KR20050002858A - 카베르골린의 제1형 결정을 제조하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 조 카베르골린으로부터 출발하여 톨루엔/헵탄 또는 톨루엔/헥산 혼합물로부터 바람직한 형태를 결정화시키는 단계 및 회수하여 생성된 톨루엔 용매화물 X형으로부터 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 카베르골린의 제1형 결정을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 중간체로서 유용한 카베르골린의 새로운 용매화물 X형 및 이의 제법 또한 제공한다.

Description

카베르골린의 제1형 결정을 제조하는 방법{PROCESS FOR PREPARING CRYSTALLINE FORM I OF CABERGOLINE}

카베르골린의 여러 용도는 예를 들면 제 WO99/48484 호, 제 WO99/36095 호, 제 US5705510 호, 제 WO95/05176 호, 제 EP040,325 호에 개시되어 있다.

카베르골린 제1형은 파킨슨병(PD)의 치료, 하지 불안 증후군(RLS), 진행성 핵상 마비(PSP) 등의 질병 및 다중 시스템성 위축(MSA)과 같은 질병의 치료에 특히 유용하다.

카베르골린의 용매화되지 않은 무수 형태인 카베르골린의 제1형 결정은 문헌[Il Farmaco., 50(3), 175-178(1995)]에 개시된 바와 같이 다이에틸 에테르로부터 결정화시킴으로써 최초로 제조되었다.

톨루엔 용매화물 제5형을 통한 카베르골린의 제1형 결정을 제조하기 위한 다른 방법은 제 WO01/70740 호에 개시되어 있다.

벌크의 비용을 낮추기 위해서는, 카베르골린의 제1형 결정의 산업적 제조 수율을 개선시키고 긴 공정을 피하는 것이 매우 바람직하다. 따라서, 본 발명의 목적은 이전에 결코 사용되지 않았던 유기 용매 시스템을 이용하여 매우 순수한 카베르골린 제1형을 수득하는 것이다. 매우 순수한 카베르골린 제1형 결정을 효율적으로 제조하는 것은 산업적 비용 및 환경 측면에서 이점을 제공한다.

본 발명은 카베르골린의 제1형 결정을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법은 카베르골린의 새로운 톨루엔 용매화물을 제조하는 단계 및 이를 카베르골린의 제1형 결정으로 배타적으로 전환시키는 단계를 포함한다. 카베르골린의 새로운 톨루엔 용매화물은 하기에서 완전히 특징화되는 결정 형태이지만,편의상 "X형"으로 언급된다.

다른 양태에서는, 본 발명은 탈용매화되었을 때 신속하고 배타적으로 카베르골린의 제1형 결정을 생성할 수 있는 카베르골린의 용매화된 X형 결정을 제공한다.

제 4 양태에서, 본 발명은 카베르골린의 용매화된 X형 결정을 제조하는 방법 및 카베르골린의 용매화된 X형 결정으로부터 카베르골린의 제1형 결정을 제조하는 방법을 제공한다.

카베르골린(Cabergoline)은 D2 도파민 수용체와 상호작용하는 에르골린 유도체이고, 서로 다른 유용한 약학 활성을 갖고 있고, 프로락틴 과잉혈증, 중추신경계 질환(CNS) 및 다른 연관된 질병의 치료에 사용된다. 카베르골린은 미국 특허 제 4,526,892 호에 개시되고 청구되어 있는 1-((6-알릴에르골린-8β-일)-카보닐)-1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸유레아의 일반명이다. 카베르골린 분자의 합성은 문헌[Eur. J. Med. Chem., 24, 421(1989)] 및 영국 특허 제 2,103,603 호에 보고되어 있다.

카베르골린과 유사하게 카베르골린 제1형은 프로락틴에 대해 상당한 억제 효과를 나타내고, 비정상적인 프로락틴 수준과 연관된 병리학적 질환을 가진 환자의 치료를 가능하게 하는 치료학적 성질을 가져서 인간의 의학 및/또는 수의학에 유용하다. 카베르골린은 또한 단독으로 또는 조합되어 가역적 폐색성 기도 질병의 치료, 안압 조절 및 녹내장 치료에 유효하다. 이는 또한 항프로락틴제로서 수의학 분야에, 그리고 척추동물의 증식을 현저히 감소시키는데 사용된다.

도 1은 실시예 1에 따라 제조된, 카베르골린의 용매화물 X형 결정의 특징적인 피크를 보여주는 x-선 분말 회절(XRD) 패턴이다.

