KR100913684B1 - Ｒ-티옥트산의 트로메타몰 염의 신규한 결정체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 - Google Patents

Ｒ-티옥트산의 트로메타몰 염의 신규한 결정체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 R-티옥트산의 트로메타몰 염의 신규한 개질체, 이의 제조방법, 이러한 개질체를 함유한 약제학적 제제, 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007047623698-pct00003
Figure R1020047001501
R-티옥트산, 트로메타몰 염, 개질체, x-선 회절상, 재결정, 재침전

Description

Ｒ-티옥트산의 트로메타몰 염의 신규한 결정체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제{Novel crystallization of the trometamol salt of R-thioctic acid, method for producing the same and medicament comprising the same}
본 발명은 화학식 Ⅰ의 R-티옥트산의 트로메타몰 염의 신규한 개질체(결정체)와 이의 제조방법, 이들 개질체를 함유하는 약제학적 제제, 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다.
Figure 112004004041793-pct00001
본 화합물은, 예를 들어, 소염 및 세포보호 활성을 가지며(EP 제427247호) 당뇨병 및 인슐린 내성(DE 제4,343,593호)과 CNS의 글루코스 대사 장애(DE 제4,343,592호) 치료용으로 사용되고, 식욕억제제(DE 제19,818,563호)로서 사용되며, 따라서 약제학적 제제(EP 제702953호)에 사용할 수 있다. 약제학적 가공성 및 생이용성에 관한 물리화학적 특성에 대해 활성 성분으로서 충족되어야 하는 필요조건은 특정한 약제학적 제제의 성질 및 제조 기술 둘다에 의해 결정된다. 약제학적 가공성 및 생이용성은 특히 R-티옥트산의 트로메타몰 염을 포함하는 고-용량 활성 성분의 경우, 물리화학적 특성에 의해 상당한 영향을 받는다. 그러므로, 이러한 유형의 활성 성분에 있어서, 상이한 물리화학적 특성을 나타내는 각종 개질체 및 이들의 혼합물을 상이한 약제학적 제제와 제조 기술에 사용할 수 있다는 이점이 있다. 화합물 I의 어떠한 개질체도 오늘날까지 개시되어 있지 않다. 그러므로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 약제학적 필요조건에 따라 각종 개질체 및 이들의 혼합물 형태로 제공하는 것을 목적으로 한다.
A 및 B라 호칭되는, 2가지 개질체는 상이한 물리화학적 특성을 갖는다. 화학식 I의 화합물의 이들 2가지 개질체는 각각의 특징적인 x-선 분말 회절도에 의해 동정된다. 개질체는 또한 이들의 DSC 플롯(시차주사열량계), 각각의 경우에 전형적인 결정 형태, 상이한 용해도 또는 용해 속도, 및 상이한 유동 특성에 의해서도 차이가 난다.
도 1 내지 도 6에 나타낸 x-선 회절도는 분말 회절계를 사용하여 CuKα방사선으로 기록했다.
개질체 A는 다음을 특징으로 한다:
- 다른 개질체의 반사와 일치하지 않는 반사가 특히 14.87°2θ(5.96Å), 19.99°2θ(4.44Å), 20.88°2θ(4.25Å), 22.78°2θ(3.90Å), 24.53°2θ(3.63Å), 25.66°2θ(3.47Å), 30.05°2θ(2.97Å) 및 37.29°2θ(2.41Å)에서 관측되는 x-선 회절도 (도 1 내지 도 3 및 도 6 참조) 및
- 약 117.1 내지 118.4℃ 범위의 융점.
이것은 주로 작은 판의 형태이다.
개질체 B는 다음을 특징으로 한다:
- 다른 개질체의 반사와 일치하지 않는 반사가 특히 13.80°2θ(6.41Å), 15.22°2θ(5.82Å), 17.50°2θ(5.06Å) 및 23.48°2θ(3.79Å)에서 관측되는 x-선 회절도 (도 1, 도 2 및 도 4, 및 도 6 참조) 및
- 약 115.2 내지 116.8℃ 범위의 융점.
이것은 주로 응집물의 형태이다.
A/B 개질체의 혼합물의 x-선 회절도는 A 및 B의 반사의 중첩에 의해 특징지어진다 (A/B 혼합물 = 약 1:1, 도 1, 도 2 및 도 5, 도 6 참조).
