CN114469873A - 一种含消旋卡多曲的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含消旋卡多曲的药物制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。该制剂包括消旋卡多曲、掩味材料、填充剂、调味剂、润滑剂，其中掩味材料由一定比例的

NE30D和乙基纤维素细粉组成，利用乙基纤维素与丙烯酸酯共聚物粒子间的不相容相的形成阻止了丙烯酸酯共聚物的进一步聚集，提高了膜的水蒸气渗透性和张力，从而稳定药物释放速率，且有效掩盖了药物苦味，适宜于婴儿与儿童患者的急性腹泻治疗；且产品稳定性良好；对药物包载性能较好，掩味效果好，且采用常规的湿法制粒工艺，制备工艺简单，更加适宜于工业化生产。

Description

一种含消旋卡多曲的药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含消旋卡多曲的药物制剂及其制备方法。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

消旋卡多曲(Racecadotril)是一种脑啡肽酶抑制剂，是由法国Bioproject公司开发的一种新作用机制的抗腹泻药，其可选择性、可逆性地抑制脑啡肽酶，从而保护内源性脑啡肽免受降解，延长消化道内源性脑啡肽的生理活性，直接抑制肠道中水、电解度的过度分泌，快速改善腹泻症状。该药物于1993年首先于法国上市，商品名为Tiorfan，适用于成人及1月以上婴儿和儿童的急性腹泻，由于没有其它抗腹泻药物普遍存在的不良反应，上市不久后，美国疾病预防中心和加拿大儿科协会将消旋卡多曲列入儿童腹泻治疗的必备用药，2011年也被列入中国国家儿科腹泻治疗共识的推荐用药。消旋卡多曲的化学名为(±)N-(2-乙酰巯基甲基-1-氧化-3-苯基丙基)甘氨酸苄酯，结构式如下：

根据生物药剂学分类(BCS)，消旋卡多曲属于BCSⅡ类，药物渗透性较好，但为几乎不溶于水的亲脂性化合物，且味道极苦；同时，由于本品用于1月以上婴儿和儿童人群，还需要特别关注儿童人群用药顺应性问题，主要包括儿童人群的吞咽能力和良好口感，因此，如何开发一种适用于儿童人群的消旋卡多曲制剂是行业内亟待解决的关键技术问题。

掩盖药物苦涩味通常有加入压片包衣、环糊精包合、加入甜味剂与香精等方法，由于该类制剂适用人群主要为婴儿与儿童人群，涉及吞咽问题，不适用于通过压片制成片剂，环糊精包合技术则因为环糊精分子量大，所形成的包合物使其服用量过大，而甜味剂和香精不能有效掩盖药物苦味，上述几种方式均不适合于儿童人群的掩味处理。

发明人在研究中发现，已上市的消旋卡多曲颗粒Tiorfan为掩盖药物苦味和解决儿童用药吞咽等问题，以

NE30D为掩味材料制备含药颗粒，然后与大量蔗糖和香精等辅料混合制备成干粉形式，以便于婴儿或儿童患者服用。其中，

NE30D是一种不含离子基团的丙烯酸酯共聚物水分散体，其以占干聚合物1.5％的壬苯醇醚为表面活性剂，通过乳化等制备得到的一种低黏度的水分散体，该材料的最低成膜化温度约为5℃，能形成水不溶性薄膜，通过其在水中的溶胀控制药物释放速度，使药物在服用过程中的暴露浓度达不到味蕾的苦涩味阈值，从而起到掩盖药物不良味觉。

专利CN1635884A提供了包含外消旋卡朵曲与载体的干粉药物组合物，处方和制备工艺与上市制剂接近的，采用Eudragit NE30D作为包衣剂。根据我们的实验，采用该处方与工艺难以获得理想的效果，制剂过程中固化时间较长，并且对生产工艺操作和控制要求较严格，生产效率低，同时产品的性能仍有待提升。这体现在：虽然利用

NE30D材料所形成的不溶性膜状结构能明显掩盖消旋卡多曲苦涩味，但是该类材料为水不溶性材料，控制其释放的机制主要通过溶胀或表面活性剂结晶析出形成的孔隙来调节药物释放，存在释药前期过于缓慢，不能达到服用前期相对快速的释药特征，以满足其体内吸收和药效作用快速发挥的释药需求；同时，

