CZ20023177A3 - Krystalická forma II kabergolinu, její farmaceutické složení a způsob její výroby - Google Patents

Krystalická forma II kabergolinu, její farmaceutické složení a způsob její výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ20023177A3
CZ20023177A3 CZ20023177A CZ20023177A CZ20023177A3 CZ 20023177 A3 CZ20023177 A3 CZ 20023177A3 CZ 20023177 A CZ20023177 A CZ 20023177A CZ 20023177 A CZ20023177 A CZ 20023177A CZ 20023177 A3 CZ20023177 A3 CZ 20023177A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cabergoline
crystalline form
organic solvent
mixture
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
CZ20023177A
Other languages
English (en)
Inventor
Attilo Tomasi
Stefania Magenes
Giuliano Ramella
Mario Ungari
Marco Pandolfi
Original Assignee
Pharmacia Italia S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Italia S. P. A. filed Critical Pharmacia Italia S. P. A.
Publication of CZ20023177A3 publication Critical patent/CZ20023177A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Description

KRYSTALICKÁ FORMA Π KABERGOLINU, JEJÍ FARMACEUTICKÉ SLOŽENÍ A ZPŮSOB JEJÍ VÝROBY
Předkládaný vynález zahrnuje novou krystalickou formu kabergolinu, její farmaceutické složení a její využití jako terapeuticky účinné látky, samostatně nebo v kombinaci. Dalším aspektem předkládaného vynálezu je příprava této krystalické formy.
Oblast techniky a dosavadní stav techniky
Kabergolin je ergotový derivát působící na dopaminové receptory D2, nese různé užitečné farmaceutické účinky a je využíván v léčbě hyperprolaktinémie, onemocnění centrálního nervového systému (CNS) a jiných s ním souvisejících onemocnění.
Kabergolin je generický název l((6-alylergolin-8-beta-yl)-karbonyl)-l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylurey, popisované a nárokované v přihlášce US 4 526 892. Syntéza molekuly kabergolinu je také popsána v Eur. J. Med. Chem., 24, 421 (1989) a v GB-2 103 603B.
Podstata vynálezu
Během naší práce jsme objevili, že kabergolin může v závislosti na podmínkách okolního prostředí existovat nejméně ve dvou krystalických formách. Jednou formou (označovanou jako forma I) je bezvodná nesolvatovaná forma a podle našich informací je jedinou formou, která byla do této doby v literatuře popsána. Forma lije také bezvodná nesolvatovaná forma.
Přítomný vynález tak zahrnuje nový polymorf (formu Π) kabergolinu a jeho přípravu. Dále se zaměřuje na vzorky formy II kabergolinu o procentuální čistotě vyšší než 90 %, lépe vyšší než 99 %. Vynález dále poskytuje farmaceutické složení formy II kabergolinu a její užití jako terapeuticky účinné látky.
Polymorf formy lije z termodynamického hlediska nej stabilnější při teplotách mezi -70 °C a +30 °C. Může být snadno připravena ze surovin pomocí krystalizace z několika rozpouštědel probíhající při nízkých teplotách. Popřípadě může být připravena vytvořením suspenze ze směsi formy I a II v rozpouštědle při teplotě nižší než 30 °C. Význam formy II kabergolinu spočívá zejména (ne však pouze) v termodynamické stabilitě.
Vedle její větší stability představuje forma II, oproti formě I, výhody v podobě možnosti její přípravy krystalizací využívající různá rozpouštědla v širokém rozmezí teplot.
K charakterizaci nové formy byla použita rentgenová difrakce prachu (XRD), diferenční snímací kalorimetrie (DSC), infračervená spektroskopie (IR) a ,3C-NMR pevného skupenství.
