TW460471B - Alternate crystal form of tazofelone - Google Patents

Description

60471 A7 ---- 1 —_B7___ 五、發明説明（^ ^- 本發明係關於用來治療發炎、發炎性腾疾病（下文簡稱爲 IBD)過敏、風濕症、低血糖症和肌肉營養不良，以及預 防局部缺血引起細胞傷害之（±)-5-{[3,5-雙（1，1_二甲基 乙基）-4-羥苯基]甲基卜4_嘍唑啶酮的新物理型態。 已知被芊基取代的2·硫氧四氫嘍唑衍生物常用於治療 發炎、發炎性腸疾病（不文稱爲IBD)、過敏、風濕症、低 .血糖症和肌肉營養不良，以及預P方局部缺血所引起的細胞 傷菩。例如，美國專利第5,216,0〇2號中所揭示的，一些被 苄基取代的2 -硫-4 -氧四氫，塞唑衍生物可以有效地治療〖B D 。另一方面，在EPO出版物第391644號中揭示，這種化合 物/口療發又、風屬症和肌肉營養不良，以及預防局部缺血 而引起紐胞傷害之效力βΕΡΟ出版物第343643號中敘述了 這種化合物治療過敏和發炎的用途，同時Epo出版物第 5873 77號中也揭示了這些化合物治療低血糖症的效果。 它峻菲松是一般性名稱，係用來作爲確認（土）_5_{ [3,5_ 雙（1,1-二甲基乙基）-4 -羥苯基]甲基}-4 -嘧唑啶輞之化合 物。其化學結構式如下： ----------裝------訂------泉 > _ - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 經濟部中央揉準扃負工消費合作社印製

它唑菲松治療發炎性腸疾病（IBD)、潰瘍性結腸炎和 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ί〇Χ297公釐） 經濟部中央樣準局—工消費合作杜印製 460471 A7 __B7 五、發明説明（2 )

Chrohn氏症特別有效。 E岭菲松具有一個手性中心，因此能以單一立體異構物 或以消旋物的型態存在。該消旋物和立體異構物皆可根據 如美國專利第5,3 56,917號和美國專利第5,216,002號中敘述 之該藝已知步驟而獲得，於此併入本文爲參考資料内β 利用定組成份製備均質的治療用藥是有需要的。 本發明係提供一種新穎、基本上質純的（± ) _ 5 · { [ 3,5 -雙 (1,1-二曱基乙基）-4-¾苯基]甲基卜4 -ρ塞吐咬酮之第η種 晶形’其典型的χ _光粉末繞射圖型在5 64α有特有的d間距 〇 本發明方法也提供製造該基本上質純之（土）_5-{[3, 5 -雙 (1,1-一甲基乙基）·4 -超苯基]曱基卜4-»塞嗓咬的第II種 晶形之方法。 在本發明另一個體系中，提供了含有基本上質純之它唑 菲松第II種晶形做爲活化成份之製藥調配物。 最後’本發明提供了利用新穎、基本上質純的晶形以預 防和/或治療發炎、發炎性腸疾病、過敏、風濕症'低血糖 症和肌肉營養不良及預防局部缺血而引起細胞傷害之方法 本專利申請者已發現5·{[3,5-雙（1，卜二曱基乙基）-4-跑·苯基]甲基}-4-p塞峻竞嗣消旋物具有兩種不同的物理型 態’利用X -光粉末繞射圖型，固態核磁共振或差別掃嗡熱 量測疋可以分辨出來。該消旋物的兩種多晶形於下文中稱 爲第I型和第II型 _一 -5- 本紙張尺^?5^準（CNS) A4規格0>< 297公瘦） - — 裝 訂·Α (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )471 A7 ———— _____ 五、發明説明" ' '~— 、它唛菲松的兩種晶形在室溫下皆爲不溶，並且不確定是 安定的。 第I種晶形是在約6〇U15代溫度下之主要晶形。