물과, 예를 들어, 저급 알코올, 옥탄올 및 아세톤과 같은 유기 용매, 및 이들의 물과의 혼합물 속에서의 개질체 A의 용해도 또는 용해 속도는 또한 개질체 B보다 높다. 유동성 또는 유동능의 척도로서의 개질체의 안식각(angle of repose) α는 다음과 같이 상이하다:
안식각 α1)
개질체 A 46°
개질체 B 32°
개질체 A/B의 혼합물 = 1:1 34°
1) 문헌[참조: R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 3rd edition, 1979, page 165]에 따라 측정됨
R-티옥트산이 쉽게 중합되고 특히 극성 매질에서 이러한 반응이 일어나기 쉽다는 것이 일반적으로 공지되어 있다. 그러므로, 트로메타몰과 R-티옥트산의 반응에서 트로메타몰을, 예를 들어, 저급 알코올과 같은 극성 용매 속에서 R-티옥트산의 용액으로 계량 도입하고, 경우에 따라, 물을 첨가하고, 수득한 현탁액을 가열하여 용액을 수득하는 경우에, 중합체 비함유 생성물(polymer-free product)이 수득될 수 있다는 것은 놀랍다. "저급 알코올"은 이러한 맥락에서 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알코올을 의미한다. 결정화는 후속적으로 냉각시 일어난다. 온화한 조건 및 냉각하에 용액을 농축시켜 모액으로부터 추가 생성물을 수득한다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물의 개질체 A와 B 및 임의의 조성의 이들 혼합물을, 예를 들어, 저급 알코올과 같은 적합한 극성 용매 속에서 트로메타몰과 R-티옥트산과의 염 형성 및 특별한 반응 조건하에 개질체 전환 둘다에 의해 제조할 수 있다. 그러므로, 상이한 약제학적 제제를 제조하기 위해 화학식 I의 화합물의 순수한 개질체 및 각종 조성의 이들 혼합물을 제공하는 것이 가능하다.
트로메타몰과 R-티옥트산과의 염 형성을 통한 개질체 A와 B 및 이들 혼합물의 형성은 사용되는 R-티옥트산의 순도(합성으로부터 유래한 미량의 불순물 함량)에 달려있다. 그러므로, DE 제4,137,773호에 따른 라세미체 분해(이하에서 합성 방법 a로 지칭)에 의해 수득한 R-티옥트산을 사용하여, 개질체 A를 수득한다. 대조적으로, 황을 이의 제조를 위한 합성(이하에서 합성 방법 b로 지칭; 예를 들어 DE 제4,037,440호, DE 제19,533,881호, DE 제19,533,882호, DE 제19,709,069호)의 끝에 도입한 R-티옥트산을 사용하여 수득한 주 생성물은 개질체 B와 소량의 개질체 A이다. 합성 방법 b에 의해 수득한 R-티옥트산에 대한 하나 이상의 추가의 정제 단계(예: 사이클로헥산, 사이클로헥산/에틸 아세테이트(특히 19:1), n-헵탄/톨루엔, n-헥산/톨루엔과 같은 불활성 용매로부터의, 경우에 따라 물 또는 묽은 광산을 첨가하는 재결정화 및, 예를 들면, 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 동시 추출하면서 묽은 알칼리 금속 수산화물 용액/묽은 광산으로부터의 재침전)가 당해 합성으로부터 수득되는 미량의 불순물이, 염 형성이 주 생성물로서 A/B 개질체의 혼합물 또는 개질체 A를 생성하는 방식으로, 서서히 세정되도록 한다. 한편, 합성 방법 a에 의해 제조된 R-티옥트산과의 염 형성시, 예를 들면, 아황산나트륨 또는 6,8-디머캅토옥탄산과 같은 친핵성 화합물을 첨가하여 수득한 주 생성물은 개질체 B이다.
개질체는 또한 개질체 변환에 의해 제조할 수 있는데, 이 경우 A의 B로 및 B의 A로의 완전한 또는 부분적 변환이 발생할 수 있다. 더욱이 순수한 개질체 A와 B 및 이의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 혼합물의 사용시 순수 개질체의 형성 방향으로의 변환이 바람직하다.
다음의 방법을 사용할 수 있다:
- 경우에 따라 물을 첨가하는 저급 알코올로부터의 재결정화
- 경우에 따라 물을 첨가하는 저급 알코올 속에서 비점까지의 온도로 연장 가열 및 후속적인 냉각 결정화
- 저급 알코올 속에서, 경우에 따라 물을 첨가하여, 대기압 하 또는 진공중에서 용매의 증류 제거에 의한 용액의 농축화
- 용매 혼합물로부터의 재침전
- 용매 속에서 현탁된 염(I)의 변환
- 융점 이하로의 열적 상 변환 또는 용융 공정에 의해 열적 상 변환
개질체 A의 제조
- 저급 알코올로부터 개질체 B 또는 A/B 혼합물의 재결정화
- 저급 알코올 속의 개질체 B 또는 A/B 혼합물의 용액으로부터 진공 증류에 의한 용매 제거
- 경우에 따라 물을 첨가하는, 개질체 B 또는 A/B 혼합물의 저급 알코올 속으로의, 약 0 내지 60℃, 바람직하게는 약 20 내지 40℃의 온도에서, 일반적으로 1 내지 24시간, 특히 약 2 내지 15시간 동안의 교반시간에 의한 현탁
- 저급 알코올 속의 개질체 A의 용액으로의 탄화수소의 첨가에 의한 재침전
개질체 B의 제조
- 경우에 따라 물을 첨가하는 저급 알코올로부터의 개질체 A 또는 A/B 혼합물의 재결정화.
