KR20020081492A - 카베르골린의 결정성 형태 ⅱ - Google Patents

Abstract

카베르골린의 결정성 형태 Ⅱ, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법이 기재되어 있다. 당해 방법은 유기 용매 중의 원료 카베르골린 용액을 저온에서 결정화시키거나, 용매 중의 카베르골린 형태 Ⅰ과 형태 Ⅱ의 혼합물을 약 30℃ 이하의 온도에서 슬러리 공정에 적용시키는 것을 포함할 수 있다.

Description

카베르골린의 결정성 형태 Ⅱ{Crystalline form Ⅱ of cabergoline}

본 발명은 카베르골린의 신규한 결정성 형태, 이의 약제학적 조성물 및 단독 또는 병용하는 치료적 활성제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 이러한 결정성 형태의 제조에 관한 것이다.

카베르골린은 D2 도파민 수용체와 상호작용하는 에르골린 유도체로서, 상이한 유용한 약제학적 활성들을 가져 프로락틴 혈증, 중추신경계 질환(CNS) 및 기타 관련 질환의 치료에 사용되고 있다.

카베르골린은 미국 특허 제4,526,892호에 기재되어 있고, 동일 특허에서 청구된 1((6-알릴에르골린-8베타-일)-카보닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸우레아의 일반명이다. 또한, 카베르골린 분자의 합성이 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem., 24, 421, (1989) 및 영국 특허공보 제2,103,603호]에 보고되어 있다.

본 발명자들은 연구 과정 중, 카베르골린이 주위 조건하에서 둘 이상의 결정성 형태로 존재할 수 있음을 밝혀냈다. 하나의 형태(형태 Ⅰ이라 함)는 용매화되지 않은 무수 형태이고, 우리가 아는 한, 이는 현재까지 문헌에 보고된 유일한 형태이다. 형태 Ⅱ도 역시 용매화되지 않은 무수 형태이다.

따라서, 본 발명은 카베르골린의 신규한 다형체(형태 Ⅱ) 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 또 다른 측면은 카베르골린 형태 Ⅱ의 다형체의 순도 백분율이90% 이상인, 바람직하게는 99% 이상인 카베르골린 형태 Ⅱ의 샘플에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 카베르골린 형태 Ⅱ의 약제학적 조성물 및 치료제로서의 이의 용도를 제공한다.

도 1은 카베르골린 형태 Ⅱ의 XRD 분말 패턴이다.

도 2는 카베르골린 형태 Ⅱ의 DSC 곡선이다.

도 3은 카베르골린 형태 Ⅱ(KBr 분말 기술로 제조된 샘플)의 ⅠR 스펙트럼이다.

도 4는 카베르골린 형태 Ⅱ의 고체상¹³C-NMR 스펙트럼이다.

형태 Ⅱ는 -70 내지 +30℃의 온도 범위에서 열역학적으로 가장 안정한 다형체이다. 형태 Ⅱ는 원료를 몇몇 용매로부터 저온에서 결정화시켜 쉽게 제조할 수 있다. 다른 방법으로, 형태 Ⅱ는 30℃ 이하의 온도에서 용매 중의 형태 Ⅰ과 형태 Ⅱ의 혼합물의 슬러리로 제조할 수 있다. 카베르골린 형태 Ⅱ의 중요성은 주로 열역학적 안정성에 있다(그러나 이에 한정되지는 않는다).

안정성이 높은 것 이외에도, 형태 Ⅱ는 광범위한 온도에서 상이한 용매를 사용하여 결정화시켜 제조할 수 있어서 형태 Ⅰ에 비하여 장점을 가진다.

특성 규명

X선 분말 회절법(XRD), 시차 주사 열량법(DSC), 적외(ⅠR) 분광법 및 고체상¹³C-NMR을 사용하여 당해 신규한 형태의 특성을 규명한다.

