DE60100858T2

DE60100858T2 - Prozess zur herstellung der kristallinen form i von cabergolin

Info

Publication number: DE60100858T2
Application number: DE60100858T
Authority: DE
Inventors: Attilio Tomasi; Stefania Magenes; Mario Ungari; Giuliano Ramella; Gianfranco Pallanza
Original assignee: Pharmacia Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 2000-03-24
Filing date: 2001-03-19
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2021-03-20
Also published as: ZA200206045B; AU6211001A; EA005928B1; MXPA02009283A; BR0109507A; CA2402836A1; AU2005203071A1; CN1419554A; HK1052348A1; HK1052348B; CN1188412C; IL150985A0; HUP0300591A2; PE20011140A1; CZ20023176A3; HUP0300591A3; NO20024321D0; JP2003528100A; PL358253A1; AR032449A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form I von Cabergolin.
Cabergolin ist ein Ergolinderivat, das mit D2-Dopaminrezeptoren wechselwirkt, und ist mit verschiedenen nützlichen pharmazeutischen Aktivitäten ausgestattet und wird zur Behandlung von Hyperprolactinämie, Störung des zentralen Nervensystems (ZNS) und anderen verwandten Krankheiten verwendet.
Cabergolin ist die generische Bezeichnung von 1((6-Allylergolinebeta-yl)-carbonyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylharnstoff, beschrieben und beansprucht in US 4 526 892 . Die Synthese des Cabergolinmoleküls ist auch in Eur. J. Med. Chem., 24, 421(1989) und GB-B-2 103 603 beschrieben. Kristallines Cabergolin der Form I, eine wasserfreie, nicht-solvatisierte Form von Cabergolin wurde durch Kristallisation aus Diethylether hergestellt, wie beschrieben in "Il Farmaco", 50(3), 175–178(1995).
Cabergolin der Form I, wie Cabergolin, zeigt eine signifikante inhibitorische Wirkung gegen Prolactin und besitzt therapeutische Eigenschaften, die die Behandlung von Patienten mit pathologischen Zuständen, die mit einem anormalen Prolactinspiegel einhergehen, erlaubt, weshalb es in der Tier- und/oder Veterinärmedizin nützlich ist. Cabergolin ist auch allein oder in Kombination zur Behandlung von reversiblen obstruktiven Atemwegserkrankungen, zur Kontrolle des intraokularen Drucks und zur Behandlung von Glaukom aktiv. Es wird auch auf dem Veterinärgebiet als Antiprolactinmittel und zur drastischen Einschränkung der Proliferation von Wirbeltieren angewendet. Die verschiedenen Verwendungen von Cabergolin sind z. B. beschrieben in WO99/48484, WO99/36095, US 5 705 510 , WO95/05176, EP-040 325. Cabergolin der Form I ist besonders nützlich zur Behandlung von Parkinson (PD), Restless Legs Syndrom (RLS), von Krankheiten, wie progressive supernukleare Paralyse (PSP) und multisystemische Atrophie (MSA).
Während unserer Entwicklungsarbeit haben wir ein neues Verfahren zur Herstellung von kristalliner Form I entdeckt.
Deshalb betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung der Form I von Cabergolin und eine neue Solvat-Form V von Cabergolin, die als Zwischenprodukt nützlich ist.
BESCHREIBUNG DER FIGUREN:
1: XRD-Pulvermuster von Cabergolin der Form I;
2: DSC-Kurve von Cabergolin der Form I;
3: IR-Spektrum von Cabergolin der Form I (mit KBr-Pulvertechnik hergestellte Probe);
4: Festkörper ¹³C-NMR-Spektrum von Cabergolin der Form I;
5: XRD-Pulvermuster von Cabergolin Solvat-Form V;
6: DSC-Kurve von Cabergolin Solvat-Form V;
7: IR-Spektrum von Cabergolin Solvat-Form V (mit KBr-Pulvertechnik hergestellte Probe);
8: Festkörper ¹³C-NMR-Spektrum von Cabergolin Solvat-Form V.
Form I kann vollständig gemäss der vorliegenden Erfindung, ausgehend von Rohmaterial durch Kristallisation aus einer Toluol/Diethylether-Mischung, über eine neue Solvat-Form V von Cabergolin hergestellt werden. Das Verfahren zur Herstellung von Form V zeigt Vorteile gegenüber dem alten, aufgrund seiner besseren Reproduzierbarkeit.
CHARAKTERISIERUNG:
Röntgenpulver-Diffraktometrie (XRD), differentielle Scanningcalorimetrie (DSC), Infrarot (IR)-Spektroskopie und Festkörper ¹³C-NMR wurden verwendet, um die neue Form zu charakterisieren.
