权利要求12-15任一项的方法，其中淀粉水分含量为20-35％。
17.权利要求12-15任一项的方法，其中淀粉水分含量为30-35％。
18.权利要求12-17任一项的方法，其中挤出在长径比不超过9的挤出机内完成。
19.权利要求12-18任一项的方法，其中淀粉的挤出停留时间低于20秒。
20.一种固体剂型，包含权利要求1-11任一项的组合物。
21.权利要求20的固体剂型，其中剂型选自片剂、囊片、粉末和干胶囊。
22.权利要求20或21的固体剂型，其中剂型为片剂。
23.权利要求20-22任一项的片剂，其中片剂水分含量至少为7％。
24.权利要求20-23任一项的片剂，其中片剂的抗碎强度至少为160牛顿。
25.权利要求20-23任一项的片剂，其中片剂的抗碎强度至少为180牛顿。
26.权利要求20-23任一项的片剂，其中片剂的抗碎强度至少为200牛顿。
27.权利要求20-26任一项的片剂，其中片剂的崩解时间不超过10分钟。
28.权利要求20-26任一项的片剂，其中片剂的崩解时间不超过8分钟。
29.权利要求20-26任一项的片剂，其中片剂的崩解时间不超过5分钟。
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C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20090313

Address after: Holland Arnhem

Applicant after: Brunob II. B. V.

Address before: Delaware

Applicant before: National Starch & Chemical Investment Holding Corp

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BRUNOBU II AUGUSTUS CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: NAT STARCH CHEM INVEST

Effective date: 20090313

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: CORN PRODUCTS DEVELOPMENT, INC.

Free format text: FORMER OWNER: BRUNOB II B. V.

Effective date: 20120517

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20120517

Address after: Illinois State

Patentee after: Corn Products Development Inc.

Address before: Holland Arnhem

Patentee before: Brunob II. B. V.

EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20060118

Assignee: National Starch Industry (Shanghai) Co., Ltd.

Assignor: Corn Products Development Inc.

Contract record no.: 2013990000665

Denomination of invention: Tablet excipient

Granted publication date: 20101027

License type: Common License

Record date: 20131012

LICC Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20101027

Termination date: 20180708