X선 분말 회절법

분말 X선 회절법은 각각 신타그(Scintag) DMS/NTVer 1.30a 및 1.36b와, 마이크로소프트 윈도우즈(Microsoft Windows) NT 4.0™소프트웨어하에서 운영하는 신타그 X1 또는 X2 어드밴스드 디프랙션 시스템(Advanced Diffraction System)을 사용하여 수행한다. 당해 시스템은 1.5406Å의 CuKα₁방출을 제공하기 위하여 45kV 및 40mA에서 유지되는 구리 X선 광원과 고체상 펠티에(peltier) 냉각된 검출기를 사용한다. 빔 개구(開口)를 2 및 4mm의 튜브 발산 및 산란 방지 슬릿과 0.5 및 0.3mm 폭의 검출기 산란 방지 및 수광 슬릿을 사용하여 조절한다. 1초/포인트 계수시간으로 0.03°/포인트의 스텝 스캔을 사용하여 2°2θ에서 40°2θ까지의 데이타를 수집한다. 샘플을 막자와 막자사발을 사용하여 손수 분쇄하고 공간이 12mm(직경)×0.5mm인 알루미늄 샘플 트레이에 충진한다.

DSC

시차 주사 열량법의 측정값은 메틀러(Mettler) TA 4000 열분석계를 사용하여 수득한다. 약 8.5mg의 샘플을 정확하게 칭량하여 DSC 팬에 넣는다. 팬을 용접 밀폐하고 팬 두껑에 핀홀을 만든다. 핀홀을 사용하여 압력을 방출시키지만, 여전히 열반응은 조절된 조건하에서 진행됨을 확인한다. 샘플을 DSC 오븐에 도입한 후, 5℃/min의 속도로 가열하여 최종 온도가 135℃로 되도록 한다.

ⅠR 분광법

카베르골린 형태 Ⅱ의 ⅠR 스펙트럼을 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) FT-ⅠR 스펙트로포토메터 파라곤(PARAGON) 1000을 사용하여 수득한다. 샘플을 반사율에 대한 스펙트럼을 기록하는 KBr 분말 기술로 제조한다.

고체상¹³C-NMR

고체상¹³C-NMR 스펙트럼을 고체상 설비와 각종 온도의 매직 앵글 스피닝 프로브(magic angle spinning probe)를 갖춘 MSL 300 브루커(Bruker) 기기를 사용하여 수득한다. 교차 편극 실험을 50KHz의 디커플링(decoupling) 필드로 수행하고 단일 펄스 매직 앵글 스피닝 실험을 10 내지 100레코드의 리사이클 회수로 수행한다.

XRD, DSC, ⅠR 및 NMR 곡선을 도 1 내지 도 4에 각각 나타낸다.

형태 Ⅱ의 X선 분말 회절 패턴(도 1)은 약 8.5°2θ, 9.4°2θ, 11.6°2θ, 16.5°2θ 및 21.5°2θ에서 특유의 유용한 피크로 결정성 구조를 나타낸다.

형태 Ⅱ의 DSC 곡선(도 2)은 약 96 내지 102℃에서 용융 흡열을 나타낸다. 적분된 용융 흡열은 용융열이 약 70J/g이다.

형태 Ⅱ의 ⅠR 스펙트럼을 도 3에 나타낸다. 카보닐 신축으로 인해 약 1670cm^-1와 1690cm^-1에서 특징적인 이중 밴드를 나타낸다.

형태 Ⅱ의 고체상¹³C-NMR 스펙트럼을 도 4에 나타낸다.

이들 데이타는 카베르골린 형태 Ⅱ가 XRD, ⅠR 및 고체상¹³C-NMR 기술로 형태 Ⅰ로부터 쉽게 구별될 수 있는 결정성 다형체임을 나타낸다. 또한, 다른 분석기술과 결합된 경우, DSC도 두개의 다형체 형태를 구별하는 방법이다.

결정성 카베르골린 Ⅰ은 문헌[참조: Ⅰl Farmaco, 50 (3), 175-178 (1995)]에 보고되어 있다. 그러나, 본 출원인이 아는 한, 어느 누구도 이와 다른 결정성 형태를 보고한 바 없다.

요약하면, 카베르골린은 둘 이상의 결정성 형태로 존재한다. 형태 Ⅰ은 형태 Ⅱ와 매우 다른 특징적인 분말 XRD 패턴과 ⅠR 스펙트럼을 갖는 결정(DSC에 의한 융점=98 내지 105℃, 용융열 약 60J/g)이다.

형태 Ⅱ는 특징적인 분말 XRD 패턴과 ⅠR 스펙트럼을 갖는 결정(DSC에 의한 융점=96 내지 102℃, 용융열 약 70J/g)이다.

