BRPI0503775B1

BRPI0503775B1 - composição que compreende um amido parcialmente pré-gelatinizado e forma de dosagem sólida

Info

Publication number: BRPI0503775B1
Application number: BRPI0503775A
Authority: BR
Inventors: Chaodong Xiao; Vincent Green; Wolfgang Bindzus; Yeli Zhang
Original assignee: Nat Starch Chem Invest
Priority date: 2004-07-09
Filing date: 2005-07-07
Publication date: 2016-10-25
Also published as: EP1658841A2; EP1658841A3; JP5101804B2; CN1721467A; AU2005203003B2; CA2511718C; CN1721467B; KR101303267B1; AU2005203003A1; US8871270B2; CA2511718A1; US20060008521A1; BRPI0503775A; JP2006045222A; KR20060050003A

Abstract

"composição que compreende um amido parcialmente pré-gelatinizado e método de preparar o mesmo". essa invenção se refere a uma composição que compreende amido parcialmente pré-gelatinizado, fisicamente modificado, o qual é útil como um excipiente multifuncional para formas de dosagem sólidas, um método de fazer tal composição, e formas de dosagem sólidas preparadas usando a composição. tal composição e caracterizada por uma predominância de partículas tendo ambas as porções birrefringentes e não birrefringentes, um volume de sedimentação de entre 1,5 e 9 ml/g, e uma solubilidade em água gelada de entre 1 e 8%. esse amido de livre escoamento pode ter um tamanho médio de partícula maior que 30 <109>m, e um teor de umidade de entre 5 e 12% em peso. 500 mg de tablete de placebo preparado de tal composição a 13 kn usando uma prensa de tablete manual equipada com um perfurador côncavo padrão de 1,11 cm (7/16<39><39>) tem uma resistência à trituração de pelo menos 160 newtons, e um tempo de desintegração de não mais que 10 minutos.

Description

COMPOSIÇÃO QUE COMPREENDE UM AMIDO PARCIALMENTE PRÉ-GELATINIZADO E FORMA DE DOSAGEM SÓLIDA

Campo da Invenção: Essa invenção se refere a uma composição que compreende amido parcialmente pré-gelatinizado fisicamente modificado, a qual é útil como um excipiente multifuncional para formas de dosagem sólida, um método de produzir tal composição, e formas de dosagem sólidas preparadas usando a composição. Há uma necessidade por excipientes de amido multifuncionais as quais exibem perfis de compressão excelentes, boa desintegração e propriedades de dissolução e excelente escoamento. Tais excipientes de amido deveríam ser nem quimicamente modificados nem enzimaticamente tratados.

Sumário da Invenção: Essa invenção se refere a uma composição de amido parcialmente pré-gelatinizado, fisicamente modificado a qual é útil como um excipiente multifuncional para formas de dosagem sólidas. Ela é caracterizada por uma predominância de partículas tendo ambas as porções birrefringentes e não birrefringentes, em que as porções birrefringentes podem ser ligadas juntas pelas porções não birrefringentes, um volume de sedimentação de entre 1,5 a 9 ml/g, e uma solubilidade em água gelada de entre 1 e 8%. Esse amido de livre fluxo tipicamente tem um tamanho de partícula médio maior que 30 pm, e um teor de umidade de entre 5 e 12% em peso. 500 mg de tablete de placebo preparado de tal composição a 13 kN usando uma prensa de tablete manual equipada com um perfurador côncavo padrão de 1,1 cm tem uma resistência à trituração de pelo menos 160N, e um tempo de desintegração de não mais que 10 minutos.

Pelo menos parcialmente gelatinizado, como usado aqui, é intencionado para significar que as partículas de amido têm porções as quais são gelatinizadas, evidenciado por não birrefringência e a total destruição da cruz de Malta, e porções as quais não são gelatinizadas, evidenciada por birrefringência e a presença da cruz de Malta.

Birrefringente (birrefringência), como usado aqui, é intencionado para significar que os grânulos de amido não pré-gelatinizados têm birrefringência sob luz polarizada. Isso é mostrado pela presença de uma cruz de Malta, ou total ou parcial.

Fisicamente modificado, como usado aqui, é intencionado para significar que o amido é mecanicamente alterado, mas não é quimicamente ou enzimaticamente modificado.

Volume de sedimentação (VS), como usado aqui, é intencionado para significar o volume de sedimento de 1 grama de amido em 99 gramas de água a 25°C usando o teste definido na seção de Exemplos.

Solubilidade em água gelada (SAG), como usado aqui, é intencionado para significar o percentual em peso do amido a qual se dissolve em água a 25°C usando o teste definido na seção de Exemplos.

Carga ou diluente, como usado aqui, é intencionado para significar ingredientes inertes usados para diminuir a concentração do ingrediente ativo na formulação final.

Aglutinante, como usado aqui, é intencionado para significar um ingrediente usado para manter ou auxiliar a manter junto a estrutura da forma de dosagem. Aglutinantes têm a propriedade de manter junto os outros ingredientes após forças de compressão suficientes tenham sido aplicadas.

Desintegrante, como usado aqui, é intencionado para significar um ingrediente a qual auxilia a forma de dosagem desintegrar quando colocada em um meio líquido.

Forma de dosagem sólida, como usado aqui, é intencionado para incluir, sem limitação, tabletes, micro-cápsulas, pós e cápsulas de dosagem secas.

Resistência à trituração, como usado aqui, é intencionado para significar a força necessária para fracionar a forma de dosagem usando o teste definido na seção de Exemplos.