도 2는 실시예 2에 따른, 카베르골린 제1형 결정의 특징적인 피크를 보여주는 x-선 분말 회절(XRD) 패턴이다.

도 3은 제 WO01/70740 호에 개론된 방법에 따라 제조된, 제5형으로 언급되는, 원래의 톨루엔 용매화물의 특징적인 피크를 보여주는 x-선 분말 회절(XRD) 패턴이다.

도 4는 톨루엔을 이용한 카베르골린의 공융 용융 온도와 연관된 열적 사건을 보여주는 X형의 시차 주사 열량계(DSC) 프로파일이다.

도 5는 톨루엔을 이용한 카베르골린의 공융 용융 온도와 연관된 열적 사건을 보여주는 제5형의 시차 주사 열량계(DSC) 프로파일이다.

도 6은 고 진공(94.8kPa) 하에서 43℃에서 X형의 탈용매화 상 전환의 시간분리된 분말 x-선 자료이다.

본 발명에 따르면, 제1형은 조 물질로부터 시작하여 톨루엔/헵탄 또는 톨루엔/헥산 혼합물로부터 카베르골린의 새로운 용매화물 X형을 통한 결정화에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 제1형을 제조하기 위한 본 발명의 방법은 카베르골린의 용매화물 X형을 제1형으로 신속하고 배타적으로 전환시키기 때문에 종래 방법에 대한 이점을 나타낸다. 카베르골린의 새로운 용매화물 X형, 이의 제조를 위한 새로운 겔-매개된 방법 및 이를 결정성 카베르골린 제1형으로 전환시키는 방법 또한 제공된다.

특성화

X-선 분말 회절(XRD)을 이용하여 카베르골린의 새로운 용매화물 X형을 특성화하고, 이를 제1형 및 제5형과 비교하였다. X-선 회절계 상에서 특수 셀 중의 용매화물을 일정한 기간동안 높은 진공 하에서 승온에서 연구함으로써 X형의 제1형으로의 탈용매화 및 상 전환을 연구하였다. 이들 용매화물의 특징적인 성질을 보여주기 위해 제5형과 X형에 대한 시차 주사 열량계(DSC) 프로파일 또한 수득되었다.

X-선 회절 분석

시멘스(Siemens) D5000 분말 회절계 또는 인넬(Inel) 다목적 회절계중 하나를 이용하여 분말 X-선 회절을 수행하였다. 시멘스 D5000 분말 회절계의 경우, 원 자료는, 한 단계에서 2초간 0.020의 단계를 이용하여 2 내지 50의 2θ값에 대해 측정되었다. 인넬 다목적 회절계의 경우, 시료를 알루미늄 시료 홀더에 두고, 모든 20개의 값에 대해 동시에 1000초 동안 원 자료를 수집하였다. 이렇게 수집된 자료를 하기 표 1 내지 3에서 나타낸다.

가열될 수 있고 진공 펌프를 통해 소거될 수 있는 특수 셀을 이용하여 인넬 다목적 회절계 상에서 X형에서 제1형으로의 탈용매화 및 상 전환 행동을 연구하였다. X형에서 제1형으로의 탈용매화 및 상 전환 행동은 43℃ 및 94.8kPa 진공에서 연구하였다. 톨루엔의 매우 높은 증기압으로 인해 용매를 효율적으로 제거하는데 높은 진공이 필요하였다. X형에서 제1형으로의 탈용매화 및 상 전환을 위해서, 2시간 45분의 총 실험 시간(자료 수집 포함)동안 매30분마다 10분간 X-선 회절 자료를 수집하도록 인넬 다목적 회절계를 프로그래밍하였다.

용매화물 제X형에 대한 x-선 분말 회절 패턴(도 1)은 하기 표 1에 도시된 바와 같은 유용한 특징적인 피크를 갖는 결정 구조를 보여준다.

카베르골린 제1형에 대한 x-선 분말 회절 패턴(도 2)은 하기 표 2에 나타난 특징적인 피크를 갖는 결정 구조를 보여준다.

제 WO01/70740 호에 개시되어 있는 카베르골린의 공지된 톨루엔 용매화물 제5형에 대한 X-선 분말 회절 패턴(도 3)은 하기 표 3에 묘사된 특징적인 피크를 갖는 결정 구조를 갖고 있다.

