SK13582002A3 - Spôsob výroby kryštalickej formy I kabergolínu a solvatovanej formy V kabergolínu - Google Patents

Description

Spôsob výroby kryštalickej formy I kabergolínu a solvatovanej formy V kabergolínu

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka spôsobu výroby kryštalickej formy I kabergolínu. Kabergolín je ergotový derivát pôsobiaci na dopamínové D2 receptory, má rôzne užitočné farmaceutické účinky a je používaný na liečbu hyperprolaktinémie, ochorení centrálneho nervového systému (CNS) a iných s ním súvisiacich ochorení.

Doterajší stav techniky

Kabergolín je generický názov 1((6-alylergolín-8-beta-yl)-karbonyl-1-(3dimetylaminopropyl)-3-etylmočoviny, opísanej a nárokovanej v prihláške US 4 526 892. Syntéza molekuly kabergolínu je taktiež opísaná v Eur. J. Med. Chem., 24, 421 (1989) a v GB 2 103 603 B. Kryštalická forma I kabergolínu, bezvodá nesolvatovaná forma kabergolínu, bola pripravená kryštalizáciou z dietyléteru, ako je opísané v II Farmaco, 50 (3), 175 - 178 (1995).

Forma I kabergolínu, rovnako ako kabergolín, vykazuje významný inhibičný účinok voči prolaktínu a má terapeutické vlastnosti umožňujúce liečbu pacientov, ktorí trpia ochorením spojeným so zvýšenou hladinou prolaktínu, je teda vhodná na humánnu a/alebo veterinárnu medicínu. Kabergolín je taktiež účinný, sám alebo v kombinácii, pri liečbe reverzibilných obštrukčných ochorení dýchacích ciest, kontrole vnútroočného tlaku a liečbe glaukómu. Je taktiež používaný na veterinárne ciele ako antiprolaktínové činidlo a na drastický útlm rozmnožovacích funkcií u stavovcov. Niekoľko použití kabergolínu je opísaných napríklad vo WO 9 948 484, WO 9 936 095, US 5 705 510, WO 9 505 176, EP 040 325.

Forma I kabergolínu je zvlášť vhodná na liečbu Parkinsonovej chorby (PD), syndrómu nekľudných končatín (RLS), liečbe ochorení, akou je progresívna supranukleárna paralýza (PSP) a multisystémová atrofia (MSA).

Počas nášho výskumu bol zistený nový spôsob prípravy kryštalickej formy I.

Predkladaný vynález teda zahŕňa spôsob prípravy kryštalickej formy kabergolínu I a solvatovanej formy V kabergolínu vhodnej ako medziprodukt.

Podstata vynálezu

Forma I môže byť ľahko pripravená podľa predloženého vynálezu z východiskového materiálu kryštalizáciou zo zmesi toluén/dietyléter cez solvatovanú formu V kabergolínu.

Predložený spôsob výroby formy I ukazuje výhody vzhľadom na doterajší spôsob, ktorý je založený na jeho väčšej reprodukovateľnosti.

Na charakterizáciu novej formy bola použitá rontgenová difrakcia prachu (XRD), diferenčná snímacia kalorimetria (DSC), infračervená spektroskopia (IR) a ¹³C-NMR pevného skupenstva.

Rontgenová difrakcia prachu

Rontgenová difrakcia prachu bola uskutočňovaná použitím Scintagu X1 alebo X2 vyspelého difrakčného systému ovládaného Scintagom DMS/NT© verzia 1.30a, prípadne 1.36b a softwarom Microsoft Windows NT 4.0^(TM). Systém použil medený zdroj rôntgenového žiarenia udržiavaný pri 45 kV a 40 mA s emisiou CuKai častíc na vzdialenosť 1,5406 Á a Peltierov chladený detektor pre pevné skupenstvo. Výstup zväzku bol kolimovaný pomocou trubicovej divergencie a štrbín s 2 a 4 mm brániacich rozptylu a detektorových protirozptylových a záchytných štrbín s 0,5 mm a 0,3 mm šírkou. Informácie boli zbierané z 2° až 30° dvoch-theta uhlov použitím krokového skenu s 0,03°/bod s rýchlosťou záznamu jedna sekunda/bod. Vzorky boli rozdrvené pomocou paličky a tíčika a zabalené do hliníkového obalu s dutinou o rozmeroch 12 mm x 0,5 mm v priemere.