- 저급 알코올 속에서 개질체 A의 용액의 증류에 의한 용매 제거.
- 개질체 A의 용융물의, 바람직하게는 약 10 내지 40분 동안 약 115 내지 130℃에서, 특히 15 내지 25분 동안 약 115 내지 120℃에서의 가열 및 냉각 결정화.
- 예를 들어, 아황산나트륨 또는 6,8-디머캅토옥탄산과 같은 친핵성 화합물을 첨가하는 저급 알코올로부터의, 경우에 따라 물을 첨가하는 개질체 A의 재결정화.
A/B 개질체 혼합물의 제조
- 환류 온도에서 일반적으로 약 2 내지 12시간 동안, 바람직하게는 약 4 내지 8시간 동안 저급 알코올 속에서 개질체 A의 용액의 가열 및 후속적인 냉각 결정화.
- 경우에 따라 물을 첨가하는, 저급 알코올 속에서의 개질체 A의 용액으로부터의 증류에 의한 용매 제거.
- 개질체 A의 단시간 용융 및 냉각 결정화.
- 물 또는 디메틸포름아미드속의 개질체 A의 용액으로의 아세톤 첨가를 통한 침전.
- 예를 들어, 아황산나트륨 또는 6,8-디머캅토옥탄산과 같은 친핵성 화합물을 첨가하는 저급 알코올로부터의, 경우에 따라 물을 첨가하는 개질체 A의 재결정화.
- 예를 들어, N,N-디메틸아세트아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 1,2-디클로로에탄, 메틸 에틸 케톤 및 디메틸 카보네이트와 같은 양극성 비양자성 용매로부터의 개질체 A의 재결정화.
- 경우에 따라 물을 첨가하는, 저급 알코올로부터의 개질체 A 또는 B의 재결정화.
개질체 A 와 B 및 이의 혼합물은 약제학적 제제를 제공하기 위해 적합한 담체 및/또는 부형제와 함께 통상적인 방법으로 가공할 수 있다. 바람직한 사용 형태는 정제 및 캡슐이다.
이들은, 예를 들어, 인슐린 내성, 진성 당뇨병 및 CNS의 글루코스 대사 장애를 치료하기 위한 중요한 조성물이다. 개질체 A와 B 및 이의 혼합물을 제조하기 위한 방법은 실시예의 방법으로 더욱 자세하게 설명할 것이다.
화학식 I의 화합물의 개질체는, 흡인 여과한 후, 다른 지시가 없을 경우, 특정 냉각 용매를 사용하여 세척하고 50℃에서 2시간 동안 건조시킨다.
R-티옥트산의 트로메타몰 염의 제조에서 개질체의 형성
실시예 1
트로메타몰 12.1g(0.1몰)을 에탄올(96%) 220ml 중 R-티옥트산(방법 a에 의해 제조됨) 41.2g(0.2몰)의 용액에 도입하고 교반하면서 55℃로 가열한다. 디아셀(여과 보조제) 1g을 용액에 첨가하고, 55 내지 57℃에서 20분 동안 가열하여, 흡인에 의해 정제시키고, 천천히 냉각시키고 이어서 -5 내지 -10℃에서 2시간 동안 교반한다.
수율: 화학식 I의 화합물, 개질체 A 58.0g(이론치의 88.6%).
모액을 원 부피의 약 1/5로 농축시켜 추가로 화학식 I의 화합물, 개질체 A 1.7g(이론치의 2.6%)을 수득한다.
실시예 2
R-티옥트산(방법 a에 의해 제조됨) 41.2g(0.2몰)을 에탄올(무수) 600ml에 용해시킨다. 교반하는 동안, 트로메타몰 24.2g(0.2몰)을 도입하고, 용액을 수득하기 위하여 50 내지 55℃에서 가열하고, 디아셀 2g을 첨가한 후, 50 내지 55℃에서 약 10분 동안 교반하여 흡인에 의해 정제시킨다. 혼합물을 서서히 (3 내지 4시간) -5℃까지 대략 선형으로 냉각시키고 이어서 -5 내지 -10℃에서 4 내지 5시간 동안 교반한다.
수율: 화학식 I의 화합물, 개질체 A 55.5g(이론치의 84.9%)
모액을 약 20%로 농축시켜 추가로 화학식 I의 화합물, 개질체 A 4.1g(이론치의 6.3%)을 수득한다.