Tempo de desintegração, como usado aqui, é intencionado para significar a quantidade de tempo de uma forma de dosagem sólida toma para perder sua integridade estrutural total usando o teste definido na seção de Exemplos. A composição do amido de acordo com essa invenção é um excipiente multifuncional, a qual possui excelente aglutinação, desintegração, e propriedades de fluxo. Ela é também capaz de acelerar dissolução da droga de uma forma de dosagem sólida.

Breve Sumário dos Desenhos: Figura 1 descreve um fotomicrógrafo, tomado sob luz polarizada, de amido de milho extrudado a um aumento de 200.

Figura 2 descreve um microfotógrafo de elétron de varredura de amido de milho extrudado útil de acordo com a presente invenção, a um aumento de 500.

Figura 3 descreve um fotomicrógrafo tomado sob luz polarizada de amido de milho extrudado, C* Pharm DC 93000 como descrito na patente U.S n° 6.455.069, Starch 1500® como descrito na patente U.S n° 4.072.535, e Lycatab C como descrito na patente U.S n° 6.184.213 a um aumento de 200.

Figura 4 descreve um perfil de compactação de tabletes de hidrocolotiazida (HCTZ) preparados de acordo com o Procedimento de fazer tabletes 2 usando o teste definido na seção de Exemplos.

Figura 5 descreve um perfil de friabilidade de tabletes de HCTZ preparados de acordo com o Procedimento de fazer tabletes 2 usando o teste definido na seção de Exemplos.

Figura 6 descreve um perfil de desintegração de tabletes de HCTZ preparados de acordo com Procedimento de fazer tabletes 2 usando o teste definido na seção de Exemplos.

Figura 7 descreve um perfil de dissolução de tabletes de HCTZ preparados de acordo com Procedimento de fazer tabletes 2 usando o teste definido na seção de Exemplos.

Descrição Detalhada da Invenção: Essa invenção se refere a uma composição que compreende amido parcialmente pré-gelatinizado, a qual é útil como um excipiente multifuncional para formas de dosagem sólidas, um método de produzir tal composição, e formas de dosagem sólidas preparadas usando a composição.

Todos amidos e farinhas (daqui para frente "amido") podem ser adequados para uso como materiais de base aqui e podem ser derivados de qualquer fonte natural. Um amido natural, como usado aqui, é um como ele é encontrado na natureza. Também adequados são amidos derivados de uma planta obtida por técnicas de criação padrão incluindo cruzamento de raças, translocação, inversão, transformação ou qualquer outro método de engenharia de gene ou cromossomo para incluir suas variações. Além disso, amido derivado de uma planta crescida de mutações e variações artificiais da composição genérica acima, a qual pode ser produzida por métodos padrão conhecidos de produção de mutações, são também adequados aqui. Fontes típicas para os amidos são cereais, bulbos, raízes, legumes e frutas. A fonte natural pode ser milho, ervilha, batata, batata doce, banana, cevada, trigo, arroz, sagu, aveia, amarante, tapioca, araruta, cana, sorgo e ceroso ou grandes variedades de amilose dos mesmos. Como usado aqui, o termo "ceroso" é intensionado para incluir amido contendo pelo menos cerca de 90%, particularmente pelo menos 95%, mais particularmente pelo menos 98, mais ainda particularmente pelo menos 99%, em peso de amilopectina e o termo "grande amilose" é intencionado para incluir um amido contendo pelo menos cerca de 40%, particularmente pelo menos 50%, mais particularmente pelo menos 70%, mais ainda particularmente 80%, em peso de amilose. Em um aspecto dessa invenção, amido contendo amilose extraído de grãos de cereais, tais como milho, são usados. Em outro aspecto dessa invenção, misturas de amidos são usadas, tais como mistura de amido de milho e amido de milho de grande amilose. O amido é preparado por processamento físico, a qual inclui sem limitação extrusão, pré-compactação, cozimento de uma suspensão de amido, secagem por pulverização, e aglomeração em leito fluidizado. Em uma modalidade, tal processamento é por extrusão. O amido é tratado de modo a parcialmente pré-gelatinizar o amido, e criar partículas de amido com porções gelatinizadas e não gelatinizadas. Em uma modalidade, o amido gelatinizado essencialmente aglutina as partículas não gelatinizadas (isto é, grânulos) juntas.

Extrusão pode ser conduzida usando qualquer equipamento e parâmetros de processo adequados conhecidos na técnica. Desde que um grande número de combinações de parâmetros de processo existam, por exemplo, umidade do produto, projeto e velocidade do parafuso, taxa de alimentação, temperatura do tambor, projeto do molde, fórmula e relações de comprimento/diâmetro (C/d), Energia Mecânica Específica (EME) e temperatura do produto (TP) têm sido usados na técnica para descrever o parâmetro de processo de abertura da extrusão. Em uma modalidade, o amido é preparado por cozimento por extrusão a uma temperatura do produto de 50 a 110°C. Em outra modalidade, o amido é preparado por cozimento por extrusão a uma temperatura do produto de 85 a 95°C. Em uma modalidade, o amido é preparado por cozimento por extrusão a um EME de menos que 210 Wh/kg. Em outra modalidade, o EME é de 120 a 18 0 Wh/kg. Além de EME e TP, é importante descrever o variação de umidade, a qual influencia as características de fusão do amido e o tempo de residência, no contexto da extrusão descrita por relação de diâmetro além do comprimento de câmara de parafuso (relação C/d) . Em uma modalidade, o teor de umidade está entre 2 0 e 35%, em outra, entre 30 e 35%, com uma relação de comprimento para diâmetro (C/d) de 9 ou menos. Para tal um projeto, o tempo de residência em uma modalidade é menos que 20 segundos. A composição resultante irá estar na forma de pelotas de amido. É então secas e moídas para um tamanho de partícula compatível com o tamanho de partícula dos outros componentes que produzem o tablete. Em uma modalidade, o amido é moído para um tamanho de partícula tal que pelo menos 99% passa através de uma tela de malha 40 (abertura de 425 mícrons). Em outra modalidade, uma variação do tamanho médio de partícula para aplicação de compressão direta está na faixa de 40 a 150 μτη, e em outra modalidade está entre 60 e 100 μιη.