Röntgenpulver-Diffraktometries
Röntgenpulver-Diffraktometrie wurde unter Verwendung entweder eines Scintag X1 oder X2 Advanced Diffraction System, das mit Scintag DMS/NT^© Ver 1.30a bzw. 1.36b und Microsoft Windows NT 4.0^TM Software betrieben wurde, durchgeführt. Das System verwendete eine Kupferröntgenquelle bei 45 kV und 40 mA und CuKα₁-Emission von 1,5406 P. und einem gekühlten Festkörper-Peltier-Detektor. Die Strahlenappertur wurde unter Verwendung von Röhrendivergenz- und Antistreuungsschlitzen von 2 und 4 mm und Detektor-Antistreuungs- und Aufzeichnungsschlitzen von 0,5 und 0,3 mm Breite kontrolliert. Die Daten wurden von 2° bis 30° zwei-teta unter Verwendung eines Schrittscans von 0,03°/Punkt mit einer Aufzeichnungszeit von 1 Sekunde/ Punkt gesammelt. Die Proben wurden unter Verwendung eines Pistells und eines Mörsers mit der Hand gemahlen und in einen Aluminiumprobenträger mit einem Hohlraum von 12 mm (Durchmesser) × 0,5 mm gegeben.
DSC:
Messungen der differentiellen Scanningcalorimetrie wurden mit einem thermischen Analysesystem Mettler TA 4000 erhalten. Etwa 8,5 mg-Proben wurden genau in eine DSC-Pfanne eingewogen. Die Pfannen wurden hermetisch verschlossen und ein Pinhole wurde in den Tiegeldeckel gestochen. Die Verwendung des Pinholes ermöglicht den Druckabbau, stellt aber sicher, dass die thermische Reaktion unter kontrollierten Bedingungen stattfindet. Die Proben wurden in den DSC-Ofen gegeben und dann mit einer Rate von 5°C bis zu einer Endtemperatur von 135°C erwärmt.
IR-Spektroskopie:
IR-Spektren von Cabergolin der Form I und V wurden mit einem Perkin-Elmer FT-IR Spektrofotometer PARAGON 1000 erhalten. Die Proben wurden mit KBr-Pulvertechnik hergestellt und die Reflexionsspektren aufgezeichnet.
Festkörper ¹³C-NMR:
Festkörper ¹³C-NMR-Spektren wurden mit einem MSL 300 Bruker-Instrument, das mit Festkörpereinrichtungen und Magic Angle Spinning Tester variabler Temperatur versehen war, erhalten. Kreuzpolarisationsexperimente wurden mit einem Entkopplungsfeld von 50 kHz und Einfachpuls-Magic Angle Spinning-Experimenten mit Wiederholungsraten im Bereich von 10 bis 100 Aufzeichnungen durchgeführt.
Das Röntgenpulver-Diffraktometriemuster für Form I (1) zeigt eine kristalline Struktur mit nützlichen unterschiedlichen Peaks bei ca. 9,7, 10,4 und 24,8 Grad zwei-theta. Die DSC-Kurve der Form I (2) zeigt eine Schmelzendotherme bei etwa 100 bis 105°C. Die integrierte Schmelzendotherme zeigt eine Schmelzwärme von ca. 60 J/g.
Das IR-Spektrum der Form I ist in 3 gezeigt.
Das Festkörper ¹³C-NMR-Spektrum der Form I ist in 4 gezeigt.
Diese Daten zeigen, dass Cabergolin der Form I in einer kristallinen polymorphen Form vorliegt, die einfach durch XRD und Festkörper ¹³C-NMR-Techniken unterscheidbar sind. DSC und IR sind weitere nützliche Techniken um die polymorphe Form zu charakterisieren. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von kristalliner Cabergolin der Form I ist durch Kristallisation aus einer Toluol/Diethylether-Mischung gekennzeichnet. Das Verfahren umfasst das Lösen des rohen Cabergolin-Endprodukts, das durch die in Eur. J. Med. Chem., 24, 421(1989) beschriebene Synthese als Öl erhalten wird, in einer geeigneten Menge einer Tokuol/Diethylether-Mischung, vorzugsweise einer etwa 1 : 1-Mischung. Die resultierende Lösung wird dann auf eine Temperatur von –25 bis –9°C, vorzugsweise etwa –12°C für 17 Stunden gekühlt.
