CN1891299A - 用于压片的糖醇组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用作压片赋形剂的粉末糖醇组合物。本发明的组合物基本由结晶的糖醇和无定形糖醇组成，条件是该组合物含有2－12wt％的无定形山梨糖醇。通过使用该糖醇组合物作为压片赋形剂，可在相对低的压力下通过直接压片得到具有足够的硬度的药物或糖果片剂。

Description

用于压片的糖醇组合物
技术领域
本发明涉及粉末糖醇组合物，其可被用作片剂赋形剂，适合于通过直接压缩或直接压片而制得片剂。本发明还涉及含有该糖醇组合物的药物和糖果片剂以及其制备方法。
背景技术
粉末糖醇例如山梨糖醇和甘露糖醇已被用作赋形剂，用于制备片剂，例如药物或糖果片剂，然而，糖醇粉末的颗粒具有很弱的粘合特性，因此，使用传统糖醇赋形剂通过直接压片制得的片剂容易破裂或碎裂。为了提供抵抗破裂或碎裂的片剂，日本专利申请公开2001-10979，披露了在压片或压缩步骤之前将粉末糖醇制成预定尺寸的颗粒，这被称为“颗粒压缩”方法。
在制备药物或糖果片剂时，压片或压缩步骤以相对较高的压力进行。但是，高压制片可能损害压片机或模具，因此本领域期望降低压片压力致使片剂具有足够的硬度和抗磨损性。
通常使用的粉末糖醇赋形剂可能带来一些问题，如剔离(picking)或粘附，也就是在压片时，特别是在较低压力压片时，粉末会附着在压片冲头的部分表面或几乎全部的表面上。
日本专利申请公开H05-310558，公开了一种固体制剂组合物，其是通过压缩一种混合物得到的，该混合物是具有小于60g/100ml的体积密度的粉末或粒状山梨糖醇和甘露糖醇和/或乳糖的混合物。该专利所述的固体制剂可通过直接压片混合物而不使其粒化得到，并且该得到的片剂即使在较低压力下压片时也具有很好的性能。但是，甘露糖醇的味道往往不被消费者喜欢。另外，该专利中使用的粉末或粒状山梨糖醇必须是那些经特定加工的。
在制备片剂时，赋形剂、活性成分或食品材料、和添加剂如润滑剂、粘合剂和崩解剂的混合物被压缩，在这些添加剂中，加入润滑剂是为了避免混合物附着到压片机的冲头上。由于通常使用的糖醇赋形剂常常导致压片时的粘附或剔离，在直接压片制备片剂时，一般在通常使用的糖醇赋形剂中加入有效量的润滑剂。然而，太多量的润滑剂可能破坏最终片剂的硬度，其还可能破坏最终糖果片剂的味道。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种新的粉末糖醇组合物，其能够被用作压片赋形剂，适合于通过直接压片而制得片剂。本发明的另一目的是提供一种用于压片的组合物，其可提供含相对少量的润滑剂的片剂。本发明进一步的目的是提供一种可用本发明的粉末糖醇组合物制得的片剂和其制备方法。
因此，本发明提供一种用于压片的粉末糖醇组合物，其基本由结晶的糖醇和无定形糖醇组成，条件是该组合物含有2-12wt％的无定形山梨糖醇。
本发明进一步提供一种片剂的制备方法，其包括：
将上述的粉末糖醇组合物、药物活性成分或食品材料、润滑剂混合，和
通过直接压缩来将这混合物压片。
进一步地，本发明提供一种根据本发明方法制得的片剂。
在说明书和权利要求书中，“结晶的糖醇”表示已结晶的可结晶糖醇例如麦芽糖醇。“无定形糖醇”涵盖的不仅有不可结晶的糖醇，而且有无定形状态的可结晶的糖醇例如麦芽糖醇或山梨糖醇。
术语“直接压片”或“通过直接压缩压片”表示这样的步骤，其中待压缩成片剂的成分混合物从单一粉末成分形式或以两种或多种粉末成分的粉末混合物形式引入到压片机的模具中，然后在冲头的压力下形成片剂。
根据本发明，提供一种新的粉末糖醇组合物，其能够被用作压片赋形剂，适合于通过直接压片而制得片剂。通过使用本发明的糖醇组合物，具有相对较高硬度并含有较少量的润滑剂的片剂可以通过直接压片步骤制得，也就是，不需要在压片步骤前将成分粒化。另外，根据本发明，具有足够硬度的片剂可以通过将混合物在相对较低压力下直接压片而制得。
具体实施方式
