EA022741B1 - Способ синтеза и кристаллическая форма 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорида и фармацевтические композиции, которые ее содержат - Google Patents

Способ синтеза и кристаллическая форма 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорида и фармацевтические композиции, которые ее содержат Download PDF

Info

Publication number
EA022741B1
EA022741B1 EA201200726A EA201200726A EA022741B1 EA 022741 B1 EA022741 B1 EA 022741B1 EA 201200726 A EA201200726 A EA 201200726A EA 201200726 A EA201200726 A EA 201200726A EA 022741 B1 EA022741 B1 EA 022741B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
accordance
compounds
crystalline form
Prior art date
Application number
EA201200726A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200726A1 (ru
Inventor
Никола Робер
Жан-Мишель Лерестиф
Жан-Пьер Лекув
Марина Гейяр
Луак Мёнье
Филипп Летелльер
Матьё Буаре
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA201200726A1 publication Critical patent/EA201200726A1/ru
Publication of EA022741B1 publication Critical patent/EA022741B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

В изобретении описан промышленный способ синтеза соединения формулы (I), стадии получения которого приведены в формуле изобретения, кристаллическая форма указанного выше соединения и кристаллические формы свободного основания этого соединения. Также в изобретении описана фармацевтическая композиция, содержащая эти формы, и применение их для лечения различных заболеваний и приготовления лекарственных форм. Соединение формулы (I)

Description

Настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорида формулы (I) н
Настоящее изобретение также относится к кристаллической форме I 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорида, к способу ее приготовления, а также к фармацевтическим композициям, которые ее содержат.
Кристаллическую форму I свободного основания соединения формулы (I), кроме того, также получают с помощью способа согласно изобретению, и она составляет неотъемлемую часть изобретения, так же как и фармацевтические композиции, которые ее содержат.
4-{3-[цис-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид обладает свойствами взаимодействия с центральными гистаминергическими системами ίη νίνο. Эти свойства обеспечивают его активность в центральной нервной системе и, более специфически, для лечения нарушений познавательных способностей, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями.
4-{3-[цис-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид, его приготовление в форме оксалата и его терапевтическое применение было описано в патентной заявке νθ 2005/089747.
Учитывая фармацевтическую ценность этого соединения, важной является возможность его получения с помощью эффективного способ синтеза, который легко переместить в промышленный масштаб, получая 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорид с хорошим выходом и отличной чистотой.
Также является важной возможность получения 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)ил]пропокси}бензамид гидрохлорида в точно определенной, полностью воспроизводимой кристаллической форме, которая имеет ценные фильтрационные характеристики и легко может быть превращена в лекарственное средство.
В патентной заявке νθ 2005/089747 описано получение 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол2(1Н)-ил]пропокси}бензамид оксалата за три стадии, используя в качестве исходного вещества 4гидроксибензонитрил, который подвергается реакции О-алкилирования перед сочетанием с кольцевой системой октагидроциклопента[с]пиррольного типа с образованием 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензонитрила. Последнее соединение в завершение подвергается щелочному гидролизу для получения 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси} бензамида, который кристаллизируется в форме оксалата. Выход для этих трех стадий составляет 46,6%.
Настоящее изобретение относится к новому промышленному способу синтеза, который обеспечивает получение 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорида с удовлетворительной чистотой с фармацевтической точки зрения и с эффективным выходом с промышленной точки зрения. В соответствии с этим способом представляется возможным обеспечивать чрезвычайно низкий уровень генотоксичных примесей, который соответствует нормативным требованиям.
Настоящее изобретение относится более специфически к способу промышленного синтеза соеди-
где способ характеризуется тем, что соединение формулы (II)
подвергают реакции с аммиаком при температуре больше чем 100°С с образованием соединения формулы (III)
- 1 022741
которое восстанавливают, получая бициклический амин формулы (IV)
где это соединение впоследствии подвергают либо реакции сочетания в щелочных условиях в полярной среде с соединением формулы (V)
где Υ представляет собой -СН2-На1, где На1 представляет собой галоген, или группу -СН2-О8О2-К, где К представляет собой (С1-С6)алкильную группу или -С6Н4-СН3 группу, или восстановительному аминированию в кислой среде с соединением формулы (V')
где К' и К представляют собой, каждый независимо друг от друга, (С1 -С6)алкильную группу, или К' и К вместе образуют группу -(СН2)П-, где η = 2-3, или одна из групп К' и К представляет собой атом водорода, а другая представляет собой (С1-С6)алкильную группу, или восстановительному аминированию с соединением формулы (V'')
получая свободное основание соединения формулы (I), которое помещают в присутствии НС1 с образованием соединения формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения реакционную смесь, полученную после осуществления реакции соединения формулы (II) с аммиаком, подвергают пиролизу. Указанный пиролиз осуществляют предпочтительно при температуре больше или равной 200°С и еще более предпочтительно при температуре больше или равной 280°С.
Превращение соединения формулы (III) в соединение формулы (IV) благоприятно осуществляют в присутствии водорода и металла или металлосодержащего катализатора.
Предпочтительным является соединение формулы (V), которое представляет собой 4-(3хлорпропокси)бензамид.
Реакцию сочетания соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) предпочтительно осуществляют в присутствии карбоната, амина или гидроксида. Из предпочтительных карбонатов, аминов и гидроксидов могут быть указаны карбонат калия, карбонат цезия, триэтиламин, пиридин, гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития. Еще более предпочтительно реакцию сочетания соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) осуществляют в присутствии карбоната калия или триэтиламина. Эту реакцию также предпочтительно осуществлять в полярной среде, состоящей из одного или нескольких полярных растворителей, выбранных из воды, спиртов, кетонов, простых эфиров, амидов, ДМСО и ацетонитрила. Предпочтительными спиртами являются метанол, этанол, изопропанол и бутанол. Предпочтительные растворители также включают ацетон и метилэтилкетон из кетонов, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран и циклопентилметиловый эфир из простых эфиров и также Ы-метил-2пирролидон из амидов. Еще более предпочтительно реакцию сочетания соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) осуществляют в смеси вода/ацетонитрил или смеси вода/изопропанол.
В случае восстановительного аминирования в кислой среде соединения формулы (IV) с соединением формулы (V') последнее соединение предпочтительно представляет собой 4-(3,3диэтоксипропокси)бензамид.
- 2 022741
Кроме того, стадию образования соли из свободного основания соединения формулы (I) в присутствии НС1 предпочтительно осуществляют в растворителе, выбранном из воды, ацетона и спирта. Предпочтительные спирты представляют собой метанол, этанол и изопропанол. Ацетон и изопропанол являются особенно предпочтительными для этой стадии образования соли.
Необязательно, соединение формулы (I), выделенное после окончания стадии образования соли, подвергают перекристаллизации.