藉由 實驗室的回流裝置’將3,5 —二-四丁基+羥基苯甲醛與 2·硫-4-氧四氫噻唑置於冰醋酸中，利用溶解的醋酸鈉做 爲催化劑，形成5-丨[3,5-雙（1,1-二甲基乙基）_4_羥苯基 ]卜亞甲基-2-硫代-4-噻唑啶酮以獲得基本上質純的第1種 晶形=> 所獲得的2-硫代-4-嘧唑啶酮然後可以在鈀存在下 ，藉由氫在碳上還原。以色層分析法分離出產物，並且移 除其洛劑以產生第I型它唑菲松。在另一種製備方法中，可 以利用_乙基1，4·二氫·2,6-二甲基.3,5-说咬二幾酸鹽和 已活化的矽膠與5-{[3,5_雙（1，卜二甲基乙基）_4_羥苯基 ]}-亞甲基.2 -疏代_ 4 - »塞嗅！1¾納回流，以形成（土）_ 5 _ -雙（1，1-一曱基乙基）_4_經苯基]甲基卜4_喧唑啶酮 。該甲基-2-硫代-4-嘍唑啶酮然後可以在鈀存在下，藉由 氫在碳上還原》 在另外還有一種方法中，該甲基_2_硫代_4-,塞唑啶酮也 可以利用與鋅塵在醋酸中回流而還原a 經濟部中央標準局貞工消费合作杜印製 n. n n lr It. - -I n n I- I m n It n T -5 . · f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 在仍然是製備第I種晶形的另一種方法中，甲基_2_硫代_ 4 -嘍峻啶酮可以以溶於甲醇中的甲搭和氨來處理。 第I種晶形的X -光粉末繞射圖型在7·2〇Α時具有特有的d間 距，而且其熔點爲155.5°C。 不幸的是’在基本上質純的第j種晶形可以容易地於實驗 室由凝固而獲得時，很難在大氣壓力下分離出來並大量製 ____ -β , 本紙故尺度適用中i國家標準（C.N.S ) A#洗格(Τ|〇χ 297公釐) " ~'~~ -

ΐ-ΐ'.;'·:'·:否^更原實質内容 經濟部中央標準局負工消费合作社印褽 460471 f 85110670號專利申請案 A7 中文說明書修正巧^88奇8丑)---------—β7 五、發明説明（4 j公告本 造。此外，已發現當第1種晶形形成聚液時，在室溫下會轉 變為第II種晶型"然而，令人驚訝的是，依據本發明目前 已發現了可以獲得基本上質純的第II種晶形’而且容易適 合市售製造之方法。 在至ha下弟II種晶型比弟I種晶形安定，並且可以在2〇· 60 C下’而室溫下尤佳，藉由將第〗種晶形於有機溶劑内形 成漿液狀而獲得。第II種晶型已發現具有清晰的x_光繞射 圖型’並且在5.64A具有特有的d間距□該物理型態係為本 發明之一部份。 本文使用的「基本上質純的」一詞指的是與存在的其它 多晶型物相比，第II種晶形最好包含至少90莫耳百分比需 要的第II種晶體型態。而最好基本上質純的第Π種晶形包 含至少9 5莫耳百分比的第11種晶體型態。 第I種和第II種晶形皆已藉由x-光繞射、i3C固態核磁共 振光譜儀（NMR)和差別掃瞄量熱法表現出其特性。每種它 唑菲松樣本使用的技術及確定之物理特性如下： _以核磁共振顯示的第1種和第11種它唑菲松晶形之特性 利用一種Varian Unity 400毫赫茲分光計在H)0,577毫赫茲 的碳頻率下操作，並且裝置了完全固態輔助物和Varian 5厘 米或7厘米VT CP/MAS探針，以獲得13C交聯偏光/(變化角 度旋轉）（magic angle spinning) (CP/MAS) NMR光譜（SSNMR) 。典型的測量情況如下：9 0。質子射頻脈衝4微秒，接觸 時間1分鐘，脈衝重覆時間5秒，MAS頻率7毫赫茲，光譜 寬度50毫赫茲，以及測量時間50分鐘。藉由樣本替換可以 ------^----裝------訂------..<A (請先聞讀背面之注^'項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公釐） 五、發明説明（5 A7 B7 獲得六甲基表之C Η 3基的化學位移（delta=l 7·3 ppm) a第1種晶形的抖1^111共振特性位於132.7，136.8和3〇,4??111處 第II種晶形的NMR共振特性位於133.5和135.8 ppm處。 