ES2208602T3 - Procedimiento de preparacion de la forma cristalina i de cabergolina. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de la forma cristalina i de cabergolina.Info
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Abstract
Un procedimiento para la producción de la Forma I de cabergolina, procedimiento que comprende la cristalización de cabergolina bruta a partir de una mezcla de tolueno/éter dietílico, a través de la Forma V solvato de cabergolina.
Description
Procedimiento de preparación de la forma
cristalina I de cabergolina.
La presente invención se refiere a nuevos
procedimientos para preparar la Forma I cristalina de
cabergolina.
La cabergolina es un derivado de ergolina que
interactúa con receptores de dopamina D2 y está dotada de diferentes
actividades farmacéuticas útiles y se utiliza en el tratamiento de
hiperprolactinemia, trastornos del sistema nervioso central (CNS) y
otras enfermedades relacionadas.
Cabergolina es el nombre genérico de
1((6-alilergolin-8\beta-il)-carbonil)-1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilurea,
descrita y reivindicada en la Patente estadounidense 4.526.892. La
síntesis de la molécula de cabergolina está descrita también en
Eur. J. Med. Chem., 24, 421, (1989) y en la Patente
británica GB-2.103.603-B. La Forma I
de cabergolina cristalina, una forma anhidra
no-solvatada de cabergolina, se ha preparado por
cristalización de éter dietílico, como se describe en Il
Farmaco, 50 (3), 175-178 (1995).
La Forma I de cabergolina, como la cabergolina,
presenta un significativo efecto inhibidor respecto a la prolactina
y tiene propiedades terapéuticas que hacen posible utilizarla en el
tratamiento de pacientes que tienen estados patológicos asociados
con un nivel anormal de prolactina, siendo así útil en medicina y/o
en veterinaria. La cabergolina es activa también, sola o en
combinación, en el tratamiento de enfermedades obstructivas de las
vías respiratorias, para controlar la presión intraocular y para el
tratamiento del glaucoma. Se emplea también en el campo
veterinario, como agente antiprolactina y para cortar drásticamente
la proliferación en animales vertebrados. En WO9948484, WO9936095,
US5705510, WO9505176, EPO40.325, por ejemplo, están descritos los
diversos usos de cebergolina. La Forma I de cabergolina es
particularmente útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
(PD), Síndrome de Piernas Cansadas (RLS), tratamiento de
enfermedades como Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) y atrofia
multisistémica (MSA).
Los autores han descubierto en el transcurso de
sus trabajos de desarrollo un nuevo procedimiento para preparar la
Forma I cristalina.
Según esto, la presente invención se refiere a un
nuevo procedimiento para la preparación de la Forma I de
cabergolina y una nueva Forma V de solvato de cabergolina útil como
intermediario.
La Figura 1. Modelo de difracción de rayos X
(XRD) de polvo de Forma I de cabergolina.
Figura 2. Curva de calorimetría de exploración
diferencial (DSC) de Forma I de cabergolina
Figura 3. Espectro de IR de la Forma I de
cabergolina (muestra preparada por la técnica de polvo de KBr).
Figura 4. Espectro de
RMN-^{13}C de estado sólido de Forma I de
cabergolina.
Figura 5. Modelo de difracción de rayos X (XRD)
de Forma V de solvato de cabergolina.
Figura 6. Curva de calorimetría de exploración
diferencial (DSC) de Forma V de solvato de cabergolina
Figura 7. Espectro de IR de Forma V de solvato de
cabergolina (muestra preparada por la técnica de polvo de KBr)
Figura 8. Espectro de
RMN-^{13}C de estado sólido de Forma V de solvato
de cabergolina
La Forma I se puede preparar fácilmente según la
presente invención partiendo del material bruto por cristalización
de una mezcla de tolueno/éter dietílico, a través de una nueva forma
V de solvato de cabergolina. El presente procedimiento para preparar
la Forma I presenta ventajas con respecto al antiguo debido a su
mayor reproducibilidad.
Se utilizaron difracción de rayos X del polvo
(XRD), calorimetría de exploración diferencial (DSC),
espectroscopía infrarroja (IR) y RMN-^{13}C de
estado sólido para caracterización de la nueva forma.