NE30D水分散体中的共聚物通常呈球状小颗粒，在制备过程中，聚合物小颗粒相互聚集、软化、融合而形成膜状或骨架，正因此，该类材料通常需要固化使聚合物衣膜充分融合，由于这种固化时间通常较长，使得所制备的制剂在储存中通常存在溶出度降低、稳定性差的问题。

专利CN102166197B采用海藻酸钠、甘油等对药物进行喷雾干燥以达到微囊化处理，从而掩善药物苦味，但这种工艺存在制备过程复杂，微囊粒度不均匀，溶出较慢或不完全等问题；专利CN107811973B将药物粉碎至纳米细粉，将乙醇和椰子油混合搅拌后加入药物纳米细粉和少量填充剂，制备含药溶液，然后将其和粘合剂溶液喷入剩余填充剂中，该工艺存在粉碎要求高、制备工艺复杂，无掩味材料而难以有效掩味等问题，有机溶剂残留等问题；专利CN110840848A将药物溶解于聚乙二醇中，使药物形成固体分散体来增加药物溶解度和掩味等目的，该由于消旋卡多曲溶解度低，存在固体载体使用量较高或药物难以充分溶解等问题；专利CN106822907A分别制备速释颗粒和缓释颗粒以达到双相释药的目的，以掩盖药物不良口感，但是存在因不同颗粒密度间差异而存在混合不均匀、掩味效果不明显等问题；同时增加了制备步骤和复杂程度。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明旨在提供一种药物苦味掩盖效果好，体外溶出迅速完全，且制备工艺简单、稳定性好的消旋卡多曲制剂及其制备方法，从而为消旋卡多曲在婴儿及儿童患者中的应用提供了更加可靠的技术支持。

在进行处方和制备工艺摸索过程中发明人出乎意料的发现，当向

NE30D中加入一定量乙基纤维素细粉，尤其是与

NE30D质量比为0.5～1.0，且乙基纤维素的平均粒径在45μm以下时，所制备的消旋卡多曲颗粒剂的溶出前期相对加快，掩味效果好，且产品在加速与长期条件下几无下降趋势，稳定性好，这也是本发明的关键所在。

该原因可能是

NE30D在混入高成膜化温度聚合物时，所形成的混合物的成膜化温度提高，从而降低了聚合物的聚积程度，同时，乙基纤维素与丙烯酸酯共聚物粒子间的不相容相的形成阻止了丙烯酸酯共聚物的进一步聚集，提高了膜的水蒸气渗透性和张力，从而稳定药物释放速率。

具体地，本发明的技术方案如下所述：

本发明的目的之一是提供一种适宜于婴儿或儿童患者的消旋卡多曲药物制剂，包含消旋卡多曲和掩味材料，所述掩味材料包含

NE30D和乙基纤维素。

进一步地，本发明的消旋卡多曲药物制剂掩味材料中，乙基纤维素与

NE30D的质量比范围为0.5～1.0，优选质量比为0.7。

Eudragit有多种类型，例如Eudragit L100与Eudragit NE30D性质差异较大，前者为水溶性，而后者为非水溶性，本发明采用Eudragit NE30D，利用其非水溶性掩盖苦味；并结合非水溶性的乙基纤维素(EC)，通过一定质量配比的两者配合起到掩味同时稳定药物释放速率的效果。

进一步地，本发明的消旋卡多曲制剂，还包含填充剂、调味剂、润滑剂。

进一步地，本发明的消旋卡多曲制剂，包含1％的消旋卡多曲，制剂中

NE30D和乙基纤维素混合物的质量分数在0.2％～0.3％，优选0.255％。

优选地，本发明的消旋卡多曲药物制剂，所述填充剂选自蔗糖、甘露醇、乳糖、山梨醇中的一种或其组合物，优选蔗糖。

优选地，本发明的消旋卡多曲药物制剂，所述调味剂选自三氯蔗糖、阿司帕坦、糖精钠、桃味香精或橙味香精等标准水果类香精的一种或其组合物，优选阿司帕坦。

优选地，本发明的消旋卡多曲药物制剂，所述润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠的一种或其组合物，优选二氧化硅。

