CN1504184A - 一种新的固体药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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罗德球
邵妍
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Abstract

本发明提供一种有效解决低熔点药物阻碍其压制成型的药物组合物崩解问题的方法,并且使用该方法使药物组合物的压制成型过程可顺利进行,同时该方法还可用以遮盖药物的不良味道。

Description

一种新的固体药物组合物及其制备方法
发明领域
本发明提供一种有效解决低熔点药物阻碍其压制成型的药物组合物崩解问题的方法,并且使用该方法使药物组合物的压制成型过程可顺利进行,同时该方法还可用以遮盖药物的不良味道。
研究背景及概述
口服固体药物一般是经由其药物组合物崩解释放出药物,然后在体内进行药物的吸收、代谢及其排除。研究表明,对于已知的许多药物来说,其药物组合物的崩解直接影响到药物释放的快慢,从而影响到药物治疗的效果。
药物组合物的崩解主要与原辅料性质和工艺有关。通常认为亲水性原辅料不会阻碍药物组合物的崩解,而疏水性原辅料表面不易被水性介质润湿,其毛细管作用反向,因此导致水性介质不易进入药物组合物内部从而发生崩解困难。此外,一般来说药物组合物所受外界压力越大其孔径和孔隙率越小,水性介质越难以进入,崩解时间越长。解决崩解问题的已知手段通常为:改变原辅料润湿性,如加入某些表面活性剂;选择亲水及吸水性强易于膨胀的辅料组成;增加药物组合物的比表面积或药物的在辅料中的分散面积等。
在研究中我们发现,尽管在制备药物组合物时,采用了亲水性强及崩解性能好的辅料,适宜的制备工艺如合适混合方法和压力,并且所获得空白药物组合物压制成型后(没有加入药物)通常崩解效果良好,但一经加入药物,其崩解时间立即延长,如实施例1中所述处方,其空白药物组合物压制成型后,崩解时限约为10秒,加入药物消旋卡多曲(规格为10mg)后制备的药物组合物压制成型后崩解时限延长到245秒;如实施例2中所述处方,其空白药物组合物处方与实施例1相同,加入药物硝酸异山梨酯(规格为5mg)后崩解时限延长到220秒。消旋卡多曲为疏水性药物,而硝酸异山梨酯为亲水性药物。研究结果表明,无论药物是亲水性或疏水性,如果熔点较低,当其药物组合物受到外界压力时,由于药物本身塑性较强,通常会使颗粒之间粘连,导致崩解时限的延长。因此可通过改变药物的塑性以避免其对崩解的影响。
我们选用了一类辅料对低熔点药物进行包合,该类辅料具有良好的成膜性及适宜的玻璃转化温度(Glass Transition Temperature,Tg)。良好的成膜性使其在药物表面易于成膜,当低熔点药物表面形成的膜具有一定厚度时,由于该类辅料的脆性较高,低熔点药物颗粒受到外界压力时表面塑性减少,脆性增加,因此减少了颗粒表面之间的粘连。
该方法对于要求快速崩解的口服固体剂型尤其适用,例如口腔快速崩解片,该剂型的特点是在无水或少量水的环境下,如仅靠唾液,片子可快速崩散,崩散时限一般为60秒以内(以中国药典2000年版收录崩解时限方法测定)。在以本领域所熟知的直接压片法制备该制剂时,当空白药物组合物已具备极好的崩解性能时,如小于10秒,常由于药物的低熔点问题而造成崩解时限过长。在该种情况下无论是加入润湿剂;或通过各种方法获得药物组合物的疏松状态,既较小的堆密度;或减小制片时压力都不足以解决根本问题(在受压时低熔点药物造成药物组合物颗粒之间的粘连问题),尤其是药物规格较大时仅靠以上方法均不能获得理想的崩解时限,然而采用本发明提供的方法可有效解决此类崩解问题。
低熔点药物在生产过程中常造成粘冲问题,冲头与片面长时间的摩擦产生的热量容易导致低熔点药物发软发粘,由此造成生产的困难甚至损毁设备,并威胁到生产操作人员的人身安全。采用本发明提供的方法可有效避免此类情况的出现。
在研究中我们还发现,采用本发明提供的方法还可以有效遮盖药物的不良味道。在对口服药物组合物的研究中,药物的不良味道,如异味及苦味等也是本领域着力解决的问题。口服药物剂型中的某些药物剂型,如咀嚼片、口腔速溶片、散剂、颗粒剂、泡腾剂、混悬剂等,当药物具有不良味道时,经由口腔服用时易于造成病人生理及心理上的不适反应,导致病人尤其时儿童服药的顺应性下降。采用本发明提供的方法可有效改善药物组合物的味道。
发明目的
提供一种有效解决低熔点药物阻碍药物组合物崩解的问题,该类药物的熔点一般小于80℃,可采用本发明提供方法改变药物的塑性减小对压制成型的药物组合物崩解的影响,并且可避免生产过程中的粘冲问题。采用该方法的同时可遮盖药物的异味或苦味等不良味道,使获得的药物组合物具备服用人群可接受的口味。
技术方案
对于有效改善低熔点药物对药物组合物崩解的影响,本发明提供如下方法:
A为低熔点药物;
B为具有适宜Tg值的具有成膜性的辅料,该Tg值只要高于生产时温度即可,比如压片时由于摩擦产生热量,使冲头和冲模温度在45~50℃,选择的辅料的Tg值只要高过45~50℃即可。