실시예 3
R-티옥트산(방법 a에 의해 제조됨) 41.2g(0.2몰)을 에탄올(무수) 230ml에 용해시킨다. 트로메타몰 24.2g(0.2몰)을 도입하고 용해가 완결될 때까지 55 내지 60℃에서 교반한다. 흡인에 의해 정제한 후 0 내지 5℃로 서서히 냉각시키고, 이 온도 범위에서 2 내지 4시간 동안 교반하고, 흡인 여과하고, 냉 에탄올로 세척하여 건조시킨다.
수율: 화학식 I의 화합물, 개질체 A 61.0g(이론치의 93.1%)
모액을 진공에서 약 20%로 농축시켜 추가로 화학식 I의 화합물, 개질체 A 2.4g(이론치의 3.7%)을 수득한다.
실시예 4
R-티옥트산(실시에 31에 따라 사이클로헥산/에틸 아세테이트/물로부터 후속적으로 재결정화시키는 방법 b에 의해 제조) 41.2g(0.2몰)을 에탄올(무수) 600ml에 용해시킨다. 이어서, 트로메타몰 24.2g(0.2몰)을 도입하고 50 내지 55℃로 교반하며 가열한다. 디아셀 2g을 당해 용액에 첨가하여 20분 동안 교반하고, 흡인에 의해 정제시키고 천천히 냉각시킨다. 시딩은 30℃에서 수행한다. 교반은 -5 내지 -10℃의 범위에서 4시간 동안 계속한다.
수율: 화학식 I의 화합물, 개질체 A 56.1g(이론치의 85.7%)
모액을 약 1/5로 농축시켜 추가로 화학식 I의 화합물, 개질체 A 6.7g(이론치의 10.2%)을 수득한다.
실시예 5
실시예 4와 유사하게, R-티옥트산(사이클로헥산으로부터 후속적 단일 재결정화시키는 방법 b에 의해 제조됨)으로부터 제1 결정체로서 화학식 I의 화합물, A/B (대략 1:1) 개질체 혼합물 54.9g(이론치의 83.9%)을 수득하고, 모액을 농축시켜 화학식 I의 화합물, 개질체 A 6.8g(이론치의 10.4%)을 수득한다.
실시예 6
R-티옥트산(방법 b에 의해 제조됨) 25.8g(0.125몰)을 에탄올(무수) 375ml에 용해시킨다. 이어서, 트로메타몰 15.13g(0.125몰)을 도입하고 50 내지 55℃에서 교반하며 가열하여 용액을 수득한다. 디아셀 1.25g을 첨가한 후 흡인 정제시키고, 용액을 천천히 냉각시켜, 30℃에서 시딩하고 -5 내지 -12℃에서 4시간 동안 냉각시킨다.
수율: 화학식 I의 화합물, 개질체 B 28.1g(이론치의 68.6%)
모액을 70ml로 농축시키고 냉각시켜 화학식 I의 화합물, 개질체 A 9.3g(이론치의 22.6%)을 수득한다.
실시예 7
R-티옥트산(방법 b에 의해 제조됨) 41.2g(0.2몰)을 에탄올(무수) 250ml에 용해시킨다. 이어서, 트로메타몰 24.2g(0.2몰)을 도입하고 55 내지 57℃에서 교반하며 가열하여 용액을 수득한다. 디아셀 1.25g을 첨가한 후 흡인 정제시키고, 용액을 천천히 (약 1 내지 2시간) 냉각시키고 -5 내지 -10℃에서 2시간 동안 교반한다.
수율: 화학식 I의 화합물, 개질체 B 55.0g(이론치의 84.1%)
모액을 70ml로 농축시키고 냉각시켜 화학식 I의 화합물, 개질체 A 5.7g(이론치의 8.7%)을 수득한다.
실시예 8
R-티옥트산(방법 b에 의해 제조됨) 41.2g(0.2몰)을 에탄올(무수) 220ml에 용해시킨다. 이어서, 트로메타몰 24.2g(0.2몰)을 첨가하고 57℃로 가열한다.
용액은 10분 후에 맑아지며 디아셀 2g을 도입하고, 55 내지 57℃에서 20분 동안 교반하고, 흡인 정제시켜 서서히 냉각시킨다. 교반을 -5 내지 -10℃에서 2시간 동안 계속한다.
수율: 화학식 I의 화합물, 개질체 B 57.8g(이론치의 88.4%)
모액을 약 20%로 농축시키고 냉각시켜 화학식 I의 화합물, 개질체 A 3.7g(이론치의 5.7%)을 수득한다.
