DE60107074T2 - Kristallin form ii von cabergolin - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Kristallform von Cabergoline, eine pharmazeutische Zusammensetzung derselben und deren Verwendung als therapeutisch aktives Mittel allein oder in einer Kombination. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Herstellung dieser Kristallform.
  • Cabergoline ist ein mit D2-Dopaminrezeptoren wechselwirkendes Ergolinederivat und mit unterschiedlichen verwendbaren pharmazeutischen Aktivitäten ausgestattet und es wird bei der Behandlung von Hyperprolactinämie, Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) und anderen verwandten Erkrankungen verwendet.
  • Cabergoline ist der Freiname von 1-((6-Allylergolin-8betayl)-carbonyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylharnstoff, der in US 4 526 892 beschrieben und beansprucht ist. Die Synthese des Cabergoline-Moleküls ist auch in Eur. J. Med. Chem., 24, 421 (1989) und in GB-2 103 603-B angegeben.
  • Während unserer Arbeit stellten wir fest, dass Cabergoline unter Umgebungsbedingungen in mindestens zwei Kristallformen existieren kann. Eine Form (des Codes Form I) ist eine kristallwasserfreie, nicht-solvatisierte Form und sie ist – unseres Wissens nach – die einzige bisher in der Literatur angegebene Form. Die Form II ist ebenfalls eine kristallwaserfreie, nicht-solvatisierte Form.
  • Daher betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Polymorph (Form II) von Cabergoline und die Herstellung desselben. Ein weiterer Aspekt betrifft Proben von Cabergoline der Form II mit einer prozentualen Polymorphreinheit von > 90 %, vorzugsweise > 99 %. Die Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung von Cabergoline der Form II und deren Verwendung als therapeutisches Mittel bereit.
  • Beschreibung der Figuren
  • 1. Pulver-Röntgenbeugungsmuster von Cabergoline der Form II.
  • 2. DSC-Kurve von Cabergoline der Form II.
  • 3. IR-Spektrum von Cabergoline der Form II (durch KBr-Pulvertechnik hergestellte Probe).
  • 4. Festkörper-13C-NMR-Spektrum von Cabergoline der Form II.
  • Die Form II ist das thermodynamisch stabilste Polymorph in einem Temperaturbereich zwischen –70 und +30 °C. Es kann ausgehend von Rohmaterial ohne weiteres durch Kristallisation aus mehreren Lösemitteln bei niedrigen Temperaturen hergestellt werden. Alternativ kann es durch Aufschlämmung eines Gemischs der Formen I und II in einem Lösemittel bei einer Temperatur unter 30 °C hergestellt werden. Die Bedeutung von Cabergoline der Form II liegt primär (jedoch nicht ausschließlich) in der thermodynamischen Stabilität. Außer der größeren Stabilität zeigt die Form II Vorteile gegenüber der Form I wegen der Möglichkeit von deren Herstellung durch Kristallisation unter Verwendung unterschiedlicher Lösemittel in einem breiten Temperaturbereich.
  • Charakterisierung
  • Pulver-Röntgenbeugung (XRD), Differentiascanningkalorimetrie (DSC) , Infrarot (IR) -Spektroskopie und Festkörper-13C-NMR wurden zur Charakterisierung der neuen Form verwendet.
  • Pulver-Röntgenbeugung
  • Pulver-Röntgenbeugung wurde unter Verwendung von einem Scintag X1 oder X2 Advanced Diffraction System, das unter Scintag DMS/NT® Ver 1.30a bzw. 1.36b und Microsoft Windows NT 4.0TM-Software arbeitet, durchgeführt. Das System verwendete eine Kupfer-Röntgenstrahlungsquelle, die bei 45 kV und 40 mA zur Bereitstellung einer CuKα1-Emission von 1,5406Å gehalten wurde, und einen gekühlten Festkörper-Peltier-Detektor. Die Strahlapertur wurde unter Verwendung von Röhrendivergenz- und Streuschutzschlitzen von 2 und 4 mm und Detektorstreuschutz- und Empfangsschlitzen von 0,5 und 0,3 mm Breite gesteuert. Daten wurden von 2-theta von 2 bis 40° unter Verwendung einer Stufenabtastung von 0,03°/Punkt mit einer Zähldauer von eine Sekunde/Punkt gesammelt. Die Proben wurden unter Verwendung eines Pestills und Mörsers von Hand gemahlen und in eine Aluminiumprobenschale mit einem Hohlraum von 12 mm (Durchmesser) × 0,5 mm gepackt.