또한, 본 발명은 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물로부터 결정화시켜 형태 Ⅱ의 고체상을 제조하는 방법을 제공한다. 당해 방법은, 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem., 24, 421, (1989)]에 기재된 바와 같이 합성을 통해 오일로서 수득한 원료인 최종 카베르골린을 적합한 양의 유기 용매 속에 용해시키는 것을 포함한다. 적합한 유기 용매에는 케톤, 아세탈, 에테르, 에스테르 및 이들의 혼합물이 포함된다. 케톤과 에스테르에는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 아세테이트와 같은 직쇄 또는 측쇄 C₃-C₆케톤, C₂-C₄에스테르가 포함된다.

에테르 용매에는 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르와 같은 직쇄 또는 측쇄 C₄-C₅에테르가 포함된다. 바람직한 용매로는 디에틸 에테르, 메틸 아세테이트, 디에톡시메탄(에틸알), 메틸 3급-부틸 에테르, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤을 들 수있다. 이어서, 생성된 용액을 농축시키고 냉각시킨다. 바람직하게는, 용액을 약 -5℃에서 1 내지 7일 동안, 바람직하게는 1 내지 3일 동안 방치한다. 이렇게 하여 수득한 결정을 감압하에서 여과하거나 원심분리 여과 등에 의한 일반적인 공정으로 회수하고 결정을 건조시켜 본 발명의 카베르골린의 결정성 형태 Ⅱ를 수득할 수 있다. 또한, 카베르골린의 결정성 형태 Ⅱ는 카베르골린의 결정성 형태 Ⅰ과 형태 Ⅱ의 혼합물을 30℃ 이하의 온도에서 슬러리 공정에 적용시켜 제조할 수도 있다.

바람직하게는, 혼합물을 n-헥산 또는 디에틸 에테르 등과 같은 유기 지방족 직쇄 C₄-C₇알칸 또는 C₄-C₅에테르 속에서 실온에서 교반한다. 혼합물 중의 형태 Ⅰ/형태 Ⅱ의 비는 바람직하게는 10:1 내지 1:10이다. 생성된 결정을 위에 기재한 바와 같이 수집한다.

카베르골린 형태 Ⅰ과 같이, 형태 Ⅱ는 프로락틴에 대하여 현저한 억제효과를 나타내고, 비정상적 프로락틴 수준과 관련된 병리학적 상태를 가진 환자를 치료할 수 있는 치료적 성질을 가져, 사람 및/또는 동물용 의약품으로 유용하다. 또한, 카베르골린은 단독으로 또는 병용하여 가역성 폐쇄성 기도 질환의 치료, 안내압의 조절 및 녹내장의 치료에 활성이다. 또한, 항프로락틴 제제로서 수의학 분야에 사용되거나, 척추동물의 증식을 크게 억제하는 데 사용된다. 카베르골린의 몇몇 용도가 예를 들어 문헌[참조: 국제 공개특허공보 제WO 9948484호, 국제 공개특허공보 제WO 9936095호, 미국 특허 제5,705,510호, 국제 공개특허공보 제WO 9505176호, 유럽 공개특허공보 제0 040 325호]에 기재되어 있다.

본 발명에 따라서 형태 Ⅱ는 파킨슨병(PD, Parkinson's disease), 하지불안 증후군(RLS, Restless Legs Syndrome)의 치료, 진행성 핵상 신경마비(PSP, Progressive Supranuclear Palsy) 및 전신성 위축(MSA, Multisystemic atrophy)의 치료에 특히 유용하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 카베르골린 형태 Ⅱ를 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병, 하지불안 증후군, 진행성 핵상 신경마비 및 전신성 위축의 치료방법에 관한 것이다.