La difracción de rayos X del polvo se llevó a
cabo utilizando un Sistema de Difracción Avanzada Scintag X1 ó X2
que opera bajo Scintag DMS/NT© Ver 1,30a y 1,36 b respectivamente, y
programa Microsoft Windows NT 4,0™. El sistema utilizó una fuente de
rayos-X de cobre mantenida a 45 kV y 40 mA para
proporcionar emisión CuK\alpha_{1} de 1,5406 Angstroms y un
detector Peltier enfriado de estado sólido. La abertura del haz se
controló utilizando divergencia del tubo y ranuras
anti-dispersión de 2 y 4 mm y un detector
anti-dispersión y ranuras de recepción de 0,5 y 0,3
mm de anchura. Los datos se recogieron desde
2-theta 2º a 30º empleando un explorador gradual de
0,03º/punto con un tiempo de conteo de segundo/punto. Las muestras
se trituraron a mano utilizando un mortero con su mango y se
colocaron como relleno de una bandeja de muestras de aluminio de 12
mm (diámetro) x 0,5 mm de cavidad.
Las medidas de calorimetría de exploración
diferencial (DSC) se obtuvieron con un sistema de análisis térmico
Mettler TA 4000. Se pesaron con precisión muestras de
aproximadamente 8,5 mg en un recipiente de DSC. Los recipientes se
cerraron herméticamente y se perforó un agujero de alfiler en la
tapa del recipiente. El empleo de este agujero permite la relajación
de la presión, pero asegura aún que las reacciones térmicas proceden
bajo condiciones controladas. Las muestras se introdujeron en la
estufa de DSC y se calentaron entonces a una velocidad de 5ºC/min,
hasta una temperatura final de 135ºC.
Se obtuvieron espectros IR de las formas I y V de
cabergolina en un espectrofotómetro Perkin Elmer
FT-IR PARAGON 1000. La muestra se preparó por la
técnica de polvo de KBr que registra los espectros en reflectancia.
RMN-^{13}C de estado sólido.
Se obtuvieron espectros
RMN-^{13}C de estado sólido en un instrumento
Bruker MSL 300 equipado con medios para el estado sólido y sonda de
giro de ángulo mágico de temperatura variable. Se realizaron
experimentos de polimerización cruzados por un campo de desacoplado
de 50 KHz y experimentos de giro de ángulo mágico de un solo impulso
con tiempos de reciclado que varían de 10 a 100 registros. El modelo
de difracción de rayos-X del polvo para la Forma I
(Figura 1) muestra una estructura cristalina con picos
característicos útiles a 2-theta de aproximadamente
9,7, 10,4 y 24,8 grados. La curva de DSC de la Forma I (Figura 2)
presenta una endoterma de fusión a aproximadamente 100º - 105ºC. La
endoterma de fusión integrada tiene un calor de fusión de
aproximadamente 60 J/g.
El espectro IR de la Forma I se muestra en la
Figura 3.
El espectro RMN-^{13}C de
estado sólido de la forma I se muestra en la figura 4.
Estos datos indican que la cabergolina es un
polimorfo cristalino fácilmente distinguible por técnicas de XRD y
de RMN-^{13}C de estado sólido. La DSC y el
infra-rojo (IR) son otras dos técnicas útiles para
caracterizar el polimorfo. El procedimiento de la presente invención
para producir Forma I cristalina de cabergolina se caracteriza por
la cristalización en una mezcla de tolueno/éter dietílico. El
procedimiento comprende disolver la cabergolina final bruta,
obtenida como un aceite a través de la síntesis descrita en Eur.
J. Med. Chem, 24, 421 (1989), en una cantidad adecuada de
mezcla de tolueno/éter dietílico, preferiblemente una mezcla
aproximadamente 1:1. La solución resultante se enfría entonces a
una temperatura de -25ºC a -9ºC, preferiblemente a aproximadamente
-12ºC durante 17 horas. En estas condiciones, se obtiene un solvato
de tolueno, designado como Forma V, que puede recuperarse por
procedimientos comunes, por ejemplo por filtración a presión
reducida o por filtración centrífuga, seguido de un ligero secado
del sólido resultante. Los cristales resultantes de Forma V se
convierten entonces en la Forma I con un posterior secado. Los
cristales de Forma I de cabergolina preparada según el procedimiento
de la presente invención tienen preferiblemente una pureza de
polimorfo >95%, más preferiblemente >98%. La forma V de
solvato de tolueno es también objeto de la presente invención. El
modelo de difracción de rayos X del polvo para la Forma V (Figura 5)
muestra una estructura cristalina.