Важно отметить, что этот способ синтеза предоставляет возможность получения соединения 4-{3[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид исключительно с удовлетворительным выходом в промышленном масштабе, а не его транс-гомолога. Кроме этого преимущества он предоставляет возможность поддерживать уровень генотоксичных примесей (в особенности 4-(3хлорпропокси)бензамида), присутствующих в партиях, значительно ниже нормативных параметров.
Соединения формулы (V), где Υ представляет собой группу -СН2-О8О2-К, где К представляет собой (С1-С6)алкильную группу или -СбН4-СН3 группу, и соединения формулы (V') являются новыми и пригодны в качестве промежуточных соединений для синтеза соединения формулы (I). Соединение формулы (V) также пригодно в качестве промежуточного соединения для синтеза соединения формулы (I).
Изобретение также относится к кристаллической форме I 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорида, полученной в соответствии со способом, описанным выше. Эта кристаллическая форма точно определена, полностью воспроизводима и, следовательно, имеет ценные характеристики фильтрации, высушивания, стабильности и легко может быть превращена в лекарственное средство.
Кристаллическая форма I соединения формулы (I) характеризуется диаграммой порошковой рентгеновской дифракции, имеющей следующие дифракционные линии (угол Брэгга 2θ, выраженный в градусах ± 0,2°): 16,97°, 17,84°, 18,90°, 20,32°, 23,87°, 27,10°, 27,8б° и 30,34°.
Более специфически, кристаллическая форма I 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)ил]пропокси}бензамид гидрохлорида дополнительно охарактеризована диаграммой порошковой рентгеновской дифракции, представленной ниже, измеренной с помощью дифрактометра ΡΑΝαΙνΙίααΙ Х'РсП Рго ΜΡΌ с детектором Х'Сс1сга1ог. и представленной в виде положений линии (угол Брэгга 2θ, выраженный в градусах ± 0,2°) и межплоскостное расстояние ά (выраженное в А)
Χί линии Угол 2-тета (градусы) Межплос- костное расстояние (А)
1 16,97 5,219
2 17,84 4,967
3 18,90 4,690
4 20,32 4,366
5 23,87 3,724
6 27,10 3,288
7 27,86 3,200
8 30,34 2,943
Более того, форма I 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорида охарактеризована с помощью спектроскопии Рамана. Существенные пики наблюдаются в следующих положениях: 1б7б см-1, 1606 см-1, 1564 см-1, 1152 см-1, 830 см-1 и 29б см-1.
Альтернативно, форма I 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорида может быть охарактеризована с помощью диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, имеющей 8 существенных линий, представленной выше, и также с помощью спектра Рамана, имеющего существенный пик в положении 1606 см-1 или 1676 см-1.
Такая полученная кристаллическая форма имеет преимущество, предоставляющее возможность особенно быстрой и эффективной фильтрации и также приготовления фармацевтических препаратов, имеющих стабильный и воспроизводимый состав, что является особенно благоприятным, если эти препараты предназначены для перорального введения. Кроме того, форма I 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорида имеет заслуживающие внимания свойства быстрого растворения.
Форма, полученная таким образом, является достаточно стабильной, что предоставляет возможность ее хранения в течение продолжительного периода без определенных условий относительно температуры, освещенности, влажности или уровней кислорода. Более специфически, было обнаружено, что форма I 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорида является очень стабильной в течение периодов вплоть до 18 месяцев при следующих условиях:
при 25°С при уровне влажности 60% в двойном пакете полиэтилена, при 30°С при уровне влажности 65% в двойном пакете полиэтилена, при 30°С при уровне влажности 85% в двойном пакете полиэтилена.
- 3 022741
Другой аспект изобретения относится к кристаллической форме I свободного основания 4-{3-[цисгексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамида, полученной в соответствии со способом, описанным выше. Эта кристаллическая форма хорошо определена и полностью воспроизводима. Получение этой формы и ее выделение в процессе осуществления способа синтеза для гидрохлорида формулы (I), описанного выше, предоставляет возможность удалить большую часть генотиксичных примесей, присутствующих в партиях.
Кристаллическая форма I свободного основания соединения формулы (I) характеризуется с помощью ее диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, имеющей следующие дифракционные линии (угол Брэгга 2θ, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,25°, 12,55°, 17,74°, 18,19°, 19,43°, 20,72°, 21,00°, 23,50° и 27,00°.
Более специфически, кристаллическая форма I свободного основания 4-{3-[цисгексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамида дополнительно охарактеризована диаграммой порошковой рентгеновской дифракции, представленной ниже, измеренной с помощью дифрактометра ΡΑΝαΙνΟοαΙ Х'Рей Рго ΜΡΌ с детектором Х'Сс1сгаЮг. и представленной в виде положений линии (угол Брэгга 2θ, выраженный в градусах ± 0,2°) и межплоскостное расстояние б (выраженное в А)
№ линии Угол 2-тета (градусы) Межплоскостное расстояние (А)
1 6,25 14,131
2 12,55 7,049
3 17,74 4,997
4 18,19 4,873
5 19,43 4,565
6 20,72 4,284
7 21,00 4,226
8 23,50 3,782
9 27,00 3,297
Дополнительно форма I свободного основания 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)ил]пропокси}бензамида охарактеризована с помощью спектроскопии Рамана. Существенные пики наблюдаются в следующих положениях: 292 см-1, 618 см-1, 1045 см-1, 1483 см-1, 1568 см-1, 1683 см-1.
Альтернативно, форма I свободного основания 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)ил]пропокси}бензамида может быть охарактеризована с помощью диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, имеющей 9 существенных линий, представленных выше, и также с помощью спектра Рамана, имеющего существенный пик в положении 1683 см-1.
В завершение, форма I свободного основания 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)ил]пропокси}бензамида также была охарактеризована с помощью твердофазной ЯМР-спектроскопии. Существенные пики наблюдаются при 112,2, 119,2, 127,2, 128,6, 132,4, 162,2 и 173,2 ч. на млн. Более точно, 13С СР/ΜΑδ (кросс-поляризация и вращение образца под магическим углом) спектр имеет следующие пики (выраженные в ч. на млн ± 0,2):
№ пика Химический сдвиг (част, на млн.) № пика Химический сдвиг (част, на млн.)