DSC

Meranie diferenčnej snímacej kalorimetrie bolo uskutočnené na tepelnom analytickom systéme Mettler TA 4000. Vzorky s hmotnosťou 8,5 mg boli presne navážené do DSC kontajnerov, ktoré boli nepriedušne uzatvorené a potom bol do viečka kontajneru prerazený malý otvor. Otvor umožní uvoľnenie tlaku a ďalej zaručí, že termálna reakcia je uskutočňovaná za kontrolovateľných podmienok. Vzorky boli vložené do DSC ohrievača a potom zahrievané rýchlosťou 5 °C/min. až do cieľovej teploty 135 °C.

IR spektroskopia

IR spektrum formy I a V kabergolínu bolo získané na spektrofotometrí Perkin

Elmer FT-IR PARAGON 1000. Vzorky boli pripravené KBr prachovou technikou zaznamenávajúcou spektrum na princípe odrazu.

¹³C-NMR pevného skupenstva

Spektrum ¹³C-NMR pevného skupenstva bolo získané na zariadení MSL 300 Bruker vybavenom príslušenstvom pre detekciu látok za pevného stavu a meracím zariadením meniacim uhoľ špinu pri rôznych teplotách. Skrížené polarizačné pokusy boli uskutočnené pomocou deliaceho poľa s frekvenciou 50 kHz a jednotlivých pulzov meniacich uhoľ špinu s dobou opakovania v rozsahu od 10 do 100 záznamov.

Vzor rentgénovej difrakcie prachu formy I (obr. 1) ukazuje kryštalickú štruktúru s charakteristickými píkmi približne v 9,7, 10,4 a 24,8 2-teta uhľoch. DCS krivka formy I ukazuje vnútornú teplotu topenia približne 100 °C až 105 °C. Integrovaná teplota topenia zodpovedá energii fúzie približne 60 J/g.

IR spektrum formy I ukazuje obrázok 3.

Spektrum ¹³C-NMR pevného skupenstva formy I ukazuje obrázok 4.

Tieto údaje naznačujú, že kabergolín je kryštalický polymorf ľahko rozpoznateľný pomocou XRD a technikami ¹³C-NMR pevného skupenstva. DSC a IR sú ďalšie dve techniky, ktoré je možné využiť k charakterizácii polymorfu. Postup popisovaný v predloženom vynáleze na výrobu kryštalického kabergolínu formy I je charakterizovaný kryštalizáciou z toluén/dietyléterovej zmesi. Postup zahrňuje rozpustenie výsledného nespracovaného kabergolínu získaného vo forme oleja syntézou opísanou v Eur. J. Med. Chem., 24, 421 (1989) vo vhodnom množstve toluén/dietyléterovej zmesi, s doporučeným pomerom 1:1. Výsledný roztok je potom ochladzovaný pri teplote od -25 °C do -9 °C, doporučuje sa okolo -12 °C, počas 17 hodín. Za týchto podmienok vznikne toluénový solvát, označovaný forma V, ktorý môže byť naspäť premenený bežnými postupmi, napríklad filtráciou za zníženého tlaku alebo centrifugačnou filtráciou nasledovanou rovnomerným sušením výslednej pevnej fáze. Získané kryštály formy V sú potom premenené na formu I pomocou ďalšieho sušenia. Kryštály formy I kabergolínu získané v súlade s postupom opísaným v predloženom vynáleze majú optimálnu čistotu polymorfu > 95 %, lepšie > 98 %. Toluénový solvát formy V je tiež predmetom predloženého vynálezu. Vzor rentgénovej difrakcie prachu formy V ukazuje na kryštalickú štruktúru.

DCS krivka solvátu formy V (obr. 6) ukazuje vnútornú teplotu topenia približne 60 °C až 65 °C.

IR spektrum solvátu formy V ukazuje obrázok 7.

Spektrum ¹³C-NMR pevného skupenstva formy V ukazuje obrázok 8.

Tieto údaje naznačujú, že kabergolínový solvát forma V je ľahko rozpoznateľný pomocou XRD, DSC a technikami ¹³C-NMR pevného skupenstva. IR, v kombinácii s inými analityckými technikami, je ďalšou metódou na identifikáciu solvátu.

Solvát V opísaný v tomto vynáleze je pravý solvát s fixným zložením o 0,5 molu toluénu na jeden mol kabergolínu.

Prehľad obrázkov na výkresoch.

Obrázok 1. XRD prachový vzor formy I kabergolínu.