表1_固態13C核磁共振（SSNMR)化學位移數據 第I種晶形 43.3 181.0 47.7 39.4 126.8 126.3，128.0 132.7，136.8 153.3 33.8 » 35.5 30.4，31.6，32.4 第II種晶形 43.8 180.9，181.4 47.2 39.4 127.0 127.0，128.1 133.5 » 135.8 153.2 34.2 » 35.3 31.7，32.2 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 以差別掃瞄量熱法顯示的第I種和第II種它唑菲松晶形之特性 差別掃瞄量熱法（DSC)測量係於Perkin-Elmer DSC7差別掃 瞄熱量計上操作。將密封樣本（1-3克）放置於鋁鍋，並且 以2·5Ό/分的速度從25°C加熱至175°C。 DSC第I種晶形··在155.5°C±0.2時吸熱。 DSC第II種晶形：在154.2°C±0.2時吸熱。 _以1光繞射法顯示的第I種和第II種它唑菲松晶形之特性 X-光繞射圖型係以Nicolet I2x-光粉末繞射儀，並裝置了 本紙張尺度適用令国囷家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐 ί β〇471 Α7 Β7 6 五、發明说明(：

CuKa光源（A = 1.54056Α)和Kevex固態偵測器在50千伏和 40毫安培下操作’而獲得每個樣品之2θ位於4和35。間 ，分段大小0.05。’掃瞄率3秒/步驟下掃瞄。 第I種它吐菲松晶形的x_光粉末繞射圖型如下，其中d代 表面間距’而且I /1 〇代表相對強度： 間距d(A) 相對強度I/Io 7.20 5 4_84 33 4.76 24 新純化的第11種它吐菲松晶形的x _光粉末繞射圖型如下 ’其中d代表面間距，而且I/I 〇代表相對強度： 間距d(A) 相對強度I/Io 5.64 10 5.16 38 4.90 37 4.66 57 4.49 41 第II種它唑菲松晶形之製備方法 根據本發明另一方面也提供了製備第II種晶形的方法， 其包括藉由利用溶解於冰醋酸中的醋酸鈉做爲催化劑，以 適當地被取代的2 -硫-4 -氧四氫塞唑使適當地被取代的醛 回流’然後以適宜的還原劑’例如氫或鈀在碳上還原生成 嘍唑啶酮，以製備第I種晶形之起始物質。該第I種晶形之 起始物質然後在有機溶液中形成漿液狀，由於第I種晶形在 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ----------裝------订 先聞讀背面之注意事項鼻填寫本貫) 經濟部中央標準局貝工消費合作·社印製 d60471 A7 B7 五'發明説明（ 標準溫度壓力下具有至少5%重量百分比之溶解度，因此藉 由添加超出溶劑溶解度極限數量之第j種晶形而形^漿液狀 〇 爲了加速第I種晶形轉化爲第II種晶形，可以利用一種攪 拌裝置，像是機械和磁攪拌器或是超音波等等，來攪拌該 漿液狀約2至4 8小時，直到實質上轉化完成爲止。該漿液 狀以授拌2小時最好。純度低的物質（純度< 99%)可能需要 48小時以上。在這些例子中，從約2<rc加熱至約6〇。〇也 會增加轉化的速度。爲了判斷轉化是否完成，可以用標準 分析技術’例如X -光繞射來觀察該方法。 在一些例子中’藉由將結晶分離出來，然後在新的溶劑 内再形成漿液狀可以促進其轉化爲第Π種晶形。在它唑菲 松較不溶的溶劑中，例如甲苯，通常轉化較慢。此外，將 少量第11種晶形的晶種加入漿液中可以促進其轉化。最好 ’加入少量第Π種晶形之晶種至該漿液中以促進轉化。 在約2 0°C至約6 0°C的溫度下進行本方法較方便。室溫和 大氣壓力下較佳。 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 適合的它唑菲松有機溶劑包括極化溶劑，像是甲醇、乙 醇、異丙醇、丙酮 '曱基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸 甲酷、乙酸異丙酯或四氫呋喃。