Uma maioria das partículas dessa composição de amido multifuncional inclui ambas as porções birrefringentes e não birrefringentes. As porções birrefringentes podem ser ligadas juntas pelas porções não birrefringentes e formam uma partícula forte. Portanto, uma maioria das partículas dessa composição de amido irá ser tipicamente muito maior do que um único grânulo de amido ambos em forma seca e após dispersão em água (Figuras 1 e 2). A resistência da partícula da composição de amido multifuncional revelada nessa invenção é forte. Resistência da partícula é importante em termos de determinar as propriedades básicas do pó, tais como, segregação, fluxo, e densidade. Partículas fortes são mais apropriadas do que partículas fracas para sobreviverem à tensão mecânica. Resistência da partícula foi testada usando a técnica ultrasônica definida na seção de Exemplos. Resumidamente, após dispersar a composição em água e aplicar vibração ultrasônica por um total de 6 minutos, a maioria das partículas são ainda maiores que um único grânulo de amido. Em uma modalidade, pelo menos 90% das partículas irão ter um tamanho de partícula maior que 2 0 μτη (o tamanho de um grânulo de amido individual em água) . A taxa de redução do tamanho da partícula da composição está próximo àquela dos grânulos de amido natural (1 μτη/min) usando o teste descrito na seção de Exemplos, e em um aspecto da invenção é cerca de 2 μπι/min. A composição de amido multifuncional irá ter um volume de sedimentação de entre 1,5 a 9 ml/g. Em uma modalidade, o volume de sedimentação estará entre 3 e 6 ml/g. A composição de amido irá também ter uma solubilidade em água gelada de entre 1 e 8%. Em uma modalidade, a solubilidade em água gelada estará entre 2 e 5%. Esse amido de livre fluxo pode ter um tamanho médio de partícula maior que 3 0 μτη. Em uma modalidade, o amido terá um tamanho médio de partícula entre 40 μπι a 150 μτη, e em outra modalidade na faixa de 60 a 100 μτη. O amido pode ter um teor de umidade de 5 a 12% em peso. Em uma modalidade, o teor de umidade do amido estará entre 8 e 10%.

Tabletes de placebo obtidos de amido parcialmente pré-gelatinizado com tal volume de sedimentação são caracterizados pelo fato que eles mostram dureza significativamente maior a qualquer força de compressão dada do que amidos tendo um volume de sedimentação fora dessa faixa. Ao mesmo tempo, tais tabletes de placebo irão desintegrar em um meio aquoso a uma velocidade significativamente maior do que placebos preparados com amidos tendo um volume de sedimentação fora dessa faixa. Além disso, quando tal amido é usado como uma carga ou diluente dentro de uma cápsula de gel duro(gel duro), uma taxa de dissolução de droga aumentada é observada comparada a outros amidos tendo um valor de sedimentação fora dessa faixa. 0 tablete de placebo de 500 mg, com um teor de umidade de pelo menos 7% preparado de tal composição de amido multifuncional a força de compressão de 13 kN usando uma prensa para tablete panual equipada com um perfurador côncavo padrão de 1,11 cm pode ter uma resistência à trituração de pelo mjenos 160 N. Em uma modalidade a resistência â trituração irá ser pelo menos 180 N; em outra modalidade pelo menos 200 N. 0 tempo de desintegração de tais tabletes irá sei não mais que 10 minutos. Em uma modalidade, o tempo de desintegração irá ser não mais que 8 minutos, e em outra modalidade, não mais que 5 minutos. A composição de amido multifuncional mostra excelente escoamento como comprovado por tempo médio de queda (MTA) de não mais que 10 segujndos. Em uma modalidade, o MTA é não mais que 7 segundos. 0 teor de umidade !e tamanho da partícula da composição de amido multifuncional irão afetar as propriedades de escoamento do pó, densiSdade, compressibilidade, aglutinação e desintegração . Contrblando o tamanho e o teor de umidade da partícula, o escoamento do pó, densidade, compressibilidade, aglutinação e desintegração as propriedades podem ser controladas e configuradas para satisfazer condições de aplicação diferentes. A composição de amido multifuncional pode ser usada i como um excipiente em formas de dosagem sólidas, incluindo sem limitação, cápsulasj, micro-cápsulas, e tabletes. A composição de amido multifuncional pode ser incorporada em uma forijna de dosagem sólida usando métodos conhecidos na técnica. Em uma modalidade, a composição de amido é misturada com o agente ativo e enchida dentro de uma cápsula.

Em outra modalidade, a composição de amido multifuncional é incorporada usando compressão direta, um processo a qual a composição de amido é misturada com o agente ativo e outros ingredientes, a qual a mistura é capaz de fluir uniformimente em uma cavidade de molde, e é comprimida diretamente em uma forma de dosagem aceitável, tal como um tablete. As vantagens de compressão direta inclui limitar exposição do material ativo â umidade e/ou calor, e estabilidade química e física por longo período. Compressão direta requer somente duas etapas, misturando os ingredientes secos e comprimindo a mistura para um tablete, e então ele é atualmente o método comumente mais usado na indústria farmacêutica assim como um método econômico de fazer tabletes. A composição de amido multifuncional pode ser usada como um aglutinante, um desintegrante, uma carga, ou serve ao propósito múltiplo de qualquer combinação dessas funcionalidades (por exemplo, como um aglutinante-desintegrante). A composição tem inesperadamente excelentes propriedades de compressão resultantes em resistência à trituração do tablete comparáveis ou melhores que outros aglutinantes de amido comumente usados na indústria farmacêutica. Assim, a composição vantajosamente fornece utilidade ao aglutinante/carga em formas de dosagem sólidas, como mostrada nas Figuras 3 e 4. A composição de amido multifuncional também tem excelentes propriedades de desintegração, comparáveis a ou melhores que outros excipientes de amido comumente usados na indústria farmacêutica. A composição vantajosamente fornece utilidade para desintegração em formas de dosagem sólidas, como mostrado na Figura 5.