Rentgenová difrakce prachu
Rentgenová difrakce prachu byla provedena za použití Scintagu XI nebo vylepšeného X2 difrakčního systému řízeného Scintagem DMS/NT® verze 1.30a nebo 1.36b a softwarem Microsoft Windows NT 4.0™. Systém použil měď jako zdroj rentgenového záření 1,5406 Angstromů vysílaného při 45 kV a 40 mA z hladiny CuKai a chlazený detektor peltierova typu pro pevné skupenství. Výstup svazku byl regulován divergentními a protirozptylovými štěrbinami o šířce 2 mm a 4 mm u trubice a protirozptylovými a záchytnými štěrbinami o šířce 0,5 mm a 0,3 mm u detektoru. Informace byly sbírány z 2° až 40° dvou-theta úhlů za užití krokového skenu o 0,03°/bod s rychlostí záznamu jedna vteřina/bod. Vzorky byly rozmělněny pomocí paličky a hmoždíře a zabaleny do hliníkového obalu s dutinou o rozměrech 12 mm x 0,5 mm v průměru.
DSC
Měření diferenční snímací kalorimetrie byla provedena na tepelném analytickém systému Mettler TA 4000. Vzorky o hmotnosti 8,5 mg byly přesně naváženy do DSC kontejnerů. Kontejnery byly neprodyšně uzavřeny a poté byl dú víčka kontejneru proražen malý otvor. Otvor umožní uvolnění tlaku, ale zaručí nadále, že termální reakce probíhá za kontrolovaných podmínek. Vzorky byly vloženy do DCS ohřívače a poté zahřívány rychlostí 5 °C/min až do cílové teploty 135 °C.
IR spektroskopie
IR spektrum formy II bylo získáno na spektrofotometru Perkin Elmer FT-IR PARAGON 1000. Vzorky byly připraveny KBr prachovou technikou zaznamenávající spektrum na principu odrazivosti.
13C-NMR pevného skupenství 13
Spektrum C-NMR pevného skupenství bylo získáno na zařízení MSL 300 Bruker vybaveném příslušenstvím pro detekci látek za pevného stavu a měřícím zařízením pro magický úhel spinu při různých teplotách. Pokusy se zkříženou polarizací byly provedeny pomocí dělícího pole s frekvencí 50 kHz a pokusů jednopulsové změny spinu magického úhlu s dobou opakování v rozsahu od 10 do 100 záznamů.
XRD, DSC, IR a NMR křivky jsou postupně ukázány na obrázcích 1 až 4.
Vzor rentgenové difřakce prachu formy Π (obr. 1) ukazuje krystalickou strukturu s charakteristickými pásy přibližně v 8,5°, 9,4°, 11,6°, 16,5° a 21,5° 2-theta úhlech. Integrovaná teplota tání odpovídá energii fuze přibližně 70 J/g.
IR spektrum formy II ukazuje obrázek 3. Je vidět typický dvojitý pruh při 1670 a 1690 cm'1 daný roztahováním karbonylu.
Spektrum l3C-NMR pro pevné skupenství formy Π ukazuje obrázek 4.
Tato data naznačují, že forma II kabergolinu je krystalický polymorf snadno odlišitelný od formy I pomocí XRD, IR a technikami 13C-NMR pevného skupenství. DSC je také, pokud je kombinována s jinými analytickými postupy, metodou pro rozlišení dvou polymorfních forem.
Krystalická forma kabergolinu byla popsána v II Farmaco, 50(3), 175-178 (1995). Podle informací autora přihlášky však nikdo nepopsal žádnou jinou krystalickou formu.
Ve stručnosti, kabergolin se vyskytuje nejméně ve dvou krystalických formách. Forma I je krystal (bod tání = 98 °C až 105 °C podle DSC, energie fúze je okolo 60 J/g) s charakteristickým XRD prachovým vzorem a IR spektrem výrazně odlišným od spektra formy II.
Forma lije krystal (bod tání = 96 °C až 102 °C podle DSC, energie fúze je okolo 70 J/g) s charakteristickým XRD prachovým vzorem a IR spektrem.
Předkládaný vynález také nabízí způsob přípravy krystalů formy II pomocí krystalizace z organického rozpouštědla nebo směsi organických rozpouštědel. Způsob zahrnuje rozpuštění nezpracovaného výsledného kabergolinu získaného v olejové podobě syntézou popsanou v Eur.