본 발명의 카베르골린 형태 Ⅱ는 카베르골린 형태 Ⅰ과 유사한 방식으로 사용할 수 있다. 따라서, CNS 질환의 치료분야의 숙련가는 본 발명의 화합물을 투여하기 위한 적절한 치료 프로토콜을 과도한 실험없이도 확정할 수 있을 것이다. 본 발명의 화합물의 투여 용량, 투여 방식 및 투여 시기는 특별히 제한되지 않고, 사용되는 특정 화합물에 따라 다양할 것이다. 따라서, 본 발명의 형태 Ⅱ는 어느 적합한 투여 경로로 투여될 수 있고, 바람직하게는 경구로 투여될 수 있다. CNS 질환의 치료에 있어서, 용량은 예를 들면, 약 0.5 내지 약 50mg/환자/일의 범위이고, 바람직하게는 단독요법으로서 1일 용량이 2 내지 4mg이고, 보조요법으로서 1일 용량이 2 내지 6mg이다. 사용되는 실제 용량은 제형화되는 특정한 조성물, 투여 경로 및 치료되는 특정 질병에 따라서 다양할 것이다. 환자의 나이, 체중, 성별, 식이 및 육체적 상태를 포함하는, 약물의 작용을 변화시키는 수많은 요인이 용량을 결정하는 데 고려될 것이다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 보조약과 함께 형태 Ⅱ의 유효량을 함유하는 약제학적 조성물(제형)을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 형태 Ⅱ는 정제, 환제, 산제 혼합물, 캅셀제, 주사제, 액제, 현탁제, 좌제, 유제, 분산제, 예비혼합 식품(food premix) 및 기타 적합한 형태로 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 형태 Ⅱ는 무균의 고체 조성물의 형태(예: 동결건조품)로 제조될 수 있고, 필요하다면, 다른 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합될 수 있다. 이러한 고형 조성물은 현탁제(미세분산제) 또는 액제로서 비경구 투여용으로 사용 직전에 멸균수, 생리염수, 또는 물과 유기 용매(예: 프로필렌 글리콜, 에탄올 등)와의 혼합물 등, 또는 기타 무균의 주사용 매질과 함께 재구성될 수 있다.

전형적인 약제학적으로 허용되는 담체의 예로서, 만니톨, 우레아, 덱스트란, 락토오스, 감자 전분 및 옥수수 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물유, 폴리알킬렌 글리콜, 에틸 셀룰로스, 폴리(비닐피롤리돈), 탄산칼슘, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 벤질 벤조에이트, 탄산나트륨, 젤라틴, 탄산칼륨, 규산을 들 수 있다. 또한, 약제학적 제제는 유화제, 보존제, 습윤제 등(예: 소비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 글리세릴 트리팔미테이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 등)과 같은 비독성 보조 물질을 함유할 수 있다.

실시예 1

문헌[Eur. J. Med. Chem., 24, 421, (1989)]에 기재된 제조방법에 따른 합성 경로의 최종 단계 후, 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 수득한, 순수한 카베르골린 37g을 함유하는 오일을 디에틸 에테르 600ml에 용해시킨다. 탄소 1.8g과 황산나트륨 18g을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공하에서 GF/F 필터로 여과한다. 필터를 디에틸 에테르 50ml로 세척하고, 용액을 수집하여 부피가 약 80ml로 될 때까지 농축시킨 다음, 반응기로 옮겨 -5℃에서 1 내지 4일 동안 냉각시킨다. 현탁물을 진공하에서 글래스 필터를 사용하여 여과하고, 결정성 고체 케이크를 -5℃에서 미리 냉각시킨 디에틸 에테르 50ml로 세척한다. 이어서, 생성된 결정을 중량이 일정해질 때까지 35℃에서 진공하에 건조시킨다. 수율은 순수한 카베르골린 초기 함량을 기준으로 하여 약 70%였다. 생성된 결정 형태 Ⅱ는 다형체 순도가 98% 이상이고, 각각 도 1 내지 도 4에 나타낸 XRD, DSC, ⅠR 및 NMR 데이타로 확인하였다.

실시예 2

순수한 카베르골린 35g을 함유하는 오일을 메틸 아세테이트 210ml에 용해시킨다. 탄소 1.8g과 황산나트륨 18g을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공하에서 GF/F 필터로 여과한다. 필터를 메틸 아세테이트 50ml로 세척하고, 용액을 수집하여 부피가 약 80ml로 될 때까지 농축시킨 다음, 반응기로 옮겨 -10℃에서 1 내지 3일 동안 냉각시킨다. 현탁물을 진공하에서 글래스 필터를 사용하여 여과하고, 결정성 고체 케이크를 -10℃에서 미리 냉각시킨 메틸 아세테이트 50ml로 세척한다. 이어서, 결정을 중량이 일정해질 때까지 35℃에서 진공하에 건조시킨다. 수율은 약 70%였다. 분석 데이타는 실시예 1과 동일하였다.