其它適合的溶劑包括無極 性溶劑，像是曱苯 '乙酸乙酯之混合物，以及烷類溶剤， 像是戊烷、己烷或環己烷：醚的溶劑，像是乙醚或叔丁甲 鼓’或二氣甲烷。較佳溶劑爲甲苯 '乙酸乙酯或庚烷/乙酸 乙醋，而最佳溶劑爲乙酸乙酯。 -10 - 表紐尺度適财關家辟（CNS )赠格（2丨〇>< 297公瘦 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 60471 A7 ____ B7___ 五、發明説明（8 ) 以下實施例係用來説明本發明。 實施例1. 本實抱例説明由起始物質製備（± 雙（1，；1_二 甲基乙基）-4 -羥苯基]曱基卜扣,塞唑啶酮的第π種晶形。 A.製備第I種晶形之起始物皙 在冰醋酸回流時，將總克數25克，0.071莫耳，1當量之（ ±)-5·{[3,5-雙（ij-二甲基乙基）_4_羥苯基]甲基卜2·硫 代_4·嘍唑啶酮於30分鐘内分3次，每次5克（0.014莫耳， 〇·2當量），接著在6〇分鐘内分2次，每次5克（0.014莫耳， 0.2當量），加至23.0克(0.35莫耳，5當量）鋅塵中。在所生成 的灰色混合物回流I 6小時後，冷卻至2 3 °C。然後在3 0分 鐘内於氮氣環境下，逐滴加入氫氣酸（6M，178毫升）。藉 由通遇玻瑀眞空過濾前’在氮氣環境下攪拌生成的混合物 4小時。將收集的灰色固體溶解於3〇〇毫升的溫乙烯乙酯中 ’且依序以150毫升1 Μ氫氣酸、1〇〇毫升飽和碳酸氫鈉水溶 液及100毫升1 1的鹽水與飽和碳酸氳鈉水溶液混合物清 洗。其有機層在硫酸鈉上乾燥且蒸發形成21.5克（9 5%)的 白色固體。將46毫升乙晞乙酯加入1846克之此物質中，而 且加熱使該混合物回流。 然後將生成的溶液冷卻’並且於76°C、73aC及70°C下加入 2 〇毫克第11種晶形的晶種。當達到2 3 °C時，取出0·57克試 樣，而且以固態N M R發現試樣中大部份是第I種晶形，第 11種晶形只佔一些邵份。 Β.轉化爲第II種晶形 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2ΙΟΧ 297公;----- I i I n I i I 1 ——打 - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 S0471 A7 A7 _ _B7_ 五、發明説明（9 ) 在第2次取出1.21克的試樣前，於4 (TC下攪拌該生成之混 合物約2 4小時，以固態的NMR發現大約70%爲第Π種晶形 而30%爲第I種晶形。在冷卻至23°C前，將該混合物在40°C 下再攪拌2 4小時。利用過濾法將該固體分離出來，而且乾 燥以生成13.71克的白色固體。藉由X-光繞射法（XRD)和 SSNMR之分析顯示形成100°/〇的第II種多晶形。包括試樣之 總產量爲14.9克（81%)。 實施例2 (±)-5-{[3,5·雙（1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]甲基}-4-遠吐咬酮 將它唑菲松第I種晶形（40.24克）置於160毫升甲苯中形成 漿液狀，而且加熱回流至所有固體溶解爲止。緩慢攪拌該 溶液以使其冷卻，而且在5 0 °C的溫度以下形成白色固體沉 澱物。1小時後，當該溫度冷卻至室溫時即進行取樣。以 SSNMR發現該固體大部份爲第I種晶形，而僅一小部份爲 第Π種晶形。在室溫下攪拌1小時後，過濾另一種水溶液並 乾燥3此試樣也發現是第I和第11種晶形之混合物3在6小 時、22小時後再另外取樣，而於94小時後取出其最終剩餘 的物質。藉由SSNMR和XRD發現該混合物皆完全是第II種 晶形3取出的所有試樣之總結合重量是38.5克（回收95.8%) 〇 實施例3 (土）'5」^。