J. Med. Chem., 24, 421, (1989) ve vhodném množství organického rozpouštědla. Vhodná organická rozpouštědla představují ketony, acetaly, ether, estery a jejich směs. Ketony a estery zahrnují jednoduché nebo větvené C3 až Ce ketony, C2 až C4 estery jako je aceton, methylethylketon, methylacetát.
Etherová rozpouštědla zahrnují jednoduché nebo větvené C4 až C5 ethery jako diethylether, methyl-tert-butylether. Doporučenými rozpouštědly jsou diethylether, methylacetát, diethoxymethan (ethylal), methyl-tert-butylether, aceton nebo methylethylketon. Výsledný roztok je poté koncentrován a chlazen. Doporučuje se uchovat roztok při asi -5 °C po dobu od 1 do 7 dnů, nejlépe 1 až 3 dnů. Takto získané krystaly mohou být odděleny běžnými postupy, například pomocí filtrace za sníženého tlaku nebo centrifugační filtrací následovaných vysoušením krystalů za vzniku krystalické formy II kabergolinu předkládaného vynálezu. Krystalická forma II kabergolinu může být také připravena pomocí vytvoření suspenze ze směsi krystalické formy I a II kabergolinu při teplotě pod 30 °C.
• · • ·
Optimálně je směs protřepávána při pokojové teplotě v organických alifatických C4 až C7 alkanech nebo C4 až C5 etherech jako je n-hexan nebo diethylether.Ve směsi je doporučený poměr forma I/forma II v rozmezí od 10:1 do 1:10. Vzniklé krystaly jsou sbírány výše popsaným postupem.
Stejně jako forma I kabergolinu vykazuje forma II významný inhibiční účinek vůči prolaktinu a nese terapeutické vlastnosti umožňující léčit pacienty, kteří mají onemocnění spojené s abnormální hladinou prolaktinu, je tedy užitečný pro lidskou a/nebo veterinární medicínu. Kabergolin je také účinný, sám nebo v kombinaci, v léčbě reversibilních obstrukčních onemocnění dýchacích cest, kontrole nitroočního tlaku a léčbě glaukomu. Je také užíván pro veterinární účely jako antiprolaktinové činidlo a k drastickému útlumu rozmnožovacích funkcí u obratlovců. Několik použití kabergolinu je popsáno například v WO 9 948 484, WO 9 936 095, US 5 705 510, WO 9 505 176, EP 040 325.
Forma II kabergolinu je, v souladu s vynálezem, zvláště vhodná pro léčbu Parkinsonovy nemoci (PD), syndromu neklidných končetin (RLS), léčbě onemocnění jako je progresivní supranukleámí paralýza (PSP) a multisystémová atrofie (MSA). Tento vynález tak dále zahrnuje způsob léčby Parkinsonovy nemoci (PD), syndromu neklidných končetin (RLS), progresivní supranukleámí paralýza (PSP) a multisystémová atrofie (MSA), který představuje podání účinného množství formy II kabergolinu příjemci.
Forma II kabergolinu popisovaná v předkládaném vynálezu může být využita podobným způsoben jako forma I; proto odborníci na léčbu onemocnění CNS mohou určit, bez příliš náročných pokusů, vhodné léčebné protokoly pro podávání sloučenin popsaných předkládaným vynálezem. Dávkování, způsob a postup podávání sloučenin popsaných předkládaným vynálezem není specificky vymezeno a mění se v závislosti na použité sloučenině. Forma II popsaná předkládaným vynálezem může být podána jakoukoliv vhodnou cestou aplikace, doporučuje se cesta perorální. V případě léčby onemocnění CNS se dávky mohou například pohybovat v rozmezí asi 0,5 mg až asi 50 mg/pacient/den, doporučuje se rozmezí od 2 mg do 4 mg na den jako mono terapie a od 2 mg do 6 mg na den u kombinované terapie. Konkrétní dávka bude záviset na daném složení, způsobu podání a daném léčeném onemocnění. Pro určení dávky se zohlední mnoho faktorů ovlivňujících účinek léku jako věk, váha, pohlaví, dieta a fyzický stav pacienta. Přítomný vynález také nabízí farmaceutický přípravek obsahující účinné množství formy II v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky přípustnými nosiči, inertními nosiči, ředidly nebo přísadami. Vynalezená forma II může být například upravena v podobě tablet, přášků, práškových (sypkých) směsí, kapslí, injekčních forem, roztoků, suspenzí, čípků, emulzí, disperzí, základů jídel a dalších možných podobách. Může být také vyrobena v podobě sterilních • · 5 : :**: ·
..................