Em uma modalidade, a composição dessa invenção é usada em conjunção com pelo menos um outro excipiente de modo a manipular formulação e propriedades do tablete. Uma quantidade eficaz de excipiente adicional é definida para ser a quantidade de excipiente requerido para conferir as propriedades desejadas no tablete. Ainda outras propriedades do tablete podem incluir, mas não são limitadas ao grau desejável de trituração, friabilidade, desintegração, dissolução e/ou biodisponibilidade.

Em outra modalidade, desintegrantes opcionais podem ser usados. Ditos desintegrantes opcionais incluem, sem limite, amidos naturais, amidos modificados, gomas, derivados de celulose, celulose microcristalina, argilas, misturas efervescentes e enzimas. A quantidade de aglutinante (ou mistura de excipiente), ingrediente ativo, e lubrificante, desintegrante e/ou diluente, se qualquer, irá depender não somente da potência desejada, mas também da compatibilidade dos componentes e a trituração do tablete, friabilidade, desintegração, dissolução, e/ou estabilidade do tablete final. Anti-aderentes, agentes de deslizamento, sabores, agentes de coloração e o semelhante podem ser também usados. Dando as características mínimas desejadas no produto final, os limites toleráveis na relação em peso dos componentes podem ser facilmente determinados pelo profissional especializado.

Os ingredientes ativos os quais podem ser empregados aqui constituem todos ingredientes ativos e incluem ingredientes farmacologicamente ativos, incluindo ingredientes ativos pobremente compressíveis tais como, por exemplo, ácido ascórbico e ibuprofeno. A natureza particular do ingrediente ativo não é crítica, entretanto, e também inclui ingredientes não farmacêuticos ativos tais como detergentes pulverizados, corantes, pesticidas e ingredientes para alimento,........incluindo.....suplementos nutricionais.

As seguintes modalidades são apresentadas para ainda ilustrarem e explicarem a presente invenção e não devem ser tomadas como limitadoras em qualquer consideração.

Modalidade 1 - Uma composição compreendendo um amido parcialmente pré-gelatinizado caracterizado por: a) pluralidade de partículas, uma maioria consistindo de uma porção não birrefringente e uma porção birrefringente; b) um volume de sedimentação de entre 1,5 e 9 ml/g; e c) uma solubilidade em água gelada de entre 1 e 8%.

Modalidade 2 - A composição da modalidade 1, onde o volume de sedimentação está entre 3 e 6 ml/g.

Modalidade 3 - A composição da modalidade 1, onde a solubilidade em água gelada está entre 2 e 5%.

Modalidade 4 - A composição da modalidade 1, onde as partículas têm um tamanho médio de partícula maior que 30 μπι.

Modalidade 5 - A composição da modalidade 4, onde o tamanho médio da partícula está entre 40 e 150 μπι.

Modalidade 6 - A composição da modalidade 5, onde o tamanho médio da partícula está entre 60 e 100 μιη.

Modalidade 7 - A composição da modalidade 1, onde a composição tem um teor de umidade de 5 a 12% em peso.

Modalidade 8 - A composição da modalidade 7, onde a composição tem um teor de umidade de entre 8 a 10%.

Modalidade 9 - A composição da modalidade 1 - onde a composição tem um tempo médio de queda de não mais que 10 segundos.

Modalidade 10 - A composição da modalidade 1, onde a composição tem um tempo médio de queda de não mais que 7 segundos.

Modalidade 11 - A composição da modalidade 1, ainda caracterizada por uma resistência da partícula de cerca de 2 μιτι/min.

Modalidade 12 - Um método de preparar a composição da modalidade 1, compreendendo extrudar amido a uma temperatura de produto de entre 50 e 110°C, e uma Energia Mecânica Específica de menos que 210 Wh/kg.

Modalidade 13-0 método da modalidade 12, onde a temperatura do produto está entre 85 e 95°C.

Modalidade 14-0 método da modalidade 12, onde a energia mecânica específica é menos que 210 Wh/kg.

Modalidade 15-0 método da modalidade 13, onde a energia mecânica específica está entre 120 e 180 Wh/kg.

Modalidade 16-0 método da modalidade 12, onde o teor de umidade do amido está entre 20 e 35%.

Modalidade 17-0 método da modalidade 16, onde o teor de umidade do amido está entre 30 e 35%.

Modalidade 18-0 método da modalidade 12, onde a extrusão é realizada em uma extrusora tendo uma relação de comprimento para diâmetro de não mais que 9.

Modalidade 19-0 método da modalidade 18, onde o amido tem um tempo de residência de extrusão de menos que 20 segundos.

Modalidade 20 - Uma forma de dosagem sólida compreendendo a composição da modalidade 1.

Modalidade 21 - A forma de dosagem sólida da modalidade 20, onde a forma de dosagem é selecionada do grupo que consiste de tabletes, micro-cápsulas, pós e cápsulas de dosagem secas.

Modalidade 22 - A forma de dosagem sólida da modalidade 20, onde a forma de dosagem é um tablete.

Modalidade 23-0 tablete da modalidade 22, onde o tablete tem um teor de umidade de pelo menos 7%.