本发明的另一目的是提供一种所述消旋卡多曲药物制剂的制备方法。

本发明的消旋卡多曲药物制剂制备方法，包括如下步骤：

1)将消旋卡多曲原料药用气流粉碎机粉碎得到消旋卡多曲微粉物；采用万能粉碎机将乙基纤维素进行粉碎，得到乙基纤维素细粉；

2)称取处方量的

NE30D，用1.5倍量纯化水稀释，然后采用高剪切方式加入乙基纤维素细粉，制备粘合剂溶液；

3)将消旋卡多曲微粉物和部分填充剂置高剪切湿法制粒机中，加入粘合剂溶液进行湿法制粒，经湿整理后制备得到湿颗粒物；

4)将消旋卡多曲湿颗粒物放入鼓风干燥箱或真空干燥箱内，60℃干燥约4h，经整粒后得到颗粒物；

5)将颗粒物与剩余填充剂、调味剂、润滑剂混合，得到消旋卡多曲制剂。

进一步地，本发明的消旋卡多曲药物制剂的制备方法，所述消旋卡多曲微粉物的平均粒径在20μm及以下。

进一步地，本发明的消旋卡多曲药物制剂的制备方法，所述乙基纤维素细粉的平均粒径在45μm及以下。

进一步地，本发明的消旋卡多曲药物制剂的制备方法，所述乙基纤维素细粉的平均粒径在20μm及以下。

与现有技术相比，本发明的优点在于：

(1)本发明的消旋卡多曲制剂，以

NE30D和乙基纤维素作为掩味材料，通过乙基纤维素与丙烯酸酯共聚物粒子间的不相容相的形成，阻止丙烯酸酯共聚物的进一步聚集，同时也提高该混合物的成膜化温度，降低了聚合物聚积程度，从而提高了膜的水蒸气渗透性和张力，有利于提高药物的释放，且产品稳定性良好。

(2)本发明所述的消旋卡多曲制剂所含量药物颗粒对药物包载性能较好，掩味效果好，且采用常规的湿法制粒工艺，制备工艺简单，更加适宜于工业化生产。

附图说明

构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。

图1为以0.5％十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质的实施例和对比例所制备的消旋卡多曲制剂的溶出曲线图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1

处方：

制备工艺：

(1)将消旋卡多曲原料药用气流粉碎机粉碎得到消旋卡多曲微粉物，平均粒径D₅₀控制在20μm范围内；采用万能粉碎机将乙基纤维素进行粉碎，得到平均粒径为45μm的乙基纤维素细粉；

(2)称取处方量的

NE30D，用1.5倍量纯化水稀释；在高剪切方式作用下，加入乙基纤维素细粉，制备粘合剂溶液；

(3)将消旋卡多曲微粉物、蔗糖(120目)置高剪切湿法制粒机中，加入粘合剂溶液进行湿法制粒，所制得的湿颗粒物置鼓风干燥箱内，60℃干燥4h，经整粒后得到含药颗粒物；

(4)将含药颗粒物与蔗糖(40目)、桃味香精和二氧化硅置三维混合机内混合，得到消旋卡多曲制剂。

实施例2

处方：

制备工艺：

(1)将消旋卡多曲原料药用气流粉碎机粉碎得到消旋卡多曲微粉物，平均粒径D₅₀控制在20μm范围内；采用万能粉碎机将乙基纤维素进行粉碎，得到平均粒径为45μm的乙基纤维素细粉；

(2)称取处方量的

NE30D，用1.5倍量纯化水稀释；在高剪切方式作用下，加入乙基纤维素细粉，制备粘合剂溶液；

(3)将消旋卡多曲微粉物、蔗糖(120目)置高剪切湿法制粒机中，加入粘合剂溶液进行湿法制粒，所制得的湿颗粒物置鼓风干燥箱内，60℃干燥4h，经整粒后得到含药颗粒物；

(4)将含药颗粒物与蔗糖(40目)、桃味香精和二氧化硅置三维混合机内混合，得到消旋卡多曲制剂。

实施例3

处方：

制备工艺：

(1)将消旋卡多曲原料药用气流粉碎机粉碎得到消旋卡多曲微粉物，平均粒径D₅₀控制在20μm范围内；采用万能粉碎机将乙基纤维素进行粉碎，得到平均粒径为20μm的乙基纤维素细粉；