pevných složení, například zmražených sušených preparátů, a v případě potřeby kombinována s dalšími farmaceuticky přípustnými inertními nosiči. Takové pevné složení může být zpětně rozpuštěno v injekční vodě, fyziologickém roztoku nebo směsi vody a organického rozpouštědla jako je propylenglykol, ethanol apod. nebo v některém jiném sterilním mediu vhodném pro injekční podání a to bezprostředně před parenterální aplikací za vzniku suspenze (mikrodisperze) nebo roztoku.
Typickým příkladem farmaceuticky vhodného nosiče je manitol, urea, dextrany, laktóza, bramborový a kukuřičný škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, ethylcelulóza, poly(vinylpyrolidon), uhličitan vápenatý, ethyloleát, izopropylmyristát, benzylbenzoát, uhličitan sodný, želatina, uhličitan draselný, kyselina křemičitá. Farmaceutické přípravky mohou také obsahovat netoxické přídatné látky jako jsou emulzifikační, konzervační, zvlhčovači činidla apod. jako např. sorbitanmonolaurát, triethanololeát, polyoxyethylenmonostearát, glyceroltripalmitát, dioktyl sodný, sulfosuccinát apod.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1. XRD prachový vzor formy II kabergolinu.
Obrázek 2. DSC křivka formy II kabergolinu.
Obrázek 3. IR spektrum formy II kabergolinu (vzorek připravený KBr prachovou technikou). Obrázek 4. ’3C-NMR spektrum pevného skupenství formy II kabergolinu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Olej získaný purifíkací na chromatografícké koloně po konečném kroku syntézy shodující se s přípravou popsanou v Eur. J. Med. Chem., 24, 421 (1989) a obsahující 37 g čistého kabergolinu byl rozpuštěn v 600 ml diethyletheru. Bylo přidáno 1,8 g uhlíku a 18 g síranu sodného a směs byla 1 hodinu protřepávána při pokojové teplotě a poté přefiltrována na GF/F filtru v podmínkách vakua. Filtr byl promyt 50 ml diethyletheru a roztok, sbíraný do dosažení objemu asi 80 ml, byl přenesen do reakční nádoby a ochlazován při -5 °C po dobu 1 až 4 dnů. Suspenze byla pomocí skleněného filtru přefiltrována v podmínkách vakua a pevný krystalický zbytek byl promýván v 50 ml diethyletheru předchlazeného na teplotu -5 °C. Vzniklé krystaly byly poté vysoušeny v podmínkách vakua při 35 °C do okamžiku dosažení konstantní hmotnosti. Zisk se pohyboval okolo 70 % určených na základě výchozího obsahu čistého kabergolinu.
Vzniklé krystaly formy II s čistotou polymorfu >98 % byly identifikovány pomocí XRD, DSC,
IR a NMR. Získaná data ukazuje postupně obr. 1 až 4.
Příklad 2
Olej obsahující 35 g čistého kabergolinu byl rozpuštěn v 210 ml methylacetátu. Bylo přidáno 1,8 g uhlíku a 18 g síranu sodného a směs byla 1 hodinu protřepávána při pokojové teplotě a poté přefiltrována na GF/F filtru v podmínkách vakua. Filtr byl promyt 50 ml methylacetátu a roztok, sbíraný do dosažení objemu asi 80 ml, byl přenesen do reakční nádoby a ochlazován při -10 °C po dobu 1 až 3 dnů. Suspenze byla pomocí skleněného filtru přefiltrována v podmínkách vakua a pevný krystalický zbytek byl promýván v 50 ml methylacetátu předchlazeného na teplotu -10 °C. Krystaly byly poté vysoušeny v podmínkách vakua při 35 °C do okamžiku dosažení konstantní hmotnosti. Zisk se pohyboval okolo 70 %. Analytická data odpovídala výsledkům uvedeným u př. 1.