Modalidade 24-0 tablete da modalidade 23, onde o tablete tem uma resistência à trituração de pelo menos 160 Newtons.

Modalidade 25-0 tablete da modalidade 23, onde o tablete tem uma resistência à trituração de pelo menos 180 Newtons.

Modalidade 26-0 tablete da modalidade 23, onde o tablete tem uma resistência à trituração de pelo menos 200 Newtons.

Modalidade 27-0 tablete da modalidade 23, onde o tablete tem um tempo de desintegração de não mais que 10 minutos.

Modalidade 28-0 tablete da modalidade 23, onde o tablete tem um tempo de desintegração de não mais que 8 minutos.

Modalidade 29-0 tablete da modalidade 23, onde o tablete tem um tempo de desintegração de não mais que 5 minutos .

Exemplos: Os seguintes exemplos são apresentados para ainda ilustrarem e explicarem a presente invenção e não deveriam ser tomados como limitadores em qualquer consideração. Todos percentuais usados são em uma base em peso seco. Toda água usada é desionizada (Dl).

Nos exemplos, os seguintes amidos parcialmente pré-gelatinizados revelados na técnica anterior foram usados como uma comparação.

Starch 1500®, como descrito na patente U.S n° 4.072.535 é um pó de amido granular pré-compactado que obtido submetendo um amido granular não gelatinizado a compactação física entre rolos de aço com a entrada possível de energia térmica. C*Pharm DC 93000, como descrito na patente U.S n° 6.455.069 e patente U.S n° 6.143.324, compreende grânulos não birrefringentes regulares de amido e grânulos birrefringentes de amido, onde a relação de grânulos birrefringentes para grânulos não birrefringentes está na faixa de 1:5 a 5:1. O pó de amido é obtido por cozimento de uma suspensão de amido a uma temperatura não substancialmente maior que a temperatura de gelatinização do amido para causar inchaço parcial dos grânulos de amido sem causar rompimento dos grânulos de amido. Então a suspensão de amido é resfriada e pulverizada à seco para produzir um pó de amido.

Lycatab® C, como descrito na patente n° 6.184.214, refere-se a um amido parcialmente pré-gelatinizado contendo uma proporção eficaz de grãos intactos de amido enriquecido de amilose fechado em uma matriz de amido pré-gelatinizado, usado como uma composição diluente e desintegrante. Essa composição é preparada por cozimento do leite de amido de amido enriquecido de amilose a uma temperatura mais baixa que 110°C, seguido por secagem e moagem.

Os seguintes métodos e procedimentos foram usados para preparar os amidos e suas misturas, e inclui a preparação e avaliação de tabletes contendo composições de amido compressíveis dessa invenção. Os métodos e procedimentos referidos são usados durante os exemplos contidos aqui.

Morfologia da partícula: A morfologia dessa composição de amido parcialmente pré-gelatinizado foi observada usando ambos um microscópio e microscópio de varredura de elétron (SEM). Para análise microscópica, aproximadamente 0,5% de pó de amido foi dispersado em água homogenicamente e observado usando um microscópio sob ambas as luz e luz polarizada. Para análise SEM, amostras foram montadas e revestidas â vácuo com ouro. A análise SEM foi realizada a 15 kV com uma corrente de feixe de luz de 2X10-10 A. A distância da amostra foi ajustada a 15 mm para alcançar boa qualidade de imagem.

Determinação do Tamanho da Partícula: O tamanho da partícula e sua distribuição para os pós de amido foram medidas por Malvern Mastersizer 2000 (Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, UK). Aproximadamente 5 ml de pó foram usados para cada medição. A pressão do ar foi ajustada a 2,0 Bar e a taxa de alimentação foi ajustada a 50%. O diâmetro médio da massa (tamanho da partícula a qual 50% em volume da amostra é menor e 50% em volume é maior) e distribuição do tamanho da partícula foram registrados.

Determinação da Resistência da Partícula: A resistência da partícula foi medida comparando o tamanho médio da partícula do pó de amido que dispersou em água, antes e após vibração ultrasônica. O método detalhado é descrito abaixo.

Aproximadamente 0,lg de pó de amido foi dispersado em 300 ml em água Dl a qual foi mecanicamente agitada e circulada. Um feixe de luz à laser foi irradiado nas partículas suspensas na água e dispersado pelas partículas. A intensidade dessa luz dispersada foi convertida em sinais elétricos, os quais foram então usados para calcular o tamanho e distribuição da partícula. Então, vibração ultrasônica foi aplicada à suspensão da partícula para separar os aglomerados. A vibração ultrasônica foi aplicada cinco vezes por 2 minutos cada vez. Após cada vibração ultrasônica, o tamanho e resistência da partícula foram calculados pela intensidade da dispersão â laser. A resistência da partícula foi comparada pela sua taxa de redução de tamanho durante os primeiros 2 minutos de vibração ultrasônica (o período de redução de tamanho mais rápido), o qual foi calculado usando a seguinte equação: R=D0 - Dt/2 R = Taxa de redução de tamanho de partícula {μτη/minuto) D0 = Tamanho médio de partícula original (μτη) Dt = Tamanho médio de partícula após 2 minutos de vibração ultrasônica (μτη) .

Volume de Sedimentação (VS): 1.000 gramas de pó de amido foram exatamente pesados em um cilindro graduado de 100 ml. Aproximadamente 60 ml em água Dl foram adicionados ao pó de amido enquanto agitado para ter certeza que ele foi homogenicamente dispersado em água. Então água Dl foi adicionada de novo para alcançar um total de 100 ml em volume. A dispersão ficou inalterada a temperatura ambiente por 24 horas. O volume total de sedimentação foi registrado como volume de sedimentação.