La curva DSC de la Forma V de solvato (Figura 6)
presenta una endoterma de fusión a aproximadamente
60ºC-65ºC.
El espectro IR de la Forma V de solvato se
muestra en la Figura 7.
El espectro de RMN-^{13}C de la
Forma V se muestra en la Figura 8.
Estos datos indican que la Forma V de solvato de
cabergolina se caracteriza fácilmente por XRD, DSC y técnicas de
RMN-^{13}C de estado sólido. La técnica de
infra-rojo, combinada con otra técnica analítica, es
otro método para identificar el solvato.
El solvato V de esta invención es un verdadero
solvato que tiene una composición fija de aproximadamente 0,5 moles
de tolueno por mol de cabergolina.
El aceite obtenido por purificación en columna
cromatográfica después de la etapa final de la síntesis preparativa
descrita en Eur. J. Med. Chem., 24, 421 (1989), y que
contenía 100 g de cabergolina pura, se disolvió en tolueno para
obtener 243 g de solución toluénica de cabergolina. La solución se
introdujo en un reactor pre-enfriado a -12ºC, y se
añadieron 182 g de tolueno para obtener una concentración de 23,5%
(peso/peso) de cabergolina en este disolvente. Después de enfriar de
nuevo a -12ºC, se añadieron 362 ml de éter dietílico. Se enfrió
otra vez la mezcla a -12ºC y se agitó a esa temperatura durante 17
horas. El precipitado así obtenido se filtró al vacío y se secó
suavemente. La forma de solvato cristalino resultante V se
identificó por XRD, DSC, IR y NMR, datos mostrados en las figuras
5-8 respectivamente.
El rendimiento fue de aproximadamente 45%
(peso/peso) basado en el contenido inicial de cabergolina pura.
La forma V de solvato cristalino del Ejemplo 1 se
secó a una temperatura de 40ºC bajo vacío a 65ºC bajo vacío. Después
de secar, la forma I cristalina resultante se identificó por
difracción de rayos X (XRD), calorimetría de exploración diferencial
(DSC), infrarrojo (IR) y resonancia magnética nuclear RMN, datos
que se muestran en las figuras 1-4 respectivamente.
El rendimiento fue de aproximadamente 40% sobre la base de
contenido inicial de cabergolina pura. La pureza del polimorfo
ensayado fue > 98%.
Claims (9)
1. Un procedimiento para la producción de la
Forma I de cabergolina, procedimiento que comprende la
cristalización de cabergolina bruta a partir de una mezcla de
tolueno/éter dietílico, a través de la Forma V solvato de
cabergolina.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
que la cristalización comprende la disolución de cabergolina bruta
en una mezcla de tolueno/éter dietílico, enfriamiento de la solución
resultante, recuperación de la Forma V de solvato de cabergolina
resultante que tiene un modelo de difracción de rayos X de la
Figura 5 y conversión del solvato en la Forma I de cabergolina por
secado.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o
la reivindicación 2 en que la mezcla tolueno/éter dietílico es una
mezcla 1:1.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1 o
la 2 en el que la mezcla tolueno/éter dietílico se enfría a una
temperatura de -25ºC a -9ºC.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en
que la mezcla tolueno/éter dietílico se enfría a una temperatura de
aproximadamente -12ºC.
6. Forma V solvato de cabergolina que tiene el
modelo de difracción de rayos X de la Figura 5.
7. Un procedimiento para producir Forma V solvato
de cabergolina como se ha definido en la reivindicación 6,
procedimiento que comprende la disolución de cabergolina bruta en
una mezcla tolueno/éter dietílico, enfriamiento de la solución
resultante y recuperación de la Forma V solvato de cabergolina
resultante.
8. Un procedimiento según la reivindicación 9 en
el que la mezcla tolueno/éter dietílico es una mezcla 1:1.
9. Un procedimiento según la reivindicación 7 o
la reivindicación 8 en el que la mezcla tolueno/éter dietílico se
enfría a una temperatura de -25ºC a -12ºC, y la Forma V solvato se
recupera por filtración a presión reducida o por filtración con
centrifugación, seguido por un secado suave del sólido
resultante.
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