  • DSC
  • Messungen der Differentialscanningkalorimetrie wurden auf einem Mettler TA 4000 Thermoanalysesystem erhalten. Proben von etwa 8,5 mg wurden genau in eine DSC-Schale eingewogen. Die Schalen wurden hermetisch verschlossen und ein Nadelloch wurde in den Schalendeckel gestoßen. Die Verwendung des Nadellochs ermöglicht eine Druckfreisetzung, stellt jedoch immer noch sicher, dass die thermischen Reaktionen unter gesteuerten Bedingungen ablaufen. Die Proben wurden in den DSC-Ofen eingeführt und dann mit einer Rate von 5 °C/min bis zu einer Endtemperatur von 135 °C erhitzt.
  • IR-Spektroskopie
  • Das IR-Spektrum von Cabergoline der Form II wurde auf einem Perkin Elmer FT-IR-Spektrophotometer PARAGON 1000 erhalten.
  • Die Probe wurde durch KBr-Pulvertechnik hergestellt, wobei das Spektrum in Reflexion registriert wurde.
  • Festkörper-13C-NMR
  • Die Festkörper-13C-NMR-Spektren wurden auf einem MSL 300 Bruker-Instrument, das mit Festkörpereinrichtungen und Magic Angle Spinning Probe bei variabler Temperatur ausgestattet war, erhalten. Experimente mit gekreuzter Polarisierung wurden durch ein Entkopplungsfeld von 50 kHz und Einzelimpuls-Magic Angle Spinning-Experimente wurden mit Wiederholungszeiten im Bereich von 10 bis 100 Sekunden durchgeführt.
  • Die XRD-, DSC-, IR- bzw. NMR-Kurven sind jeweils in den 1–4 angegeben.
  • Das Pulver-Röntgenbeugungsmuster für Form II (1) zeigt eine Kristallstruktur mit verwendbaren unterschiedlichen Peaks bei 2-theta von etwa 8,5, 9,4, 11,6, 16,5 und 21,5 Grad.
  • Die DSC-Kurve der Form II (2) zeigt eine Schmelzendotherme bei etwa 96–102 °C. Die integrierte Schmelzendotherme weist eine Fusionswärme von etwa 70 J/g auf.
  • Das IR-Spektrum der Form II ist in 3 angegeben. Es zeigt eine charakterisitsche Doppelbande bei etwa 1670 und 1690 cm–1 aufgrund der Carbonyl-Streckschwingung.
  • Das Festkörper-13C-NMR-Spektrum der Form II ist in 4 angegeben.
  • Diese Daten zeigen, dass Cabergoline der Form II ein kristallines Polymorph ist, das von der Form I durch XRD-, IR- und Festkörper-13C-NMR-Techniken leicht unterscheidbar ist. Auch ist DSC, wenn es mit einer anderen Analysetechnik kombiniert wird, ein Verfahren zur Unterscheidung der zwei polymorphen Formen.
  • Über kristallines Cabergoline I wurde in II Farmaco 50 (3), 175–178 (1995) berichtet. Jedoch berichtete – nach dem Wissen des Anmelders – niemand über eine andere kristalline Form.
  • Zusammenfassend gesagt, existiert Cabergoline in mindestens zwei Kristallformen. Die Form I ist ein Kristall (Schmelzpunkt = 98–105 °C mittels DSC, Schmelzwärme~ 60 J/g) mit einem charakteristischen Pulver-Röntgenbeugungsmuster und einem IR-Spektrum, das von dem der Form II sehr verschieden ist.
  • Die Form II ist ein Kristall (Schmelzpunkt = 96–102 °C mittels DSC, Schmelzwärme etwa 70 J/g) mit einem charakteristischen Pulver-Röntgenbeugungsmuster und IR-Spektrum.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Feststoffen der Form II durch Kristallisation aus einem organischen Lösemittel oder einem Gemisch organischer Lösemittel bereit. Das Verfahren umfasst das Auflösen des rohen Endprodukts Cabergoline, das als Öl durch die Synthese gemäß der Beschreibung in Eur. J. Med. Chem., 24, 421 (1989), erhalten wurde, in einer geeigneten Menge eines organischen Lösemittels. Geeignete organische Lösemittel umfassen Ketone, Acetate, Ether, Ester und ein Gemisch derselben. Ketone und Ester umfassen gerade oder verzweigte C3-C6-Ketone, C2-C4-Ester, wie Aceton, Methylethylketon, Methylacetat.