Determinação de solubilidade em água gelada (SAG): 6.0 gramas de amido e 50,0 gramas de água Dl exatamente pesados foram colocados em uma jarra de 118 ml com um agitador magnético. A tampa da jarra foi atarrachada e a mistura foi misturada sacudindo por 2 minutos. Então a mistura foi filtrada através de um papel filtro #2 Whatman em um Refratômetro limpo (0-25%, Fisher, Japan). A leitura foi multiplicada por 9,33 para percentual de solubilidade. Duas bateladas por amostra foram preparadas e três leituras por batelada foram analisadas.

Determinação de Escoamento do Pó: O escoamento do pó de amido foi medido usando um analisador de escoamento de pó automatizado (API Aero-flow®, Amherst Process Instruments Inc., NY) . 50 ml de amido foi colocado em um tambor de rotação transparente, a velocidade de rotação do tambor foi mantida constante a 180 rpm. As quedas resultantes foram detectadas pela obscuridade de fotocélulas localizadas atrás do tambor e um gráfico de atração singular de duas dimensões foi gerado. 0 tempo médio normal para queda (MTA) por três operações foi registrado. Quanto menor o tempo médio normal para queda é, melhor o escoamento do pó se torna.

Preparação de combinação de formulação de compressão direta: Formulações contendo ingredientes ativos foram preparadas por compressão direta. Resumidamente, o ingrediente ativo, composição de amido e outros ingredientes (exceto lubrificante) foram misturados em um misturador Turbula (WAB, Tipo T2F) por 15 minutos. A mistura é peneirada através de uma peneira de malha 40 (425μιη) e a fração passando através da tela é usada. Lubrificante foi então adicionado e a combinação foi misturada por outros 1~2 minutos. Após mistura, os pós foram armazenados em recipientes herméticos até fazer tabletes.

Procedimentos para fazer tabletes: Procedimento 1 - Prensa de tablete de perfurador único (Modelo Globepharma MTCM-1). Tabletes de amido de Placebo (contendo 100% de amido) foram produzidos por esse método. A prensa de tablete de estação única foi ajustada com um perfurador côncavo padrão de 1,11 cm (7/16") e um molde correspondente. 500 mg do pó foram pesados (1% de precisão) e alimentado na cavidade do molde e comprimido à força de compressão de 13 kN. 0 tempo de compressão tomou cerca de dois ou três segundos.

Procedimento 2 - Prensa de tablete de estação 10 de Pícola. Formas de dosagem de tablete foram produzidas por esse método.

As combinações da formulação contendo ingredientes ativos foram comprimidas usando uma prensa de tablete de estação 10 Pícola instrumentada. Três estações na prensa de tablete foram ajustadas com um perfurador côncavo padrão de 1,11 cm (7/16") e o molde correspondente. Os pesos dos tabletes foram ajustados para 500 mg e os tabletes comprimidos a 4, 9, 13, 18 e 22 kN à forças de compressão.

Medições de Dureza do Tablete: Dureza de tablete, indicada como resistência à trituração do tablete, foi determinada para 10 tabletes, preparado de acordo com ou Procedimento 1 ou 2, usando um ensaiador de tablete Pharmatron (Modelo 6D).

Medições de Tempo de Desintegração do Tablete;

Tempos de desintegração de tabletes, preparados de acordo com Procedimento 1 ou 2, foram determinados usando um ensaiador de desintegração Erweka (Modelo ZT71, Erwka, Alemanha) . O ensaio foi conduzido a 37 + - 0,5°C em um meio de água Dl. Seis tabletes por batelada foram analisados.

Medições de Dissolução de Droga de Forma de Dosagem: O ensaio de dissolução foi realizado em ingrediente ativo contendo tabletes e cápsulas de gel duro seguindo diretrizes USP 24 respectivas. Um ensaiador de Dissolução Distek (Modelo Premiere 5100) foi usado. Esse equipamento foi conectado a um espectrofotômetro UV/Vis (Modelo HP 8453, Hewlet Packard, Alemanha) equipado com oito células de fluxo de 0,1 cm, por meio de uma bomba peristáltica de 8 canais (Modelo HP 89092A, Hewlet Packard, Alemanha). A percentagem de ingrediente ativo liberado a intervalos de tempo pré-determinados foi calculada e plotada contra o tempo de tomada de amostra para obter o perfil liberado.

Exemplo 1 - Preparação de um Excipiente de Amido: Esse exemplo ilustra a preparação de uma composição de amido multifuncional de amido de milho natural.

Amido de milho foi extrudado em uma extrusora de dois parafusos do laboratório Werner e Pfleiderer (tipo ZSK-30). 0 resultado foi 10 kg/h. A velocidade do parafuso foi 250 rpm. O desenho do parafuso consistia de elemento de transporte/compressão e um bloco de mistura. A relação de C/d foi 9.

As amostras de amido de milho foram extrudadas, a teores de umidade total diferentes variando de 25%-35% e temperaturas de produto variando de 85-100°C. 0 EME variou de 145-210 Wh/kg, usando a extrusora descrita acima. As condições de extrusão da composição foram listadas na Tabela 1. As composições de amido resultantes foram analisadas para volume de sedimentação, solubilidade em água gelada, tamanho médio de partícula, escoamento, dureza do tablete, tempo de desintegração, e teor de umidade. Os resultados são também relatados na Tabela 1.

Tabela 1: A tabela 1 mostra que a composição de amido extrudada tem escoamento significativamente melhor do que amido de milho natural, a qual é indicado pela MTA significativamente menor para composição de amido extrudada do que aquele para amido de milho natural. Portanto, a composição de amido irá ser um excipiente de compressão direta de escoamento livre excelente.