(2)称取处方量的

NE30D，用1.5倍量纯化水稀释；在高剪切方式作用下，加入乙基纤维素细粉，制备粘合剂溶液；

(3)将消旋卡多曲微粉物、蔗糖(120目)置高剪切湿法制粒机中，加入粘合剂溶液进行湿法制粒，所制得的湿颗粒物置鼓风干燥箱内，60℃干燥4h，经整粒后得到含药颗粒物；

(4)将含药颗粒物与蔗糖(40目)、桃味香精和二氧化硅置三维混合机内混合，得到消旋卡多曲制剂。

对比例1

处方：

制备工艺：

(1)将消旋卡多曲原料药用气流粉碎机粉碎得到消旋卡多曲微粉物，平均粒径D₅₀控制在20μm范围内；

(2)称取处方量的

NE30D，用1.5倍量纯化水稀释，制备粘合剂溶液；

(3)将消旋卡多曲微粉物、蔗糖(120目)置高剪切湿法制粒机中，加入粘合剂溶液进行湿法制粒，所制得的湿颗粒物置鼓风干燥箱内，60℃干燥4h，经整粒后得到含药颗粒物；

(4)将含药颗粒物与蔗糖(40目)、杏味香精和二氧化硅置三维混合机内混合，得到消旋卡多曲制剂。

对比例2

处方：

制备工艺：

(1)将消旋卡多曲原料药用气流粉碎机粉碎得到消旋卡多曲微粉物，平均粒径D₅₀控制在20μm范围内；采用万能粉碎机将乙基纤维素进行粉碎，得到平均粒径为45μm的乙基纤维素细粉；

(2)称取处方量的

NE30D，用1.5倍量纯化水稀释；在高剪切方式作用下，加入乙基纤维素细粉，制备粘合剂溶液；

(3)将消旋卡多曲微粉物、蔗糖(120目)置高剪切湿法制粒机中，加入粘合剂溶液进行湿法制粒，所制得的湿颗粒物置鼓风干燥箱内，60℃干燥4h，经整粒后得到含药颗粒物；

(4)将含药颗粒物与蔗糖(40目)、桃味香精和二氧化硅置三维混合机内混合，得到消旋卡多曲制剂。

对比例3

处方：

制备工艺：

(1)将消旋卡多曲原料药用气流粉碎机粉碎得到消旋卡多曲微粉物，平均粒径D₅₀控制在20μm范围内；采用万能粉碎机将乙基纤维素进行粉碎，得到平均粒径为45μm的乙基纤维素细粉；

(2)称取处方量的

NE30D，用1.5倍量纯化水稀释；在高剪切方式作用下，加入乙基纤维素细粉，制备粘合剂溶液；

(3)将消旋卡多曲微粉物、蔗糖(120目)置高剪切湿法制粒机中，加入粘合剂溶液进行湿法制粒，所制得的湿颗粒物置鼓风干燥箱内，60℃干燥4h，经整粒后得到含药颗粒物；

(4)将含药颗粒物与蔗糖(40目)、桃味香精和二氧化硅置三维混合机内混合，得到消旋卡多曲制剂。

对比例4

处方：

制备工艺：

(1)将消旋卡多曲原料药用气流粉碎机粉碎得到消旋卡多曲微粉物，平均粒径D₅₀控制在20μm范围内；采用万能粉碎机将乙基纤维素进行粉碎，得到平均粒径为90μm的乙基纤维素细粉；

(2)称取处方量的

NE30D，用1.5倍量纯化水稀释；在高剪切方式作用下，加入乙基纤维素细粉，制备粘合剂溶液；

(3)将消旋卡多曲微粉物、蔗糖(120目)置高剪切湿法制粒机中，加入粘合剂溶液进行湿法制粒，所制得的湿颗粒物置鼓风干燥箱内，60℃干燥4h，经整粒后得到含药颗粒物；

(4)将含药颗粒物与蔗糖(40目)、桃味香精和二氧化硅置三维混合机内混合，得到消旋卡多曲制剂。

试验例1体外溶出曲线评价

分别取实施例1～3和对比例1～4中所制得的消旋卡多曲制剂，选择对产品处方工艺具有区分力的体外溶出曲线方法，即：桨法，以0.5％十二烷基硫酸钠500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，温度37.0℃，依法操作，分别于5、15、30、45、60、90和120分钟取样检测，溶出试验结果见图1及下表：