  • Etherlösemittel umfassen gerade oder verzweigte C4-C5-Ether, wie Diethylether, Methyl-tert-butylether. Bevorzugt Lösemittel sind Diethylether, Methylacetat, Diethoxymethan (Ethylal), Methyl-tert-butylether, Aceton oder Methylethylketon. Die gebildete Lösung wird dann eingeengt und gekühlt. Vorzugsweise wird die Lösung 1 bis 7 Tage, vorzugsweise 1–3 Tage, bei etwa –5 °C gehalten. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle können durch übliche Verfahren, beispielsweise durch Filtration unter vermindertem Druck oder durch Zentrifugenfiltration, und anschließendes Trocknen der Kristalle gewonnen werden, wobei Cabergoline der Kristallform II gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten wird. Cabergoline der Kristallform II kann auch durch Durchführen eines Aufschlämmverfahrens an einem Gemisch der Kristallformen I und II von Cabergoline bei einer Temperatur unter 30 °C hergestellt werden.
  • Vorzugsweise wird das Gemisch bei Raumtemperatur in organischen aliphatischen linearen C4-C7-Alkanen oder C4-C5-Ethern, wie n-Hexan oder Diethylether, gerührt. In dem Gemisch beträgt das Verhältnis Form I/Form II vorzugsweise 10:1 bis 1:10. Die gebildeten Kristalle wurden, wie oben beschrieben, gewonnen.
  • Wie Cabergoline der Form I zeigt die Form II eine signifikante hemmende Wirkung im Hinblick auf Prolactin und es besitzt therapeutische Eigenschaften, die die Behandlung von Patienten, die mit einem anomalen Prolactinspiegel in Verbindung stehende pathologische Zustände aufweisen, ermöglichen, und ist daher in der Human- und/oder Veterinärmedizin verwendbar. Cabergoline ist auch allein oder in Kombination bei der Behandlung von reversiblen obstruktiven Erkrankungen der Luftwege, zur Kontrolle des intraokularen Drucks und zur Behandlung von Glaukom wirksam. Es wird auch auf veterinärmedizinischem Gebiet als Antiprolactinmittel und zur drastischen Verringerung der Proliferation von Wir beltieren verwendet. Die mehreren Verwendungsmöglichkeiten von Cabergoline sind beispielsweise in WO9948484, WO9936095, US5705510, WO9505176, EPO40325 beschrieben. Die Form II gemäß der Erfindung ist besonders verwendbar bei der Behandlung von Parkinson-Krankheit (PD), Restless-Legs-Syndrom (RLS), der Behandlung von Erkrankungen wie progressive supranukleäre Lähmung (PSP) und multisystemische Atrophie (MSA). Daher betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Parkinson-Krankheit (PD), Restless-Legs-Syndrom (RLS), progressiver supranukleärer Lähmung (PSP) und multisystemischer Atrophie (MSA), das das Verabreichen einer wirksamen Menge von Cabergoline der Form II an einen Wirt umfasst.
  • Cabergoline der Form II gemäß der vorliegenden Erfindung kann in einer zu der von Cabergoline der Form I ähnlichen Weise verwendet werden; daher kann ein Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung von ZNS-Erkrankungen ohne übermäßigen Versuchsaufwand ein passendes Behandlungsprotokoll zur Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung festlegen. Die Dosierung, Art und das Zeitschema der Verabreichung für Verbindungen dieser Erfindung sind nicht speziell beschränkt und sie variieren mit der speziellen verwendeten Verbindung. Daher kann die Form II der vorliegenden Erfindung auf jedem beliebigen geeigneten Verabreichungsweg, vorzugsweise oral, verabreicht werden. Für die Behandlung von ZNS-Erkrankungen kann die Dosierung beispielsweise im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 50 mg/Patient/Tag, vorzugsweise 2 bis 4 mg pro Tag als Monotherapie und 2 bis 6 mg pro Tag als Hilfsmitteltherapie liegen. Die tatsächlich verwendete Dosis variiert entsprechend der speziellen formulierten Zusammensetzung, dem Verabreichungsweg und der speziellen behandelten Erkrankung. Viele Faktoren, die die Wirkung des Arzneimittels modifizieren, werden bei der Bestimmung der Dosierung berücksichtigt, wobei diese das Alter, Gewicht, Geschlecht, die Ernährung und den physischen Zustand des Patienten umfassen. Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen (Formulierungen), die eine wirksame Menge der Form II in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Streckmitteln, Verdünnungsmitteln oder Adjuvantien enthalten, bereit. Beispielsweise kann die Form II der Erfindung in Form von Tabletten, Pillen, Pulvergemischen, Kapseln, injizierbaren Stoffen, Lösungen, Suspensionen, Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen, Nahrungsmittelvorgemischen und in anderen geeigneten Formen formuliert werden. Sie kann auch in der Form steriler fester Zusammensetzungen, beispielsweise gefriergetrocknet und, falls gewünscht, in Kombination mit anderen pharmazeutisch akzeptablen Streckmitteln, hergestellt werden. Derartige feste Zusammensetzungen können mit sterilem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösemittel, wie Propylenglykol, Ethanol und dgl., oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium, unmittelbar vor der Verwendung zur parenteralen Verabreichung als Suspension (Mikrodispersion) oder in Lösung rekonstituiert werden.