실시예 9
R-티옥트산(방법 a에 의해 제조됨) 20.6g(0.1몰)을 에탄올(무수) 300ml에 용해시킨다. 트로메타몰 12.1g(0.1몰)과 6,8-디머캅토옥탄산 0.5g의 후속 첨가한 후 55℃에서 가열하여 용액을 수득한다. 디아셀 1g을 첨가한 후 53 내지 55℃에서 20분 동안 교반하고 흡인 정제시키고, 용액을 천천히 냉각시킨다. 교반은 -8 내지 -12℃에서 (2시간) 계속한다. 1.9g(이론치의 5.8%)을 플라스크 벽으로부터 분리한다(개질체 혼합물 B > A). 모액을 1/2로 농축시킨 후 -5 내지 -10℃에서 밤새 냉각시켜, 화학식 I의 화합물, 개질체 B 20.2g(이론치의 61.8%)을 수득한다. 약 반으로 추가 농축시키고 냉각시켜 화학식 I의 화합물, 개질체 A 1.9g(이론치의 5.8%)을 수득한다.
실시예 10
R-티옥트산(방법 a에 의해 제조됨) 20.6g(0.1몰)을 에탄올(96%) 110ml에 용해시킨다. 이어서, 트로메타몰 12.1g(0.1몰) 및 아황산나트륨(2g)을 도입하고 55℃로 가열한다. 디아셀 1g을 첨가한 후 53 내지 55℃에서 20분 동안 교반하고, 흡인 정제시키고 천천히 냉각시킨다. 교반을 -5 내지 -10℃에서 2시간 동안 계속한다.
화학식 I의 화합물, 개질체 A 8.1g(수율: 이론치의 24.8%)을 수득한다.
모액을 약 1/2로 농축시키고 -5 내지 -10℃에서 밤새 냉각시킨다. 화학식 I의 화합물, 개질체 B 19.1g(수율: 이론치의 58.4%)을 수득한다.
변환에 의한 개질체의 제조
실시예 11
10g의 화학식 I의 화합물, 개질체 B를 50 내지 55℃에서 에탄올(무수) 85ml에 용해시킨다. 용액을 교반하면서 -5 및 -10℃로 천천히 냉각시키고, 30℃에서 화학식 I의 화합물, 개질체 A를 시딩한다. -5 내지 -10℃에서 (2시간) 교반한 후 급속 냉동실에 밤새 두어, 화학식 I의 화합물, 개질체 B 5.4g(이론치의 54%)을 회수한다.
모액을 1/5로 농축시키고 급속 냉동실에서 밤새 냉각시켜 화학식 I의 화합물, 개질체 A 4.0g(이론치의 40%)을 수득한다.
실시예 12
화학식 I의 화합물, 개질체 B 1g을 55℃에서 에탄올(무수) 10ml에 용해시키고, 용매는 실온에서 제거하고, 잔사는 건조 후(2시간, 50℃) 검사한다: 화학식 I의 화합물, 개질체 A.
실시예 13
n-헵탄 30ml를 57℃에서 무수 에탄올 25ml 중 화학식 I의 화합물, 개질체 B 3g의 용액에 첨가하고, 이어서 혼합물을 -5 내지 -10℃로 냉각시킨다. 결정은 건조시킨다 (2시간, 50℃).
수율: 화학식 I의 화합물, 개질체 A 2.5g(이론치의 75%).
실시예 14
개질체 A 80%와 개질체 B 20%로 이루어진 혼합물 2g을 에탄올(96%) 3ml에 현탁시키고 35℃에서 11시간 동안 교반하면서, 순수한 개질체 A를 수득한다.
실시예 15
개질체 A 및 B 각각 약 50%로 이루어진 화학식 I의 화합물 20g을 50 내지 55℃에서 에탄올(무수) 170ml에 용해시키고, 디아셀 0.5g을 첨가한 후, 흡인 정제시킨다. 여액은 교반하면서 -5 내지 -10℃로 빠르게 냉각시키고 이어서 이 온도에서 2시간 동안 교반한다.
수율: 화학식 I의 화합물, 개질체 A 16.8g(이론치의 84%)
실시예 16
화학식 I의 화합물, 개질체 A 20g을 50 내지 55℃에서 에탄올(무수) 170ml에 용해시킨다. 여액을 -5 내지 -10℃로 천천히 냉각시키고, 31℃에서 시딩한다. 교반을 -5 내지 -10℃에서 2시간 동안 계속한다.
화학식 I의 화합물, 개질체 A 16.9g(이론치의 84.5%)을 회수한다.
모액을 1/5로 농축시키고 냉각시켜 소량의 A와 화학식 I의 화합물, 개질체 B 2.0g(이론치의 10%)을 수득한다. 동일한 결과가 시딩 없이도 수득된다.
실시예 17
화학식 I의 화합물, A > B 혼합물 40g을 50 내지 55℃에서 에탄올(96%) 120ml에 용해시키고, -5 내지 -10℃로 빠르게 냉각시키고 이어서 동일한 온도 범위에서 2시간 동안 교반한다.