이들 자료는 카베르골린 X형이 종래 기술에서 개시되어 있는 공지된 용매화물 제5형으로부터 XRD에 의해 쉽게 식별될 수 있는 새로운 결정 다형 용매화물임을 명확하게 나타낸다. 전술된 조건 하에서의 X형에서 제1형으로의 탈용매화 및 상 전환 행동(도 6)은 7.988 °2θ에서 주된 피크를 가짐을 특징으로 하는 X형 대부분이 30분 이내에 제1형(9.870 및 18.707 °2θ를 특징으로 한다)으로 전환되었음을 보여준다. 7.988 °2θ가 완전히 사라지는 것에 의해 지시되는 전환은 1시간 이내에 종료된다.

도 6은 X형에서 제1형으로의 탈용매화 및 상 전환의 바람직한 동력학을 명확하게 보여준다. 이 자료는 또한 매우 짧은 시간에 X형을 통한 제1형이 제조됨을 입증한다.

시차 주사 열량계 분석(DSC)

시차 주사 열량계 프로파일을 메틀러-톨레도(Mettler-Toledo) 822^e시차 주사 열량계로부터 수득하였다. 10℃/분의 가열 속도로 25 내지 150℃에 자료를 수집하였다. 뚜껑에 바늘 구멍이 있는 40㎕의 반구 밀봉된 알루미늄 팬을 이용하였다.

X형을 위한 시차 주사 열량계 프로파일(도 4)은 53℃ 근처에 집중된 주된 흡열적 열 사건, 및 이어서 74℃ 부근에 집중된 사소하고 넓은 흡열적 열 사건을 나타낸다. 전자는 X형과 톨루엔의 공융 용융에 상응하고, 후자는 증기화를 통한 톨루엔의 점차적인 손실과 연관될 수 있다. 본 발명에서 공융 용융이란 용매를 함유하는 고체가 고체와 연관된 용매를 유의하게 손실하지 않고 균일한 액체 용액으로전환되는 것으로 정의한다.

제5형에 대한 시차 주사 열량계 프로파일(도 5)은 66℃ 부근에 집중된 단일 흡열적 열 사건을 나타낸다. 이 열적 사건은 톨루엔중의 제5형의 공융 용융에 상응한다.

도 4와 도 5를 비교하면 또한 X형과 제5형의 특징적인 성질이 나타난다.

카베르골린 제1형 결정을 제조하기 위한 본 발명의 방법은 톨루엔/헵탄으로부터의 결정화가 특징이다. 헵탄 대신 또한 헥산이 사용될 수 있다. 그러나, 약학적 용도에 보다 적합하다는 독성학적 성질 때문에 헵탄이 바람직하다.

방법은 실온에서 카베르골린을 적합한 양, 바람직하게는 카베르골린 1g당 2.5 내지 4.0g, 보다 바람직하게는 카베르골린 1g당 약 3.5g의 양의 톨루엔에 용해시키는 단계를 포함한다.

출발 물질로서 사용되는 카베르골린은 문헌[Eur. J. Med. Chem. 24, 421(1989)]에 개시된 합성을 통해 수득된 오일일 수 있거나, 또는 전술된 문헌에 개시된 방법으로부터 수득된 제1형 결정을 포함하는, 카베르골린의 임의의 결정 형태 또는 이의 혼합물일 수 있다.

생성된 용액을 -10℃ 미만의 온도로 냉각시키고, 하룻밤동안, 바람직하게는 최소한 18시간동안 교반시킨다.

하룻밤의 보유 기간동안 톨루엔중의 카베르골린의 용액이 겔로 변하고, 이는 본 발명에서 현탁액 내부의 포화 용액과 평형을 이루고 있는 복굴절 고형물의 진한 비-뉴튼 현탁액으로 정의된다. 그런 다음, 바람직하게는 겔상의 카베르골린 1g 당약 10 내지 20g의, 차가운 헵탄 또는 헥산을 겔에 첨가한다. 이러한 차가운 헵탄 또는 헥산의 첨가는 겔 상의 "급냉"이라 불린다. 이는 카베르골린 톨루엔 용액에 대한 헵탄 또는 헥산의 매우 강한 반-용매 성질을 의미한다. 이들 성질은 본질적으로 X형보다 더 안정할 수 있는 결정 형태로 고체 상이 후속적으로 전환되기 위한 구동력을 제거함으로써 주어진 고체 상태에서 전술된 겔과 같은 고체 현탁액을 냉각시키는 것을 돕는다.