  • Typisch für pharmazeutisch akzeptable Träger sind beispielsweise Mannit, Harnstoff, Dextrane, Lactose, Kartoffel- und Maisstärken, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Ethylcellulose, Poly(vinylpyrrolidon), Calciumcarbonat, Ethyloleat, Isopropylmyristat, Benzylbenzoat, Natriumcarbonat, Gelatine, Kaliumcarbonat, Kieselsäure. Die pharmazeutische Zubereitung kann auch nichttoxische Hilfssubstanzen, wie Emulgatoren, Konservierungsmittel, Feuchthaltemittel und dgl., beispielsweise Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminoleat, Polyoxyethylenmonostearat, Glyceryltripalmitat, Dioctylnatriumsulfosuccinat und dgl., enthalten.
  • Beispiel 1
  • Das Öl, das durch Reinigung auf einer chromatographischen Säule nach der Endstufe des Syntheseweges gemäß der in Eur. J. Med. Chem., 24, 421 (1989) beschriebenen Herstellung erhalten wurde und 37 g reines Cabergoline enthielt, wurde in 600 ml Diethylether gelöst. 1,8 g Kohle und 18 g Natriumsulfat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf einem GF/F-Filter unter Vakuum filtriert. Der Filter wurde mit 50 ml Diethylether gewaschen und die gewonnene Lösung, die bis auf ein Volumen von etwa 80 ml eingeengt worden war, wurde in einen Reaktor überführt und 1–4 Tage bei –5 °C gekühlt. Die Suspension wurde unter Verwendung eines Glasfilters unter Vakuum filtriert, und der kristalline feste Kuchen wurde mit 50 ml Diethylether, das auf –5 °C vorgekühlt wurde, gewaschen. Die gebildeten Kristalle wurden dann unter Vakuum bei 35 °C bis zu konstantem Gewicht getrocknet. Die Ausbeute betrug etwa 70 % auf der Basis des ursprünglichen Gehalts von reinem Cabergoline. Die gebildete Kristallform II mit einer Polymorphreinheit von > 98 % wurde mittels XRD, DSC, IR und NMR identifiziert, wobei die Daten jeweils in den 1–4 angegeben sind.
  • Beispiel 2
  • Das Öl, das 35 g reines Cabergoline enthielt, wurde in 210 ml Methylacetat gelöst. 1,8 g Kohle und 18 g Natriumsulfat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf einem GF/F-Filter unter Vakuum filtriert. Der Filter wurde mit 50 ml Methylacetat gewaschen und die gewonnene Lösung, die bis auf ein Volumen von etwa 80 ml eingeengt worden war, wurde in einen Reaktor überführt und 1–3 Tage bei –10 °C gekühlt. Die Suspension wurde unter Verwendung eines Glasfilters unter Vakuum filtriert, und der kristalline feste Kuchen wurde mit 50 ml Methylacetat, das auf –10 °C vorgekühlt wurde, gewaschen. Die Kristalle wurden dann unter Vakuum bei 35 °C bis zu konstantem Gewicht getrocknet, wobei die Ausbeute etwa 70 betrug. Die Analysedaten waren die gleichen wie bei Beispiel 1.