Unter diesen Bedingungen wird ein Toluolsolvat erhalten, genannt Form V, die durch übliche Verfahren wiedergewonnen werden kann, z. B. durch Filtration unter reduziertem Druck oder durch Zentrifugalfiltration, gefolgt von mildem Trocknen des resultierenden Feststoffs. Die resultierenden Kristalle der Form V werden dann durch weiteres Trocknen in Form I umgewandelt. Die Kristalle der Form V von Cabergolin, hergestellt gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren, besitzen vorzugsweise eine polymorphe Reinheit von > 95%, bevorzugter > 98%. Toluol Solvat-Form V ist auch ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Das Röntgenpulver-Diffraktometriemuster für Form V (5) zeigt eine kristalline Struktur.
Die DSC-Kurve von Solvat-Form V (6) zeigt eine Schmelzendotherme bei etwa 60 bis 65°C.
Das IR-Spektrum von Solvat-Form V ist in 7 gezeigt.
Das Festkörper ¹³C-NMR-Spektrum der Form V ist in 8 gezeigt.
Diese Daten zeigen, dass Cabergolin Solvat-Form V einfach durch XRD, DSC und Festkörper ¹³C-NMR-Techniken unterscheidbar ist. IR, kombiniert mit einer anderen analytischen Technik, ist ein anderes Verfahren zum Identifizieren des Solvats.
Das erfindungsgemässe Solvat ist ein echtes Solvat mit einer festen Zusammensetzung von etwa 0,5 mol Toluol pro Mol Cabergolin.
BEISPIEL 1
Das durch Reinigung auf einer chromatografischen Säule nach dem letzten Schritt des Synthesepfads gemäss der in Eur. J. Med. Chem., 24, 421 (1989) beschriebenen Herstellung erhaltene Öl, das 100 g reines Cabergolin enthielt, wurde in Toluol zum Erhalt von 243 g einer Cabergolin/Toluol-Lösung gelöst. Die Lösung wurde auf einen auf –12°C vorgekühlten Reaktor gegeben und 182 g Toluol wurden zum Erhalt einer Cabergolinkonzentration von 23,5% G/G in diesem Lösungsmittel gegeben. Nach erneuten Kühlen auf –12°C wurden 362 ml Diethylether zugegeben. Die Mischung wurde wieder auf –12°C gekühlt und bei dieser Temperatur etwa 17 Stunden gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde unter Vakuum abfiltriert und mild getrocknet. Die resultierende Kristallsolvat-Form V wurde durch XRD, DSC, IR und NMR identifiziert, die Daten sind jeweils in den 5 bis 8 gezeigt.
Die Ausbeute betrug etwa 45% (G/G) auf Basis des anfänglichen reinen Cabergolingehalts.
BEISPIEL 2
Die in Beispiel 1 erhaltene Kristallsolvat-Form V wurde bei einer Temperatur von 40°C unter Vakuum bis 65°C unter Vakuum getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die resultierende Kristallform 2 durch XRD, DSC, IR und NMR identifiziert, die Daten sind jeweils in den 1 bis 4 gezeigt. Die Ausbeute betrug 40% auf Basis des anfänglichen Gehalts an reinem Cabergolin. Die bestimmte polymorphe Reinheit war > 98%.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Cabergolin der Form I, wobei das Verfahren die Kristallisation von rohem Cabergolin aus einer Toluol/ Diethylether-Mischung über eine Solvat-Form V von Cabergolin umfasst.
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin die Kristallisation umfasst: Lösen von rohem Cabergolin in einer Toluol/Diethylether-Mischung, Kühlen der resultierenden Lösung, Sammeln des resultierenden Solvats der Form V von Cabergolin mit dem XRD-Pulvermuster der 5 und Umwandeln des Solvats in Cabergolin der Form I durch Trocknen.
Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die Toluol/Diethylether-Mischung eine 1 : 1-Mischung ist.
Verfahren gemäss Anspruch 2 oder 3, worin die Toluol/Diethylether-Mischung auf eine Temperatur von –25 bis –9°C gekühlt wird.
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin die Toluol/Diethylether-Mischung auf eine Temperatur von etwa –12°C gekühlt wird.
Solvat-Form V von Cabergolin mit dem XRD-Pulvermuster der 5.
Verfahren zur Herstellung des Solvats der Form V von Cabergolin wie in Anspruch 6 definiert, wobei das Verfahren umfasst: Lösen von rohem Cabergolin in einer Toluol/Diethylether-Mischung, Kühlen der resultierenden Lösung und Sammeln des resultierenden Solvats der Form V von Cabergolin.
Verfahren gemäss Anspruch 7, worin die Toluol/Diethylether-Mischung eine 1 : 1-Mischung ist.
Verfahren gemäss Anspruch 7 oder 8, worin die Toluol/Diethylether-Mischung auf eine Temperatur von –25 bis –12°C gekühlt wird und Solvat-Form V gesammelt wird durch Filtration unter reduziertem Druck und Zentrifugalfiltration, gefolgt von milden Trocknen des resultierenden Feststoffs.