将A与B分别以适宜溶剂溶解,加入适量的抗粘结剂如二甲硅油混合(使获得脆性的固体物,易于粉碎),其中A与B的比为1∶0.5~10(W/W),二甲硅油与A-B总重的比为0.001~0.01∶1(W/W)。配制的该溶液可采用旋转蒸发和喷雾干燥方法除去溶剂,得到A与B的固体物,该固体物粒径应控制在125~1250μm,对于口腔中崩解的药物组合物,如口腔速崩片、口腔泡腾片等,固体物粒径应控制在125~300μm。
对于有效改善药物不良味道,本发明的研究过程表明:
1.对于不良味道以已知矫味剂难于遮盖或矫正的苦或异味的药物,如果所制成的药物组合物不要求在口腔中快速崩解(快速崩解是指在口腔中120秒内崩散),本发明优选A与B的比为1∶0.5~20(W/W),该固体物粒径应控制在125~1250μm。
2.如果所制成的药物组合物要求在口腔中快速崩解,本发明优选A与B比例及固体物粒径要求如下:(1)对于不良味道以已知矫味剂难于遮盖或矫正的较苦或异味较重的药物,药物组合物的规格为1~10mg,本发明优选A与B的比为1∶0.5~1.5(W/W),固体物粒径优选控制在150~300μm;药物组合物的规格为10~100mg,本发明优选A与B的比为1∶1.0~2.5(W/W),固体物粒径优选控制在150~200μm。(2)对于不良味道以已知矫味剂难于遮盖或矫正的极苦或异味极重的药物,药物组合物的规格为1~10mg,本发明优选A与B的比为1∶2.5~5.0(W/W),固体物粒径优选控制在200~300μm;药物组合物的规格为10~100mg,本发明优选A与B的比为1∶5.0~10(W/W),固体物粒径优选控制在150~200μm。
当然,如果采用本发明提供方法同时解决药物不良味道和药物组合物崩解问题,A与B的比例以能够在上述两方面同时达到要求为准。
本发明所涉及的适宜Tg的辅料可选自如下辅料:丙烯酸-甲基丙烯酸类共聚物、纤维素类衍生物。本发明优选丙烯酸-甲基丙烯酸类共聚物类E型、L型(Polymethacrylate);纤维素类衍生物如乙基纤维素(Ethyl Cellulose)、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯(Cellulose Acetate Phthalate)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(Hydroxypropyl Methyl Cellulose Phthalate)。
由于口腔快速崩解片对药物组合物崩解的要求最为严格,口腔内的崩散时间为120秒以内,如果以本领域研究人员熟知的吊篮法测定崩解时限应在60秒以内,因此下列实施例中主要以口腔快速崩解片举例,但要知道的是本发明适用于所有低熔点药物造成的压制成型的药物组合物的崩解和生产问题,而不止局限于口腔快速崩解片。对于遮盖药物不良味道,本发明则适用于任何需要遮盖药物不良味道的药物组合物。
实施例及其制备工艺如下:
实施例1  制备口腔快速崩解片
目的:减小主药对药物组合物崩解的影响
我们通过实例对比直接加入低熔点的疏水性药物和采用本发明方法对药物处理后,药物组合物的崩解时限的变化。
片重150mg(规格为10mg),药物消旋卡多曲为疏水性药物,熔点为78℃。
1.未对低熔点药物进行处理
处方:
        消旋卡多曲                        50g
        甘露醇                            400g
        微晶纤维素                        258.55g
        羧甲淀粉钠                        22.5g
        阿斯巴坦                          3.75g
        桔子香精                          3.75g
        硬脂酸镁                          3.75g
        微粉硅胶                          7.5g
        吐温80                            0.2g
        制成                              5000片
制备工艺:
①制备空白药物组合物
称取处方量甘露醇(粒径80~100μm),微晶纤维素(粒径200μm以上)、羧甲淀粉钠(粒径200μm以上)等量递加混合过60目筛得混粉I,置快速搅拌制粒机中;配制0.002g/ml吐温80水溶液:向混粉I中加入吐温80水溶液100ml制粒,烘干,外加剩余辅料混匀,压片,采用单冲压片机,压片速度为60片/分钟,硬度约在40~50牛顿。采用本领域研究人员熟知的吊篮法测定崩解时限,结果为6秒左右。
②制备药物组合物
