RU2717564C2 - Кристаллические формы 1-((2r,4r)-2-(1h-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин 4-ил)-3-(4-цианофенил)мочевины малеата - Google Patents
Кристаллические формы 1-((2r,4r)-2-(1h-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин 4-ил)-3-(4-цианофенил)мочевины малеата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2717564C2 RU2717564C2 RU2017137269A RU2017137269A RU2717564C2 RU 2717564 C2 RU2717564 C2 RU 2717564C2 RU 2017137269 A RU2017137269 A RU 2017137269A RU 2017137269 A RU2017137269 A RU 2017137269A RU 2717564 C2 RU2717564 C2 RU 2717564C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ppm
- maleate
- crystalline form
- values
- form according
- Prior art date
Links
- VJCVKWFBWAVYOC-UIXXXISESA-N 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl]-3-(4-cyanophenyl)urea (Z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CN1CC[C@H](C[C@@H]1c1nc2ccccc2[nH]1)NC(=O)Nc1ccc(cc1)C#N VJCVKWFBWAVYOC-UIXXXISESA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 34
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 26
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 23
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- KKUGLUXXIGKECX-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;urea Chemical compound NC(N)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O KKUGLUXXIGKECX-ODZAUARKSA-N 0.000 abstract 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 46
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SFNSLLSYNZWZQG-VQIMIIECSA-N glasdegib Chemical compound N([C@@H]1CCN([C@H](C1)C=1NC2=CC=CC=C2N=1)C)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 SFNSLLSYNZWZQG-VQIMIIECSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 9
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 8
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-M (S)-mandelate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-M 0.000 description 6
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 229950003566 glasdegib Drugs 0.000 description 4
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical class [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- -1 salt (S) -mandelate Chemical class 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BFZKDJQHGMLVCI-BXKDBHETSA-N (2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound N1C(=NC2=C1C=CC=C2)[C@@H]1N(CC[C@H](C1)N)C BFZKDJQHGMLVCI-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- PFKJLMROSSVKSV-NMWSZSNKSA-N 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl]-3-(4-cyanophenyl)urea dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1CC[C@H](C[C@@H]1c1nc2ccccc2[nH]1)NC(=O)Nc1ccc(cc1)C#N PFKJLMROSSVKSV-NMWSZSNKSA-N 0.000 description 1
- SFNSLLSYNZWZQG-APWZRJJASA-N 1-[(2S,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl]-3-(4-cyanophenyl)urea Chemical compound N1C(=NC2=C1C=CC=C2)[C@H]1N(CC[C@H](C1)NC(=O)NC1=CC=C(C=C1)C#N)C SFNSLLSYNZWZQG-APWZRJJASA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- IEMHTUKNUSUTFD-PYAUJSBTSA-N C([C@@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)O.N1C(=NC2=C1C=CC=C2)[C@@H]2N(CC[C@H](C2)NC(=O)NC2=CC=C(C=C2)C#N)C Chemical compound C([C@@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)O.N1C(=NC2=C1C=CC=C2)[C@@H]2N(CC[C@H](C2)NC(=O)NC2=CC=C(C=C2)C#N)C IEMHTUKNUSUTFD-PYAUJSBTSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000721701 Lynx Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910009372 YVO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- NBMYQINSHOGJMG-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 NBMYQINSHOGJMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;propane-1,2,3-triol Chemical compound CC(O)CO.OCC(O)CO MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000000790 scattering method Methods 0.000 description 1
- 238000010845 search algorithm Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к кристаллической форме малеата1-((2R,4R)-2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)-3-(4-цианофенил)мочевины, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, включающую пики при значениях 2θ: 11,6, 12,1 и 19,6 °2θ ± 0,2 °2θ. Также описывается фармацевтическая композиция на основе кристаллической формы указанного малеата мочевины. Технический результат: получение малеата мочевины, который имеет улучшенную химическую и термическую стабильность при хранении, пониженную гигроскопичность при сохранении химической и энантиомерной стабильности. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 7 пр., 8 табл., 5 ил.
Description
Область изобретения
Данное изобретение касается кристаллической формы малеата 1-((2R,4R)-2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)-3-(4-цианофенил)мочевины и ее фармацевтических композиций, промежуточных соединений и способов получения и выделения таких кристаллических форм и композиций, и способов применения таких кристаллических форм и композиций в лечении аномального роста клеток у млекопитающих, в частности людей.
Предпосылки создания изобретения
Мономалеатная соль 1-((2R,4R)-2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)-3-(4-цианофенил)мочевины имеет структуру формулы (I):
Соединению 1 -((2R,4R)-2-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)-3-(4-цианофенил)мочевина (PF-04449913) было присвоено международное непатентованное название (INN) гласдегиб, как описано в WHO Drug Information, Vol. 29, No. 1, page 89 (2015), ссылаясь на альтернативное химическое название N-[(2R,4R)-2-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил]-N'-(4-цианофенил)мочевина. Малеатная соль формулы (I) может быть названа в данном документе как 1-((2R,4R)-2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)-3-(4-цианофенил)мочевины малеат или гласдегиба малеат.
Получение гласдегиба в виде гидрохлоридной соли описывается в международной патентной заявке №PCT/IB2008/001575, опубликованной как WO 2009/004427, и в патентах США №№8,148,401 и 8,431,597, содержание каждого из которых включено в данный документ в виде ссылки в их полном объеме.
Гласдегиб представляет собой ингибитор рецептора белка somoзатемеd (Smo), компонент пути передачи сигналов hedgehog (Hh), который является потенциальной терапевтической мишенью при ряде раковых заболеваний человека, в частности гематологических злокачественных новообразований, включая острый миелоидный лейкоз (AML), острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый лимфобластный лейкоз (смML), миелофиброз (MF) и миелодиспластические синдромы (MDS). Открытие гласдегиба и его получение в виде соли моногидрата дигидрохлорида было описано Munchhof et al. (Med. Chem., Lett, 2012, 3:106-111). Способ асимметрического синтеза гласдегиба было описан Peng et al. (Org. Lett., 2014,16:860-863).
Представленное изобретение предусматривает кристаллический гласдегиба малеат, который имеет улучшенные свойства, такие как улучшенная химическая и термическая стабильность при хранении, и пониженная гигроскопичность, при этом сохраняя химическую и энантиомерную стабильность.
Изобретение также предусматривает комплекс (1:1) кристаллический гласдегиб - имидазол и кристаллическую соль гласдегиба (S)-манделат, которые используются для получения гласдегиба малеата и других солей с высоким выходом и с высокой химической чистотой.
Краткое описание изобретения
Каждый из вариантов осуществления, описанных ниже, может быть объединен с каким-либо другим вариантом осуществления, описанным в данном документе, не противоречащим варианту осуществления, с которым он объединяется.
В одном аспекте, изобретение предусматривает кристаллическую форму гласдегиба малеата. В конфетном аспекте, изобретение предусматривает кристаллический гласдегиба малеат (форма 1), как далее описано в данном документе.
В конкретных вариантах осуществления каждого из аспектов изобретения, кристаллический гласдегиба малеат (форма 1) характеризуется одним или несколькими из следующих способов: (1) порошковая рентгеновская дифрактография (PXRD) (2θ); (2) спектроскопия комбинационного рассеяния (см-1); или (3) 13С твердотельная ЯМР-спектроскопия (м.д.).
В другом аспекте, изобретение предусматривает кристаллический гласдегиба малеат (форма 1), которая характеризуется наличием:
(1) порошковой рентгеновской дифрактограммы (PXRD) (2θ), содержащей: (а) один, два, три, четыре, пять или больше, чем пять пиков, выбранных из группы, состоящей из пиков в таблице 1 при °2θ±0,2 °2θ; (b) один, два или три пика выбранных из группы, состоящей из характерных пиков в таблице 1 при °2θ±0,2°2θ; или (с) пики при значениях 2θ, по существу, такие же, как показано на фигуре 1; или
(2) спектр комбинационного рассеяния, содержащий: (а) один, два, три, четыре, пять, или больше, чем пять значений волнового числа (см-1), выбранных из группы, состоящей из значений в таблице 2 в см-1 ± 2 см-1; (b) один, два, три, четыре, пять, или больше, чем пять значений волнового числа (см-1), выбранных из группы, состоящей из характерных значений в таблице 2 в см-1 ± 2 см-1; или (с) значения волнового числа (см-1), по существу, такие же, как показано на фигуре 2; или
(3) 13С твердотельный ЯМР спектр (м.д.), содержащий: (а) один, два, три, четыре, пять, или больше, чем пять значений резонанса (м.д.), выбранных из группы, состоящей из значений в таблице 3 в м.д. ± 0,2 м.д.; (b) один, два или три значения резонанса (м.д.), выбранных из группы, состоящей из характерных значений в таблице 3 в м.д. ± 0,2 м.д.; или (с) значения резонанса (м.д.), по существу, такие же, как показано на фигуре 3;
или комбинация каких-либо двух или трех из вышеперечисленных вариантов осуществления (1)(а)-(с), (2)(а)-(с) или (3)(а)-(с), при условии, что они не противоречат друг другу.
В другом аспекте, изобретение, кроме того, предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллический гласдегиба малеат (форма 1), в соответствии с каким-либо из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
В другом аспекте, изобретение предусматривает способ лечения аномального роста клеток у млекопитающего, включая человека, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества кристаллического гласдегиба малеата (форма 1).
В другом аспекте, изобретение предусматривает способ лечения аномального роста клеток у млекопитающего, включая человека, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, согласно представленному изобретению, содержащей кристаллический гласдегиба малеат (форма 1), в соответствии с каким-либо из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе.
Краткое описание чертежей
Фигура 1. PXRD дифрактограмма кристаллического гласдегиба малеата (форма 1).
Фигура 2. ФТ-спектр комбинационного рассеяния кристаллического гласдегиба малеата (форма 1).
Фигура 3. 13С твердотельный ЯМР спектр кристаллического гласдегиба малеата (форма 1).
Фигура 4. PXRD дифрактограмма кристаллического комплекса гласдегиб - имидазол (1:1).
Фигура 5. PXRD дифрактограмма кристаллического гласдегиба (S)-манделата.
Подробное описание изобретения
Представленное изобретение может быть понято более легко с помощью ссылки на следующее подробное описание вариантов осуществления изобретения и примеры, включенные в данный документ. Следует понимать, что терминология, используемая в данном документе, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. Кроме того, следует понимать, что, если конкретно не определено в данном документе, терминология, используемая в данном документе, должна иметь свое традиционное значение, которое известно в соответствующем уровне техники.
Как используется в данном документе, форма единственного числа включает ссылки на множественное число, если не указано иное. Например, «заместитель» включает один или несколько заместителей.
Как используется в данном документе, если не указано иначе, термин "аномальный рост клеток" касается клеточного роста, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, потеря контактного торможения).
Как используется в данном документе, если не указано иначе, термин "лечить" или "лечение" означает изменение на обратное развития, облегчение, подавление развития или предотвращение расстройства, или состояния, к которому такой термин применяется, или одного или нескольких симптомов такого расстройства или состояния. Термин «лечение», как используется в данном документе, если не указано иное, касается действия лечения, поскольку «лечение» определено непосредственно выше.
Термин "приблизительно", как используется в данном документе, означает, что имеющееся значение попадает в пределы приемлемого стандарта погрешности среднего значения, когда рассматривается квалифицированным специалистом в данной области, например, ±20%, предпочтительно ±10% или более предпочтительно ±5% от среднего значения.
Как используется в данном документе, термин "по существу такой же самый" означает, что во внимание принимается вариабельность, характерная для конкретного способа. Например, что касается положений пика рентгеновской дифракции лучей, термин "по существу такой же самый" означает, что во внимание принимается характерная вариабельность положения и интенсивности пика. Специалисту в данной области техники будет понятно, что положения пиков (2θ) будут демонстрировать некоторую вариабельность, обычно вплоть до ±0,2°. Кроме того, квалифицированный специалист в данной области будет понятно, что относительная интенсивность пиков будет показывать вариабельность между аппаратами, а также вариабельность из-за степени кристалличности, предпочтительной ориентации, поверхности подготовленного образца и других факторов, известных квалифицированным специалистам в данной области, и их следует рассматривать только как качественные критерии. Аналогично, значения волнового числа спектра комбинационного рассеяния (см-1) показывают вариабельность, обычно вплоть до ±2 см-1, в то время как спектры 13С и 19F твердотельного ЯМР (м.д.) проявляют вариабельность, как правило, вплоть до ±0,2 м.д.
Термин "кристаллический", как используется в данном документе, означает наличие регулярно повторяющегося расположения молекул или внешних поверхности плоскостей. Кристаллические формы могут отличаться в зависимости от термодинамической стабильности, физических параметров, рентгеновской структуры и способа получения.
Изобретение, описанное в данном документе, подходящим образом может быть осуществлено на практике в отсутствие какого(их)-либо элемента(ов), которые конкретно не раскрыты в данном документе. Таким образом, например, в каждом случае в данном документе какой-либо из терминов "содержащей", "состоящий в основном из", и "состоящий из" может быть заменен каким-либо из двух других терминов.
В некоторых вариантах осуществления каждого из аспектов изобретения, кристаллический гласдегиба малеат (форма 1) характеризуется своей порошковая рентгеновской дифрактограмма (PXRD). В других вариантах осуществления каждого из аспектов изобретения, кристаллический гласдегиба малеат (форма 1) характеризуется своим спектром комбинационного рассеяния. В других вариантах осуществления каждого из аспектов изобретения, кристаллический гласдегиба малеат (форма 1) характеризуется свим спектром 13С твердотельного ЯМР.
В следующих вариантах осуществления, кристаллическая форма характеризуется комбинацией двух или больше из данных способов.
Кристаллический гласдегиба малеат (Форма 1)
В одном аспекте, изобретение предусматривает кристаллический гласдегиба малеат (форма 1).
В некоторых вариантах осуществления, гласдегиба малеат (форма 1) имеет PXRD дифрактограму, содержащую пик при значении 2θ: 11,6 °2θ±0,2 °2θ. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет PXRD дифрактограму, содержащую пик при значении 2θ: 12,1 °2θ±0,2 °2θ. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет PXRD дифрактограму, содержащую пик при значении 2θ: 19,6 °2θ±0,2 °2θ. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет PXRD дифрактограму, содержащую пик при значении 2θ: 17,0 °2θ±0,2° 2θ. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет PXRD дифрактограмму, содержащую пик при значении 2θ: 17,7 °2θ±0,2 °2θ. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет PXRD дифрактограмму, содержащую пики при значениях 2θ: 11,6 и 12,1 °2θ±0,2 °2θ. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет PXRD дифрактограмму, содержащую пики при значениях 2θ: 11,6 и 19,6 °2θ±0,2 °2θ. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет PXRD дифрактограмму, содержащую пики при значениях 2θ: 12,1 и 19,6 °2θ±0,2 °2θ. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет PXRD дифрактограмму, содержащую пики при значениях 2θ: 11,6, 12,1 и 19,6 °2θ±0,2 °2θ. В еще другом варианте осуществления, форма 1 имеет PXRD дифрактограмму, содержащую пики при значениях 2θ:11,6, 12,1, 17.0, 17,7 и 19,6 °2θ±0,2 °2θ.
В конкретных вариантах осуществления, гласдегиба малеат (форма 1) имеет PXRD дифрактограму, содержащую: (а) один, два, три, четыре, пять или больше, чем пять пиков, выбранных из группы, состоящей из пиков в таблице 1 при °2θ±0,2 °2θ; (b) один, два, три, четыре, пять или шесть характерных пиков, выбранных из группы, состоящей из пиков в таблице 1; или (с) пики при значениях 20, по существу, таких же, как показано на фигуре 1.
В некоторых вариантах осуществления, гласдегиба малеат (форма 1) имеет спектр комбинационного рассеяния, включающий значения волнового числа (см-1): 2219 см-1 ± 2 см-1. В других вариантах осуществления, форма 1 имеет спектр комбинационного рассеяния, включающий значения волнового числа (см-1): 1612 см-1 ± 2 см-1. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет спектр комбинационного рассеяния, включающий значения волнового числа (см-1): 1534 см-1 ± 2 см-1. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет спектр комбинационного рассеяния, включающий значения волнового числа (см-1): 1175 см-1 ± 2 см-1. В других вариантах осуществления, форма 1 имеет спектр комбинационного рассеяния, включающий значения волнового числа (см-1): 1612 и 2219 см-1 ± 2 см-1. В других вариантах осуществления, форма 1 имеет спектр комбинационного рассеяния, включающий значения волнового числа (см-1): 1534 и 2219 см-1 ± 2 см'-1. В следующих вариантах осуществления, форма 1 имеет спектр комбинационного рассеяния, включающий значения волнового числа (см-1): 1534, 1612 и 2219 см-1 ± 2 см-1. В следующих вариантах осуществления, форма 1 имеет спектр комбинационного рассеяния, включающий значения волнового числа (см-1): 1175, 1534, 1612 и 2219 см-1 ± 2 см-1.
В конкретных вариантах осуществления, гласдегиба малеат (форма 1) имеет спектр комбинационного рассеяния, включающий: (а) один, два, три, четыре, пять или больше, чем пять значений волнового числа (см-1), выбранных из группы, состоящей из значений в таблице 2 в см-1 ± 2 см-1; (b) один, два, три, четыре, пять или больше, чем пять значений волнового числа (см-1), выбранных из группы, состоящей из характерных значений в таблице 2 в см-1 ±2 см-1; или (с) значения волнового числа (см-1), по существу, такие же, как показано на фигуре 2.
В некоторых вариантах осуществления, гласдегиба малеат (форма 1) имеет спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значения резонанса (м.д.): 57,8 м.д. ± 0,2 м.д. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значения резонанса (м.д.): 134,8 м.д. ± 0,2 м.д. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значения резонанса (м.д.): 144,7 м.д. ± 0,2 м.д. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значения резонанса (м.д.): 148,3 м.д. ± 0,2 м.д. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значения резонанса (м.д.): 57,8 и 134,8 м.д. ± 0,2 м.д. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значения резонанса (м.д.): 57,8 и 144,7 м.д. ± 0,2 м.д. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значения резонанса (м.д.): 57,8 и 148,3 м.д. ±0,2 м.д. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значения резонанса (м.д.): 134,8 и 144,7 м.д. ± 0,2 м.д. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значения резонанса (м.д.): 134,8 и 148,3 м.д.±0,2 м.д. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значения резонанса (м.д.): 144,7 и 148,3 м.д. ± 0,2 м.д. В следующем варианте осуществления, форма 1 имеет спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значения резонанса (м.д.): 57,8, 134,8 и 144,7 м.д. ± 0,2 м.д. В следующем варианте осуществления, форма 1 имеет спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значения резонанса (м.д.): 57,8, 134,8 и 148,3 м.д. ± 0,2 м.д. В следующем варианте осуществления, форма 1 имеет спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значения резонанса (м.д.): 57,8, 134,8, 144,7 и 148,3 м.д. ± 0,2 м.д.
В конкретных вариантах осуществления, гласдегиба малеат (форма 1) имеет спектр 13С твердотельного ЯМР (м.д.), содержащий: (а) один, два, три, четыре, пять или больше, чем пять значений резонанса (м.д.), выбранных из группы, состоящей из значений в таблице 3 в м.д. ± 0,2 м.д.; (b) один, два или три значений резонанса (м.д.), выбранных из группы, состоящей из характерных значений в таблице 3 в м.д. ± 0,2 м.д.; или (с) значения резонанса (м.д.) по существу, такие же, как показано на фигуре 3.
В следующих вариантах осуществления, гласдегиба малеат (форма 1) характеризуется комбинацией каких-либо двух или трех из вариантов осуществления, описанных выше применительно к форме 1, которые являются не противоречащими друг другу. Иллюстративные варианты осуществления, которые могут быть использованы для однозначной характеристики кристаллической формы 1, представлены ниже.
В одном варианте осуществления, форма 1 имеет: (а) порошковую рентгеновскую дифрактограму, содержащую пик при значении 2θ: 11,6 и 12,1 °2θ±0,2 °2θ; и (b) спектр комбинационного рассеяния, включающий значения волнового числа (см-1): 1612 и 2219 см-1 ± 2 см-1.
В одном варианте осуществления, форма 1 имеет: (а) порошковую рентгеновскую дифрактограмму, включающую пик при значении 2θ: 11,6 и 12,1 °2θ±0,2 °2θ; (b) спектр комбинационного рассеяния, включающий значения волнового числа (см-1): 1612 и 2219 см-1 ± 2 см-1; и (с) спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значение резонанса (м.д.): 148,3 м.д. ± 0,2 м.д.
В еще одном варианте осуществления, форма 1 имеет: (а) спектр комбинационного рассеяния, включающий значения волнового числа (см-1): 1612 и 2219 см-1 ± 2 см-1; и (b) спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значение резонанса (м.д.): 148,3 м.д. ± 0,2 м.д.
В одном варианте осуществления, форма 1 имеет: (а) порошковую рентгеновскую дифрактограмму, включающую пик при значении 2θ: 11,6 и 12,1 °2θ±0,2 °2θ; и (b) спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значение резонанса (м.д.): 148,3 м.д. ± 0,2 м.д.
В следующем варианте осуществления, форма 1 имеет: (а) порошковую рентгеновскую дифрактограмму, включающую пик при значении 2θ: 19,6 °2θ±0,2 °2θ; (b) спектр комбинационного рассеяния, включающий значения волнового числа (см-1): 2219 см-1 ± 2 см-1; и (с) спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значение резонанса (м.д.): 148,3 м.д. ± 0,2 м.д.
В другом аспекте, изобретение предусматривает гласдегиб в виде 1:1 комплекса с имидазолом. Имидазольный комплекс выделяется с высоким химическим выходом и чистотой, и может использоваться для очистки примесей, образующихся во время химического синтеза, до образования гласдегиба малеат.В следующем аспекте, изобретение предусматривает способ получения гласдегиба малеат, включающий обработку комплекса гласдегиб-имидазол (1:1) малеиновой кислотой, тем самым обеспечивая соль. В другом аспекте, изобретение предусматривает гласдегиба малеат (форма 1), полученный из комплекса гласдегиб - имидазол в соответствии с описанным способом.
В другом аспекте, изобретение предусматривает соль гласдегиба (S)-манделат. Манделатная соль выделяется с высоким химическим выходом и чистотой, и может также использоваться для очистки примесей, образующихся во время химического синтеза. Манделатная соль может быть получена in situ во время окончательного выделение и очистки соединений или за счет раздельного взаимодействия свободного основания гласдегиба с миндальной кислотой и выделения образовавшейся таким образом соли. После этого соль может быть преобразована в форму свободного основания и затем подвергнута взаимодействию с достаточным количеством малеиновой кислоты для получения соли гласдегиба малеата обычным способом.
В другом аспекте, изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллический гласдегиба малеат (форма 1) в соответствии с каким-либо из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Фармацевтические композиции согласно представленному изобретению могут, например, быть в форме, приемлемой для перорального введения в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, композиций с замедленным высвобождением, раствора или суспензии для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного применения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может быть в стандартных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точных доз. Фармацевтическая композиция будет включать обычный фармацевтический носитель или эксципиент и активный фармацевтический ингредиент. Кроме того, она может включать другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, адъюванты и т.д.
Иллюстративные формы для парентерального введения включает растворы или суспензии, содержащие активные соединения в стерильных водных растворах, например, водные растворы пропиленгликоля или декстрозы. При желании такие лекарственные формы могут быть соответствующим образом забуферированы.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции могут, при желании, содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие вещества, эксципиенты и тому подобное. Таким образом, для перорального введения могут быть использованы таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, а также связывающие агенты, такие как сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто используются в процессе таблетирования. Твердые композиции аналогичного типа также могут быть использованы в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах. Предпочтительные материалы включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда желательными являются водные суспензии или эликсиры для перорального введения, активное соединение в них может быть комбинировано с различными подслащивающими или ароматизирующими агентами, окрашивающими веществами или красителями и, по необходимости, эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного соединения известны или будут очевидны для квалифицированных специалистов в данной области. В качестве примеров, смотрите Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Примеры
Приведенные ниже примеры и получения дополнительно иллюстрируют и поясняют конкретные аспекты и варианты осуществления изобретения. Следует понимать, что объем представленного изобретения не ограничивается областью применения следующих примеров.
Общий способ 1. Порошковая рентгеновская дифрактография (PXRD)
Анализ порошковой рентгеновской дифрактографии проводили с использованием дифрактометра Bruker AXS D8 ADVANCE, снабженного источником излучения Cu (среднее значение K-α). Система снабжена 2,5 аксиальными щелями Soller на первичной стороне. Вторичная сторона использует 2,5 аксиальных щелей Soller и механизированные щели. Дифрагированное излучение обнаруживалось детектором Lynx Eye ХЕ. Напряжение и сила тока рентгеновской трубки были установлены на 40 кВ и 40 мА, соответственно. Данные собирались в тета-тета гониометре на длине волны Cu от 3,0 до 40,0 градусов 2-тета с размером шага 0,037 градуса и шагом времени 1920 секунд. Образцы готовили, помещая их в держатель с низким фоном и вращали во время сбора. Данные собирались с использованием программного обеспечения Bruker DIFFRAC Plus (версия 9.0.0.2), и анализ выполнялся с использованием программного обеспечения EVA diffract plus.
Файл данных PXRD не был обработан до поиска пиков. Используя алгоритм поиска пиков в программном обеспечении EVA, пики, выбранные с пороговым значением 1 и значением ширины 0,3, использовались для предварительных пиковых присвоений. Вывод автоматических заданий визуально проверяется для того, чтобы обеспечить правильность и, при необходимости, внести изменения вручную. Обычно выбирались пики с относительной интенсивностью ≥2%. Пики, которые не были разрешены или соответствовали шуму, не выбирались. Типичная вариабельность, связанная с положением пика из PXRD составляет +/-0,2° 2-тета.
Общий способ 2. ФТ-спектроскопии комбинационного рассеяния
Спектры комбинационного рассеяния были собраны с использованием оборудования Nicolet NXR FT-Raman, присоединенного к FT-IR монтажным столикам. Спектрометр оснащен лазером 1064 нм Nd:YVO4 и германиевым детектором, охлаждаемым жидким азотом. Перед сбором данных проводилась верификации инстументального выполнения и калибровки с использованием полистирола. Образцы анализировали в стеклянных ЯМР-пробирках, которые вращались во время спектрального сбора. Оптимальные спектры API были собраны с использованием лазера мощности 0,5 Вт и 128 дополнительных сканирований. Диапазон сбора составлял 3700-50 см-1. Данные спектры регистрировали с использованием разрешения 4 см-1 и аподизации Happ-Genzel.
Шкала интенсивности была нормализована до 1 перед тем как пики собирались. Пики были идентифицированы вручную с использованием программного обеспечения Thermo Nicolet Omnic 7.3. Положение пика выбиралось на пике максимума, и пики определялись только как таковые, если на каждой стороне был наклон; плечи на пиках не были включены. Для оптимального API абсолютный порог 0,015 с чувствительностью 77 был использован во время сбора пиков. Положение пика округлялось до ближайшего целого числа, используя стандартную практику (0,5 округляется в большую сторону, 0,4 округляется в меньшую сторону). Пики с нормированной пиковой интенсивностью между (1-0,75), (0,74-0,30), (0,29-0) были обозначены как сильные, средние и слабые, соответственно. Ожидается, что, поскольку ФТ-комбинационного рассеяния и дисперсного комбинационного рассеяния спектроскопии являются подобными методами, положения пиков, указанные в данном документе для ФТ-спектров комбинационного рассеяния будут соответствовать тем, которые будут наблюдаться с использованием измерений дисперсного комбинационного рассеяния, при условии соответствующей калибровки прибора. Используя описанный выше метод комбинационного рассеяния, вариабельность, связанная со спектральным измерением, составляет +/- 2 см-1.
Обший способ 3. Твердотельный ЯМР
Твердотельный ЯМР (ттЯМР) анализ проводили при температуре и давлении окружающей среды в зонде Bruker-BioSpin CPMAS, расположенном в ЯМР спектрометре Bruker-BioSpin Avance III 500 МГц (1H частота). Упакованный ротор был ориентирован под магическим углом и вращался на 14,0 кГц. Углеродный ттЯМР спектр собирали, используя эксперимент по кросс-поляризации и вращению под магическим углом развязанного протона (CPMAS). При спектральном захвате применялось фазово-модулированное поле развязки протонов 80-100 кГц. Время контакта кросс-поляризации было установлено равным 2 мс, и время рециркуляции - до 11 секунд. Количество сканирований было скорректировано для получения адекватного соотношения сигнал к шуму. Углеродный спектр соотносили, используя внешний стандарт кристаллического адамантана, устанавливая его резонанс в верхнем поле до 29,5 м.д. (как определено по чистому ТМС).
Автоматический подбор пиков выполнялся с использованием программного обеспечения Bruker-BioSpin TopSpin версии 3.2. Как правило, для предварительного выбора пиков использовалось пороговое значение относительной интенсивности 5%. Вывод автоматизированной подборки пиков визуально проверяется, чтобы убедиться в истинности, и регулируется, при необходимости, были сделаны вручную. Хотя в данном документе указываются конкретные значения пика в 13С твердотельном ЯМР, существует диапазон для данных значений пиков из-за различий в инструментах, образцах и подготовке образцов. Это является обычной практикой в области твердотельного ЯМР из-за вариации, присущей пиковым значениям. Типичная вариабельность для значения Х-оси химического сдвига 13С составляет порядка плюс-минус 0,2 м.д. для кристаллического твердого вещества. Высоты пиков твердотельного ЯМР, описанные в данном документе представляют собой относительные интенсивности. Интенсивности твердотельного ЯМР могут варьировать в зависимости от фактической установки экспериментальных параметров CPMAS и тепловой истории образца.
Пример 1
Получение комплекса 1-((2R,4R)-2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)-3-(4-цианофенил)мочевины и имидазола (1:1)
В реактор объемом 250 мл, снабженный верхнеприводной мешалкой добавляли (2R,4R)-2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-амин (3,24 г, 14,1 ммоль) (полученный в соответствии с Peng et al., Org. Lett. 2014, 16:860-863) в виде раствора в воде (63 мл), содержащего 20% диметилсульфоксид. К раствору добавляли 4-метил-2-пентанон (метил изобутил кетон, MIBK) (91 мл), с последующим добавлением комплекса N-(4-цианофенил)-1Н-имидазол-1-карбоксамида и H-имидазола (1:1) (5,18 г, 17,6 ммоль) (полученный в соответствии с Peng et al.). Реакционную смесь нагревали при 45°С в течение 1 часа. Добавляли диатомовую землю (0,5 г, фильтрующую добавку), и фильтровали двухфазную смесь. Водный слой удаляли, и органический слой промывали водой (33 мл). Имидазол (0,96 г, 14,1 ммоль) добавляли вместе с дополнительным 4-метил-2-пентаноном (18 мл). Раствор перегоняли до конечного объема of 50 мл. Полученную в результате суспензию фильтровали и промывали 4-метил-2-пентаноном (13 мл). Полученное в результате твердое вещество сушили в вакуумной печи при 60°С в течение 12 часов, получая комплекс 1-((2R,4R)-2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)-3-(4-цианофенил)мочевины и имидазола (1:1) (4,55 г, 10,3 ммоль, 73% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 12,38 (ш с, 1Н); 12,07 (ш с, 1Н); 8,94 (с, 1Н); 7,67 (д, J=8,4 Гц, 2 Н); 7,65 (м, 1Н); 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 7,55 (д, J=7,5 Гц, 1Н); 7,43 (ш д, J=7,5 Гц, 1 Н); 7,14 (м, 2Н); 7,02 (с, 2Н); 6,75 (д, J=7,1 Гц, 1 Н); 4,08 (м, 1Н); 3,63 (дд, J=10,4, 3,2 Гц, 1Н); 2,90 (дт, HJ=11,9, 4,2 Гц, 1Н); 2,51 (р, J=1,8 Гц, 2 Н); 2,40 (тд„ J=11,7, 3,0 Гц, 1Н); 2,06 (с, ЗН); 2,03 (м, 1Н); 1,92 (м, 1Н); 1,86 (м, 1Н); 1,72 (м, 1Н); 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 156,17, 154,34, 145,2, 135,6, 133,7, 122,3, 121,5, 119,9, 118,9, 117,8, 111,7, 102,9, 59,1,50,4, 44,2,42,9, 36,5, 30,3.
Характеристика комплекса гласдегиба и имидазола
Данные PXRD
Фигура 4 показывает данные PXRD для кристаллического комплекса гласдегиба и имидазола (1:1), собранные в соответствии с общим способом 1.
Пример 2
Получение малеата 1-((2R,4R)-2-(1H-бензо[d]иимидазол-2-ил)-1 -метилпиперидин-4-ил)-3-(4-цианофенил)мочевины (форма 1)
В реактор объемом 1 л, снабженный верхнеприводной мешалкой и мельницей влажного помола с высоким усилием сдвига (HSWM), добавляли 1-((2R,4R)-2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)-3-(4-цианофенил)мочевину в виде свободного основания (38,2 д; 102 ммоль) (полученную, как описано Munchhof et al., Med. Сhem., Lett, 2012, 3:106-111) и изопропанол (988 мл; 26 мл/г). Суспензию затем нагревали до 60°С для того, чтобы получить прозрачный раствор. Раствор малеиновой кислоты в изопропаноле отдельно получали за счет растворения малеиновой кислоты (14,28 г; 123 ммоль; 1,2 экв.) в изопропаноле (115 мл; 3 мл/г). При этом HSWM работал (3200-8500 об./мин.), добавляли 20% раствор малеиновой кислоты, и реакция поддерживалась до тех пор, пока раствор не стал туманным. HSWM замедлялся (3500 об./мин.), и остальная часть раствора малеиновой кислоты добавлялась в течение 1 часа. После выдерживания суспензии в течение 1 часа при 60°С, партию охлаждали до 10°С в течение 2 часов и гранулировали в течение ночи. Твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали и сушили при 60°С.Названное соединение (40,1 г; 801 ммоль) выделяли в виде белого до не совсем белого порошка с выходом 80%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,00 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,62 (дд, J=6,0, 3,3 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,25 (дд, J=6,1, 3,2 Гц, 2Н), 6,73 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,08 (с, 2Н), 4,40 (с, 1Н), 3,91 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 3,44 (д, J=12,2 Гц, 1Н), 3,19 (с, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,35 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 2,08 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 1,91 (кв, J=12,4 Гц, 1Н), 1,79 (кв, J=12,4 Гц, 1Н); 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 168,0, 154,7, 105,0, 145,3, 138,4, 135,6, 133,7, 123,0, 119,9, 118,0, 115,9, 103,1, 57,9, 50,5, 41,9, 41,7, 34,6, 28,0.
Пример 3
Получение малеата 1-((2R,4R)-2-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-метилпиперидин-4-ил)-3-(4-цианофенил)мочевины (форма 1)
В 250 мл кубический реактор Flexy, снабженный верхнеприводной мешалкой, добавляли комплекс 1-((2R,4R)-2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)-3-(4-цианофенил)мочевины и имидазола (1:1) (7 г, 15,8 ммоль) и изопропанол (140 мл; 20 мл/г имидазольного комплекса). Суспензию нагревали до 60°С и выдерживали до тех пор, пока не был получен прозрачный раствор. Раствор малеиновой кислоты (34,8 ммоль, 2,2 экв.) в водн. изопропаноле (1% масс/масс.) получали отдельно. Добавляли тридцати процентный раствор малеиновой кислоты, и смесь перемешивали в течение 5 мин. Гласдегиба малеат (77,6 мг, 1%) добавляли в качестве затравки, с последующим добавлением оставшейся части раствора малеиновой кислоты в течение 30 мин. После выдерживания при 60°С в течение 30 мин., суспензию охлаждали до 20°С в течение 60 минут и гранулировали в течение дополнительных 60 мин. После диспергирования с помощью ультразвука в течение 3 мин., суспензию фильтровали, промывали изопропанолом (16 мл), с последующим промыванием водой (2×31 мл). Твердое вещество сушили в печи при 60°С в течение 12 часов, получая гласдегиба малеат (форма 1) (15,1 ммоль, 7,40 г) в виде коричневого порошка с выходом 95,4% с чистотой >98%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,00 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,62 (дд, J=6,0, 3,3 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,25 (дд, J=6,1, 3,2 Гц, 2Н), 6,73 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,08 (с, 2Н), 4,40 (с, 1Н), 3,91 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 3,44 (д, J=12,2 Гц, 1Н), 3,19 (с, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,35 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 2,08 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 1,91 (кв, J=12,4 Гц, 1Н), 1,79 (кв, J=12,4 Гц, 1Н); 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 168,0, 154,7, 105,0, 145,3, 138,4, 135,6, 133,7, 123,0, 119,9, 118,0, 115,9, 103,1, 57,9, 50,5, 41,9, 41,7, 34,6, 28,0.
Характеристика гласдегиба малеата (форма 1)
Данные PXRD
Фигура 1 показывает данные PXRD для кристаллического гласдегиба малеата (форма 1), собранные в соответствии с общим способом 1. Список пиков PXRD при углах дифракции 2-тета° (°2θ)±0,2 °2θ и их относительные интенсивности представлены в таблице 1. Характерные положения пиков PXRD обозначаются звездочкой.
Данные ФТ-комбинационного рассеяния
Фигура 2 показывает FT-Спектр комбинационного рассеяния для кристаллического гласдегиба малеата (форма 1), собранные в соответствии с общим способом 2. Список пиков ФТ-комбинационного рассеяния (см-1) и качественные интенсивности представлены в таблице 2 в см-1 ± 2 см-1. Характерные пики ФТ-комбинационного рассеяния (см-1) обозначены звездочкой. Нормализованные интенсивности пиков указаны следующим образом: сл. = слабый; ср. = средний; с = сильный.
Данные ттЯМР
Фигура 3 показывает углеродный CPMAS спектр кристаллического гласдегиба малеата (форма 1), который был собран в соответствии с общим способом 3. Химические сдвиги выражаются в миллионных долях (м.д.) и ссылаются на внешний образец твердофазного адамантана при 29,5 м.д. Список химических сдвигов ттЯМР 13С (м.д.) представлены в таблице 3 в м.д. ± 0,2 м.д. Характеристические химические сдвиги ттЯМР 13С (м.д.) обозначены звездочкой.
Пример 4
Репрезентативный состав лекарственного препарата гласдегиба малеата (форма 1)
Репрезентативный препарат немедленного высвобождения (IR) кристаллического гласдегиба малеата (форма 1) представлен в таблице 4. Типичные диапазоны для эксципиентов в таких препаратах представлены в таблице 5.
Данные PXRD
Таблица 6 представляет список пиков PXRD при углах дифракции 2-тета° (°2θ)±0,2 °2θ и их относительные интенсивности для лекарственного продукта, содержащего кристаллический гласдегиба малеат (форма 1), собранные в соответствии с общим способом 1. Характерные PXRD положения пиков обозначены звездочкой.
Таблица 6: Список пиков PXRD для лекарственного продукта гласдегиба малеата (форма 1) (2-тета°). Отмеченные звездочкой положения пиков представляют собой характерные пики.
Пример 5
Получение соли (S)-манделата 1-((2R,4R)-2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)-3-(4-цианофенил)мочевины
1-((2R,4R)-2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)-3-(4-цианофенил)мочевину в виде свободного основания (318 мг, 0,85 ммоль) растворяли в 10 мл изопропанола в сцинтилляционном флаконе, снабженном стержнем мешалки. Раствор нагревали до 50°С для того, чтобы обеспечить полное растворение. К раствору медленно добавляли S-(+)-миндальную кислоту (~1,1 экв.) в виде раствора 30 мг/мл в изопропиловом спирте. После добавления небольшого количества кристаллов соли (S)-манделата в качестве затравки, раствор становился мутным. Суспензию выдерживали при 50°С в течение ~1 часа перед тем, как вернуть ее к комнатной температуре и гранулировали в течение 12 часов. Полученное в результате твердое вещество выделяли фильтрованием с использованием фильтра Ватмана №2 и сушили в течение 12 часов при 50°С в вакуумной печи. Приблизительно 400 мг гласдегиба (S)-манделата было получено. Кристаллы затравки получали путем осаждения из смеси гласдегиба в виде свободного основания, полученного из исходного раствора в ацетонитриле (~30 мг/мл), и S-(+)-миндальной кислоты в виде раствора ТГФ, который перемешивали при комнатной температуре в течение ночи после нагревания при 60°С в течение ~1 часа. Спектры 1Н ЯМР spectra согласуются с (S)-манделатной солью.
Характеристика соли гласдегиба (S)-манделата
Масштабную партию (S)-манделатной соли анализировали с использованием PXRD и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). PXRD получали на рентгеновском порошковом дифрактометре Bruker D8 с системой GADDS С2. Образцы сканировали от ~6 до 38 градусов 2-тета в течение 60 секунд и осциллировали на 0,5 мм по центру. ДСК получали ТА ДСК Q1000. Образец нагревали при 10°С/мин от 25°С до 300°С.
Данные PXRD
Фигура 5 показывает данные PXRD для кристаллического гласдегиба (S)-манделата, собранные в соответствии с общим способом 1.
ДСК
Термограмма ДСК показала резкую эндотерму при 216°С.
Пример 6
Сравнительные данные по стабильности
Сравнительные данные по химической и физической стабильности были получены для ядер таблеток, содержащих моногидрат дигидрохлорида гласдегиба (диНСl⋅Н2O) и гласдегиба малеата (форма 1), которые хранили при 50°С/75% относительной влажности (отн. вл.) в течение 6 недель. Ядра таблеток были получены в процессе выполнения сухой грануляции в композиции состава, содержащей, содержащей микрокристаллическую целлюлозу, дикальция фосфат, гликолят натрия крахмала и стеарат магния при активном уровне загрузки лекарственного средства 5%. Ядра таблеток хранили в открытой посуде (без упаковки), расположенной в каиере с 50°С/75% отн. вл., и анализировали через 6 недель хранения. Аналитические испытания включали ВЭЖХ/анализ на чистоту и твердотельный ЯМР (для твердой формы).
Контролируемый первичный продукт разложения представляет собой эпимерный 1-((2S,4R)-2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)-3-(4-цианофенил)мочевину, которая имеет структуру:
Статистически разработанное 21-дневное исследование на стабильность было проведено для таблеток гласдегиба малеата и таблеток гласдегиб дигидрохлорида, содержащих 5% нагрузки активного лекарственного средства. Дизайн исследования основан на работе с литературой, которая демонстрирует моделирование разложения, наблюдаемых твердых пероральных лекарственных форм. Смотрите Waterman et al., Pharmaceutical Research, 24(4): 780-790 (2007). Таблетки хранились в открытых стеклянных бутылках и подвергались воздействию различных температур, влажности и продолжительности.
Рекомендуемая упаковка для таблеток гласдегиба дигидрохлорида моногидрата представляет собой бутылочку HDPE/IS с осушителем. Отмеченые условия хранения данного продукта составляют 15-25°С. Основываясь на исследовании ускоренной стабильности, сфокусированном на образовании (2S,4R)-эпимера с целевым ограничением спецификации NMT 0,5%, срок годности предписанный для гласдегиба дигидрохлорида моногидрата (бутылка 60сс HDPE, 30 счетных таблеток) при 25°С/60% отн. вл. составляет приблизительно 5 лет с осушителем, и меньше, чем 2 года, при хранении без осушителя.
Рекомендуемая упаковка для таблеток гласдегиба малеата представляет собой бутылочку HDPE/IS, и никакой осушитель не требуется. Отмеченые условия хранения данного продукта составляют 15-25°С. Основываясь на исследовании ускоренной стабильности, сфокусированном на образовании (2S,4R)-эпимера с целевым ограничением спецификации NMT 0,5%, срок годности предписанный для гласдегиба малеата (бутылка 60сс HDPE, 30 счетных таблеток) при 25°С/60% отн. вл. составляет больше, чем 6 лет при хранении без осушителя.
Пример 7.
Данные сравнительной термостабильности
Данные сравнительной термостабильности были получены для гласдегиба дигидрохлорида моногидрата (диНСl⋅H2O) и гласдегиба малеата (форма 1). Измерения дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проводились с использованием оборудования Discovery DSC (ТА инструмент), снабженного охлаждающим аксессуаром для охлаждения. Все эксперименты проводились в стандартных/Tzero алюминиевых тиглях. Константу ячейки определяли с использованием индия, и калибровку температуры проводили с использованием индия и олова в качестве стандартов. Все измерения проводились при непрерывной продувке сухим азотом (50 мл/мин). Приблизительно 2-5 мг твердого образца взвешивали в стандартном/Tzero алюминиевом тагле, закупоривали не герметично и нагревали от 25°С до 250°С со скоростью нагрева 10°С/мин. Экспериментальные данные были проанализированы с использованием коммерчески доступного программного обеспечения (программное обеспечение ТА Universal Analysis 2000/Trios, ТА Instruments).
Основываясь на данных о термической стабильности, твердая форма диНСl моногидрата может быть неустойчивой при определенных условиях выделения и хранения из-за низкой температуры дегидратации. Малеатная форма оказывается стабильной в широком температурном диапазоне. Высокий уровень стабильности формы для малеатной соли может обеспечить улучшенный контроль в технологическом процессе, обработке, изготовлении и хранении для для данной формы.
Модификации могут быть сделаны для указанного выше без отхода от основных аспектов изобретения. Хотя изобретение подробно описано со ссылкой на один или несколько конкретных вариантов осуществления, квалифицированным специалистам в данной области будет понятно, что могут быть внесены изменения в варианты осуществления, конкретно раскрытые в данной заявке, и все же данные модификации и улучшения находятся в пределах объема и духа изобретения.
Claims (14)
1. Кристаллическая форма малеата 1-((2R,4R)-2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ил)-3-(4-цианофенил)мочевины, соответствующего структурной формуле:
имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, включающую пики при значениях 2θ: 11,6, 12,1 и 19,6 °2θ ± 0,2 °2θ.
2. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, включающую пики при значениях 2θ: 11,6, 12,1, 17,0, 17,7 и 19,6 °2θ ± 0,2 °2θ.
3. Кристаллическая форма по какому-либо одному из пп. 1 или 2, имеющая спектр комбинационного рассеяния, включающий значения волнового числа (см-1): 2219 см-1 ± 2 см-1.
4. Кристаллическая форма по какому-либо одному из пп. 1 или 2, имеющая спектр комбинационного рассеяния, включающий значения волнового числа (см-1): 1612 см-1 ± 2 см-1.
5. Кристаллическая форма по какому-либо одному из пп. 1 или 2, имеющая спектр комбинационного рассеяния, включающий значения волнового числа (см-1): 1612 и 2219 см-1 ± 2 см-1.
6. Кристаллическая форма по какому-либо одному из пп. 1 или 2, имеющая спектр комбинационного рассеяния, включающий значения волнового числа (см-1): 1534, 1612 и 2219 см-1 ± 2 см-1.
7. Кристаллическая форма по какому-либо одному из пп. 1 или 2, имеющая спектр комбинационного рассеяния, включающий значения волнового числа (см-1): 1175, 1534, 1612 и 2219 см-1 ± 2 см-1.
8. Кристаллическая форма по какому-либо одному из пп. 1 или 2, имеющая спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значения резонанса (м.д.): 148,3 м.д. ± 0,2 м.д.
9. Кристаллическая форма по какому-либо одному из пп. 1 или 2, имеющая спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значения резонанса (м.д.): 57,8, 134,8 и 148,3 м.д. ± 0,2 м.д.
10. Кристаллическая форма по какому-либо одному из пп. 1 или 2, имеющая спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значения резонанса (м.д.): 57,8, 134,8, 144,7 и 148,3 м.д. ± 0,2 м.д.
11. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая: (а) спектр комбинационного рассеяния, включающий значения волнового числа (см-1): 1612 и 2219 см-1 ± 2 см-1; и (b) спектр 13С твердотельного ЯМР, включающий значение резонанса (м.д.): 148,3 м.д. ± 0,2 м.д.
12. Фармацевтическая композиция для лечения ненормального клеточного роста у млекопитающего, содержащая кристаллическую форму по какому-либо одному из пп. 1-11, и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562152108P | 2015-04-24 | 2015-04-24 | |
US62/152,108 | 2015-04-24 | ||
PCT/IB2016/052107 WO2016170451A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-04-13 | Crystalline forms of 1-((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea maleate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017137269A RU2017137269A (ru) | 2019-05-24 |
RU2017137269A3 RU2017137269A3 (ru) | 2019-09-13 |
RU2717564C2 true RU2717564C2 (ru) | 2020-03-24 |
Family
ID=55806563
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017137269A RU2717564C2 (ru) | 2015-04-24 | 2016-04-13 | Кристаллические формы 1-((2r,4r)-2-(1h-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин 4-ил)-3-(4-цианофенил)мочевины малеата |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10414748B2 (ru) |
EP (2) | EP3666768B1 (ru) |
JP (1) | JP6345728B2 (ru) |
KR (2) | KR20190038677A (ru) |
CN (1) | CN107531667A (ru) |
AR (1) | AR104391A1 (ru) |
AU (1) | AU2016251940C1 (ru) |
BR (1) | BR112017021075B1 (ru) |
CA (2) | CA2983387C (ru) |
CY (1) | CY1124056T1 (ru) |
DK (2) | DK3666768T3 (ru) |
ES (2) | ES2774053T3 (ru) |
HK (1) | HK1243416A1 (ru) |
HU (2) | HUE059506T2 (ru) |
IL (1) | IL255224B (ru) |
MX (1) | MX2017013645A (ru) |
PL (2) | PL3666768T3 (ru) |
PT (2) | PT3286176T (ru) |
RU (1) | RU2717564C2 (ru) |
SG (1) | SG11201707863QA (ru) |
SI (2) | SI3286176T1 (ru) |
TW (1) | TWI646093B (ru) |
WO (1) | WO2016170451A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201706391B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20190038677A (ko) | 2015-04-24 | 2019-04-08 | 화이자 인코포레이티드 | 1-((2r,4r)-2-(1h-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 말레에이트의 결정질 형태 |
EP4097093B8 (en) * | 2020-01-28 | 2024-02-28 | Assia Chemical Industries LTD | Processes for the preparation of glasdegib and salt thereof and solid state forms of glasdegib maleate and process for preparation thereof |
EP4126237B1 (en) | 2020-03-26 | 2024-04-10 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Dimaleate form of 1-((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea |
WO2023002362A1 (en) | 2021-07-22 | 2023-01-26 | Pfizer Inc. | Treatment of hematological malignancy |
WO2023017541A1 (en) * | 2021-08-12 | 2023-02-16 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Improved process for the preparation of 1-((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methyl piperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea maleate |
CN114668849B (zh) * | 2021-12-31 | 2024-01-23 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | Shh通路调控生物节律及其相关应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090005416A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-01 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
RU2360902C2 (ru) * | 2003-11-06 | 2009-07-10 | Аддекс Фарма Са | Аллостерические модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8253800B2 (en) | 2006-06-28 | 2012-08-28 | Nikon Corporation | Tracking device, automatic focusing device, and camera |
KR20190038677A (ko) * | 2015-04-24 | 2019-04-08 | 화이자 인코포레이티드 | 1-((2r,4r)-2-(1h-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 말레에이트의 결정질 형태 |
-
2016
- 2016-04-13 KR KR1020197009092A patent/KR20190038677A/ko active Application Filing
- 2016-04-13 ES ES16718016T patent/ES2774053T3/es active Active
- 2016-04-13 US US15/567,433 patent/US10414748B2/en active Active
- 2016-04-13 AU AU2016251940A patent/AU2016251940C1/en active Active
- 2016-04-13 ES ES20151107T patent/ES2923593T3/es active Active
- 2016-04-13 MX MX2017013645A patent/MX2017013645A/es active IP Right Grant
- 2016-04-13 KR KR1020177030098A patent/KR102078444B1/ko active IP Right Grant
- 2016-04-13 SI SI201630639T patent/SI3286176T1/sl unknown
- 2016-04-13 EP EP20151107.8A patent/EP3666768B1/en active Active
- 2016-04-13 BR BR112017021075-4A patent/BR112017021075B1/pt active IP Right Grant
- 2016-04-13 RU RU2017137269A patent/RU2717564C2/ru active
- 2016-04-13 PT PT167180165T patent/PT3286176T/pt unknown
- 2016-04-13 PL PL20151107.8T patent/PL3666768T3/pl unknown
- 2016-04-13 EP EP16718016.5A patent/EP3286176B1/en active Active
- 2016-04-13 PT PT201511078T patent/PT3666768T/pt unknown
- 2016-04-13 CN CN201680023699.0A patent/CN107531667A/zh active Pending
- 2016-04-13 CA CA2983387A patent/CA2983387C/en active Active
- 2016-04-13 DK DK20151107.8T patent/DK3666768T3/da active
- 2016-04-13 SG SG11201707863QA patent/SG11201707863QA/en unknown
- 2016-04-13 PL PL16718016T patent/PL3286176T3/pl unknown
- 2016-04-13 WO PCT/IB2016/052107 patent/WO2016170451A1/en active Application Filing
- 2016-04-13 SI SI201631561T patent/SI3666768T1/sl unknown
- 2016-04-13 HU HUE20151107A patent/HUE059506T2/hu unknown
- 2016-04-13 DK DK16718016.5T patent/DK3286176T3/da active
- 2016-04-13 HU HUE16718016A patent/HUE048664T2/hu unknown
- 2016-04-20 JP JP2016084307A patent/JP6345728B2/ja active Active
- 2016-04-20 CA CA2927736A patent/CA2927736A1/en not_active Abandoned
- 2016-04-22 AR ARP160101150A patent/AR104391A1/es unknown
- 2016-04-22 TW TW105112723A patent/TWI646093B/zh active
-
2017
- 2017-09-21 ZA ZA2017/06391A patent/ZA201706391B/en unknown
- 2017-10-24 IL IL255224A patent/IL255224B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-03-02 HK HK18103046.8A patent/HK1243416A1/zh unknown
-
2019
- 2019-07-25 US US16/521,742 patent/US11168066B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-19 CY CY20201100155T patent/CY1124056T1/el unknown
-
2021
- 2021-10-06 US US17/494,923 patent/US11891372B2/en active Active
- 2021-10-06 US US17/494,938 patent/US11891373B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2360902C2 (ru) * | 2003-11-06 | 2009-07-10 | Аддекс Фарма Са | Аллостерические модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов |
US20090005416A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-01 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
C2. * |
Sherry L.Morissette et al.: "High-throughput crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, 2004, v.56, pp.275-300 (section1; 3.1) (DOI:10.1016/J.ADDR.2003.10.020). * |
Sherry L.Morissette et al.: "High-throughput crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, 2004, v.56, pp.275-300 (section1; 3.1) (DOI:10.1016/J.ADDR.2003.10.020). STEPHEN M.BERGE et al., Pharmaceuticals Salts, JOURNAL of PHARMACEUTICAL SCIENCES, 1977, v.66(1), p.1-19. * |
STEPHEN M.BERGE et al., Pharmaceuticals Salts, JOURNAL of PHARMACEUTICAL SCIENCES, 1977, v.66(1), p.1-19. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2717564C2 (ru) | Кристаллические формы 1-((2r,4r)-2-(1h-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин 4-ил)-3-(4-цианофенил)мочевины малеата | |
US20220153700A1 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
NO341013B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavirbisulfat,og former derav | |
EP3022209B1 (en) | Dolutegravir potassium salt | |
EP3672968B1 (en) | Solid state form of ribociclib succinate | |
JP2018502140A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の新規結晶形及びその製造方法 | |
EP1742922B1 (en) | Crystalline pyrazole derivative | |
EP2085397A1 (en) | Crystalline form of abacavir | |
NZ735719B2 (en) | Crystalline forms of 1-((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea maleate |