-雙（1,1-二甲基乙基）-4-羥笨基]甲基}-4- -12- 本^'恢尺度適用中關家標準「CNS—)八4規格公釐1 ~ ---------餐------ίτ------.Λ {請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 4S0471 A7 B7 五、發明説明（ 10 經濟部中央樣準局MS：工消費合作社印製 將75%第I種晶形與25%第II種晶形之混合物（14.00克）於 28毫升的乙烯乙酯中形成漿液狀。經攪拌5小時後，過濾2 毫升水溶液並且乾燥。在2 4小時後取出另一個試樣。4 8小 時後，於冰水浴中將該漿液冷卻。利用粗玻璃過濾生成的 漿液’而以1 4毫升1 : 1冷的乙烯乙酯··庚燒清洗固體。在 眞空烘箱中乾燥後’由全部試樣中收集丨3.1克的白色結晶（ 回收94.0%)。固態的NMR和XRD顯示5小時的試樣與24小 時的試樣已經完全是第11種多晶形了。 醫藥上可接受之譟 醫藥上可接受之鹽係被認爲包含於本發明方法及化合物 内。「醫藥上可接受之鹽」一詞指的是基本上質純的第π 種晶形的鹽，其基本上對生物體無毒性（例如鈉、鉀、鈣、 鎂）。 典型的醫藥上可接受之鹽包括該些依存在”取代基型態 之不同，而以第II種晶形與醫藥上可接受之鹼金屬或ϋ 鹼反應製備的鹽》 只要全部是醫藥上可接受的鹽’以及只要其陽離子部份 不會造成不艮品質，形成本發明任何鹽之一部份的 別陽雞子並不認爲是重要的。 付 本發明提供了-種新顆、基本上質純的它吐菲松 態。此外’本發明也針對其中包含它唑菲松第_:= -種或多種醫藥上可接受的稀釋劑、賦㈣ ^與 醫藥組成份。 丨有關I 在製造本發明之醫藥纽成份時，第π種晶形通常與載體 -13 本紙張尺賴财詞家料（ <讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装.

-1T • I i - --

-- T I - f^n . d 6 Ο 4 71 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 A7 ________ B7 一五、發明説明（H ) 混合，或以載體稀適，或是以膠囊 '藥囊、紙或其它容器 的形式包含於載體内。當該載體作爲稀釋劑時，可以是固 態、半固態或液態物質，其作用爲活性成份之媒液、賦形 劑或介資。因此該組成份可以以藥丸、藥片、粉末、鍵劑 、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳膠液、糖漿、喷霧劑（ 像是固體或於液體介質中），包含例如重量比J 〇%以上的活 性化合物、軟和硬凝膠膠囊、栓劑、消毒注射液及消毒粉 末包的型態。 —些適宜的載體、賦形劑和稀釋劑的例子包括乳糖、葡 萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸 鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、凝膠、矽酸鈣'纖維素結晶、聚乙 烯比鍵、纖維素、水'糖漿、甲基纖維素、甲基和丙基羥 基苯曱酸鹽'滑石、硬脂酸鎂以及礦油。該調配物可以另 外包括潤滑劑、潤濕劑、乳化和懸浮劑、防腐劑、香化劑 或調味劑。由於可以配置出本發明之组成份，以致於利用 本藝中廣爲人知之步驟對病人投藥後，能提供快速、持久 或延緩活性成份之釋出。 該組成份之配製最好以單位劑量的型式，使得每種劑量 包含從約5至約500毫克的活性成价，而通常以約2 5至约 3〇〇毫克較佳a 「單位劑量形式」一詞指的是適合作爲人體 和其它哺乳動物之單一剤量之物理上不連續的單位，每個 單位包含之活性成份的量己預先經過計算確定，可以與一 種或多種適合的醫藥稀釋劑、賦形劑或載體一起製造所需 要之治療效果。 -14- 本紙法尺度適用中國國家標準（CJS.S ) Α4規格（210Χ297公釐} (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 ·Α 4 604 71 A7 B7 12 五、發明説明 以下的配製實施例係使用第II種晶形之活性成份。該實 施例僅供説明，但並不侷限於本發明範圍任何方式内。 實施例4 使用以下成份製備硬凝膠膠囊： 數量 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (毫克/藥片） 它唑菲松第II種晶形 250 經乾燥之澱粉 200 硬脂酸鎂 10 以上成份經混合後， 將46〇毫克充塡入硬凝膠膠囊内。 實施例5 使用以下成份製備藥片之調配物： 數量 (毫克/藥片Ί 它唑菲松第II種晶形 250 結晶纖維素 400 二氧化矽，煙霧狀 10 硬脂酸 5 將上述成份混合後， 經壓縮形成每片重665毫克之藥片 實施例6 製備含有以下成份之煙霧劑溶液： 、 重量百分比 它唑菲松第II種晶形 0.25 乙醇 29.75 * ---- -15- A7 4 604 71 _B7_____ 五、發明説明（13 ) 推進劑22 70.00 (氣二氟甲烷） 將活性化合物與乙醇混合後，將該混合物加至部份推進 劑2 2，冷卻至-3CTC，而且轉移至充填裝置内。然後將所需 量餵入不銹剛容器内，而且以剩餘的推進劑稀釋。其閥單 位然後與該容器相容。 實施例7 製造每個藥片含有60毫克活性成份之方法如下： 它唑菲松第II種晶形 60.0毫克 澱粉 45.0毫克 結晶纖维素 35.0毫克 聚乙締p比咬 (溶於水形成10%溶液） 4·0毫克 羧甲基鈉澱粉 4.5毫克 硬脂酸鎂 0.5毫克 滑石 1.0毫克 總計 150毫克 將活性成份、澱粉和纖維素通過美國第4 5號篩孔後充份 混合。聚乙烯吡啶溶液與生成的粉末混合後，通過美國第 14號篩孔a所製造的顆粒在50-60°C下乾燥後，並通過美國 第18號篩孔。然後將已先通過美國第60號篩孔之羧甲基鈉 澱粉、硬脂酸鎂和滑石經混合後，加入該顆粒内，並藉由 藥片機器壓縮而獲得每片重150毫克的藥片。 實施例8 -16- 本紙铁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） ----------裝------訂------1 (請先閔讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 — 五、發明説明（14) 製造每個含有8 0毫克藥劑之膠囊的方法如下： 數量 (毫克/膠囊） 它咬菲松第11種晶形 80毫克 澱粉 59毫克 結晶纖維素 59毫克 硬脂酸鎂 2毫克 總計 200毫克 將活性成份、纖維素 、澱粉和硬脂酸鎂混合後，通過^ 國第45號篩孔，然後充填入數量爲200毫克硬凝膠勝囊内 〇 實施例9 製造每個含有225毫克活性成份之錠劑的方法如下： 數量 (毫克/錠劑） 它唑菲松第Π種晶形 225毫克 飽和脂肪酸甘油至 2,〇〇0毫克 將;舌性成份通過美國第6 0號薛孔後，懸浮於使用必要之 最小熱度預先熔解的飽和脂肪酸甘油中。然後將該混合物 倒入名義上容量爲2克之栓劑模型内並使其冷卻。 實施例1 0 製造劑量爲每5毫升中含有50毫克藥劑之懸浮液方法如 下： 數量 -17- I* 裝 I .^1τ- — In - - ί請先S讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 4 β〇)471 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 發明説明（15)- 它唑菲松第II種晶形 50毫克 羧甲基纖維素鈉 50毫克 糖漿 1.25毫升 苯甲酸溶液 0.10毫升 香料 請參閲 色料 請參閱 純水加至 5.0毫升 當藥劑通過美國第45號篩孔後，與羧甲基纖維素納及糖 漿混合形成平滑的糊狀物 。以一些水稀釋苯甲酸溶液、香 料和色料，然後一邊攬拌加入該糊狀物中。