称取处方消旋卡多曲与处方量甘露醇(粒径80~100μm),微晶纤维素(粒径200μm以上)、羧甲淀粉钠(粒径200μm以上)等量递加混合过60目筛得混粉I,后制备过程同空白辅料混合物制备过程。测定崩解时限为245秒左右。
结论:加入药物消旋卡多曲后制成的口腔速崩片,其崩解时限较空白药物组合物制成的口腔速崩片明显延长。
2.采用本发明提供方法对药物消旋卡多曲进行处理
步骤1:对主药进行处理
       消旋卡多曲                       60g
       丙烯酸树脂E-100                  90g
       二甲硅油                         0.3g
       制成                             6000片量
处理方法:采用本领域技术人员所熟知的旋干或喷雾干燥的方法除去溶剂,得到固体物A。将固体物粉碎过80目筛(粒径约为200μm)备用。收率可达到85%以上。
步骤2:混合压片                         片得150mg
       A                                125g
       甘露醇                           371.25g
       微晶纤维素                       212.3g
       羧甲淀粉钠                       22.5g
       阿斯巴坦                         3.75
       桔子香精                         3.75g
       硬脂酸镁                         3.75g
       微粉硅胶                         7.5g
       吐温80                           0.2g
       制成                             5000片
制备工艺:
称取处方量A与处方量甘露醇(粒径80~100μm),微晶纤维素(粒径200μm以上)、羧甲淀粉钠(粒径200μm以上)等量递加混合过60目筛得混粉I,后制备过程同空白辅料混合物制备过程。测定崩解时限为15秒左右。
结论:采用本发明提供方法处理原料后,明显改善了药物消旋卡多曲对药物组合物崩解的影响。
实施例2  制备口腔快速崩解片
目的:减小主药对药物组合物崩解的影响
我们通过实例对比直接加入低熔点的亲水性药物和采用本发明方法对药物处理后,压制成型的药物组合物的崩解时限的变化。
片重150mg(规格为5mg),药物硝酸异甘梨酯为亲水性药物,熔点为60~72℃。
1.未对低熔点药物进行处理
处方:
        硝酸异甘梨酯                               25g
        甘露醇                                     433.75g
        微晶纤维素                                 249.8g
        羧甲淀粉钠                                 22.5g
        阿斯巴坦                                   3.75g
        桔子香精                                   3.75g
        硬脂酸镁                                   3.75g
        微粉硅胶                                   7.5g
        吐温80                                     0.2g
        制成                                       5000片
制备工艺
①制备空白药物组合物
同实施例1
②制备药物组合物
称取处方硝酸异甘梨酯与处方量甘露醇(粒径80~100μm),微晶纤维素(粒径200μm以上)、羧甲淀粉钠(粒径200μm以上)等量递加混合过60目筛得混粉I,后制备过程同空白辅料混合物制备过程。采用单冲压片机,50片/分钟,测定崩解时限为220秒左右。
结论:加入药物硝酸异甘梨酯后制成的口腔速崩片,其崩解时限较空白药物组合物制成的口腔速崩片明显延长。
2.采用本发明提供方法对硝酸异甘梨酯进行处理
步骤1:对主药进行处理
       硝酸异甘梨酯                             30g
       邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯                 60g
       二甲硅油                                 0.3g