Příklad 3
Olej obsahující 18,6 g čistého kabergolinu byl rozpuštěn v 850 ml ethylalu. Bylo přidáno 1,8 g uhlíku a 18 g síranu sodného a směs byla 1 hodinu protřepávána při pokojové teplotě a poté přefiltrována na GF/F filtru v podmínkách vakua. Filtr byl promyt 50 ml ethylalu a roztok, sbíraný do dosažení objemu asi 100 ml, byl přenesen do reakční nádoby a ochlazován při -5 °C po dobu 1 až 4 dnů. Suspenze byla pomocí skleněného filtru přefiltrována v podmínkách vakua a pevný krystalický zbytek byl promýván v 50 ml ethylalu předchlazeného na teplotu -5 °C. Krystaly jsou poté vysoušeny v podmínkách vakua při 35 °C do okamžiku dosažení konstantní hmotnosti. Zisk se pohybuje okolo 50 %. Analytická data odpovídala výsledkům uvedeným u př.
1.
Příklad 4
Olej obsahující 30,5 g čistého kabergolinu byl rozpuštěn v 650 ml methyl-tert-butyletheru. Bylo přidáno 1,8 g uhlíku a 18 g síranu sodného a směs byla 1 hodinu protřepávána při pokojové teplotě a poté přefiltrována na GF/F filtru v podmínkách vakua. Filtr byl promyt 50 ml methyltert-butyletheru. Roztok, sbíraný do dosažení objemu asi 100 ml, byl přenesen do reakční nádoby a ochlazován při -5 °C po dobu 1 až 2 dnů. Suspenze byla pomocí skleněného filtru přefiltrována v podmínkách vakua a pevný krystalický zbytek byl promýván v 50 ml methyl-tert-butyletheru předchlazeného na teplotu -5 °C. Vzniklé krystaly, možná v solvatované formě, byly poté • · · vysoušeny v podmínkách vakua při 35 °C za vzniku formy II. Zisk se pohyboval okolo 75 %. Analytická data odpovídala výsledkům uvedeným u př. 1.
Příklad 5
Směs 200 mg formy I a stejného množství formy II byla přidána do 50 ml n-hexanu o teplotě 25 °C. Suspenze byla po dobu asi 12-ti hodinu protřepávána, poté za použití skleněného filtru přefiltrována v podmínkách vakua. Sebrané krystaly byly pomocí analytických metod identifikovány jako čistá forma II. Analytická data odpovídala výsledkům uvedeným u př. 1.
Příklad 6
Směs 50 mg formy I a 350 mg formy II byla přidána do 5 ml diethyletheru o teplotě 25 °C. Suspenze byla po dobu asi 12-ti hodinu protřepávána, poté za použití skleněného filtru přefiltrována v podmínkách vakua. Sebrané krystaly byly pomocí analytických metod identifikovány jako čistá forma II. Analytická data odpovídala výsledkům uvedeným u př. 1.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Krystalická forma II kabergolinu.
  2. 2. Krystalická forma Π kabergolinu podle nároku 1 vyznačující se tím, že je bezvodná, nesolvatovaná a má procentuální čistotu vyšší než 85 %.
  3. 3. Krystalická forma II kabergolinu podle nároku 1 vyznačující se tím, že je bezvodná, nesolvatovaná a má procentuální čistotu vyšší než 98 %.
  4. 4. Krystalická forma II kabergolinu vyznačující se tím, že má XRD prachový vzor odpovídající obrázku 1.
  5. 5. Farmaceutické složení vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství krystalické formy II, definované v kterémkoliv z nároků 1 až 4, v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými nosiči, inertními nosiči, ředidly nebo přísadami.