然後加入足夠 的水以製造所需要的量。 實施例1 1 製造每個含有15〇毫克藥劑之膠囊的方法如下： 數量 (毫克/膠章） 它唑菲松第II種晶形 150毫克 澱粉 164毫克 結晶纖維素 164毫克 硬脂酸鎂 22毫克 總計 5〇〇毫克 將活性成份、纖維素、 澱粉與硬脂酸鎂混合後，通過美 國第45號篩孔’而且充填入數量爲500毫克的硬凝膠膠囊 内 泠療發炎的古法 I -- H - I— I I - υ I I 1 -I ID I— .-- I τ ! ! I- I . . .. / " 1 * (请先M讀背面之注意事項再填寫本萸〕 18- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（2ΙΟΧ297公楚;） 460471 A7 B7 五、發明説明（ 16 經濟部中央標牟局員工消费合作社印製 已知fc唑菲松在治療和/或預防發炎、〗B D、過敏、風廣 症、低血糖症和肌肉營養不良，以及預防局部缺血而引= 細胞傷害上很有效。本發明目的中使用IBD _詞來代表特 性爲發炎之消化系统的任何障礙。這種障礙的實施例可以 包括潰瘍性結腸炎和〇111_〇}111,5症。因此根據本發明另—方 面，本發明提供了預防或治療哺乳動物罹患發炎、IBd、 過敏、風濕症、低血糖症和肌肉營養不良或容易罹患這種 畏病的方法，包括施予醫療有效量之基本上質純的第11種 晶形。 有效治療IB D的它唑菲松劑量範圍很廣s因此，本文使 用之|醫藥有效量」一詞係指能夠減輕特殊疾病之不良徵 候群的量°較佳的劑量範圍爲每天每公斤體重約〇 〇〇丨至約 200毫克。治療成人時，約爲5〇毫克/公斤的單一或分離劑 量範圍尤佳。然而，根據本發明施予該化合物的特殊劑量 當然係由該例子的特殊情況來決定，包括年齡、體重和病 人的個別反應、病人徵候群的嚴重性、施藥途樫以及相同 情況等。因此’上述的劑量範圍在任何方式中並不侷限於 本發明範圍内。 基本上質純的第11種晶形以口服或直腸内投藥較佳，也 可以以一些其它途徑，例如經皮膚、皮下、鼻内、肌肉内 和靜脈内的途徑投藥。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -訂 -19 表紙張尺度逋用中§國家標隼（CNS ) A4規格（210 X297公釐）

Claims (1)

1. 4 6^4ιϊϊ^7()號專利申請案

   經濟部中央捸隼局舅工消費合作社印策 1_ 一種（±)-5-{[3,5-雙（1，〖-二甲基乙基）-4-羥苯基]τ 基}-4-<»塞味咬酮之實質上質純之第Π種晶形，其在入 = 1.53056Α的CuKa照射下得到之X-光繞射數據如下： 間距d(A) 相對強度I/I〇 5.64 10 5.16 38 4.90 37 4.66 57 4.49 41 2. —種製備及分離實質上質純之根據申請專利範圍第1項第 II種晶形（±)-5 -{[3,5 -雙（1，1-二甲基乙基）-4 -羥苯基] 甲基}-4 -喳唑啶酮之方法，其包含在選自包括甲醇、乙 醇、異两醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、乙 酸甲酯 '乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯與烷 類熔劑例如庚烷、壬烷 '戊烷或環己烷之混合物、二乙 基醚、第三丁基甲醚、或二氣甲烷之群之有機溶劑中， 於自2 0 eC至6 〇 °C之溫度及大氣壓下，於2至7 2小時之時 間内’使第I種晶形形成漿狀物。 3. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該第丨〗種晶形 (±)-5-{[3,5，雙（1，1-二甲基乙基）-4-羥苯基]甲基}-4-違嗓唉鋼係於選自包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、甲 基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、 四氫11夫喃、甲苯、乙酸乙酯與虼類熔劑例如庚烷、壬 燒、戊燒或環己虎之混合物、二乙基醚、第三丁基甲 本紙張AA逋用中UB家棣準（CNS )从胁（21Gx297公 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 策- .、1T 4 i6〇4 Α8 BS C8 D8 經濟部尹央揉準局具工消费合作社印装 、申請專利範圍 随、或二氯甲烷之群之有機溶劑中形成漿狀物。 4·根據申請專利範圍第2或3項之方法，其中該有機溶劑是 乙酸乙酯、甲苯或1 : 1庚烷/乙酸乙酯。 5.根據申請專利範圍第4項之方法’其中該漿狀物係經攪拌 6，根據申請專利範圍第5項之方法，其進一步包含於常溫下 使第11種晶形形成漿狀物。 7- —種適合治療發炎性腸症之醫藥組合物，其包含以χ _光 繞射圖型之(1間距為5.64八，5.16八，4.90厶，4.66六以及4.49 Α之實質上質純之第π種晶形（±)_5_{[3,5_雙（1，1_二甲 基乙基）_4_羥苯基]甲基}-4 -嘍唑啶酮，或其醫藥上可接 受的鹽做為活性成份，與一或多種醫藥上可接受之稀釋 劑、賦形劑或其載劑。 8. 根據申請專利範圍第1項之實質上質純之第丨丨種晶形 (±)-5-{[3,5-雙（1,1-二甲基乙基）_4_羥苯基]甲基}·4_ 4吐啶酮，其係用以製造治療發炎性腸症之藥物。 9. 根據申請專利範圍第1項之實質上質純之第^種晶形 (±)-5_{[3,5·雙（1，1-二甲基乙基卜4-羥苯基]甲基卜4- 噻唑啶酮，其係用以作為藥物。 I- -1 - - - 1 :·n —IV ----11 I - I - I - - I (請先閔讀背面之注$項再填寫本頁) - s - "· - Γ 4 6^4ιϊϊ^7()號專利申請案

   經濟部中央捸隼局舅工消費合作社印策 1_ 一種（±)-5-{[3,5-雙（1，〖-二甲基乙基）-4-羥苯基]τ 基}-4-<»塞味咬酮之實質上質純之第Π種晶形，其在入 = 1.53056Α的CuKa照射下得到之X-光繞射數據如下： 間距d(A) 相對強度I/I〇 5.64 10 5.16 38 4.90 37 4.66 57 4.49 41 2. —種製備及分離實質上質純之根據申請專利範圍第1項第 II種晶形（±)-5 -{[3,5 -雙（1，1-二甲基乙基）-4 -羥苯基] 甲基}-4 -喳唑啶酮之方法，其包含在選自包括甲醇、乙 醇、異两醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、乙 酸甲酯 '乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯與烷 類熔劑例如庚烷、壬烷 '戊烷或環己烷之混合物、二乙 基醚、第三丁基甲醚、或二氣甲烷之群之有機溶劑中， 於自2 0 eC至6 〇 °C之溫度及大氣壓下，於2至7 2小時之時 間内’使第I種晶形形成漿狀物。 3. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該第丨〗種晶形 (±)-5-{[3,5，雙（1，1-二甲基乙基）-4-羥苯基]甲基}-4-違嗓唉鋼係於選自包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、甲 基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、 四氫11夫喃、甲苯、乙酸乙酯與虼類熔劑例如庚烷、壬 燒、戊燒或環己虎之混合物、二乙基醚、第三丁基甲 本紙張AA逋用中UB家棣準（CNS )从胁（21Gx297公 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 策- .、1T