本发明的粉末糖醇组合物含有2-12wt％、优选3-11wt％、更优选4.2-10wt％的无定形山梨糖醇。量低于2wt％的情况下，组合物的颗粒显示出较低的粘结性能，并且最终片剂的硬度可能降低。量大于12wt％的情况下，粉末糖醇组合物的流动性可能变差，并且待压缩混合物的均匀分散，包括组合物均匀分散到压片机的模具上会变得困难。
在本发明粉末糖醇组合物中含有的结晶糖醇组分可以是结晶的单糖-和二糖-醇。实例可包括麦芽糖醇、被还原的异麦芽酮糖(isomaltulose)、乳糖醇、赤藓醇、甘露醇、木糖醇和其混合物。
本发明的糖醇组合物可以包括一种或多种除无定形山梨糖醇以外的无定形糖醇，组合物中无定形糖醇的总量可以是占组合物总量的35wt％或更低，特别是30wt％或更低。无定形糖醇的实例可以包括无定形状态的麦芽糖醇、被还原的异麦芽酮糖、乳糖醇、赤藓醇、甘露醇、木糖醇，还包括具有三个或更多个糖单元的无定形多糖醇例如麦芽三糖醇(maltotriitol)，和其混合物。在本发明的组合物中，多糖醇量优选少于10wt％。
根据本发明，粉末糖醇组合物可通过淀粉的酶促分解得到。那就是，淀粉经酶促分解而得到淀粉糖溶液，淀粉糖溶液经氢化得到糖醇溶液，将所得的糖醇溶液结晶化、干燥并粉碎得到粉末糖醇组合物。一般情况下，从淀粉制备糖醇的方法中，经酶促分解或氢化的糖浆经过色谱法的方式提纯以便仅得到二糖，即，单糖、寡糖等杂质从糖浆中除去。然而在本发明中，优选使用的是根据上面描述的酶促步骤制得但未经过色谱法提纯的粉末糖醇组合物。没有经过色谱法提纯步骤制得的糖醇与那些经过色谱法提纯除去来自淀粉糖溶液或氢化淀粉糖溶液的单糖和寡糖而制得的糖醇相比，其含有更多的无定形山梨糖醇。
在酶促分解淀粉步骤中使用的酶的实例可以包括商业上可获得的淀粉酶如α-淀粉酶、β-淀粉酶和支链淀粉酶。这些酶可以单独使用、或者两种或多种组合使用。酶促分解可以通过两个或更多步骤方法来进行。
通过酶促分解淀粉得到的糖溶液随后通过将溶液在氢气和催化剂如阮内镍存在下及高温高压条件下氢化，制备得到糖醇溶液。可优选在氢化之前将通过酶促分解淀粉制得的糖溶液用离子交换树脂和/或活性碳纯化。
这样得到的糖醇溶液可以经过浓缩、结晶和随后粉碎得到粉末糖醇组合物。通过糖溶液氢化得到的糖醇溶液可优选在浓缩之前用离子交换树脂和/或活性碳过滤纯化。
本发明的粉末糖醇组合物优选被用作压片赋形剂，可含有88-98wt％的麦芽糖醇和2-12wt％、特别是4.2-10wt％的无定形山梨糖醇。麦芽糖醇的量更优选为88-95.8wt％，特别是89-92wt％。组合物中麦芽糖醇成分可以含有无定形麦芽糖醇，只要无定形糖醇在组合物中的总量是35wt％或更低，优选30wt％或更低。
本发明粉末糖醇组合物的颗粒尺寸不受限制，其可以通过依据所期望的最终片剂的性能筛选颗粒而进行调整。例如，当高硬度的药物或糖果片剂的情形是优选的，粉末组合物的颗粒尺寸可优选为约1-295微米。
根据本发明，药物或糖果片剂可以通过混合本发明的粉末糖醇组合物、润滑剂、药物活性成分或食品成分、和直接压片混合物而制得。
根据本发明，粉末糖醇组合物的量不受限制，可以基于所期望的最终片剂的性能而调整。其量可以是占混合物总量的20-99wt％，优选50-99wt％。
可用于制备本发明片剂的润滑剂不受限制，任何标为食品添加剂的润滑剂都可以使用。润滑剂的实例可以包括蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸钙、硬脂酸镁和甘油脂肪酸酯。其中，由于良好的润滑性能优选蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸钙和硬脂酸镁。混合物中润滑剂的量不受限制，其可以基于所期望的最终片剂的性能来进行调整，例如，润滑剂的量可为占混合物的10wt％或更少，优选0.1-5wt％。
根据本发明，糖果片剂没有特殊的限制，可以是用以提供清爽或愉悦味道例如薄荷或水果味的，用以防止口臭或蛀洞的，用以滑润咽喉等的那些。片剂可以是咀嚼片或吸吮片。