1 173,2 10 59,7
2 162,2 11 52,1
3 132,4 12 44,5
4 128,6 13 42,8
5 127,2 14 31,5
6 119,2 15 30,8
7 112,2 16 30,2
8 67,1 17 26,2
9 64,0
Фармакологическое исследование формы I 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил] пропокси}бензамид гидрохлорида, а также формы I его свободного основания продемонстрировало существенную активность в центральной нервной системе, что предоставляет возможность обосновывать его полезность для лечения когнитивных и психоповеденческих нарушений, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, и также для лечения расстройств настроения, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, ожирения и боли. Более специфическими целевыми
- 4 022741 нейродегенеративными заболеваниями являются болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, корсаковский психоз, деменция с тельцами Леви, фронтальная и субкортикальная деменция, лобно-височная деменция и сосудистая деменция.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента кристаллическую форму I 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)ил]пропокси}бензамид гидрохлорида, или кристаллическую форму I его свободного основания, совместно с одним или несколькими подходящими нетоксичными, инертными наполнителями. Из фармацевтических композиций в соответствии с изобретением более специфически можно упомянуть те композиции, которые пригодны для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, гранулы, подъязычные таблетки, капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, препараты для инъекций, суспензии для питья и жевательные резинки.
Пригодная дозировка может изменяться в соответствии с природой и тяжестью нарушения, путем введения и также возрастом и весом пациента. Пригодная дозировка изменяется от 1-100 мг в сутки на одно или несколько введений. Предпочтительно кристаллическая форма I 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорида вводится в суточных дозах (выраженных в виде эквивалента свободного основания) 2, 5 и 20 мг (или, другими словами, 2,25, 5,63 и 22,52 мг гидрохлорида).
Примеры, представленные ниже, иллюстрируют изобретение.
Приготовление 1. 4-(3-Хлорпропокси)бензамид.
10,5 кг 4-гидроксибензамида, 10,58 кг карбоната калия и 83 кг ацетонитрила вносили в реактор. Смесь перемешивали и затем добавляли 24,14 кг раствора 1-бром-3-хлорпропана. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляли воду (105 л) в горячем состоянии, после этого смесь охлаждали до 5°С и фильтровали. Фильтровальный осадок промывали водой и затем ацетонитрилом. Указанный в заглавии продукт получали в форме порошка с выходом 82%.
Точка плавления: 144°С.
Приготовление 2. 4-(3-Оксопропокси)бензамид.
Стадия А. 4-(3,3-Диэтоксипропокси)бензамид.
500 мг 4-гидроксибензамида, 1,51 г карбоната калия, 10 мл ДМФА и 730 мг 3-хлор-1,1диэтоксипропана добавляли в колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. и затем добавляли 5 мл воды. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и затем органические фазы собирали, промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Продукт получали в форме порошка с выходом 89% и с химической чистотой 95%.
Точка плавления: 108°С.
Стадия В. 4-(3-Оксопропокси)бензамид.
г продукта, полученного на стадии А, 100 мл ТГФ и 94 мл 1н. раствора соляной кислоты добавляли в колбу. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном и затем органические фазы концентрировали при пониженном давлении. Продукт получали в форме твердого вещества с выходом 96% и с химической чистотой 93%.
Пример 1. 4-{3-[цис-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорид.
Стадия А. Тетрагидроциклопента[с]пиррол-1,3(2Н,3аН)-дион.
Загружали 1 кг диэтил 1,2-циклопентандикарбоксилата и 1,02 кг 27% аммиака в автоклав. Реакционную смесь нагревали в автоклаве при температуре 130°С минимум в течение 4 ч. После охлаждения до 60°С и дегерметизации осуществляли упаривание растворителя. После этого остаток подвергали пиролизу 280°С в течение 1 ч. Имид очищали путем перегонки в вакууме (4-12 мбар) при температуре 200°С. После выделения указанный в заглавии продукт получали с выходом 96%.
Точка плавления: 89°С.
Стадия В. цис-Октагидроциклопента[с]пиррол.
кг имида со стадии А, 250 г хромита меди и 2 л диоксана загружали в реактор. Реакционную смесь перемешивали при температуре 265°С и под давлением водорода 205 бар до завершения абсорбции водорода. После охлаждения реактора катализатор отфильтровали.
Гидрирующие жидкости загружали в сепаратор и затем добавляли 0,37 л воды. Значение рН доводили до рН меньше 3 путем добавления серной кислоты 96%. Нижнюю, водную фазу сливали. После добавления 2,5 л воды оставшийся диоксан удаляли путем азеотропной перегонки с мониторингом рефракционного индекса. Затем рН доводили до 13 путем добавления 30% раствора гидроксида натрия. Указанный в заглавии продукт очищали путем азеотропной перегонки с водой, получая 30% раствор по весу с выходом 83%.
Стадия С. 4-{3-[цис-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид.
13,35 кг 4-(3-хлорпропокси)бензамида, полученного в соответствии с приготовлением 1, 10,33 кг карбоната калия и 168 кг ацетонитрила вносили в реактор. Смесь перемешивали. После этого загружали 34,74 кг цис-октагидроциклопента[с]пиррола в 30% водном растворе, 26,7 л воды. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником до израсходования всего исходного вещества. Затем добавляли воду (13,3 л). Смесь охлаждали до 5°С, после этого фильтровали и промывали водой. Указанный в загла- 5 022741 вии продукт получали в форме твердого вещества с выходом 81% и с химической чистотой 96%.
Ή ЯМР: δ (600,13 МГц; ДМСО-й6; 300 К): 7,82 (й, 2Н, 1=9,0 Гц); 7,79 (Ье, 1Н); 7,14 (Ье, 1Н); 6,95 (й, 2Н, 1=9,0 Гц); 4,06 (1, 2Н, 1=6,5 Гц); 2,57 (т, 2Н); 2,48 (т, 2Н); 2,44 (М, 2Н, 1=6,5 Гц); 2,14 (Ьй, 2Н, 1=7,5 Гц); 1,86 (ц1, 2Н, 1=6,5 Гц); 1,65-1,55 (т, 3Н); 1,45-1,38 (т, 1Н); 1,37-1,30 (т, 2Н), где Ье: широкий синглет; Ьй: широкий дублет; Ы: широкий триплет.
Характеристика продукта, образованного таким образом, используя техники, представленные в примерах 6-8, свидетельствовала о том, что получена кристаллическая форма I свободного основания.
Стадия Ό. 4-{3-[цис-Гексагидроииклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорид.
14,69 кг 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамида и 122 л воды вносили в реактор. Также приготавливали раствор 6,81 кг 37% соляной кислоты в 11,54 л воды. 13,75 кг раствора этой кислоты добавляли в реактор. Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды и затем в течение 1 ч 30 мин при 60°С. Суспензию фильтровали в горячем состоянии и фильтр затем промывали водой. После этого осуществляли замену растворителя на фильтрате, поддерживая объем постоянным, и получали соотношение изопропанол:вода 9:1. Продукт выделяли при 0°С и полученный осадок промывали изопропанолом. В конечном итоге получали указанный в заглавии продукт с выходом 89% и с химической чистотой больше 99%.