  6. 6. Způsob výroby formy II kabergolinu, definované v kterémkoliv z nároků 1 až 4, přičemž tento způsob zahrnuje krystalizací požadované formy Π z roztoku surového kabergolinu v organickém rozpouštědle při nízké teplotě.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, kde organickým rozpouštědlem je keton, acetal, lineární ether, ester nebo jejich směs.
  8. 8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, kde organickým rozpouštědlem je diethylether nebo methyltert-butylether.
  9. 9. Způsob výroby formy II kabergolinu, definované v kterémkoliv z nároků 1 až 4, přičemž tento způsob zahrnuje vytvoření suspenze ze směsi formy I a II kabergolinu v rozpouštědle při teplotě pod 30 °C.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, kde organickým rozpouštědlem je diethylether nebo n-hexan.
CZ20023177A 2000-03-24 2001-03-19 Krystalická forma II kabergolinu, její farmaceutické složení a způsob její výroby CZ20023177A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0007307.2A GB0007307D0 (en) 2000-03-24 2000-03-24 Crystalline form || of cabergoline

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023177A3 true CZ20023177A3 (cs) 2003-03-12

Family

ID=9888432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023177A CZ20023177A3 (cs) 2000-03-24 2001-03-19 Krystalická forma II kabergolinu, její farmaceutické složení a způsob její výroby

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6673806B2 (cs)
EP (1) EP1280803B1 (cs)
JP (1) JP2003528874A (cs)
KR (1) KR20020081492A (cs)
CN (1) CN1221550C (cs)
AR (1) AR048279A1 (cs)
AT (1) ATE282038T1 (cs)
AU (1) AU783064B2 (cs)
BR (1) BR0109508A (cs)
CA (1) CA2399540A1 (cs)
CZ (1) CZ20023177A3 (cs)
DE (1) DE60107074T2 (cs)
DK (1) DK1280803T3 (cs)
EA (1) EA004376B1 (cs)
EE (1) EE200200544A (cs)
ES (1) ES2231461T3 (cs)
GB (1) GB0007307D0 (cs)
HK (1) HK1052692B (cs)
HU (1) HUP0300389A3 (cs)
IL (1) IL151670A0 (cs)
MX (1) MXPA02009284A (cs)
MY (1) MY126071A (cs)
NO (1) NO20024527L (cs)
NZ (1) NZ521314A (cs)
PE (1) PE20011087A1 (cs)
PL (1) PL358252A1 (cs)
PT (1) PT1280803E (cs)
SI (1) SI1280803T1 (cs)
SK (1) SK13572002A3 (cs)
WO (1) WO2001072747A1 (cs)
ZA (1) ZA200207151B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0007308D0 (en) 2000-03-24 2000-05-17 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing crystalline form | of cabergoline
GB0007309D0 (en) * 2000-03-24 2000-05-17 Pharmacia & Upjohn Spa Crystalline form V|| of cabergoline
GB0007307D0 (en) * 2000-03-24 2000-05-17 Pharmacia & Upjohn Spa Crystalline form || of cabergoline
DE10053397A1 (de) * 2000-10-20 2002-05-02 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
DE10043321B4 (de) * 2000-08-24 2005-07-28 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Behandlung und Prävention des prämenstruellen Syndroms und zur Lactationshemmung
DE10064453A1 (de) * 2000-12-16 2002-07-04 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
EP1485383A1 (en) * 2002-03-15 2004-12-15 Pharmacia Corporation Process for preparing crystalline form i of cabergoline
IL155545A (en) * 2003-04-21 2009-12-24 Finetech Pharmaceutical Ltd Solvate form of cabergoline
CA2525104A1 (en) * 2003-05-08 2004-11-25 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Polymorphs of cabergoline
GB0409785D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Resolution Chemicals Ltd Preparation of cabergoline
US7339060B2 (en) 2005-03-23 2008-03-04 Resolution Chemicals, Ltd. Preparation of cabergoline
