WO2010043787A1 - Utilisation du 4-(3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-i(ih)- yl]propoxy}benzamide pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil - Google Patents
Utilisation du 4-(3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-i(ih)- yl]propoxy}benzamide pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil Download PDFInfo
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Definitions
- the present invention relates to the use of 4- ⁇ 3- [hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide of formula (I):
- narcolepsy hypersomnias occurring during the syndrome of sleep apnea or syndrome of sleep. hyperactivity with attentional deficits and daytime sleepiness, as well as the treatment of sleep disorders associated with cerebral aging, neurodegenerative diseases or head trauma.
- the present application relates more specifically to the awakening properties of 4- ⁇ 3- [hexahydiOcyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide or its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, and their potential use in the treatment of sleep disorders.
- H 3 receptors are considered targets for the treatment of sleep disorders because of their collocation with histaminergic neurons located in brain regions that regulate sleep-wake rhythms (Haas and Panula, Nature Rev.
- H 3 receptor agonists increases the sleep duration and the amount of slow sleep in many species (rodents, cats), or even can cause sedative states (Lin et al., Brain Res., 1990, 523, 325-330, Monti et al., Eur J.
- H 3 receptor antagonists such as the compounds of the present invention
- H 3 receptor antagonists may decrease the number and duration of narcoleptic episodes in animal models of this disease (Tedford et al., Abstr Soc Neurosci., 1999, 25, 460.3). Carruthers et al., XXXIII Ann, Meet, Eur Histamine Res, Soc, Abst, 2004, p31). Accordingly, the compounds of the present invention are of high therapeutic interest for the treatment of sleep disorders.
- the invention thus relates to the use of 4- ⁇ 3- [hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide or addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, for obtaining pharmaceutical compositions for the treatment of sleep disorders, and more particularly the treatment of narcolepsy, hypersomnias occurring during obstructive sleep apnea syndrome or attention deficit hyperactivity syndrome, as well as daytime sleepiness; .
- the invention also relates to the treatment of sleep disorders, and more particularly of hypersomnia, associated with cerebral aging, neurodegenerative diseases or cranial trauma. Even more particularly, the invention targets the treatment of sleep disorders and hypersomnia associated with Alzheimer's disease, Parkinson's disease and multiple sclerosis.
- the active ingredient is used in the form of an oxalate or a hydrochloride in the context of the invention.
- compositions will be presented in forms suitable for oral, parenteral, transcutaneous, nasal, rectal, perlingual administrations, and especially in the form of injectable preparations, tablets, sublingual tablets, glossettes, capsules, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, etc.
- compositions according to the invention contain one or more excipients or vehicles chosen from diluents, lubricants and binders. disintegrants, absorbents, dyes, sweeteners, etc.
- lactose lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycerin,
- lubricants silica, talc, stearic acid and its magnesium and calcium salts, polyethylene glycol, ⁇ for binders: magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and polyvinylpyrrolidone,
- the appropriate dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the condition and any associated treatments and ranges from 5 mg to 100 mg of 4- ⁇ 3- [hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide per 24 hours.
- Rats are chronically implanted by electrodes placed on the surface of the frontal and parietal cortex. Records of the cortical electroencephalogram (EEG) are made in rats placed in cages in a sound isolated room. The compounds and vehicles are administered intraperitoneally in a random manner at 10 o'clock on the same days with a minimum of 3 days between each administration, allowing each rat to be used as their own witness.
- the absolute power of slow delta (1-4 Hz) activities which predominate during slow sleep and disappear during waking and REM sleep, is averaged over successive periods of 30 min. Over 30 min, high and low values of the power of slow delta activities are signs of wakefulness and sleep, respectively.
- Rats are placed in individual cages and injected with barbital (170 mg / kg IP). The sleep duration is then measured for 4 hours after the barbital injection. It is determined by the loss of the reversal reflex.
- the compounds of the invention or their vehicles are administered orally 30 minutes before the administration of barbital. The results indicate that the compounds of the present invention possess potent anti-sedative, anti-hypnotic and / or awakening activities.
- the compound of the present invention reduces the barbital-induced sleep time by 61%.