실시예 3

순수한 카베르골린 38.6g을 함유하는 오일을 에틸알 850ml에 용해시킨다. 탄소 1.8g과 황산나트륨 18g을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공하에서 GF/F 필터로 여과한다. 필터를 에틸알 50ml로 세척하고, 용액을 수집하여 부피가 약 100ml로 될 때까지 농축시킨 다음, 반응기로 옮겨 -5℃에서 1 내지 4일 동안 냉각시킨다. 현탁물을 진공하에서 글래스 필터를 사용하여 여과하고, 결정성 고체 케이크를 -5℃에서 미리 냉각시킨 에틸알 50ml로 세척한다. 이어서, 결정을 중량이 일정해질 때까지 35℃에서 진공하에 건조시킨다. 수율은 약 50%였다. 분석 데이타는 실시예 1과 동일하였다.

실시예 4

순수한 카베르골린 30.5g을 함유하는 오일을 메틸 3급-부틸 에테르 650ml에 용해시킨다. 탄소 1.8g과 황산나트륨 18g을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공하에서 GF/F 필터로 여과한다. 필터를 메틸 3급-부틸 에테르 50ml로 세척한다. 용액을 수집하여 부피가 약 100ml로 될 때까지 농축시킨 다음, 반응기로 옮겨 -5℃에서 1 내지 2일 동안 냉각시킨다. 현탁물을 진공하에서 글래스 필터를 사용하여 여과하고, 결정성 고체 케이크를 -5℃에서 미리 냉각시킨 메틸 3급-부틸 에테르 50ml로 세척한다. 아마도 용매화된 형태일, 형성된 결정을 35℃에서 진공하에 건조시켜 형태 Ⅱ를 수득한다. 수율은 약 75%였다. 분석 데이타는 실시예 1과 동일하였다.

실시예 5

형태 Ⅰ 200mg과 동량의 형태 Ⅱ의 혼합물을 25℃에서 n-헥산 5ml에 가한다. 현탁물을 약 12시간 동안 교반한 다음, 진공하에서 글래스 필터를 사용하여 여과한다. 수집한 결정은 순수한 형태 Ⅱ로서 분석 방법으로 확인하였다. 분석 데이타는 실시예 1과 동일하였다.

실시예 6

형태 Ⅰ 50mg과 형태 Ⅱ 350mg의 혼합물을 -5℃에서 디에틸 에테르 50ml에 가한다. 현탁물을 약 12시간 동안 교반한 다음, 진공하에서 글래스 필터를 사용하여 여과한다. 수집한 결정은 순수한 형태 Ⅱ로서 분석 방법으로 확인하였다. 분석 데이타는 실시예 1과 동일하였다.

Claims (10)

1. 카베르골린의 결정성 형태 Ⅱ.
2. 제1항에 있어서, 용매화되지 않은 무수이고, 순도 백분율이 85% 이상인 카베르골린의 결정성 형태 Ⅱ.
3. 제1항에 있어서, 용매화되지 않은 무수이고, 순도 백분율이 98% 이상인 카베르골린의 결정성 형태 Ⅱ.
4. 도 1의 XRD 분말 패턴을 가지는 카베르골린의 결정성 형태 Ⅱ.
5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서 청구한 바와 같은 결정성 형태 Ⅱ 유효량을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 보조약과 함께 포함하는 약제학적 조성물.
6. 목적하는 카베르골린 형태 Ⅱ를 유기 용매 중의 원료 카베르골린 용액으로부터 저온에서 결정화시킴을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서 청구한 바와 같은 카베르골린 형태 Ⅱ의 제조방법.
7. 제6항에 있어서, 유기 용매가 케톤, 아세탈, 직쇄 에테르, 에스테르 또는 이들의 혼합물인 제조방법.
8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 용매가 디에틸 에테르 또는 메틸 3급-부틸 에테르인 제조방법.
9. 용매 중의 카베르골린 형태 Ⅰ과 형태 Ⅱ의 혼합물을 약 30℃ 이하의 온도에서 슬러리 공정에 적용시킴을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서 청구한 바와 같은 카베르골린 형태 Ⅱ의 제조방법.
10. 제9항에 있어서, 용매가 디에틸 에테르 또는 n-헥산인 제조방법.