Como mostrado na Tabela 1, a dureza, diretamente indicada pela resistência à trituração, dos tabletes de Placebo obtidos da composição de amido extrudada foi significativamente maior que aquela do amido de milho natural à mesma força de compressão.

Exemplo 2- Preparação de um Excipiente de Amido: Esse exemplo ilustra a preparação de composição de amido multifuncional de outros tipos de amido de milho. A extrusora de dois parafusos do laboratório Werner & Pfleiderer (tipo ZSK-30) foi usada para a extrusão. O resultado foi 10 kg/h. A velocidade do parafuso foi 250 rpm. 0 desenho do parafuso consistia de elemento de transporte/compressão e um bloco de mistura. A relação de C/d foi 9. O teor de umidade e temperaturas do produto foram controladas em torno de 32% e 88°C, respectivamente. O EME variava de 128 a 146 Wh/kg, usando a extrusora descrita acima. As condições de extrusão da composição são listadas na Tabela 2. As composições de amido resultantes foram analisadas para volume de sedimentação, solubilidade em água gelada, tamanho médio de partícula, escoamento, dureza do tablete, tempo de desintegração, e teor de umidade. Os resultados são também relatados na Tabela 2.

Tabela 2: N°10 é extrudado de combinação 50/50 de amidos de milho natural/ceroso. N°ll é extrudado de amido de milho ceroso. significa o tempo de desintegração é além de 2 horas. A tabela 2 mostra que, nas mesmas condições de extrusão, um amido contendo amilose (por exemplo, n° 3), e uma composição de amido com teores de amilose maiores (por exemplo, n° 9) fornece dureza do tablete maior e tempo de desintegração menor. Entretanto, amido de milho ceroso(n° 11) e uma composição de amido com teores de amilopectina maiores (n°10) mostrou dureza de tablete relativamente baixa e tempo de desintegração longo, dentro da abertura SV e CWS.

Exemplo 3 - Resistência da partícula do Excipiente de amido;

Esse exemplo avalia a resistência da partícula da composição de amido multifuncional revelada na invenção, e compara-a com aquela de outras composições da técnica anterior.

Amostra n° 8 foi preparada usando o mesmo método como na amostra n° 2 no Exemplo 1, mas a um teor de umidade de 9,7%. Resistência da partícula da amostra n°8 foi medida e comparada àquela dos excipientes de amido padrão usados na técnica. Os resultados são resumidos na tabela 3.

Tabela 3 C* Pharm DC 93000 é preparado como descrito na Patente U.S n° 6.455.069. Starch 1500® é preparado como descrito na patente U.S n° 4.072.535. Lycatab® C é preparado como descrito na patente U.S n° 6.184.213.

Como mostrado na Tabela 3, amostra n° 8 demonstra resistência da partícula forte, indicado pela taxa de redução de tamanho médio de partícula muito menor, quando comparado ao C* Pharm DC 93000 e Starch 1500®. Na realidade, a taxa de redução de tamanho de partícula da composição de amido de acordo com essa invenção estava muito próxima àquela do amido de milho natural (Ιμιη/min) , a qual claramente demonstra que porção pré-gelatinizada aglutina a porção não pré-gelatinizada tão fortemente que elas existem essencialmente como uma entidade única. Entretanto, aglomerados de amido pré-gelatinizado parcial fraco, tais como C* Pharm DC 93000 e Starch 1500®, irão quebrar em grânulos de milho individuais, com uma taxa de diminuição de tamanho médio de partícula de pelo menos 20μιη/πιϊη durante os primeiros dois minutos do período de ensaio. O estudo da resistência da partícula adicionalmente suporta a estrutura fundamental diferente entre a composição de amido multifuncional de acordo com essa invenção e aglomerados fracos de partícula de C* Pharm DC 93000 e Starch 1500®. A resistência forte da partícula da composição de amido multifuncional descrita nessa invenção é devido a aglutinação forte entre porção não birrefringente e porção birrefringente. Figura 3 ilustra a estrutura dos quatro acima excipientes de amido parcialmente pré-gelatinizados (Tabela 3) após eles serem suspensos em água. Maioria dos aglomerados fracos de C* Pharm DC 93000 e Starch 1500® foram já quebrados em grânulos de amido individuais, alguns dos grânulos perderam suas birrefringência devido a pré-gelatinização. A composição de amido multifuncional e Lycatab® C mantidos suas estruturas secas sem quebrá-las em grânulos de amido individuais. Além disso, Figura 3 também claramente indica o diferente nível de pré-gelatinização entre composição de amido multifuncional e Lycatab® C, o qual resulta em diferença de propriedade significante.

Os resultados na Tabela 3 mostram que a composição de amido multifuncional de acordo com essa invenção processa uma aglutinação marcada e função de desintegração simultaneamente, os quais o fazem um bom excipiente.

Exemplo 4 - Preparação de Cápsulas em Gel Duras: Esse exemplo demonstra a vantagem da composição de amido multifuncional preparada de acordo com Exemplo 1 em cápsulas de gel duro.

Nesse estudo, acetaminofeno foi usado como um modelo de ingrediente ativo, e amido foi usado como uma carga e desintegrante em uma formulação de cápsula de gel duro.

Acetominofeno (5 gramas) e amido (15 gramas) foram exatamente pesados e combinados em um misturador Turbular (Glenmilss Inc., NJ) por 15 minutos. Os amidos comparativos usados foram amido parcialmente pré-gelatinizado, amido de milho natural, amido de milho ceroso, amido de milho de alta amilose, e amido completamente pré-gelatinizado.