Характеристика продукта, образованного таким образом, используя техники, представленные в примерах 4-5, свидетельствовала о том, что получали кристаллическую форму I гидрохлорида.
Стадия Е. 4-{3-[цис-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорид.
Гидрохлоридную соль, полученную на стадии Ό, перекристаллизовывали из смеси изопропанола (264 кг) и воды (37,4 л). Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 45 мин. Раствор фильтровали в горячем состоянии и затем промывали изопропанолом. После этого инициировали кристаллизацию при 55°С. Смесь поддерживали при этой температуре в течение 40 мин, после этого охлаждали до 0°С. Через несколько часов, продукт выделяли путем фильтрации. После промывания изопропанолом указанный в заглавии продукт получали в форме порошка с выходом 93% и с химической чистотой больше 99%.
Точка плавления: 213-215°С.
Характеристика продукта, образованного таким образом, используя техники, представленные в примерах 4-5, свидетельствовала о том, что получали кристаллическую форму I гидрохлорида.
Пример 2. 4-{3-[цис-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорид.
Стадия А. Тетрагидроциклопента[с]пиррол-1,3(2Н,3аН)-дион.
Процедура была аналогичной описанной на стадии А примера 1.
Стадия В. иис-Октагидроциклопента[с]пиррол.
Процедура была аналогичной описанной на стадии В примера 1.
Стадия С. 4-{3-[иис-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид.
15,2 кг 4-(3-хлорпропокси)бензамида, 40,28 кг цис-октагидроциклопента[с]пиррола в 30% водном растворе, 63,84 кг воды, 21,48 кг изопропанола и 14,39 кг триэтиламина вносили в реактор. Реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником до израсходования всего исходного вещества. Реакционную после этого смесь охлаждали до 20°С, после этого фильтровали и промывали смесью изопропанола и воды. Продукт получали в форме порошка с выходом 83% и с химической чистотой 97%.
Ή ЯМР: δ (600,13 МГц; ДМСО-й6; 300 К): 7,82 (й, 2Н, 1=9,0 Гц); 7,79 (Ьщ 1Н); 7,14 (Ьщ 1Н); 6,95 (й, 2Н, 1=9,0 Гц); 4,06 (1, 2Н, 1=6,5 Гц); 2,57 (т, 2Н); 2,48 (т, 2Н); 2,44 (М, 2Н, 1=6,5 Гц); 2,14 (Ьй, 2Н, 1=7,5 Гц); 1,86 (ц1, 2Н, 1=6,5 Гц); 1,65-1,55 (т, 3Н); 1,45-1,38 (т, 1Н); 1,37-1,30 (т, 2Н), где Ье: широкий синглет; Ьй: широкий дублет; Ы: широкий триплет.
Характеристика продукта, образованного таким образом, используя техники, представленные в примерах 6-8, свидетельствовала о том, что получена кристаллическая форма I свободного основания.
Стадия Ό. 4-{3-[цис-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорид.
16,49 кг 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамида, 16,36 кг ацетона, 6,76 кг концентрированной водной соляной кислоты и 18,96 кг воды вносили в реактор. Смесь перемешивали и нагревали при 50°С в течение 1 ч. После этого смесь фильтровали в горячем состоянии во втором реакторе, содержащем 57,67 кг ацетона и 1,65 кг воды. После этого смесь доводили до флегмы и 73,32 кг ацетона добавляли. Флегму поддерживали в течение 10 мин и затем охлаждали до 0°С. Продукт отфильтровали и полученное твердое вещество промывали ацетоном. Продукт получали в форме порошка с выходом 85% и с химической чистотой больше 99%.
Характеристика продукта, образованного таким образом, используя техники, представленные в примерах 4-5, свидетельствовала о том, что получали кристаллическую форму I гидрохлорида.
Пример 3. 4-{3-[цис-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорид.
Стадия А. Тетрагидроциклопента[с]пиррол-1,3(2Н,3аН)-дион.
Процедура была аналогичной описанной на стадии А примера 1.
Стадия В. цис-Октагидроциклопента[с]пиррол.
Процедура была аналогичной описанной на стадии В примера 1.
- 6 022741
Стадия С. цис-Октагидроциклопента[с]пиррол гидрохлорид.
г цис-октагидроциклопента[с]пиррола растворяли в 10 мл этанола в колбе.
Раствор охлаждали до 0°С и после этого добавляли 1,64 мл концентрированной соляной кислоты раствор (11М). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин, после этого концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь перемешивали в метил-трет-бутиловом простом эфире при 0°С. Продукт выделяли путем фильтрации в форме твердого вещества с выходом 83% и с химической чистотой 99%.
Тонка плавления: 126°С.
Стадия Ό. 4-{3-[цис-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорид.
915 мг продукта, полученного на стадии С, 1,65 г триацетоксиборогидрида натрия, 45 мл ТГФ и 7,5 мл триметил ортоформиата добавляли в реактор. После этого добавляли 1 г соединения, полученного в приготовлении 2. Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 50 мин и затем охлаждали до температуры окружающей среды. После этого добавляли насыщенный ЫаНСОз раствор. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и затем органические фазы объединяли и промывали водой. Органическую фазу высушивали над М§§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в смеси изопропанол/вода в присутствии соляной кислоты. Реакционную смесь нагревали при 40°С, затем охлаждали до 5°С. Продукт выделяли путем фильтрации в форме твердого вещества с выходом 33% и с химической чистотой 98%.
Характеристика продукта, образованного таким образом, используя техники, представленные в примерах 4-5, свидетельствовала о том, что получали кристаллическую форму I гидрохлорида.
Пример 4. Кристаллическая форма I 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси} бензамид гидрохлорида.
Перед записью диаграммы дифракции рентгеновских лучей образцы, полученные в соответствии с процедурой, описанной в одном из примеров 1-3, измельчали в течение 30 с при 30 Гц в присутствии 100 мкл безводного этанола на 200 мг активного компонента в контейнере из нержавеющей стали объемом 25 мл, содержащем 2 шарика из нержавеющей стади.
Запись данных осуществляли с помощью дифрактометра ΡΑΝαΙνΙίοαΙ Х'Рей Рго ΜΡΌ с детектором Х'Сс1сгаЮг в следующих условиях:
напряжение 45 кВ, сила тока 40 мА, установка: тета/тета, анод: медь,
К α-1 длина волны: 1,54060 А, К α-2 длина волны: 1,54443 А, соотношение К α-2/К α-1: 0,5, режим измерения: непрерывно от 3 до 55° (угол Брэгга 2θ) с дискретностью 0,017°, время измерения на стадию: 35,53 с.