该结果显示，实施例1～3所制备的消旋卡多曲在0.5％SDS溶出介质中与市售原研制剂的溶出曲线的相似因子f2均大于50，即溶出曲线相似，且表现出了溶出前期呈快速溶出特征；而在本发明保护范围外的对比例所制备的消旋卡多曲制剂在该介质条件下与市售制剂的相似因子均小于50，溶出缓慢。

试验例2口感评价

为评价消旋卡多在乙基纤维素和

NE30D作用下所制备的制剂掩味效果，设计方案并进行人体志愿者口感体验测试，具体如下：

试验方案：选取20～40岁男性和女性志愿者各10名，随机对实施例、对比例的消旋卡多曲制剂以及市售Tiorfan进行口味试验，依口感好坏进行口感评分。

评分标准：

85～100分 无苦感或几无苦味，口感好；

70-85分 轻微苦味；

55-70分 苦，但不强烈；

<55分 苦味感较强，不可接受。

具体口感测试结果如下：

试验结果显示，在

NE30D中加入一定量乙基纤维素所制备的消旋卡多曲制剂，可以将药物本身的不良口感进行明显掩盖，且相较于市售Tiorfan掩味效果更好。

试验例3稳定性评价

将市售Tiorfan、实施例1～3和对比例1～4所得消旋卡多曲制剂用聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋包装，外包装采用纸盒包装，置于温度40±2℃，相对湿度25±2％的加速条件下，参考ICH《新原料药和制剂的稳定性试验》Q1A(R2)或《中国药典》2020版通则9001，考察各制剂性状、含量、溶出度、有关物质和口感评分，检测结果如下表所示。

结果分析：本发明实施例1-3的消旋卡多曲制剂均能够较好的消除原料药本身的苦味，并且具备比原研制剂更好的稳定性。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含消旋卡多曲的药物制剂，其特征在于，包含消旋卡多曲和掩味材料，所述掩味材料包含

NE30D和乙基纤维素。

2.根据权利要求1所述的一种含消旋卡多曲的药物制剂，其特征在于，乙基纤维素与

NE30D的质量比范围为0.5～1.0。

3.根据权利要求2所述的一种含消旋卡多曲的药物制剂，其特征在于，乙基纤维素与

NE30D的质量比为0.7。

4.根据权利要求3所述的一种含消旋卡多曲的药物制剂，其特征在于，还包含填充剂、调味剂、润滑剂。

5.根据权利要求4所述的一种含消旋卡多曲的药物制剂，其特征在于，包含1％的消旋卡多曲，

NE30D和乙基纤维素混合物的质量分数在0.2％～0.3％。

6.根据权利要求5所述的一种含消旋卡多曲的药物制剂，其特征在于，所述填充剂选自蔗糖、甘露醇、乳糖、山梨醇中的一种或其组合物，优选蔗糖；

所述调味剂选自三氯蔗糖、阿司帕坦、糖精钠、桃味香精或橙味香精等标准水果类香精中的一种或其组合物，优选阿司帕坦；

所述润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或其组合物，优选二氧化硅。

7.一种消旋卡多曲药物制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将消旋卡多曲原料药进行粉碎得到消旋卡多曲微粉物；将乙基纤维素进行粉碎，得到乙基纤维素细粉；

2)称取处方量的

NE30D，用纯化水稀释，然后采用高剪切方式加入乙基纤维素细粉，制备粘合剂溶液；

3)将消旋卡多曲微粉物和部分填充剂置于制粒机中，加入粘合剂溶液进行湿法制粒，经湿整理后制备得到湿颗粒物；

4)将消旋卡多曲湿颗粒物进行干燥，经整粒后得到颗粒物；

5)将颗粒物与剩余填充剂、调味剂、润滑剂混合，得到消旋卡多曲制剂。

8.根据权利要求7所述的一种消旋卡多曲药物制剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)中干燥条件为60℃干燥4h以上。

9.根据权利要求7所述的一种消旋卡多曲药物制剂的制备方法，其特征在于，所述消旋卡多曲微粉物的平均粒径在20μm及以下。

10.根据权利要求7所述的一种消旋卡多曲药物制剂的制备方法，其特征在于，所述乙基纤维素细粉的平均粒径在45μm及以下。

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