       制成                                     6000片量
处理方法:方法同实施例1。收率可达到85%以上。
步骤2:混合压片                         片重150mg
       B                                75g
       甘露醇                           371.25g
       微晶纤维素                       262.3g
       羧甲淀粉钠                       22.5g
       阿斯巴坦                         3.75g
       桔子香精                         3.75g
       硬脂酸镁                         3.75g
       微粉硅胶                         7.5g
       吐温80                           0.2g
       制成                             5000片
制备工艺
称取处方量B与处方量甘露醇(粒径80~100μm),微晶纤维素(粒径200μm以上)、羧甲淀粉钠(粒径200μm以上)等量递加混合过60目筛得混粉I,后制备过程同空白辅料混合物制备过程。测定崩解时限为12秒左右。
结论:采用本发明提供方法处理原料后,明显改善了药物硝酸异甘梨酯对压制成型的药物组合物崩解的影响。
实施例3  制备口腔快速崩解片
目的:减小主药对药物组合物崩解的影响;避免主药在生产过程中的影响;遮味
我们通过实例对比直接加入低熔点药物和采用本发明方法对药物处理后,压制成型的药物组合物的崩解时限的变化,通过该实施例可看到采用本发明如何减小低熔点药物对生产过程的影响,采用本发明同时有效的遮盖了药物的不良味道。
片重150mg(规格为10mg),药物阿德福伟(无定型物)为疏水性药物,熔点为45℃。
1.未对低熔点药物进行处理
处方:
        阿德福伟                               50g
        甘露醇                                 400g
        微晶纤维素                             258.55g
        羧甲淀粉钠                             22.5g
        阿斯巴坦                               3.75g
        桔子香精                               3.75g
        硬脂酸镁                               3.75g
        微粉硅胶                               7.5g
        吐温80                                 0.2g
        制成                                   5000片
制备工艺
①制备空白药物组合物
同实施例1
②制备药物组合物
称取处方阿德福伟与处方量甘露醇(粒径80~100μm),微晶纤维素(粒径200μm以上)、羧甲淀粉钠(粒径200μm以上)等量递加混合过60目筛得混粉I,后制备过程同空白辅料混合物制备过程。采用单冲压片机,50片/分钟,压片过程中出现粘冲现象,测定崩解时限为300秒左右。口尝压制成型的药物组合物味道苦。
结论:加入药物阿德福伟后制成的口腔速崩片,其崩解时限较空白药物组合物制成的口腔速崩片明显延长。压片过程中由于药物熔点较低造成片子粘冲问题。所制备的药物组合物味道苦。
2.采用本发明提供方法对药物阿德福伟进行处理
步骤1:对主药进行处理
       阿德福伟                                   60g
       邻苯二甲酸醋酸纤维素酯                     90g
       二甲硅油                                   0.3g
       制成                                       6000片量
处理方法:方法同实施例1。收率可达到85%以上。
步骤2:混合压片                                   片重150mg
       C                                          125g
       甘露醇                                     371.25g
       微晶纤维素                                 212.3g