Таким образом полученная диаграмма порошковой рентгеновской дифракции формы I 4-{3-[цисгексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорида представлена в виде положений линии (угол Брэгга 2θ, выраженный в градусах ± 0,2°), межплоскостное расстояние (выраженное в А) и относительная интенсивность (выраженная в процентах относительно наиболее интенсивной линии). Существенные линии собраны в следующей таблице:
X» линии Угол 2-тета (градусы} Межплос- костное расстояние (А) Относительная интенсивность (%)
1 16,97 5,219 9,7
2 17,84 4,967 21,6
3 18,90 4,690 100
4 20,32 4,366 41,8
5 23,87 3,724 15,4
6 27,10 3,288 44,7
7 27,86 3,200 6,6
8 30,34 2,943 21,7
Таким образом определяли следующие параметры: моноклинная кристаллическая элементарная ячейка, параметры элементарной ячейки: а = 10,6621 А, Ь = 10,4945 А, с = 15,6542 А, β = 101,949°, спейсерная группа: Р 1 21/с 1 (14), число молекул в элементарной ячейке: 4, объем элементарной ячейки: Уэлементарной ячейки = 1713,637 А3, плотность: Д = 1,2590 г/см3.
Пример 5. Кристаллическая форма I 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси} бензамид гидрохлорида.
- 7 022741
Форму I 4-{3-[цис-гексагидроциклоиента[с]ииррол-2(1Н)-ил]ироиокси}бензамид гидрохлорида характеризовали с помощью спектроскопии Рамана. Спектры записывали в режиме на отражение (РегкК пЕ1тег) и трансмиссионном режиме (СоЪаИ) с лазерной фокусировкой 785 и 830 нм соответственно, используя ССЭ. Сдвиг длины волны зависит от материала и является характеристикой этого материала, который предоставляет возможность анализа химического состава и молекулярной расстановки исследуемого образца.
Получали спектры в режиме на отражение с мощностью лазерного излучения 400 мВт, размер пятна 100 мкм, пять экспозиций по 5 с и спектральное разрешение 2 см-1, в трансмиссионном режиме с мощностью лазерного излучения 650 мВт, размер пятна 4 мм, двадцать экспозиций по 3 с и спектральное разрешение 2 см-1.
Исследуемая спектральная область находилась в интервале от 0 до 3278 см-1 в режиме на отражение и от 37 до 2400 см-1 в трансмиссионном режиме.
Существенные пики наблюдаются в следующих положениях: 1676 см-1, 1606 см-1, 1564 см-1, 1152 см-1, 830 см-1 и 296 см-1.
Пример 6. Кристаллическая форма I свободного основания 4-{3-[цис-гексагидроциклопента [с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамида.
Запись данных осуществляли с помощью дифрактометра ΡΑΝ;ι1νΐΚ;·ι1 Х'Рей Рго ΜΡΌ с детектором Х'Се1ега1ог в следующих условиях:
напряжение 45 кВ, сила тока 40 мА, установка: тета/тета, анод: медь,
К α-1 длина волны: 1,54060 А,
К α-2 длина волны: 1,54443 А, соотношение К α-2/К α-1: 0,5, режим измерения: непрерывно от 3 до 55° (угол Брэгга 2θ) с дискретностью 0,017°, время измерения на стадию: 35,53 с.
Диаграмма порошковой рентгеновской дифракции формы I свободного основания 4-{3-[цисгексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамида, полученной в соответствии со способом одного из примеров 1-3, представлена в виде положений линии (угол Брэгга 2θ, выраженный в градусах ± 0,2°), межплоскостное расстояние (выраженное в А) и относительная интенсивность (выраженная в процентах относительно наиболее интенсивной линии). Существенные линии собраны в следующей таблице:
№ линки Угол 2-тета (градусы) Межплос- костное расстояние (А) Относительная интенсивность (%>
1 6,25 14,131 6,6
2 12,55 7,049 16,3
3 17,74 4,997 100
4 18,19 4,873 7,3
5 19,43 4,565 13,3
6 20,72 4,284 32,2
7 21,00 4,226 7,7
8 23,50 3,782 51,4
9 27,00 3,297 5,9
Пример 7. Кристаллическая форма I свободного основания 4-{3-[цис-гексагидроциклопента [с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамида.
Форму I свободного основания 4-{3-[цис-гексагидроциклопенга[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамида характеризовали с помощью спектроскопии Рамана. Спектры записывали в трансмиссионном режиме (СоЪа11) с лазерной фокусировкой 830 нм, используя ССЭ. Сдвиг длины волны зависит от материала и является характеристикой этого материала, который предоставляет возможность анализа химического состава и молекулярной расстановки исследуемого образца. Получали спектры с мощностью лазерного излучения 650 мВт, размер пятна 4 мм, двадцать экспозиций по 0,9 с и спектральное разрешение 2 см-1. Исследуемая спектральная область находилась в интервале от 37 до 2400 см-1.
Существенные пики наблюдаются в следующих положениях: 292 см-1, 618 см-1, 1045 см-1, 1483 см-1, 1568 см-1, 1683 см-1.
Пример 8. Кристаллическая форма I свободного основания 4-{3-[цис-гексагидроциклопента [с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамида.
Форму I свободного основания 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамида также характеризовали с помощью твердофазной ЯМР-спектроскопии. Твердофазные 13С ЯМР спектры записывали при температуре окружающей среды, используя спектрометр Вгикег §В Ауапсе с
- 8 022741 типом зонда 4-мм СР/ΜΆδ §В νΤΝ в следующих условиях: частота: 125,76 МГц, ширина спектра: 40 кГц, скорость вращения под магическим углом: 13 кГц, импульсная программа: Сто88 Ро1ап/аОоп с декомпозицией §РГОЛЬ64 (мощность декомпозиции 80 кГц), задержка рецикла: 10 с, время исследования: 47 мс, время контакта: 4 мс, число сканирований: 4096.
Таким образом, полученные спектры представляли относительно образца адамантана. Наблюдаемые пики представлены в следующей таблице (выраженные в ч. на млн ±0,2):
№ пика Химический сдвиг (част, на млн.) № пика Химический сдвиг (част, на млн.)
1 173,2 10 59,7
2 162,2 11 52,1
3 132,4 12 44,5
4 128,6 13 42,8
5 127,2 14 31,5
6 119,2 15 30,8
7 112,2 16 30,2
8 67,1 17 26,2
9 64,0
Пример 9: Фармацевтическая композиция.