Amostras de cápsula foram preparadas pesando exatamente uma mistura de acetaminofeno/amido de 500 g e então manualmente preencher o pó em uma cápsula de gelatina de tamanho 1. A taxa de liberação de acetaminofeno foi determinada como descrita acima. De acordo com a especificação USP 25, uma cápsula de acetaminofeno de liberação imediata deveria liberar não menos que 75% de acetaminofeno em 30 minutos. A percentagem de acetaminofeno liberada em 45 minutos e a taxa de liberação inicial (dentro de 10 minutos) são resumidas na Tabela 4.

Tabela 4: Tabela 4 claramente mostra que a composição de amido multifuncional revelada nessa invenção fornece a liberação de acetaminofeno mais rápida. 0 poder de liberação do rompimento da droga (taxa de liberação da droga inicial) da formulação contendo o amido da presente invenção foi maior que aquele dos amidos comparativos. Isso é indicativo de uma vantagem significante sobre outras composições de amido existentes quando usados como uma carga/diluente em formas de dosagem do tipo cápsula de liberação imediata.

Exemplo 5 - Preparação de Tabletes de HCTZ: Esse exemplo demonstra as vantagens da composição de amido multifuncional preparada de acordo com Exemplo 1 em tabletes de hidroclorotiazida (HCTZ). Starch 1500® foi usado como uma comparação.

Combinações de formulação foram preparadas como descritas na seção de preparação de combinação de formulação de compressão direta e feitas em tablete de acordo com Procedimento 2 de fazer tablete. Ou amostra n°8 ou Starch 1500® foi usado como o amido usando a formulação da Tabela 5.

Tabela 5: Figura 4 mostra que a dureza de tabletes de HCTZ contendo a composição de amido multifuncional foi muito maior que aquela do Starch 1500® à qualquer força de compressão. Em referência a um tablete mais rígido, o tabele de HCTZ contendo a composição de amido multifuncional era muito menos frágil à forças de compressão geralmente usadas do que aquele contendo Starch 1500® (como mostrado na Figura 5) .Devido a grande capacidade de aglutinação da composição de amido multifuncional, tabletes poderíam ser produzidos a forças de compressão menores, ainda dureza similar poderia ser obtida. Isso é uma vantagem significante no curso do processo de fazer tablete.

Figura 6 exibe a taxa de desintegração do tablete superior de tabletes de HCTZ contendo a composição de amido multifuncional. A qualquer força de compressão, a composição de amido multifuncional sempre desintegra os tabletes a uma taxa muito mais rápida que Starch 1500®. Como consequência da rápida desintegração, a liberação de HCTZ da composição de amido multifuncional contendo tabletes foi muito mais rápida que do Starch 1500® contendo tabletes, como mostrado na Figura 7. Outro fator que contribui para taxa de dissolução diferente foi o modelo de desintegração. A composição de amido multifuncional contendo tabletes desintegrou para pós finos, e o ingrediente ativo poderia ser liberado imediatamente. Entretanto, o Starch 1500® contendo tabletes desintegrou para fragmentos grossos, os quais evitou liberação imediata do ingrediente ativo.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Composição compreendendo um amido parcialmente pré-gelatinizado como um excipiente, caracterizada por: a) uma pluralidade de partículas consistindo predominantemente em uma porção não birrefringente e uma porção birrefringente; b) um volume de sedimentação dentre 1,5 e 9 ml/g; c) uma solubilidade em água gelada dentre 1% e 8%; d) um tamanho médio de partícula das partículas entre 40 e 150 pm; e) quando o amido é usado para preparar um tablete de amido de placebo que consiste no amido, o tablete de amido de placebo é definido por pelo menos os seguintes: i) uma resistência à trituração de pelo menos 160 N; e ii) um tempo de desintegração de não mais que 10 minutos; e f) ser produzida por um processo que compreende a extrusão do amido a uma temperatura de produto dentre 50 e 110 °C, e uma energia mecânica específica menor que 210 Wh/kg.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o volume de sedimentação está entre 3 e 6 ml/g.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a solubilidade em água gelada está entre 2 e 5%.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o tamanho médio de partícula está entre 60 e 100 pm.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição possui um teor de umidade de 5 a 12% em peso.

6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição possui um teor de umidade dentre 8 e 10%.

7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a composição possui um tempo médio de queda de não mais que 10 segundos.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a composição possui um tempo médio de queda de não mais que 7 segundos.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que ainda possui uma resistência de partícula de cerca de 2 pm/min.

10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a temperatura do produto está entre 85 e 95°C.

11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a energia mecânica específica está entre 120 a 180 Wh/kg.

12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o teor de umidade do amido está entre 20 e 35%.

13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o teor de umidade do amido está entre 30 e 35%.

14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a extrusão é realizada em uma extrusora tendo uma relação de comprimento para diâmetro de não mais que 9.

15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que o amido possui um tempo de residência de extrusão menor que 20 segundos.

16. Forma de dosagem sólida, caracterizada pelo fato de compreender a composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.

17. Forma de dosagem sólida, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é selecionada do grupo que consiste em tabletes, micro-cápsulas, pós e cápsulas de dosagem secas.

18. Forma de dosagem sólida, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, car ac ter i zada pelo fato de que a forma de dosagem é um tablete.

19. Forma de dosagem sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, caracterizada pelo fato de que o tablete possui um teor de umidade de pelo menos 7%.

20. Forma de dosagem sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19, caracterizada pelo fato de que o tablete possui uma resistência à trituração de pelo menos 180 Newtons.

21. Forma de dosagem sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19, caracterizada pelo fato de que o tablete possui uma resistência à trituração de pelo menos 200 Newtons.

22. Forma de dosagem sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 21, caracterizada pelo fato de que o tablete possui um tempo de desintegração de não mais que 8 minutos.

23. Forma de dosagem sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 21, caracterizada pelo fato de que o tablete possui um tempo de desintegração de não mais que 5 minutos.