根据本发明，食品成分没有特殊的限制，可以采用那些通常用于片剂中的食品成分。食品成分的实例可以包括干豆酱、茶粉、果汁粉和果干。
本发明使用的药物活性成分不受限制，任何通常以片剂形式提供的都可以采用。在本发明的片剂中，所含有的药物活性成分可以是单一试剂的形式，或两种或更多种试剂组合的形式。
药物活性成分的量可以依据试剂的类型、年龄、体重、所治疗的症状、期望的治疗效果、治疗期等来改变。
根据本发明，待压片或压缩的混合物可进一步含有一种或多种添加剂。用于制备本发明片剂的添加剂不受限制，任何用于制备传统片剂的那些都可以采用。添加剂的实例可以包括降解剂例如结晶纤维素、结晶纤维素衍生物和化学改性淀粉、粘合剂例如α-淀粉和支链淀粉，除糖醇以外的赋形剂如乳糖、蔗糖和葡萄糖、香料、着色剂和酸剂(sour agent)。添加剂的量可以依据所期望的最终片剂的性能而决定。
除本发明糖醇组合物和润滑剂以外的成分在待压片的混合物中的总量可以是79.9wt％或更低，优选0.1-50wt％。
正如上面讨论的，混合物在压缩之前不需要粒化。然而，如果希望的话，混合物也可以在压缩前粒化。
混合物的压片或压缩可通过使用传统的偏心或旋转型压片机来完成。通过使用本发明的粉末糖醇组合物作为压片赋形剂，片剂可以在相对低的压力下制造。
实施例
通过下列实施例来对本发明进行进一步说明。
实施例1
粉末糖醇组合物的制备：
向木薯淀粉水浆加入α-淀粉酶中来分解和溶解淀粉。把得到的液体进行冷却并加入β-淀粉酶和支链淀粉酶以糖化淀粉，然后，将α-淀粉酶加入到混合物中进行进一步的糖化作用。将得到的糖溶液通过活性碳过滤器过滤，并随后用离子交换树脂去除矿物质。把这种纯化的糖溶液浓缩，并在氢气和阮内镍存在下以及在温度为90-140℃和压力为20-100巴的条件下氢化，得到水性糖醇溶液。将这样得到的糖醇溶液用活性碳过滤器和离子交换树脂纯化、浓缩、结晶、粉碎并干燥得到实施例1的粉末糖醇组合物。组合物的组分表示在下列表1中。粉末组合物的颗粒尺寸和组合物中无定形山梨糖醇的量通过下示步骤测量。
作为对比例1的糖醇组合物，使用AMALTY MR50(TOWA ChemicalIndustries，Co.Ltd.，Tokyo，Japan)。AMALTY MR50的组分也表示在表1中。颗粒尺寸的测量
组合物的颗粒尺寸使用JIS筛通过干燥颗粒尺寸测量法来确定。
测量中，JIS筛使用的筛孔尺寸为106微米、149微米、180微米、210微米、250微米和300微米。将50克样品粉末置于各筛中，并在25℃和50％RH的条件下摇筛10分钟。对筛中剩余的样品量进行测量。颗粒尺寸的分布通过Rosin-Rammler标绘方式确定，然后从颗粒尺寸的分布得到平均颗粒尺寸。
无定形山梨糖醇的量
将样品在室温下用真空干燥器干燥1小时，并将大约10毫克的干燥样品放入铝盘中。用差示扫描热量计(DSC 6200：Seiko Instrments Inc.，Chiba，Japan)对样品进行扫描，条件是在温度范围30-180℃上及速度为4℃/min，来测定在60-100℃上所得结晶体的熔融潜热。得到的熔融潜热假定归因于样品中的结晶山梨糖醇，在样品中的结晶山梨糖醇的量按下列公式进行计算：
*DS：干物质
样品中无定形山梨糖醇的量(wt％，基于DS)＝
(样品中山梨糖醇总量(wt％，基于DS))-(样品中结晶山梨糖醇的量(wt％，基于DS))
无定形麦芽糖醇的量
将样品在室温下用真空干燥器干燥1小时，并将大约10毫克的干燥样品放入铝盘中。用差示扫描热量计(DSC 6200：Seiko Instruments Inc.，Chiba，Japan)对样品进行扫描，条件是在温度范围30-180℃上及速度为4℃/min，来测定在120-160℃上所得结晶体的熔融潜热。得到的熔融潜热假定归因于样品中的结晶麦芽糖醇，在样品中的结晶麦芽糖醇的量按下列公式进行计算：
Figure A20061010769000083