수율: 화학식 I의 화합물, 개질체 B 34g(이론치의 85%)
실시예 18
화학식 I의 화합물, 개질체 A 10g을 에탄올(무수) 85ml에서 6시간 동안 환류로 가열하고, 이어서 냉각시키고 이어서 -5 내지 -10℃에서 1시간 동안 교반한다.
수율: 화학식 I의 화합물, 개질체 A 및 B의 혼합물(대략 1:1) 8.3g(이론치의 83%)
모액을 20%로 농축시킨다: 화학식 I의 화합물, 개질체 B 0.91g(이론치의 9.1%)
실시예 19
환류에서 (6시간) 에탄올(96%) 30ml 중에서 화학식 I의 화합물, 개질체 A 10g을 가열하고, 냉각 및 교반하여 (-5 내지 -10℃에서 1시간) 개질체 혼합물(B > A)로서 화학식 I의 화합물의 제1 결정 8.6g(이론치의 86% 수율)을 수득한다.
실시예 20
화학식 I의 화합물, 개질체 B 15g을 55℃에서 에탄올(96%) 70ml에 용해시킨다. 용액을 냉각시키고 -5 내지 -8℃에서 2시간 동안 교반한다.
수율: 화학식 I의 화합물, A/B 개질체 혼합물(대략 1:1) 12.8g(이론치의 84.8%)
모액을 약 20%로 농축시키고 냉각시켜 화학식 I의 화합물, 개질체 A 0.6g(이론치의 3.9%)을 수득한다.
실시예 21
화학식 I의 화합물, 개질체 A 5g을 50 내지 55℃에서 이소프로판올 200ml에 용해시킨다. 이를 빠르게 냉각시키고 이어서 -5 내지 -10℃에서 1시간 동안 교반한다.
화학식 I의 화합물, A/B 개질체 혼합물 4.2g(이론치의 84%)을 수득한다.
모액을 20%로 농축시키고 냉각시켜 추가로 화학식 I의 화합물, A/B 개질체 혼합물 0.4g(이론치의 8%)을 수득한다.
실시예 22
화학식 I의 화합물, 개질체 A 3g을 50 내지 55℃에서 N,N-디메틸아세트아미드 3 ml에 용해시킨다. 이를 냉각시키고 -5 내지 -10℃에서 1시간 동안 교반한다.
수율: 화학식 I의 화합물, 개질체 혼합물(A > B) 1.6g(이론치의 53.3%)
실시예 23
화학식 I의 화합물, 개질체 A 10g을 55℃에서 에탄올(무수) 90ml에 용해시킨다. 대부분의 용매는 대기압하에 증류로 제거하고, 잔사는 진공중에서 증류로 제거한다. 수득한 오일은 냉각시 결정화된다: 화학식 I의 화합물, 개질체 B, 정량적 수율.
실시예 24
화학식 I의 화합물, 개질체 A 10g을 55℃에서 에탄올(96%) 30ml에 용해시킨다. 이어서 용액을 회전 증발기에서 최대 욕온도 100℃까지, 최종적으로 진공중에서 농축시킨다. 오일은 냉각시 결정화된다: 개질체 A 및 B의 혼합물(대략 1:1), 정량적 수율.
실시예 25
화학식 I의 화합물, 개질체 A 2g을 욕 온도 115 내지 120℃에서 용융시키고 이 온도에 20분 동안 유지시킨다. 냉각시 수득된 결정은 주로 소량의 A를 갖는 개질체 B와 중합체로 이루어진다.
실시예 26
화학식 I의 화합물, 개질체 A 2g을 욕 온도 약 140℃에서 단기간 용융시키고 이어서 빠르게 냉각시킨다. 결정은 A/B 개질체 혼합물과 중합체로 이루어진다.
실시예 27
아세톤 400ml를 물 8ml 중의 화학식 I의 화합물, 개질체 A 3g의 용액에 첨가하고, -5 내지 -8℃에서 냉각시킨다(2시간).
수율: 화학식 I의 화합물, 개질체 혼합물 (B > A) 1.8g(이론치의 60%).
실시예 28
아세톤 80ml를 디메틸포름아미드 12ml 중의 화학식 I의 화합물, 개질체 A 3g의 용액에 첨가한다. 이를 -5℃로 냉각시키고 이 온도에서 90분 동안 교반한다.
수율: 소량의 A를 갖는 화학식 I의 화합물, 개질체 B 2.75g(이론치의 91.3%)
실시예 29
화학식 I의 화합물, 개질체 A 20g, 및 아황산나트륨 2g을 50 내지 55℃에서 에탄올(96%) 50ml에 각각 용해시키고 현탁시킨다. 디아셀 1g을 첨가한 후 흡인 정제시켜, -6 내지 -8℃로 천천히 냉각시키고 이 온도에서 2시간 동안 교반한다.
