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auskristallisierenden diastereomeren Salzes und der damit verbundenen leichten Auftrennbarkeit des diastereomeren Salzgemisches eignen sich besonders Derivate der D- oder L-Weinsäure für die erfindungsgemässe Racemattrennung. Vorteilhafterweise setzt man dabei die racemische Verbindung der Formel (I) mit jeweils einem Enantiomeren der Di-0, 0'-p-toluoylweinsäure oder der Di-0, 0'-benzoylweinsäure in Form ihrer Hydrogentartrate um.
Besonders bevorzugt verwendet
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0'-benzoyl-D-weinsäureBei der Durchführung des Verfahrens geht man zweckmässigerweise so vor, dass man die racemische Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel mit der Spaltsäure umsetzt und das Reaktionsgemisch gegebenenfalls gelinde erwärmt, bis eine klare rückstandsfreie Lösung entsteht.
Die Racemattrennung erfolgt dann durch fraktioniertes Aus- und Umkristallisieren eines der gebildeten diastereomeren Salze und Abtrennen derselben aus der Mutterlauge, wobei je nach Art der eingesetzten Spaltsäure und des Lösungsmittels entweder das Additionssalz des S (-)-3- [3-Acetyl-4- (3-tert. butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]- - 1, 1-diäthylharnstoffs oder des R (+) -3-[3-Acetyl-4- (3-tert. butylamino-2-hydroxypropoxy -phenyl]- - 1, 1-diäthylharnstoffs mit dem Enantiomeren der Spaltsäure bevorzugt aus der Lösung auskristallisiert und von dem in der Mutterlauge verbliebenen Diastereomeren abgetrennt werden kann.
Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung mit der Spaltsäure und für die Racematspaltung sind polare Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole, Ketone, beispielsweise Aceton, Acetonitril oder Gemische dieser Lösungsmittel mit Wasser, weiters Chloroform oder Essigester.
Bevorzugte Lösungsmittel sind niedere aliphatische Alkohole, wobei wieder die Verwendung von Methanol oder Äthanol und deren Gemische mit Wasser besonders bevorzugt ist.
Die fraktionierte Kristallisation wird vorteilhafterweise durch langsames Abkühlen der Reaktionslösung auf Temperaturen unterhalb der Raumtemperatur bis -10C und/oder Zusatz eines Impfkristalles eingeleitet und durch mehrstündiges bis mehrtägiges Stehen in der Kälte vollendet.
In einer besonders günstigen Ausführungsform des Verfahrens wird die Racemattrennung so ausgeführt, dass bei der fraktionierten Kristallisation jenes der beiden diastereomeren Salze, welches als Base den S (-)-3- [3-Acetyl-4- (3-tert. butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-l, l-diäthyl- harnstoff enthält, bevorzugt aus der Lösung auskristallisiert und abgetrennt werden kann.
Man kann das zweckmässigerweise dadurch erreichen, indem man das Racemat beispielsweise
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Temperaturen unterhalb der Raumtemperatur in grossflächigen Kristallen nahezu quantitativ aus und kann von dem in der Mutterlauge verbleibenden diastereomeren Salz des R (+)-3- [3-Acetyl-4- - (3-tert. butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-1, 1-diäthylharnstoffs auf übliche Weise wie durch Filtrieren, Zentrifugieren oder Dekantieren leicht abgetrennt und bis zur Erreichung eines konstanten Schmelzpunktes und konstanter optischer Drehung umkristallisiert werden. Aus
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der Spaltsäure wieder freigesetzt und kann dann gewünschtenfalls durch Behandeln mit Säuren, beispielsweise mit Mineralsäuren, in ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz übergeführt werden.