헵탄 또는 헥산을 첨가하면 겔은 상온 이하에서 교반되는, 쉽게 현탁될 수 있는 슬러리로 전환된다. 이들 조건 하에서, 톨루엔 용매화물 X형이 수득되고, 이는 예를 들면 감압 하에서의 여과, 또는 원심분리 여과 후 고형물을 순수한 헵탄 또는 헥산으로 세척하여 잔류하고 있는 모액 및 유리 톨루엔을 제거하는 흔한 방법에 의해 회수될 수 있다. 생성된 X형 결정은 모액으로부터 회수되었을 때 매우 불안정하여, 24시간 이내에 상온 저장 하에서 임의의 열을 가하지 않고도 본질적으로 제1형으로 전환된다. 그러나, 이 특정한 방식에서 수득된 제1형 결정은 약학 용도에서 허용가능하지 않은 수준으로 잔류 톨루엔을 함유할 수 있고, 따라서, 바람직하게는 허용가능한 범위이내까지 톨루엔 함량을 낮추기 위해서 고형물을 진공 오븐에서 가열한다. 이 건조 과정은 예를 들면 고체의 가열, 고체를 둘러싼 주위 압력의 감소, 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는 임의의 적합한 수단에 의해 달성될 수 있다. 건조 압력 및 건조 시간은 좁게 중요하지 않다. 건조 압력은 바람직하게는 약 101kPa이하이다. 그러나, 건조 압력이 감소됨에 따라, 건조되는 온도 및/또는 건조 시간이 유사하게 감소된다. 특히 톨루엔과 같은 고비등점 용매로 습윤된 고체의 경우, 진공 하에서의 건조는 더 낮은 건조 온도를 이용할 수 있게 할 것이다. 압력과 온도의 최적의 조합은 일반적으로 건조기의 디자인과 연관된 조작 인자와 톨루엔에 대한 증기압 대 온도 다이어그램으로부터 측정된다. 톨루엔의 수준을 약학적으로 허용가능한 수준까지 감소시키기에 단지 충분할 정도의 건조 시간이 요구된다. 예를 들면 오븐에서 고체를 가열하여 용매를 제거할 때, 바람직하게는 약 150℃를 초과하지 않는 온도가 선택된다.

다르게는 제1형 카베르골린은 여과 직후 조합된 탈용매화 및 건조 단계를 통해 수득된 용매화된 X형 결정으로부터 직접 제조될 수 있다. X형의 제1형으로의 탈용매화 및 상 전환의 매우 빠른 동력학 때문에, 이 조합된 조작은 전술된 건조 단계의 개요를 변화시키지 않고 수행될 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 제조된 카베르골린의 제1형 결정은 제 WO01/70740 호에 개시된 방법의 경우의 약 60%와 비교하였을 때 90% w/w를 초과하는 수율로, 바람직하게는 95% 초과, 보다 바람직하게는 >98% 초과의 다형 순도를 갖는다. 톨루엔 용매화물 X형 또한 본 발명의 목적이다. X형에 대한 X-선 분말 회절 패턴(도 1)은 결정 구조를 보여준다. 이들 자료는 카베르골린 용매화물 X형이 XRD 및 DSC에 의해 쉽게 인식가능함을 나타낸다. 본 발명의 용매화물 X형은 카베르골린 1몰당 약 0.5몰의 톨루엔이라는 고정된 조성을 갖는 진정한 용매화물이다. 제 WO01/70740 호에 개시된 공지된 반 용매화물 형태와의 유의한 차이점은 개별적인 XRD 및 DSC 스펙트럼을 조사함으로써 쉽게 인식될 수 있다.

하기 실시예는 본원에 개시된 카베르골린의 고상 형태의 제조 방법의 상세한설명을 함유하고 있다. 이들 상세한 설명은 본 발명의 범위 이내이고, 그 범위를 어떤 식으로든 제한하지 않고 본 발명을 예시한다. 모든 %는 달리 지시되지 않은 한 중량 기준이다.

실시예 1: 카베르골린의 용매화된 결정 X형의 제조

오버헤드 진탕 시스템이 장착된 125ml들이의 재킷이 구비된 반응기 중에서 3g의 카베르골린을 10.5g의 톨루엔에 용해시켰다. 분당 142회 회전하는 진탕 하에서 일단 투명한 용액이 형성되면, 반응기에서 -15℃의 온도를 달성하기 위해서 반응기를 -18℃의 설정점까지 냉각시켰다. 용액을 하룻밤(최소한 18시간)동안 교반하였다. 이 기간동안 이는 진한 겔로 전환된다. 별개의 반응기에서는 45g의 헵탄을 -15℃로 냉각시킨 후, 15분의 기간동안 겔을 함유하고 있는 반응기로 이동시켰다. 생성된 슬러리를 3.5시간동안 -15℃에서 교반시킨 후, 감압 하에서 작동되는 여과 플라스크로 배출하였다.

압분체를 6ml 의 헵탄으로 세척하여 모액을 제거하고 고체로부터 과다한 톨루엔을 씻어내었다. 이들 고체는 30분동안 필터에 방치되었다.

이들은 도 1과 표 1에 자료가 도시된 XRD에 의해 X형으로 확인되었다. 수율은 순수한 "톨루엔이 없는" 카베르골린의 초기 함량을 기준으로 약 102%(w/w)였다.

실시예 2: 카베르골린의 제1형 결정의 제조

실시예 1에서 수득된 결정 용해화물 X형을 2시간동안 94.8kPa의 진공 및 상온에서 진공 오븐에 두었다. 그런 다음 온도를 43℃로 증가시키고, 고체를 추가로 24시간동안 건조시켰다. 추가로 60℃에서 24시간동안 건조시켰다. 건조의 각 상 이후에 추출된 고형 시료에 대한 XRD 및 용매 함량 분석은 건조 제 1 상(상온 및 고 진공) 후에 고체가 제 1 형으로 전환되었지만, 톨루엔 함량은 제품의 규정 이내가 아님을 나타내었다. 고체는 건조 제 2 상(43℃, 고 진공 하에서 24시간) 후에 모든 제품 규정을 만족한다. 건조 후에, 생성된 제1형 결정은 도 2에 도시된 XRD 자료에 의해 확인되었다. 전체 수율은 순수한 카베르골린 초기 함량을 기준으로 약 93%였다. 분석된 다형 순도는 98% 초과였다.

Claims (15)

1. 카베르골린의 톨루엔 용매화물 X형을 제조하는 단계 및 이를 카베르골린의 결정 제1형으로 전환시키는 단계를 포함하는, 카베르골린의 결정 제1형을 제조하는 방법.
2. 제 1 항에 있어서,

   톨루엔 용매화물 X형을 제조하는 단계가 카베르골린을 적합한 양의 톨루엔에 용해시키는 단계, 생성된 용액을 냉각 및 교반시키는 단계, 생성된 겔을 차가운 헵탄 또는 헥산으로 급냉시키는 단계, 도1의 XRD 분말 패턴을 갖는 카베르골린의 생성된 용매화물 X형을 수집하는 단계, 및 실온에서 저장 및/또는 건조함으로써 용매화물 X형을 카베르골린 제1형으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
3. 제 2 항에 있어서,

   톨루엔의 적합한 양이 카베르골린 1g당 2.5 내지 4.0g인 방법.
4. 제 2 항에 있어서,

   톨루엔의 적합한 양이 카베르골린 1g당 약 3.5g인 방법.
5. 제 2 항에 있어서,

   출발 물질로서 사용된 카베르골린이 오일, 결정 형태 또는 이의 혼합물인 방법.
6. 제 2 항에 있어서,

   톨루엔중의 카베르골린의 용액을 -10℃ 미만으로 냉각시키고 하룻밤동안 교반시키는 방법.
7. 제 2 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,

   생성된 겔을 차가운 헵탄을 이용하여 급냉시키는 방법.
8. 제 7 항에 있어서,

   카베르골린 1g당 10 내지 20g의 양으로 차가운 헵탄을 겔에 첨가하는 방법.
9. 제 2 항에 있어서,

   용매화물 X형의 고체를 가열시키거나, 고체를 둘러싼 주위 압력을 감소시키거나, 또는 이의 조합에 의해 최종 건조시키는 방법.
10. 제 2 항에 있어서,

    탈용매화 및 건조 단계를 조합시킴을 특징으로 하는 방법.
11. 도 1의 XRD 분말 패턴을 갖는 카베르골린의 용매화물 X형.
12. 하기 표 1에 도시된 분말 X-선 회절에서 특징적인 피크를 갖는 카베르골린의 용매화물 X형:

    [표 1]
13. 카베르골린을 적합한 양의 톨루엔에 용해시키는 단계,

    생성된 용액을 냉각시키고, 진탕하면서 교반시키는 단계,

    생성된 겔을 차가운 헵탄 또는 헥산을 이용하여 급냉시키는 단계, 및

    생성된 카베르골린의 용매화물 X형을 수집하는 단계를 포함하는, 제 11 항 또는 제 12 항의 카베르골린의 용매화물 X형을 제조하는 방법.
14. 제 13 항에 있어서,

    생성된 겔을 차가운 헵탄을 이용하여 급냉시키는 방법.
15. 제 14 항에 있어서,

    겔을 급냉시키기 위해 첨가되는 차가운 헵탄의 양이 카베르골린 1g당 10 내지 20g인 방법.