수율: 화학식 I의 화합물, 개질체 혼합물 (B > A) 15.9g(이론치의 79.5%)
실시예 30
화학식 I의 화합물, 개질체 A 10g과 6,8-디머캅토옥탄산 0.25g을 50 내지 55℃에서 에탄올(무수) 85ml에 용해시킨다. 디아셀 1g을 첨가한 후 흡인 정제시키고, -8 내지 -12℃로 천천히 냉각시키고 이 온도 범위에서 2시간 동안 교반한다.
수율: 화학식 I의 화합물, 개질체 혼합물 (B > A) 1.9g(이론치의 19%).
모액을 약 50%로 농축시키고 냉각시켜 개질체 B 6.1g(이론치의 61%)을 수득한다.
실시예 31
(방법 b에 의해 제조된) R-티옥트산 100g을 40 내지 42℃에서 사이클로헥산 760ml 및 수-포화된 에틸 아세테이트(함수량: 3.2%)로 이루어진 혼합물에 용해시킨다. 디아셀 5g을 첨가한 후 흡인에 의해 정제시키고, -5℃로 천천히 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 흡인 여과하고, 사이클로헥산으로 세척하고 30℃에서 건조시킨다.
수율: 순수한 R-티옥트산 87.5g(이론치의 87.5%).

Claims (38)

14.87°2θ(5.96Å), 19.99°2θ(4.44Å), 20.88°2θ(4.25Å), 22.78°2θ(3.90Å), 24.53°2θ(3.63Å), 25.66°2θ(3.47Å), 30.05°2θ(2.97Å) 및 37.29°2θ(2.41Å)에서의 특징적인 x-선 회절도 피크를 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 결정체 A.
화학식 I
Figure 112009001833031-pct00018
13.80°2θ(6.41Å), 15.22°2θ(5.82Å), 17.50°2θ(5.06Å) 및 23.48°2θ(3.79Å)에서의 특징적인 x-선 회절도 피크를 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 결정체 B.
화학식 I
Figure 112009001833031-pct00019
14.87°2θ(5.96Å), 19.99°2θ(4.44Å), 20.88°2θ(4.25Å), 22.78°2θ(3.90Å), 24.53°2θ(3.63Å), 25.66°2θ(3.47Å), 30.05°2θ(2.97Å) 및 37.29°2θ(2.41Å)에서의 특징적인 x-선 회절도 피크를 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와, 13.80°2θ(6.41Å), 15.22°2θ(5.82Å), 17.50°2θ(5.06Å) 및 23.48°2θ(3.79Å)에서의 특징적인 x-선 회절도 피크를 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 결정체 B와의 혼합물.
화학식 I
Figure 112009001833031-pct00020
트로메타몰을 극성 용매 속의 R-티옥트산의 용액 속으로 계량 도입하고,
현탁액을 가열하여 용액을 수득하고,
냉각에 의해 결정화시킴을 특징으로 하는, R-티옥트산과 트로메타몰과의 반응에 의한, 14.87°2θ(5.96Å), 19.99°2θ(4.44Å), 20.88°2θ(4.25Å), 22.78°2θ(3.90Å), 24.53°2θ(3.63Å), 25.66°2θ(3.47Å), 30.05°2θ(2.97Å) 및 37.29°2θ(2.41Å)에서의 특징적인 x-선 회절도 피크를 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 결정체 A, 13.80°2θ(6.41Å), 15.22°2θ(5.82Å), 17.50°2θ(5.06Å) 및 23.48°2θ(3.79Å)에서의 특징적인 x-선 회절도 피크를 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 결정체 B, 또는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물의 제조방법.
화학식 I
Figure 112009001833031-pct00021
제4항에 있어서, 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알코올, 및 물과 이의 혼합물을 극성 용매로 사용함을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 결정체 A, 화학식 I의 화합물의 결정체 B, 또는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물의 제조방법.
제4항 또는 제5항에 있어서, 라세미체 분해에 의해 제조된 R-티옥트산을 반응에 사용함을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 결정체 A의 제조방법.
제4항 또는 제5항에 있어서, 합성의 마지막 단계에서 황의 도입에 의해 제조되고 재결정화 또는 재침전에 의해 고도로 정제된 R-티옥트산을 반응에 사용함을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 결정체 A의 제조방법.
제4항 또는 제5항에 있어서, 합성의 마지막 단계에서 황의 도입에 의해 제조된 R-티옥트산을 반응에 사용함을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 결정체 B의 제조방법.
제4항 또는 제5항에 있어서, 합성의 마지막 단계에서 황의 도입에 의해 제조되고 재결정화 또는 재침전에 의해 단지 부분적으로 정제된 R-티옥트산을 반응에 사용함을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물의 제조방법.