       羧甲淀粉钠                                 22.5g
       阿斯巴坦                                   3.75g
       桔子香精                                   3.75g
       硬脂酸镁                                   3.75g
       微粉硅胶                                   7.5g
       吐温80                                     0.2g
       制成                                       5000片
制备工艺
称取处方量C与处方量甘露醇(粒径80~100μm),微晶纤维素(粒径200μm以上)、羧甲淀粉钠(粒径200μm以上)等量递加混合过60目筛得混粉I,后制备过程同空白辅料混合物制备过程。压片过程中未出现粘冲现象,片子可完整脱膜。测定崩解时限为10秒左右。口尝片子味道佳,几无不良苦味。
结论:采用本发明提供方法处理原料后,明显改善了药物阿德福伟对压制成型的药物组合物崩解的影响,解决了生产过程中的粘冲现象,有效遮盖了药物的不良味道。
实施例4制备口腔快速崩解片
步骤1:对主药进行遮味处理
       对乙酰氨基酚(较苦)                         480g
       乙基纤维素                                 480g
       二甲硅油                                   1.92g
       制成                                       6000片量
制备方法同实施例1,得固体物B,粉碎过100目筛备用。
步骤2:混合压片                       片重250mg,规格80mg。
       B                              800g
       微晶纤维素                     349.675g
       羧甲淀粉钠                     50g
       阿斯巴坦                       12.5g
       桔子香精                       6.25g
       硬脂酸镁                       6.375g
       微粉硅胶                       25g
       吐温80                         0.2g
       制成                           5000片
制备工艺
称取处方量B与微晶纤维素(粒径200μm以上)、羧甲淀粉钠(粒径200μm以上)等量递加混合过60目筛得混粉I,置快速搅拌制粒机中;配制0.002g/ml吐温80水溶液:向混粉I中加入吐温80水溶液100ml制粒,烘干,外加剩余辅料混匀,压片,50片/分钟,硬度约在40~50牛顿。采用本领域研究人员熟知的吊篮法测定崩解时限为38秒。口尝味道佳,几无苦味。

Claims (11)

1.权利要求一种方法,其特征在于以一种溶剂或溶剂混合物溶解低熔点药物或具有不良味道的药物及成膜剂,加入抗粘结剂,以除去溶剂后形成的固体物制备药物组合物。
2.权利要求1中的方法,其特征在于成膜剂选自丙烯酸-甲基丙烯酸类共聚物、纤维素类衍生物。
3.权利要求1中的低熔点药物,其特征在于熔点不超过80℃。
4.权利要求1中方法,其特征在于低熔点药物∶成膜剂=1∶0.5~10(W/W)。
5.权利要求1中方法,其特征在于具有不良味道的药物∶成膜剂=1∶0.5~20(W/W)。
6.权利要求1中的方法,其特征在于抗粘结剂为硅油。
7.权利要求1中的抗粘结剂,其特征在于抗粘结剂∶低熔点药物与成膜剂的总量=0.001~0.01∶1(W/W)。
8.权利要求1中的方法,其特征在于采用旋干或喷雾干燥的方法除去溶剂。
9.权利要求1中以低熔点药物制备的药物组合物,其特征在于该药物组合物为压制成型。
10.权利要求1中具有不良味道药物制备的药物组合物,其特征在于
该药物组合物以任何已知的经口腔服用的制剂形式存在。
11.权利要求1中的方法,其特征在于旋干或喷雾干燥后的固体物,
其粒径应控制在125~1250μm。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN114469873A (zh) * 2022-01-20 2022-05-13 首都医科大学附属北京儿童医院 一种含消旋卡多曲的药物制剂及其制备方法

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