Additionssalze des S (-)-3-[3-Acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-1,1-di- äthylharnstoffs mit Mineralsäuren können in ganz besonders bevorzugter Weise ohne Freisetzung der Base auch dann erhalten werden, wenn man die nach der Racemattrennung erhaltenen Additions-
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in dem die freigesetzte organische Spaltsäure gut löslich ist, während das entsprechende Mineralsalz des S (-)-3- [3-Acetyl-4- (3-tert. butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-l, l-diäthylharnstoffs schwer löslich ist und ausfällt.
Geeignete Lösungsmittel für diesen Zweck sind beispielsweise Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Acetonitril, Chloroform oder Essigsäure, wobei die Verwendung von Aceton ganz besonders bevorzugt ist.
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[3-Acetyl-4- (3-tert. butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-no-2-hydroxypropoxy) -phenyl] -l, l-diäthylharnstoff als Base enthält, bei der fraktionierten Kristallisation ausfüllt und abgetrennt wird. In diesem Fall wird der linksdrehende 3-[3-Acetyl-4- - (3-tert. butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-l, l-diäthylharnstoff mit der S-Konfiguration in Form der freien Base in der Mutterlauge aus dem zur Racemattrennung hergestellten Additionssalz unter Rückgewinnung der Spaltsäure wieder freigesetzt und dann beispielsweise durch Extraktion und Umkristallisieren in reiner Form gewonnen.
Bei der Durchführung des Verfahrens kann man beispielsweise so vorgehen, dass man aus dem nach der Racemattrennung in der Mutterlauge anfallenden diastereomeren Salz die organische Spaltsäure durch Behandeln mit Mineralsäuren freisetzt und aus dem Reaktionsgemisch extrahiert. Aus dem dabei gebildeten Mineralsalz des S (-) -3-[ 3-Acetyl-4- (3-tert. butylamino-2-hydroxypropoxy) -phenyl] -1, 1-diäthylharnstoffs kann wieder der basische S(-)-3-[3-Acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-1,1-diäthylharnstoff durch Einwirkung starker Basen, wie beispielsweise Natronlauge, freigesetzt und in eine organische Phase extrahiert werden. Die freie Base kann dann gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt werden.
Der S (-)-3-[3-Acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-1,1-diäthylharnstoff kann aber auch b) durch Umsetzung von S(+)-3-[3-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl]-1,1-diäthylharnstoff der Formel
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mit tert. Butylamin erhalten werden.
Solche Umsetzungen von ähnlichen enantiomeren Epoxyden mit Aminen, bei denen unter Erhaltung der Konfiguration am Chiralitätszentrum die entsprechenden optisch aktiven Amino-
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B. W. L.Bei der Durchführung der Reaktion geht man zweckmässigerweise so vor, dass man das tert. Butylamin gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel vorlegt, das Epoxyd der Formel (II) mit der S-Konfiguration langsam einträgt und bei Raumtemperatur oder unter gelindem Erwärmen miteinander zur Reaktion bringt. Das dabei erhaltene linksdrehende Enantiomere des 3- [3-Acetyl- -4-(3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-1,1-diäthylharnstoffs kann dann wieder durch Behandeln mit Säuren in ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz übergeführt werden.
Das bei dieser Umsetzung erhaltene Produkt ist mit dem durch Racemattrennung hergestellten S (-)-3-[3-Acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-1,1-diäthylharnstoff hinsichtlich der chemischen und physikalischen Eigenschaften identisch. Insbesondere erhält man nach den beiden oben angeführten Verfahrensvariationen Produkte, welche denselben Drehwert, einen identen
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Kurvenverlauf im CD-Spektrum und identische NMR-Spektren mit oder ohne Verschiebungsreagenzien aufweisen.
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(+)-3- [3-Acetyl-4- (2, 3-epoxy-phenyl)-1, 1-diäthylharnstoff mit R (-)-Epichlorhydrin gut zugänglich. Der Drehwert von S(+)-3-[3-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl]-1,1-diäthylharnstoff wurde bestimmt zu
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Die in dieser Beschreibung und den Patentansprüchen zur Bezeichnung der absoluten Konfiguration verwendete Bezeichnung R (rectum) und S (sinister) richtet sich nach dem Artikel in "Experientia", Band 12, Seiten 81-94 (1956).
Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung zeigt,
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eine deutliche und anhaltende bronchodilatorische Wirkung besitzt. Diese bronchodilatorische Wirkung kann beispielsweise im Tierversuch an anästhesierten Katzen, deren Bronchialtonus durch eine konstante intravenöse Infusion von Serotonin erhöht worden ist, nachgewiesen werden.
Dieses Ergebnis ist deshalb überraschend und unerwartet, da bekannt ist, dass ss-Blocker generell zu einer Zunahme des Atemwegwiderstandes führen und deshalb für Patienten, die unter Asthma bronchiale oder andern obstruktiven Atemwegserkrankungen leiden, kontraindiziert sind.
Beim 3- [3-Acetyl-4- (3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-1,1-diäthylharnstoff dagegen wird durch die linksdrehende Form mit der S-Konfiguration in allen untersuchten Fällen eine deutliche und anhaltende bronchialerweiternde Wirkung ausgelöst, während bei der Verabreichung der rechtsdrehenden Form mit der R-Konfiguration im Tierversuch nach einer anfänglichen kurzzeitigen Bronchodilatation der Bronchialtonus wieder auf den ursprünglichen Wert ansteigt und in etwa einem Viertel der untersuchten Fälle sogar eine beachtliche bronchokonstriktorische Wirkung auftritt..
Auf Grund dieser unerwarteten pharmakologischen Eigenschaften kann erfindungsgemäss hergestellter S(-)-3-[3-Acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-1,1-diäthylharnstoff in der Therapie zur Behandlung von Erkrankungen des Herzens und des Kreislaufs ohne Risiko insbesondere auch bei solchen Patienten vorteilhafterweise verwendet werden, bei denen die Gabe von ss-Blockern wegen obstruktiver Atemwegserkrankungen bisher kontraindiziert war, insbesondere zur Therapie des Bluthochdrucks, der Angina pectoris, tachykarder Herzrhythmusstörungen und ähnlicher Erkrankungen, die mit einer unerwünscht hohen Belastung des Kreislaufs mit körpereigenen Catecholaminen erklärt werden können.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, namentlich
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(-)-3- [3-Acetyl-4- (3-tert. butyl-- 1, 1-diäthylharnstoff in Form der freien Base werden in 600 ml EtOH 96%ig gelöst und mit 106, 6 g (+)-Di-0, 0'-p-toluoyI-D-weinsäure versetzt. Nach gelindem Erwärmen auf 28 C wird eine klare Lösung erhalten. Diese wird angeimpft und zur Kristallisation 3 Tage auf-3 C abgekühlt. Das ausgeschiedene Salz wird abgesaugt, mit EtOH gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so eine Ausbeute von 122, 6 g an S (-)-3- [3-Acetyl-4- (3-tert. butylamino-2-hydroxypropyl)-phenyl]- -1,1-diäthylharnstoff-Di-0,0'-p-toluoyl-D-tartrat.
120 g dieses diastereomeren Salzes werden mit 1200 ml Wasser versetzt, 400 ml Diäthyläther und anschliessend 76, 5 ml 4n HCI zugefügt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt und die
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Schichten getrennt. Aus der organischen Phase kann die Spaltsäure wiedergewonnen werden.
Die wässerige Lösung wird mit 200 ml Chloroform versetzt und mit 76, 5 ml 4n NaOH alkalisiert.
Nach gründlicher Durchmischung werden die Schichten getrennt und die wässerige Phase noch
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Diäthyläther 30 min digeriert und das ausgefallene Kristallisat abgesaugt. Die Mutterlauge wird eingedampft, der Rückstand in 40 ml Diäthyläther gelöst und über Nacht bei-20 C zur Kristallisation gebracht. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit kaltem Diäthyläther gewaschen und getrocknet.