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая содержит 5 мг активного компонента (в пересчете на эквивалент основания)
Соединение из Примера 1 (в пересчете на эквивалент основания)............... 5 г
Кукурузный крахмал................................................................ 20 г
Мальтодекстрин...............................................................................................7,5 г
Коллоидный диоксид кремния........................................................................0,2 г
Натрий крахмал гликолят.................................................... 3 г
Стеарат магния............................................................ 1 г
Лактоза............................... 65 г

Claims (41)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ промышленного синтеза соединения формулы (I) н который отличается тем, что соединение формулы (II) подвергают реакции с аммиаком при температуре больше чем 100°С с образованием соединения формулы (III)
    - 9 022741 которое восстанавливают, получая бициклический амин формулы (IV) н
    где это соединение впоследствии подвергают либо реакции сочетания в щелочных условиях в полярной среде с соединением формулы (V) где Υ представляет собой -СН2-На1, где На1 представляет собой галоген, или группу -СН2-О8О2-К, где К представляет собой (С1-С6)алкильную группу или -С6Н4-СН3 группу, или восстановительному аминированию в кислой среде с соединением формулы (V') где К' и К представляют собой, каждый независимо друг от друга, (С1 -С6)алкильную группу, или К' и К вместе образуют группу -(СН2)П-, где η = 2-3, или одна из групп К' и К представляет собой атом водорода, а другая представляет собой (С1-С6)алкильную группу, или восстановительному аминированию с соединением формулы (V'') получая свободное основание соединения формулы (I), которое помещают в НС1 с образованием соединения формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества.
  2. 2. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, где реакционную смесь, полученную после осуществления реакции соединения формулы (II) с аммиаком, подвергают пиролизу.
  3. 3. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.2, где пиролиз осуществляют при температуре больше или равной 200°С.
  4. 4. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.2, где пиролиз осуществляют при температуре больше или равной 280°С.
  5. 5. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, где превращение соединения формулы (III) в соединение формулы (IV) осуществляют в присутствии водорода и металла или металлосодержащего катализатора.
  6. 6. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, где соединение формулы (V) представляет собой 4-(3-хлорпропокси)бензамид.
  7. 7. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, где реакцию сочетания соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) осуществляют в присутствии карбоната, амина или гидроксида.
  8. 8. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, где реакцию сочетания соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) осуществляют в присутствии карбоната калия или триэтиламина.
  9. 9. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, где реакцию сочетания соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) осуществляют в полярной среде, состоящей из одного или нескольких полярных растворителей, выбранных из воды, спиртов, кетонов, простых эфиров, амидов, ДМСО и ацетонитрила.
  10. 10. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, где реакцию сочетания соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) осуществляют в смеси вода/ацетонитрил или смеси во- 10 022741 да/изопропанол.
  11. 11. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, где стадию образования соли в присутствии НС1 осуществляют в растворителе, выбранном из воды, ацетона и спирта.
  12. 12. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, где стадию образования соли в присутствии НС1 осуществляют в ацетоне или изопропаноле.
  13. 13. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с одним из пп.1-6, где соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации.
  14. 14. Соединение формулы (V) в которой Υ представляет собой группу -СН2-О8О2-К, где К представляет собой (С1-С6)алкильную группу или -С6Н4-СН3 группу.
  15. 15. Применение соединения формулы (V) в соответствии с п.14 для синтеза соединения формулы (I).
  16. 16. Соединение формулы (V') в которой К' и К представляют собой, каждый независимо друг от друга, (С1-С6)алкильную группу, или К' и К вместе образуют группу -(СН2)П-, где η = 2-3, или одна из групп К' и К представляет собой атом водорода, а другая представляет собой (С1-С6)алкильную группу.
  17. 17. Соединение формулы (V') в соответствии с п.16, которое представляет собой 4-(3,3-диэтоксипропокси)бензамид.
  18. 18. Применение соединения формулы (V') в соответствии с п.16 или 17 для синтеза соединения формулы (I).
  19. 19. Применение соединения формулы (V), раскрытого в п.1, для синтеза соединения формулы (I).
  20. 20. Кристаллическая форма I соединения формулы (I), раскрытого в п.1 которая характеризуется диаграммой порошковой рентгеновской дифракции, имеющей следующие дифракционные линии (угол Брэгга 2θ, выраженный в градусах ± 0,2°): 16,97°, 17,84°, 18,90°, 20,32°, 23,87°, 27,10°, 27,86° и 30,34°.
  21. 21. Кристаллическая форма I соединения формулы (I) в соответствии с п.20, которая характеризуется следующей диаграммой порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с помощью дифрактометра ΡΑΝαΙνΙίααΙ Х'Рей Рго ΜΡΌ с детектором Х'Се1ега1ог и представленной в виде положений линии (угол Брэгга 2θ, выраженный в градусах ± 0,2°) и межплоскостного расстояния ά (выраженного в А):
    № линии Угол 2-тета (градусы) Межллос- костное расстояние (А) I 16,97 5,219 2 17,84 4,967 3 18,90 4,690 4 20,32 4,366 5 23,87 3,724 6 27,10 3,288 7 27,86 3,200 8 30,34 2,943
  22. 22. Кристаллическая форма I соединения формулы (I) в соответствии с п.20 или 21, которая характеризуется спектром Рамана, имеющим существенный пик в положении 1606 см-1 или 1676 см-1.
  23. 23. Кристаллическая форма I соединения формулы (I) в соответствии с одним из пп.20-22, которая характеризуется спектром Рамана, имеющим существенные пики в положениях 1676 см-1, 1606 см-1, 1564
    - 11 022741 см-1, 1152 см-1, 830 см-1 и 296 см-1.
  24. 24. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного компонента кристаллическую форму I 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорида в соответствии с одним из пп.20-23, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, нетоксичными, инертными носителями.
  25. 25. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.24, предназначенная для лечения когнитивных и психоповеденческих нарушений, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, и также для лечения расстройств настроения, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, ожирения и боли.
  26. 26. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.24, предназначенная для лечения когнитивных и психоповеденческих нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, корсаковским психозом, деменции с тельцами Леви, фронтальной и субкортикальной деменцией, лобно-височной деменцией и сосудистой деменцией.
  27. 27. Применение кристаллической формы I 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)ил]пропокси}бензамид гидрохлорида в соответствии с одним из пп.20-23 для приготовления лекарственного средства для лечения нарушений гистаминергической системы.
  28. 28. Применение кристаллической формы I 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)ил]пропокси}бензамид гидрохлорида в соответствии с одним из пп.20-23 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения когнитивных и психоповеденческих нарушений, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, и также для лечения расстройств настроения, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, ожирения и боли.
  29. 29. Применение кристаллической формы I 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)ил]пропокси}бензамид гидрохлорида в соответствии с одним из пп.20-23 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения когнитивных и психоповеденческих нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, корсаковским психозом, деменции с тельцами Леви, фронтальной и субкортикальной деменцией, лобно-височной деменцией и сосудистой деменцией.
  30. 30. Кристаллическая форма I свободного основания соединения формулы (I), раскрытого в п.1 которая характеризуется диаграммой порошковой рентгеновской дифракции, имеющей следующие дифракционные линии (угол Брэгга 2θ, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,25°, 12,55°, 17,74°, 18,19°, 19,43°, 20,72°, 21,00°, 23,50° и 27,00°.