- a randomized double-blind placebo-controlled phase I pharmacodynamic study evaluated the awakening effect of the compound (I) of the invention in healthy and young volunteers, aged 18 to 45, in a sleep deprivation situation (18). topics by group).
- a single administration of the invention was performed during a 29-hour sleep deprivation.
- the effects of the invention were evaluated by the maintenance test of the awakening in the nocturnal period, and in polysomno graphy during the phase daytime recovery sleep.
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Abstract
La présente invention concerne l'utilisation du 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)- yl]propoxy}benzamide pour l'obtention de médicaments destinés au traitement des troubles du sommeil.
Description
UTILISATION DU 4-(3-[HEXAHYDROCYCLOPENTA[C]PYRROL-I(IH)-
YL]PROPOXY}BENZAMIDE POUR L'OBTENTION DE MEDICAMENTS DESTINES AU
TRAITEMENT DES TROUBLES DU SOMMEIL
La présente invention concerne l'utilisation du 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)- yl]propoxy}benzamide de formule (I) :
ou de sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable pour l'obtention de médicaments destinés au traitement des troubles du sommeil que sont la narcolepsie, les hypersomnies survenant lors du syndrome d'apnée obstmctive du sommeil ou du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels et les somnolences diurnes, ainsi qu'au traitement des troubles du sommeil associés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens.
Le 4-{3-[hexaliydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide présente la particularité d'interagir avec les systèmes histaminergiques centraux in vivo. Ces propriétés lui confèrent une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement des déficits cognitifs associés au vieillisement cérébral et aux maladies neurodégénératives.
Le 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans la demande de brevet WO2005/089747.
La présente demande concerne plus spécifiquement les propriétés éveillantes du 4-{3- [hexahydiOcyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide ou de ses sels d'addition à
un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et leur utilisation potentielle dans le traitement des troubles du sommeil.
Les troubles du sommeil tels que la narcolepsie, les hypersomnies survenant dans le syndrome d'apnée obstructive du sommeil, la maladie de Parkinson ou le syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, ainsi que les somnolences diurnes ont un impact négatif important sur les activités quotidiennes qui pourrait être corrigé par de nouveaux médicaments et en particulier par les composés de la présente invention. En effet, les récepteurs H3 sont considérés comme des cibles pour le traitement des troubles du sommeil en raison de leur colocalisation avec les neurones histaminergiques situés dans des régions cérébrales qui régulent les rythmes veille-sommeil (Haas et Panula, Nature Rev. NeuroscL, 2003, 4, 121-129 ; Bonaventure et Coll. , Biochem. PharmacoL, 2007, 73, 1084-1096 ; Parmentier et Coll., Biochem. PharmacoL, 2007, 73, 1157-1171) et parce qu'ils modulent la libération d'histamine dans ces régions ( Passani et Coll., Trends PharmacoL Sci., 2004, 25, 618-625). Ainsi, il a été montré que l'administration d'agonistes des récepteurs H3 augmentait la durée de sommeil et la quantité de sommeil lent chez de nombreuses espèces (rongeurs, chats), voire pouvait provoquer des états sédatifs (Lin et Coll., Brain Res., 1990, 523, 325-330 ; Monti et Coll., Eur. J. PharmacoL, 1991, 205, 283-287 ; Monti et Coll., Neuropsychopharmacology, 1996, 15, 31-35 ; McLeod et Coll., J. PharmacoL Exp. Ther., 1998, 287, 43-50). A l'inverse, il a été montré que l'administration d'antagonistes de récepteurs H3, tels que les composés de la présente invention, diminuait la durée de sommeil lent et de sommeil paradoxal, et augmentait la durée des états de vigilance (Lin et Coll., Brain Res., 1990, 523, 325-330 ; Monti et Coll., Eur. J. PharmacoL, 1991, 205, 283- 287 ; Ligneau et Coll., J. PharmacoL Exp. Ther., 1998, 287, 658-666). De plus, il a été montré que des antagonistes des récepteurs H3 pouvaient diminuer le nombre et la durée d'épisodes narcoleptiques dans des modèles animaux de cette maladie (Tedford et Coll., Abstr. Soc. Neurosci., 1999, 25, 460.3 ; Carruthers et Coll., XXXIII Ann. Meet. Eur. Histamine Res. Soc. Abst, 2004, p31). En conséquence, les composés de la présente invention présentent un intérêt thérapeutique élevé pour le traitement des troubles du sommeil.