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werden in 54 ml Aceton bei 200C gelöst, mit der berechneten Menge 4n HCl versetzt und das entstandene Kristallisat nach 2 h bei 4 C abgesaugt, mit Aceton nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 11, 2 g
S (-)-3-[3-Acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hydroxyporpoxy)-phenyl]-1,1-diäthylharnstoff-hydrochlorid
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:-7, 4 MFp. : 187 bis 188 C Analyse : gef. C = 57, 5% her. C = 57, 7 %
H = 8, 5% H = 8,24%
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9%-1,1-diäthylharnstoff in Form der freien Base werden in 600 ml 75 Gew.-% wässerigem EtOH gelöst, 106, 6 g (-)-Di-0,0'-p-toluoyl-L-weinsäure zugefügt und bis zur klaren Lösung erwärmt (28 C). Nach dem Animpfen wird 3 Tage bei -3 C zur Kristallisation gebracht. Das ausgeschiedene Salz wird abgesaugt und nachgewaschen.
Aus der Mutterlauge und der Waschlösung des abgeschiedenen Kristallisats wird der Alkohol i. v. bei 30 C abdestilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe von 500 ml Wasser, 68 ml 4n HCI und 500 ml Diäthyläther durch Rühren bei Raumtemperatur gelöst, die organische Schichte abgetrennt und die wässerige Lösung noch 5mal mit Diäthyläther extrahiert. Aus der ätherischen Lösung kann die Spaltsäure auf übliche Weise rückgewonnen werden.
Die wässerige Lösung wird mit 68 ml 4n NaOH alkalisiert und die ausgeschiedene Base
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Beispiel 3 : 18, 9 g racemischer 3-[3-Acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]- -1,1-diäthylharnstoff in Form der freien Base werden in 100 ml Methanol gelöst und mit einer warmen Lösung von 19, 3 g (-)-0, 0'-Dibenzoyl-L-weinsäure-hydrat in 150 ml Methanol versetzt. Die Lösung wird in der Wärme noch mit 110 ml Methanol und 360 ml Wasser versetzt, langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und 20 h bei 5 bis 8 C gehalten.
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Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt und mit 50 ml Methanol/Wasser 1 : 1 gewaschen.
Die Waschlösung und die Mutterlauge werden i. v. auf zirka 400 ml eingeengt, mit 20 g NaOH in 30 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit verdünntem NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet und i. v. eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit 300 ml Diäthyläther erwärmt, Unlösliches abgetrennt und die Mutterlauge mit Petroläther zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute : 5, 15 g
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:-6, 5 (CHCL,)- 1, 1-diäthylharnstoff in Form der freien Base werden in 1000 ml Methanol bei 40 C gelöst und mit einer Lösung von 193, 05 g (+) -0, 0' -Dibenzoyl-D-weinsäure-hydrat in 1500 ml Methanol bei
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gung der Kristallisation stehengelassen. Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält so eine Ausbeute von 180 g.
179 g dieser Substanz werden aus 3570 ml Methanol-Wasser (1 : 1) umkristallisiert. Nach
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(-)-3- [3-Acetyl-4- (3-tert. butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-l, l-diäthyl-MFp. : 143 bis 145 C
Umwandlung in S(-)-3-[3-Acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-1,1-diäthylharnstoff-hydrochlorid :
142 g des so erhaltenen S(-)-3-[3-Acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]- -1, 1-diäthylharnstoff-0, 0'-dibenzoyl-D-hydrogentartrats werden in 2130 ml Aceton gelöst und unter Rühren mit 16, 5 ml konz. HCl (entsprechend 7, 08 g HCl) versetzt. Anschliessend wird 2 h
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mung im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und die ausgeschiedene Base erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird nach dem Trocknen mit Na2S04 sicc. im Vakuum vollständig eingeengt.
Der erhaltene Rückstand wird mit 1, 5 ml Aceton versetzt, angeimpft und zur Vervollständigung
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