  31. 31. Кристаллическая форма I свободного основания соединения формулы (I) в соответствии с п.30, которая характеризуется следующей диаграммой порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с помощью дифрактометра РАЫа1уЬса1 Х'Рей Рго ΜΡΌ с детектором Х'Се1ега1ог и представленной в виде положений линии (угол Брэгга 2θ, выраженный в градусах ± 0,2°) и межплоскостного расстояния ά (выраженного в А):
    № линии Угол 2-тета (градусы) Межплос- костное расстояние (А) 1 6,25 14,131 2 12,55 7,049 3 17,74 4,997 4 18,19 4,873 5 19,43 4,565 6 20,72 4,284 7 21,00 4,226 8 23,50 3,782 9 27,00 3,297
  32. 32. Кристаллическая форма I свободного основания соединения формулы (I) в соответствии с п.30 или 31, которая характеризуется спектром Рамана, имеющим существенный пик в положении 1683 см-1.
  33. 33. Кристаллическая форма I свободного основания соединения формулы (I) в соответствии с одним из пп.30-32, которая характеризуется спектром Рамана, имеющим существенные пики в положениях
    - 12 022741
    292 см-1, 618 см-1, 1045 см-1, 1483 см-1, 1568 см-1, 1683 см-1.
  34. 34. Кристаллическая форма I свободного основания соединения формулы (I), раскрытого в п.1 которая характеризуется твердофазным 13С СР/ΜΑδ ЯМР спектром, имеющим следующие пики (выраженные в ч. на млн ± 0,2): 112,2, 119,2, 127,2, 128,6, 132,4, 162,2 и 173,2 ч. на млн.
  35. 35. Кристаллическая форма I свободного основания соединения формулы (I) в соответствии с п.34, которая характеризуется твердофазным 13С СР/ΜΆδ ЯМР спектром, имеющим следующие пики (выраженные в ч. на млн ± 0,2):
    № пика Химический сдвиг (частиа млн.) № пика Химический сдвиг (част, на млн.) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 173.2 162.2 132,4 128,6 127.2 119.2 112.2 67,1 64,0 10 11 12 13 14 15 16 17 59.7 52.1 44.5 42.8 31.5 30.8 30.2 26.2
  36. 36. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного компонента кристаллическую форму I свободного основания соединения формулы (I) в соответствии с одним из пп.30-35 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, нетоксичными, инертными носителями.
  37. 37. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.36, предназначенная для лечения когнитивных и психоповеденческих нарушений, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, и также для лечения расстройств настроения, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, ожирения и боли.
  38. 38. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.36, предназначенная для лечения когнитивных и психоповеденческих нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, корсаковским психозом, деменцией с тельцами Леви, фронтальной и субкортикальной деменцией, лобно-височной деменцией и сосудистой деменцией.
  39. 39. Применение кристаллической формы I свободного основания соединения формулы (I) в соответствии с одним из пп.30-35 для приготовления лекарственного средства для лечения нарушений гистаминергической системы.
  40. 40. Применение кристаллической формы I свободного основания соединения формулы (I) в соответствии с одним из пп.30-35 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения когнитивных и психоповеденческих нарушений, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, и также для лечения расстройств настроения, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, ожирения и боли.
  41. 41. Применение кристаллической формы I свободного основания соединения формулы (I) в соответствии с одним из пп.30-35 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения когнитивных и психоповеденческих нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, корсаковским психозом, деменцией с тельцами Леви, фронтальной и субкортикальной деменцией, лобно-височной деменцией и сосудистой деменцией.
EA201200726A 2011-06-08 2012-06-08 Способ синтеза и кристаллическая форма 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорида и фармацевтические композиции, которые ее содержат EA022741B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1101746A FR2976285B1 (fr) 2011-06-08 2011-06-08 Procede de synthese et forme cristalline du chlorhydrate de 4-{3-[cis-hexahydrocypenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200726A1 EA201200726A1 (ru) 2013-04-30
EA022741B1 true EA022741B1 (ru) 2016-02-29

Family

ID=46172744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200726A EA022741B1 (ru) 2011-06-08 2012-06-08 Способ синтеза и кристаллическая форма 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорида и фармацевтические композиции, которые ее содержат

Country Status (43)

Country Link
US (3) US8664408B2 (ru)
EP (1) EP2532651B1 (ru)
JP (2) JP5680022B2 (ru)
KR (2) KR20120136296A (ru)
CN (1) CN102816102A (ru)
AP (1) AP2012006280A0 (ru)
AR (1) AR086848A1 (ru)
AU (1) AU2012203062B2 (ru)
BR (1) BR102012013573A2 (ru)
CA (1) CA2779045C (ru)
CL (1) CL2012001500A1 (ru)
CO (1) CO6580197A1 (ru)
CR (1) CR20120274A (ru)
CU (1) CU20120087A7 (ru)
CY (1) CY1116739T1 (ru)
DK (1) DK2532651T3 (ru)
EA (1) EA022741B1 (ru)
EC (1) ECSP12011941A (ru)
ES (1) ES2554933T3 (ru)
FR (1) FR2976285B1 (ru)
GE (1) GEP20156395B (ru)
GT (1) GT201200182A (ru)
HR (1) HRP20151073T1 (ru)
HU (1) HUE028050T2 (ru)
IL (1) IL219925A0 (ru)
MA (1) MA33883B1 (ru)
MD (1) MD4345C1 (ru)
ME (1) ME02346B (ru)
MX (1) MX2012006525A (ru)
NI (1) NI201200102A (ru)
PE (1) PE20130046A1 (ru)
PL (1) PL2532651T3 (ru)
PT (1) PT2532651E (ru)
RS (1) RS54279B1 (ru)
RU (1) RU2013158817A (ru)
SG (1) SG186546A1 (ru)
SI (1) SI2532651T1 (ru)
SV (1) SV2012004237A (ru)
TN (1) TN2012000254A1 (ru)
TW (1) TWI499584B (ru)
UY (1) UY34110A (ru)
WO (1) WO2012168657A1 (ru)
ZA (1) ZA201204183B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3003466B1 (fr) * 2013-03-22 2015-08-07 Servier Lab Utilisation du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide pour le traitement des douleurs neuropathiques
CN103601666B (zh) * 2013-11-28 2015-09-02 遵义医学院 八氢环戊烷[c]吡咯的制备方法
CN104387313B (zh) * 2014-10-22 2015-12-30 滨海博大化工有限公司 一种1,2-环戊二甲酰亚胺的制备方法
KR101966221B1 (ko) * 2017-06-14 2019-04-12 최상근 유해가스 처리 장치
CN115232058A (zh) * 2022-08-01 2022-10-25 上海巽田科技股份有限公司 一种格列齐特中间体1,2-环戊二甲酰胺的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005089747A1 (fr) * 2004-02-20 2005-09-29 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2010043787A1 (fr) * 2008-10-16 2010-04-22 Les Laboratoires Servier Utilisation du 4-(3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-i(ih)- yl]propoxy}benzamide pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil
RU2011126215A (ru) * 2008-11-26 2013-01-10 Эбботт Лэборетриз НОВЫЕ ЗАМЕЩЕННЫЕ ОКТАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[c]ПИРРОЛ-4-АМИНЫ В КАЧЕСТВЕ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US756120A (en) * 1902-07-28 1904-03-29 Krupp Gmbh Recoil-gun with special devices for protecting the slide-tracks from dust.