L'invention concerne donc l'utilisation du 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol~2(l/i)- yl]propoxy}benzamide ou de sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des troubles du sommeil, et plus particulièrement au traitement de la narcolepsie, des hypersomnies survenant lors du syndrome d'apnée obstructive du sommeil ou du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, ainsi que des somnolences diurnes.
L'invention concerne également le traitement des troubles du sommeil, et plus particulièrement de l'hypersomnie, associés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens. Encore plus particulièrement, l'invention cible le traitement des troubles du sommeil et de l'hypersomnie associés à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson et à la sclérose en plaques.
Préférentiellement, le principe actif est utilisé sous la forme d'un oxalate ou d'un chlorhydrate dans le cadre de l'invention.
Les compositions pharmaceutiques seront présentées sous des formes convenant aux administrations par voie orale, parentérale, transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, et notamment sous forme de préparations injectables, comprimés, comprimés sublinguaux, glossettes, gélules, capsules, tablettes, suppositoires, crèmes, pommades, gels dermiques, etc..
Outre le 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent un ou plusieurs excipients ou véhicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des absorbants, des colorants, des édulcorants, etc..
A titre d'exemple et de manière non limitative, on peut citer :
* pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycérine,
* pour les lubrifiants : la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium et de calcium, le polyéthylène glycol,
Φ pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la tragacanthe, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium et la polyvinylpyrrolidone,
* pour les désintégrants : l'agar, l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges effervescents.
La posologie utile varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 5 mg et 100 mg de 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide par 24 heures.
De manière préférentielle, la dose journalière de 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-
2(liï)-yl]propoxy}benzamide sera de 50 mg par jour.
Composition pharmaceutique :
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 50 mg :
Chlorhydrate de 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyriOl-2(lH)-yl]propoxy}benzamide 50 g
Amidon de mais 40 g
Maltodextrine 15 g
Silice colloïdale 0,4 g
Glycolate d'amidon de sodium 6 g
Stéarate de magnésium 2 g
Lactose 86,6 g
Enregistrements de l'électroencéphalogramme chez le rat Wistar vigile :
Des rats Wistar mâles adultes sont implantés de manière chronique par des électrodes placées à la surface du cortex frontal et pariétal. Des enregistrements de l'électroencéphalogramme (EEG) cortical sont effectués chez les rats placés dans des cages dans une pièce isolée phoniquement. Les composés et véhicules sont administrés par voie intrapéritonéale de manière randomisée à 1Oh les mêmes jours avec un minimum de 3 jours
entre chaque administration, peπnettant d'utiliser chaque rat comme son propre témoin. La puissance absolue des activités lentes delta (1-4 Hz), qui prédominent pendant le sommeil lent et disparaissent pendant l'éveil et le sommeil paradoxal, est moyennée sur des périodes successives de 30 min. Sur 30 min, des valeurs élevées et basses de la puissance des activités lentes delta sont des signes d'éveil et de sommeil, respectivement.
Les résultats montrent que le composé de la présente invention augmente l'éveil
(diminution des ondes delta) cortical chez le rat.
Ainsi, à la dose de 10 mg/kg IP, une diminution significative de la puissance des ondes lentes delta est induite pendant 120 minutes et le temps d'apparition du premier épisode de sommeil lent est doublé, ce qui indique une activation corticale et une augmentation d'éveil.
Interaction au barbital chez le rat Wistar :
L'objectif de ce test est de déterminer les propriétés anti-sédatives, éveillantes et/ou antihypnotiques des composés de la présente invention. Les rats sont placés dans des cages individuelles et reçoivent une injection de barbital (170 mg/kg IP). La durée de sommeil est ensuite mesurée pendant 4 heures après l'injection de barbital. Elle est déterminée par la perte du réflexe de retournement. Les composés de l'invention ou leurs véhicules sont administrés par voie orale 30 minutes avant l'administration de barbital. Les résultats indiquent que les composé de la présente invention possèdent de puissantes activités antisédatives, anti-hypnotiques et/ou éveillantes.