제4항 또는 제5항에 있어서, 라세미체 분해에 의해 제조된 R-티옥트산을 친핵성 화합물의 첨가와 함께 반응에 사용함을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 결정체 B의 제조방법.
제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 B, 또는 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물을 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알코올로부터 재결정화시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A의 제조방법.
제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 B, 또는 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물을 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알코올에 용해시키고, 용매를 진공하에 증류로 제거함을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A의 제조방법.
탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알코올에 현탁시킨 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 B, 또는 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물을 0 내지 60℃의 온도에서 1 내지 24시간의 반응 시간 동안 현탁액으로서 교반시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A의 제조방법.
탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알코올에 용해시킨 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 B에 비극성 용매를 첨가하고, 이어서 냉각시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A의 제조방법.
제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A, 또는 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물을 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알코올로부터 재결정화시킴을 특징으로 하는, 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 B의 제조방법.
제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A를 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알코올에 용해시키고, 용매를 증류로 제거함을 특징으로 하는, 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 B의 제조방법.
제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A의 용융물을 115 내지 130℃에서 10 내지 40분 동안 유지시키고, 냉각에 의해 결정화시킴을 특징으로 하는, 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 B의 제조방법.
제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A를 친핵성 화합물을 첨가하면서 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄의 알코올로부터 재결정화시킴을 특징으로 하는, 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 B의 제조방법.
탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄의 알코올 중의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A를 2 내지 12시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시켜 결정화시킴을 특징으로 하는, 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물의 제조방법.
제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A를 물을 첨가하면서 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄의 알코올에 용해시키고, 용매를 증류로 제거함을 특징으로 하는, 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물의 제조방법.
제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A를 단시간 용융시키고, 용융물을 빠르게 냉각시킴을 특징으로 하는, 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물의 제조방법.
제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A를 물 또는 디메틸포름아미드에 용해시키고, 이어서 아세톤을 첨가하여, 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물을 침전시킴을 특징으로 하는, 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물의 제조방법.
제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A를 친핵성 화합물을 첨가하면서 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄의 알코올로부터 재결정화시킴을 특징으로 하는, 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물의 제조방법.
제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A를 양극성 비양자성 용매로부터 재결정화시킴을 특징으로 하는, 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물의 제조방법.
제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 B를 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄의 알코올로부터 재결정화시킴을 특징으로 하는, 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물의 제조방법.
삭제
제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A, 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 B, 또는 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물을 포함하고, 담체, 부형제 또는 이들 둘 다를 포함할 수 있는, 인슐린 내성, 진성 당뇨병, 또는 CNS의 글루코스 대사 장애 치료용 약제.
탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알코올에 현탁시킨 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 B, 또는 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물을 20 내지 40℃의 온도에서 2 내지 15시간의 반응 시간 동안 현탁액으로서 교반시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A의 제조방법.
제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A의 용융물을 115 내지 120℃에서 15 내지 25분 동안 유지시키고, 냉각에 의해 결정화시킴을 특징으로 하는, 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 B의 제조방법.
탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄의 알코올 중의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A를 4 내지 8시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시켜 결정화시킴을 특징으로 하는, 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물의 제조방법.
제4항에 있어서, 트로메타몰을 극성 용매 속의 R-티옥트산의 용액 속으로 계량 도입하고, 현탁액을 가열하여 용액을 수득하고, 농축시키고, 냉각에 의해 결정화시킴을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 결정체 A, 화학식 I의 화합물의 결정체 B, 또는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물의 제조방법.
제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 B, 또는 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물을 물을 첨가하면서 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알코올에 용해시키고, 용매를 진공하에 증류로 제거함을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A의 제조방법.
물을 첨가하면서 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알코올에 현탁시킨 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 B, 또는 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물을 0 내지 60℃의 온도에서 1 내지 24시간의 반응 시간 동안 현탁액으로서 교반시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A의 제조방법.
물을 첨가하면서 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알코올에 용해시킨 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 B에 비극성 용매를 첨가하고, 이어서 냉각시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A의 제조방법.
제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A, 또는 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물을 물을 첨가하면서 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알코올로부터 재결정화시킴을 특징으로 하는, 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 B의 제조방법.
제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A를 친핵성 화합물 및 물을 첨가하면서 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄의 알코올로부터 재결정화시킴을 특징으로 하는, 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 B의 제조방법.
제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A를 친핵성 화합물 및 물을 첨가하면서 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄의 알코올로부터 재결정화시킴을 특징으로 하는, 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물의 제조방법.
제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 B를 물을 첨가하면서 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄의 알코올로부터 재결정화시킴을 특징으로 하는, 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 결정체 A와 결정체 B와의 혼합물의 제조방법.
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