Obrázok 2. DSC krivka formy I kabergolínu.

Obrázok 3. IR spektrum formy I kabergolínu (vzorka pripravená KBr prachovou technikou).

Obrázok 4.¹³C-NMR spektrum pevného skupenstva formy I kabergolínu.

Obrázok 5. XRD prachový vzor kabergolínového solvátu formy V.

Obrázok 6. DSC krivka kabergolínového solvátu formy V.

Obrázok 7. IR spektrum kabergolínového solvátu formy V (vzorka pripravená KBr prachovou technikou).

Obrázok 8.¹³C-nMR spektrum pevného skupenstva kabergolínového solvátu formy V.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Olej získaný purifikáciou na chromatografickej kolóne po záverečnom kroku syntézy podľa prípravy opísanej v Eur. J. Med. Chem., 24, 421 (1989) a obsahujúci 100 g čistého kabergolínu bol rozpustený v toluéne za vzniku 243 g kabergolíntoluénového roztoku. Roztok bol vložený do reakčnej nádoby predchladenej na -12 °C a bolo pridané 182 g toluénu za vzniku 23,5% hmotnostnej koncentrácie kabergolínu v tomto rozpúšťadle. Po opätovnom ochladení na -12 °C bolo pridané 326 ml dietyléteru. Zmes bola znovu ochladená na -12 °C a pretrepávaná pri tejto teplote počas 17-tich hodín. Získaný precipitát bol prefiltrovaný za podmienok vákua a rovnomerne vysušený. Výsledný kryštalický solvát formy V bol identifikovaný pomocou XRD, DSC, IR a NMR, údaje ukázané na obrázkoch 5 až 8, respektíve.

Zisk bol okolo 45 % hmotnostných vypočítaných na základe východzieho obsahu čistého kabergolínu.

Príklad 2

Kryštalický solvát formy V získaný v príklade I bol vysušený pri teplote od 45 °C do 65 °C v podmienkach vákua. Po vysušení bola výsledná kryštalická forma I identifikovaná pomocou XRD, DSC, IR a NMR, údaje ukázané na obrázkoch 1 až 4, respektíve. Zisk predstavoval okolo 40 % hmotnostných vypočítaných na základe východzieho obsahu čistého kabergolínu. Meraná čistota polymorfu bola väčšia ako 98 %.

Claims (9)

1. Spôsob výroby formy I kabergolínu, pričom tento spôsob zahrňuje kryštalizáciu požadovanej kryštalickej formy zo zmesi toluén/dietyléteru obsahujúceho nespracovaný kabergolín, nasledovanú spätným získaním a vysušením vzniknutých kryštálov.

2. Spôsob podľa nároku I vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia zahrňuje rozpustenie nespracovaného kabergolínu v toluén/dietyléterovej zmesi, chladenie vzniknutého roztoku, zber vzniknutej solvatovanej formy V kabergolínu s XRD prachovým vzorom zodpovedajúcim obrázku 5 a premenu solvátu na formu I kabergolínu pomocou vysušenia.

3. Spôsob podľa nároku I alebo 2 vyznačujúci sa tým, že toluén/dietyléterová zmes je zmesou v pomere 1:1.

4. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3 vyznačujúci sa tým, že toluén/dietyléterová zmes je ochladená na teplotu od -25 °C do -9 °C.

5. Spôsob podľa nároku 4 vyznačujúci sa tým, že toluén/dietyléterová zmes je ochladená na teplotu okolo -12 °C.

6. Solvatovaná forma V kabergolínu s prachovým XRD vzorom zodpovedajúcim obrázku 5.

7. Spôsob výroby solvatovanej formy V kabergolínu definovanej v nároku 6, pričom tento spôsob zahrňuje rozpustenie nespracovaného kabergolínu v toluén/dietyléterovej zmesi, chladenie vzniknutého roztoku a zber vzniknutej solvatovanej formy V kabergolínu.

8. Spôsob podľa nároku 9 vyznačujúci sa tým, že toluén/dietyléterová zmes je zmesou v pomere 1:1.

9. Spôsob podľa nároku 7 alebo 8 vyznačujúci sa tým, že toluén/dietyléterová zmes je ochladená na teplotu od -25 °C do -12 °C a že solvatovaná forma V je zbieraná pomocou filtrácie za zníženého tlaku alebo pomocou centrifúgami filtrácie nasledovanej rovnomerným vysušením výslednej pevnej fázy.