  • Beispiel 3
  • Das Öl, das 38,6 g reines Cabergoline enthielt, wurde in 850 ml Ethylal gelöst. 1,8 g Kohle und 18 g Natriumsulfat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf einem GF/F-Filter unter Vakuum filtriert. Der Filter wurde mit 50 ml Ethylal gewaschen und die gewonnene Lösung, die bis auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt worden war, wurde in einen Reaktor überführt und 1–4 Tage bei –5 °C gekühlt. Die Suspension wurde unter Verwendung eines Glasfilters unter Vakuum filtriert, und der kristalline feste Kuchen wurde mit 50 ml Ethylal, das auf –5 °C vorgekühlt wurde, gewaschen. Die Kristalle wurden dann unter Vakuum bei 35 °C bis zu konstantem Gewicht getrocknet, wobei die Ausbeute etwa 50 % betrug. Die Analysedaten waren die gleichen wie bei Beispiel 1.
  • Beispiel 4
  • Das Öl, das 30,5 g reines Cabergoline enthielt, wurde in 650 ml Methyl-tert-butylether gelöst. 1,8 g Kohle und 18 g Natriumsulfat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf einem GF/F-Filter unter Vakuum filtriert. Der Filter wurde mit 50 ml Methyl-tert-butylether gewaschen und die gewonnene Lösung, die bis auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt worden war, wurde in einen Reaktor überführt und 1–2 Tage bei –5 °C gekühlt.
  • Die Suspension wurde unter Verwendung eines Glasfilters unter Vakuum filtriert, und der kristalline feste Kuchen wurde mit 50 ml Methyl-tert-butylether, der auf –5 °C vorgekühlt wurde, gewaschen. Die gebildeten Kristalle, wahrscheinlich eine solvatisierte Form, wurden unter Vakuum bei 35 °C getrocknet, wobei die Form II erhalten wurde, Ausbeute etwa 75 %. Die Analysedaten waren die gleichen wie bei Beispiel 1.
  • Beispiel 5
  • Ein Gemisch von 200 mg der Form I und einer gleichen Menge der Form II wurde zu 50 ml n-Hexan bei 25 °C gegeben. Die Suspension wurde etwa 12 h gerührt, dann unter Verwendung eines Glasfilters unter Vakuum filtriert. Die gewonnenen Kristalle wurden durch Analyseverfahren als reine Form II identifiziert. Die Analysedaten waren die gleichen wie bei Beispiel 1.
  • Beispiel 6
  • Ein Gemisch von 50 mg der Form I und von 350 mg der Form II wurde zu 5 ml Diethylether bei –5 °C gegeben. Die Suspension wurde etwa 12 h gerührt, dann unter Verwendung eines Glasfilters unter Vakuum filtriert. Die gewonnenen Kristalle wurden durch Analyseverfahren als reine Form II identifiziert. Die Analysedaten waren die gleichen wie bei Beispiel 1.

Claims (12)

  1. Kristallform II von Cabergoline.
  2. Kristallform II von Cabergoline nach Anspruch 1, die kristallwasserfrei, nicht-solvatisiert ist und eine prozentuale Reinheit von größer als 85 % aufweist.
  3. Kristallform II von Cabergoline nach Anspruch 1, die kristallwasserfrei, nicht-solvatisiert ist und eine prozentuale Reinheit von größer als 98 % aufweist.
  4. Kristallform II von Cabergoline, die durch ein Röntgenpulverbeugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei 2-Theta von etwa 8,5, 9,4, 11,6, 16,5 und 21,5 gekennzeichnet ist.
  5. Kristallform II von Cabergoline, die durch ein IR-Spektrum, das eine charakteristische Doppelbande bei etwa 1670 und 1690 cm–1 zeigt, gekennzeichnet ist.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge der Kristallform II gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 5 in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Streckmitteln, Verdünnungsmitteln oder Adjuvantien umfasst.
  7. Verfahren zur Herstellung von Cabergoline der Form II gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Verfahren – Auflösen von rohem Cabergoline in einem organischen Lösemittel, – Konzentrieren und Kühlen der erhaltenen Lösung bei niedriger Temperatur und – Gewinnen der erhaltenen Kristalle umfasst.
  8. Verfahren zur Herstellung von Cabergoline der Form II gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Lösung 1 bis 7 Tage bei etwa –5 °C gehalten wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, wobei das organische Lösemittel ein Keton, ein Acetal, ein linearer Ether, ein Ester oder ein Gemisch derselben ist.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei das Lösemittel Diethylether oder Methyl-tert-butylether ist.
  11. Verfahren zur Herstellung von Cabergoline der Form II gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Verfahren das Durchführen eines Aufschlämmverfahrens an einem Gemisch von Cabergoline der Formen I und II in einem Lösemittel bei einer Temperatur unter etwa 30 °C umfasst.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Lösemittel Diethylether oder n-Hexan ist.
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