Figure A20061010769000084
样品中无定形麦芽糖醇的量(wt％，基于DS)＝
(样品中麦芽糖醇总量(wt％，基于DS))-(样品中结晶麦芽糖醇的量(wt％，基于DS))
样品中结晶体和非结晶体的量如下测定：
样品中结晶体的量(wt％，基于DS)＝
(结晶山梨糖醇的量(wt％，基于DS))+(结晶麦芽糖醇的量(wt％，基于DS))
样品中非结晶体的量(wt％，基于DS)＝
100-(样品中结晶体的量(wt％，基于DS))
表1：糖醇组合物
  糖醇含量wt％，基于DS   样品中结晶体∶非结晶体的重量比   无定形山梨糖醇wt％，基于DS   颗粒尺寸范围微米   平均颗粒尺寸微米
  麦芽糖醇   山梨糖醇   其它糖醇
 实施例1   90.0   4.7   53   72∶28   4.7   1-295   140
 对比例1   94.5   1.0   4.5   75∶25   1.0   1-295   140
压片(或压缩)
将上述制得的实施例1或对比例1用于压片的粉末糖醇组合物与0.5wt％硬脂酸镁(润滑剂，Taihei Chemical Industrial Co.，Ltd.)混合。通过在下示条件下用旋转压片机(AQU3 0512SW2AIII，Kikusui Seisakusho，Ltd.)直接压片，形成片剂。含有本发明用于压片的粉末糖醇组合物的混合物不会带来任何问题，如在压片过程中的剔离或粘附。最终片剂的硬度由Kiya硬度检测器(FujiwaraScientific Company Co.，Ltd)来测定，并确定本发明的片剂具有相对较高的硬度。结果表示在表2中。
在对比例1中，含有组合物的混合物附着于压片机冲头的一部分，即发生了剔离，压片不能完整。
压片条件：
模具：                                 8mm，R12mm
片剂重量(每一片)：                      250mg
旋转站的旋转速度：                      10rpm
压片压力：                              0.5t
表2
  实施例1   可压片性   是
  硬度(kg)   12.9
  对比例1   可压片性   否
  硬度(kg)   -
可压片性
是：得到完整的片剂
否：没有得到完整的片剂
-：没有数据
实施例2
将表1所示的实施例1用于压片的粉末糖醇组合物与2wt％、3wt％、5wt％和7wt％的蔗糖脂肪酸酯润滑剂(DK酯H-5423，Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co.，Ltd.，Kyoto，Japan)混合得到混合物。然后，将各混合物在下示的条件下用偏心压片机(Hayakawa Seisakusyo，Japan)直接压片。所有的混合物不会带来任何问题，如剔离或粘附，并能提供完整的片剂。结果表示在表3中。
作为对比例2，可使用对比例1的糖醇组合物并将其和与实施例2相同量的润滑剂混合。在对比例2中，无论润滑剂的量多少，粉末混合物附着于冲头的表面并只能得到有缺陷的片剂，结果表示在表3中。
压片条件：
模具：                                8mm，R6.5mm
片剂重量(每一片)：                     300mg
压片压力：                             常压
表3
可压片性
  加入润滑剂的量
  2％   3％   5％   7％
  实施例2   是   是   是   是
  对比例2   否   否   否   否
可压片性：
是：得到完整的片剂
否：由于粘附而没有得到完整的片剂
-：没有数据
实施例3和4