Par exemple, à la dose de 10 mg/kg PO, le composé de la présente invention diminue la durée d'endormissement induite au barbital de 61%.
Evaluation de l'effet éveillant chez l'homme :
Une étude de pharmacodynamie de phase I randomisée en double aveugle versus placebo a évalué l'effet éveillant du composé (I) de l'invention chez des volontaires sains et jeunes, âgés de 18 à 45 ans, en situation de privation de sommeil (18 sujets par groupe). Dans cette étude, une administration unique de l'invention a été réalisée au cours d'une privation de sommeil de 29 heures. Les effets de l'invention ont été évalués par le test de maintenance de l'éveil en période nocturne, et en polysomno graphie pendant la phase
diurne de sommeil de récupération.
Après administration de la dose de lOOmg PO, un effet éveillant précoce puis tardif (2h, 4h, 6h et 16h post-administration) a été observé sur le test de maintenance de l'éveil (Figure 1). En dehors d'une augmentation de la latence d'endormissement , le sommeil de récupération n'était pas modifié en polysomnographie.
Claims
REVENDICATIONS
i: Utilisation du 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide, ou de sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des troubles du sommeil que sont la narcolepsie, les hypersomnies survenant lors du syndrome d'apnée obstructive du sommeil ou du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels et les somnolences diurnes, ainsi qu'au traitement des troubles du sommeil associés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens.
2c Utilisation du 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(l/i)-yl]propoxy}benzamide selon la revendication 1, ou de sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'hypersomnie associée au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens.
3; Utilisation du 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(l/i)-yl]propoxy}benzamide selon la revendication 1 ou 2, ou de sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des troubles du sommeil et de l'hypersomnie associés à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson et à la sclérose en plaques.
4k Utilisation du 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]ρyrrol-2(l/i)-yl]propoxy}benzamide selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que ledit principe actif est présent sous la forme d'un oxalate ou d'un chlorhydrate.
S; Compositions pharmaceutiques contenant du 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol- 2(lH)-yl]propoxy}benzamide, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients
pharaiaceutiquement acceptables, utiles pour le traitement des troubles du sommeil que sont la narcolepsie, les hypersomnies survenant lors du syndrome d'apnée obstractive du sommeil ou du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels et les somnolences diurnes, ainsi qu'au traitement des troubles du sommeil associés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens. ^ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 utiles pour le traitement de l'hypersomnie associée au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens. z Compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 ou 6 utiles pour le traitement des troubles du sommeil et de l'hypersomnie associés à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson et à la sclérose en plaques. ^ Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 5 à 7 caractérisée en ce que le 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(l/i)-yl]propoxy}benzamide est présent sous la forme d'un oxalate ou d'un chlorhydrate.
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| EA022741B1 (ru) * | 2011-06-08 | 2016-02-29 | Ле Лаборатуар Сервье | Способ синтеза и кристаллическая форма 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1н)-ил]пропокси}бензамид гидрохлорида и фармацевтические композиции, которые ее содержат |
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| US8952179B2 (en) | 2011-06-08 | 2015-02-10 | Les Laboratories Servier | Synthesis process, and crystalline form of 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy} benzamide hydrochloride and pharmaceutical compositions containing it |
| WO2012168657A1 (fr) * | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Les Laboratoires Servier | Procede de synthese et forme cristalline du chlorhydrate de 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy} benzamide ainsi que la base libre associee et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
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| WO2013083887A1 (fr) * | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Les Laboratoire Server | Nouvelle association entre le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide et un antagoniste des recepteurs nmda et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| EP2601942A1 (fr) * | 2011-12-09 | 2013-06-12 | Les Laboratoires Servier | Nouvelle association entre le 4-{3-[CIS-hexahydrocyclopenta[C]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide et un antagoniste des récepteurs NMDA et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
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| WO2014087110A1 (fr) * | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Les Laboratoires Servier | Procédé de synthèse d'un sel d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide, ainsi que les formes cristallines associees |
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