GB0505965D0 (en) 2005-03-23 2005-04-27 Resolution Chemicals Ltd Preparation of cabergoline
EP1953157A1 (en) 2007-01-31 2008-08-06 LEK Pharmaceuticals D.D. New crystal form of cabergoline
US20130163062A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Qualcomm Mems Technologies, Inc. Mechanical smart window with continuously tunable transmission

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US187013A (en) * 1877-02-06 Improvement in ovens for gas-stoves
US144516A (en) * 1873-11-11 Improvement in faucets
US149067A (en) * 1874-03-31 Improvement in steam-engine valve-gears
US4526892A (en) * 1981-03-03 1985-07-02 Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas
GB2103603B (en) * 1981-08-11 1985-04-11 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
GB0007307D0 (en) 2000-03-24 2000-05-17 Pharmacia & Upjohn Spa Crystalline form || of cabergoline
GB0007309D0 (en) * 2000-03-24 2000-05-17 Pharmacia & Upjohn Spa Crystalline form V|| of cabergoline
GB0007308D0 (en) 2000-03-24 2000-05-17 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing crystalline form | of cabergoline
GB0007376D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Knoll Ag Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU783064B2 (en) 2005-09-22
ES2231461T3 (es) 2005-05-16
ATE282038T1 (de) 2004-11-15
PE20011087A1 (es) 2001-10-04
CN1221550C (zh) 2005-10-05
MXPA02009284A (es) 2003-03-12
EE200200544A (et) 2004-04-15
EP1280803B1 (en) 2004-11-10
KR20020081492A (ko) 2002-10-26
JP2003528874A (ja) 2003-09-30
PL358252A1 (en) 2004-08-09
HUP0300389A2 (hu) 2003-07-28
HK1052692B (zh) 2006-03-03
ZA200207151B (en) 2003-09-05
IL151670A0 (en) 2003-04-10
DE60107074T2 (de) 2005-10-20
EA004376B1 (ru) 2004-04-29
DE60107074D1 (de) 2004-12-16
EA200201017A1 (ru) 2003-02-27
US20040072855A1 (en) 2004-04-15
CN1418213A (zh) 2003-05-14
BR0109508A (pt) 2002-12-17
HK1052692A1 (en) 2003-09-26
GB0007307D0 (en) 2000-05-17
AR048279A1 (es) 2006-04-19
US6673806B2 (en) 2004-01-06
AU4248201A (en) 2001-10-08
WO2001072747A1 (en) 2001-10-04
SK13572002A3 (sk) 2003-04-01
US20030187013A1 (en) 2003-10-02
DK1280803T3 (da) 2005-01-24
PT1280803E (pt) 2005-02-28
CA2399540A1 (en) 2001-10-04
EP1280803A1 (en) 2003-02-05
MY126071A (en) 2006-09-29
NZ521314A (en) 2004-05-28
NO20024527D0 (no) 2002-09-20
NO20024527L (no) 2002-09-20
HUP0300389A3 (en) 2004-08-30
SI1280803T1 (en) 2005-04-30
US6800635B2 (en) 2004-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6343624B2 (ja) マクロライド固体状形態
JP4792550B2 (ja) ５−アザシチジンの結晶形ｉの分離方法
CZ20023177A3 (cs) Krystalická forma II kabergolinu, její farmaceutické složení a způsob její výroby
KR20010101128A (ko) 마크로리드의 안정화 방법
KR20090086647A (ko) 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 다형체 형태
OA12229A (en) Hydrochloride salts of 5-Ä4-Ä2-(N-methyl-N-(2-pyridy))amino)ethoxyÜbenzylÜthiazolidine-2.4-dione.
CZ20023176A3 (cs) Způsob výroby krystalické formy i kabergolinu a solvatované formy v kabergolinu
US6680327B2 (en) Crystalline form VII of cabergoline
NO309607B1 (no) Ny krystallinsk form av morfin-6-glukuronid
EP0277805A1 (en) Ergolinyl heterocycles
CN116410183A (zh) 磷酸二酯酶-5抑制剂的晶型
KR20030022356A (ko) 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염
SK287243B6 (sk) Soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]thiazolidín- 2,4-diónu a kyseliny L (+) vínnej, spôsob jej prípravy a použitie, farmaceutická kompozícia s jej obsahom
EP1315722A1 (en) Thiazolidinone nitrate salt