将表1所示的实施例1用于压片的糖醇组合物与5wt％和8wt量％的蔗糖脂肪酸酯润滑剂(DK-酯F-20W，Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co.，Ltd.，Kyoto，Japan)混合，分别得到实施例3和4的混合物。作为对比例3和4，含有对比例1糖醇组合物的混合物和在实施例3和4中以5wt％和8wt％量使用的蔗糖脂肪酸酯润滑剂分别被使用。
将实施例和对比例的混合物在下示条件下用旋转压片机(AQU30512SW2AIII，Kikusui Seisakusho，Ltd.)直接压片，压片压力为0.3、0.5和0.8tons。
当压片压力为0.5t或更大时，含有实施例3或4的糖醇组合物的混合物不会带来任何问题，如剔离或粘附，并能提供完整的片剂。最终片剂的硬度通过Kiya硬度检测器(Fujiwara Scientific Company Co.，Ltd)来测定，并确定了实施例3和4片剂的硬度比对比例4的硬度要高。
在对比例中，含有5wt％润滑剂的混合物附着于冲头的表面，并在压片时引起剔离或粘附，并且仅能提供有缺陷的片剂。含有8wt％润滑剂的那些混合物在0.5t或更大压力下压片时能提供完整的片剂，但最终片剂的硬度比本发明得到的那些要低。结果表示在表4和5中。
压片条件：
模具：                             8mm，R12mm
片剂重量(每一片)：                  250mg
旋转站的旋转速度：                  10rpm
压片压力：                          0.3t，0.5t和0.8t
表4
含有5wt％润滑剂的混合物
  压片压力(t)
  0.3   0.5   0.8
 实施例3   可压片性   否   是   是
  硬度(kg)   11.5   20.4
 对比例3   可压片性   否   否   否
  硬度(kg)   -   -   -
可压片性
是：得到完整的片剂
否：由于粘附而没有得到完整的片剂
-：没有数据
表5
含有8wt％润滑剂的混合物
  压片压力(t)
  0.3   0.5   0.8
  实施例4   可压片性   是   是   是
  硬度(kg)   6.0   9.3   18.5
  对比例4   可压片性   否   是   是
  硬度(kg)   8.3   14.3
可压片性
是：得到完整的片剂
否：由于粘附而没有得到完整的片剂
-：没有数据
实施例5-7
如表6所示的实施例5用于压片的粉末糖醇组合物依据与实施例1相同的方式制得。如表6所示的实施例6和7以及对比例5用于压片的粉末糖醇组合物通过如下方式制得：将结晶麦芽糖醇(Lesys，Towa Chemical Industry Co.，Ltd.，Tokyo，Japan)和D-山梨糖醇(Merck Japan，Tokyo，Japan)溶于水，浓缩该溶液，使浓浆结晶，粉碎结晶产物并干燥该产物。
此外，如表6所示的对比例6-8的糖醇组合物通过混合粉碎的结晶麦芽糖醇(Lesys，Towa Chemical Industry Co.，Ltd.，Tokyo，Japan)和粉碎的结晶山梨糖醇(NeosorbP60W，ROQUETTE Japan，Tokyo，Japan)制得。那些粉碎的糖醇在60M筛上过筛，并混合以便组合物中麦芽糖醇和山梨糖醇的量如表6所示。
颗粒尺寸
粉末糖醇组合物的颗粒尺寸用Mastersizer 2000E(Malvern Instnuments Ltd，UK)、依据湿颗粒尺寸测量法利用异丙醇为溶剂测定。平均颗粒尺寸显示为平均体积直径。
样品中无定形山梨糖醇的量和结晶体：非结晶体的重量比依据与实施例1相同的方式测定。
结果表示在下表6中：
表6：糖醇组合物
  糖醇含量wt％，基于Ds   样品中结晶体∶非结晶体的重量比   无定形山梨糖醇wt％，基于Ds   颗粒尺寸范围微米   平均颗粒尺寸微米
  麦芽糖醇   山梨糖醇   其他糖醇
 实施例5   90.7   4.5   4.8   72.7∶27.3   3.8   1-399   125.9
 实施例6   88.0   10.5   1.5   79.5∶20.5   6.6   1-317   81.4
 实施例7   94.2   4.6   1.1   87.7∶12.3   2.8   1-356   74.6
 对比例5   99.2   0.1   0.7   99.2∶0.8   0.0   1-252   58.8
 对比例6   90.1   9.5   0.4   90.8∶9.2   0.0   1-317   76.9
 对比例7   95.2   4.5   0.4   95.7∶4.3   0.0   1-317   76.5
 对比例8   99.7   0.0   0.3   99.7∶0.3   0.0   1-356   78.4
压片(或压缩)
上面制得的实施例5-7和对比例5-8用于压片的粉末糖醇组合物与2wt％蔗糖脂肪酸酯润滑剂(DK-酯F-20W，Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co.，Ltd.，Kyoto，Japan)和28wt％干豆酱(KAORI FR，Ueno Fine Chemicals Industry Ltd.，Osaka，Japan)混合。通过在下示条件下使用Piccola B-10旋转压片机(Riva)直接压片，形成片剂。所得片剂的硬度用Kiya硬度检测器(Fujiwara Scientific CompanyCo.，Ltd)测定。与由对比例制得的那些相比，由含实施例粉末糖醇组合物的混合物制得的片剂表现出更高的硬度。
结果表示在表7中。
压片条件：
模具：                               8mm，R12mm
片剂重量(每一片)：                       300mg
旋转站的旋转速度：                       10μm
压片压力：                               0.5t和1.0t
表7：片剂的硬度
  硬度(kg)
  (0.5t)   (1.0t)
  实施例5   8.0   11.3
  实施例6   5.7   8.6
  实施例7   4.1   7.3
  对比例5   -*   6.2
  对比例6   1.6   2.4
  对比例7   1.8   2.9
  对比例8   2.1   4.1
*没有得到完整的片剂

Claims (11)

1、用于压片的粉末糖醇组合物，其基本由结晶的糖醇和无定形糖醇组成，条件是该组合物含有2-12wt％的无定形山梨糖醇。
2、权利要求1的组合物，其中组合物中含有的无定形山梨糖醇的量为4.2-10wt％。
3、权利要求1或2的组合物，其中组合物含有88-98wt％的麦芽糖醇。
4、粉末糖醇组合物，通过包括如下步骤的方法制得：酶促分解淀粉得到淀粉糖溶液，和氢化淀粉糖溶液得到糖醇溶液，其中淀粉糖溶液和糖醇溶液不经过色谱法纯化。
5、权利要求1-4任一的组合物，其中无定形糖醇的总量为35wt％或更少。
6、权利要求1-5任一的组合物，其中粉末糖醇组合物的颗粒尺寸范围为1-295微米。
7、一种制备片剂的方法，包括如下步骤：
混合根据权利要求1-6任一的粉末糖醇组合物、润滑剂、以及食品成分或药物活性成分；
将混合物压片。
8、根据权利要求7的方法，其中混合物含有20-99wt％的粉末糖醇组合物和0.1-5wt％的润滑剂。
9、根据权利要求7或8的方法，其中压片是通过直接压片进行。
10、通过将含有权利要求1-6任一的糖醇组合物、润滑剂、以及食品成分或药物活性成分的混合物压片而制得的压片产品。
11、权利要求10的产品，其通过直接压片制备。
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