NL132376C (ru) * 1966-02-10
US4895840A (en) * 1987-06-10 1990-01-23 A. H. Robins Company, Incorporated N-(aryl-,aryloxy-,arylthio-arylsulfinyl-and arylsulfonyl-)alkyl-N,N'-(or n'n')alkylaminoalkyl ureas and cyanoguanidines
CN1314340A (zh) * 2000-03-21 2001-09-26 山东省医药工业研究所 环戊烷酰亚胺的制备方法
CN100424077C (zh) * 2005-06-07 2008-10-08 台州市四维化工厂 一种环戊烷1，2-二酰亚胺的制备方法
FR2953515B1 (fr) * 2009-12-09 2011-12-23 Servier Lab Nouveaux derives du type hexahydrocyclopenta[b]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2974729B1 (fr) * 2011-05-02 2013-04-19 Servier Lab Nouvelle association entre le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide et un inhibiteur de l'acetylcholinesterase et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005089747A1 (fr) * 2004-02-20 2005-09-29 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2010043787A1 (fr) * 2008-10-16 2010-04-22 Les Laboratoires Servier Utilisation du 4-(3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-i(ih)- yl]propoxy}benzamide pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil
RU2011126215A (ru) * 2008-11-26 2013-01-10 Эбботт Лэборетриз НОВЫЕ ЗАМЕЩЕННЫЕ ОКТАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[c]ПИРРОЛ-4-АМИНЫ В КАЧЕСТВЕ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Also Published As

Publication number Publication date
ES2554933T3 (es) 2015-12-28
RS54279B1 (en) 2016-02-29
IL219925A0 (en) 2012-10-31
CA2779045C (fr) 2016-06-21
AR086848A1 (es) 2014-01-29
MX2012006525A (es) 2013-01-09
MA33883B1 (fr) 2013-01-02
TWI499584B (zh) 2015-09-11
CR20120274A (es) 2013-01-11
DK2532651T3 (en) 2015-11-09
JP5680022B2 (ja) 2015-03-04
US8952179B2 (en) 2015-02-10
NZ600474A (en) 2013-12-20
RU2013158817A (ru) 2015-07-20
JP2012254982A (ja) 2012-12-27
EP2532651B1 (fr) 2015-08-05
GEP20156395B (en) 2015-11-10
EP2532651A1 (fr) 2012-12-12
WO2012168657A1 (fr) 2012-12-13
MD20120049A2 (en) 2012-12-31
SG186546A1 (en) 2013-01-30
SI2532651T1 (sl) 2015-10-30
UY34110A (es) 2013-01-03
HRP20151073T1 (hr) 2015-11-06
US20140155453A1 (en) 2014-06-05
KR20140079346A (ko) 2014-06-26
NI201200102A (es) 2012-08-20
SV2012004237A (es) 2013-01-04
AP2012006280A0 (en) 2012-06-30
CU20120087A7 (es) 2014-01-29
ECSP12011941A (es) 2012-07-31
CN102816102A (zh) 2012-12-12
PL2532651T3 (pl) 2016-01-29
EA201200726A1 (ru) 2013-04-30
JP2015044840A (ja) 2015-03-12
US8664408B2 (en) 2014-03-04
PE20130046A1 (es) 2013-02-10
US20120316214A1 (en) 2012-12-13
MD4345C1 (ru) 2015-11-30
ZA201204183B (en) 2013-02-27
CO6580197A1 (es) 2012-12-17
FR2976285A1 (fr) 2012-12-14
CY1116739T1 (el) 2017-03-15
CL2012001500A1 (es) 2014-09-05
ME02346B (me) 2016-06-20
CA2779045A1 (fr) 2012-12-08
KR20120136296A (ko) 2012-12-18
BR102012013573A2 (pt) 2013-07-02
GT201200182A (es) 2014-09-18
AU2012203062B2 (en) 2015-05-07
US20140100374A1 (en) 2014-04-10
HUE028050T2 (en) 2016-11-28
TN2012000254A1 (fr) 2013-12-12
AU2012203062A1 (en) 2013-01-10
PT2532651E (pt) 2015-10-15
TW201302702A (zh) 2013-01-16
FR2976285B1 (fr) 2013-05-24
MD4345B1 (ru) 2015-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111491919A (zh) 赛洛西宾、不同多晶型形式、中间体、配制品的制备及其用途
AU2018202881B2 (en) Novel abexinostate salt, associated crystalline form, preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same
KR20200086385A (ko) 캡 의존성 엔도뉴클레아제 억제제
EA022741B1 (ru) Способ синтеза и кристаллическая форма 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорида и фармацевтические композиции, которые ее содержат
RU2717564C2 (ru) Кристаллические формы 1-((2r,4r)-2-(1h-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин 4-ил)-3-(4-цианофенил)мочевины малеата
EA005928B1 (ru) Способ получения кристаллической формы i каберголина
KR102442536B1 (ko) 리나글립틴 결정형 및 이의 제조방법
JP2020535193A (ja) 結晶のリナグリプチン中間体およびリナグリプチンの調製のためのプロセス
AU2012300841B2 (en) Novel crystal form
AU2017387801B2 (en) Methods for the preparation of 6-aminoisoquinoline
KR101752449B1 (ko) 솔리페나신 또는 그 염의 결정형 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 그 제조방법
WO2014081025A1 (ja) ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－n－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（３－オキソ－[１，２]オキサジナン－２－イルメチル）－ベンズアミドの新規結晶形
NZ600474B (en) Synthesis process, and crystalline form of 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide hydrochloride and pharmaceutical compositions containing it
EP3411366B1 (en) Method for the production of pomalidomide
WO2024028458A2 (en) Muscarinic receptor agonists
CA2750010A1 (en) Novel crystalline hydrate, amorphous and polymorphic forms of dihydro-benzoxazole-6-yl-acetamide derivative and processes for their preparation
KR20060123087A (ko) 복소환 화합물의 결정
JP2012180283A (ja) ラクタム化合物の製造方法およびその製造中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU