KR20190038677A - 1-((2r,4r)-2-(1h-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 말레에이트의 결정질 형태 - Google Patents

1-((2r,4r)-2-(1h-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 말레에이트의 결정질 형태 Download PDF

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에릭 크리스티안 한센
크리스토퍼 스콧 시딕
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 1-((2R,4R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 말레에이트의 결정질 형태, 및 그의 제약 조성물, 중간체 및 이러한 결정질 형태 및 조성물의 제조 및 단리 방법, 및 포유동물, 특히 인간에서의 비정상적 세포 성장의 치료에서 이러한 결정질 형태 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

1-((2R,4R)-2-(1H-벤조[D]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 말레에이트의 결정질 형태{CRYSTALLINE FORMS OF 1-((2R,4R)-2-(1H-BENZO[D]IMIDAZOL-2-YL)-1-METHYLPIPERIDIN-4-YL)-3-(4-CYANOPHENYL)UREA MALEATE}
본 발명은 1-((2R,4R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 말레에이트의 결정질 형태 및 그의 제약 조성물, 중간체 및 이러한 결정질 형태 및 조성물의 제조 및 단리 방법, 및 포유동물, 특히 사람에서의 비정상적 세포 성장의 치료에서 이러한 결정질 형태 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
1-((2R,4R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아의 모노말레에이트 염은 화학식 (I)의 구조를 갖는다.
Figure pat00001
화합물 1-((2R,4R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 (PF-04449913)는, 대안적 화학 명칭 N-[(2R,4R)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일]-N'-(4-시아노페닐)우레아를 참조로 하여 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 29, No. 1, page 89 (2015)]에 기재된 바와 같이 국제 일반명 (INN) 글라스데깁으로 지정된 바 있다. 화학식 (I)의 말레에이트 염은 또한 본원에서 1-((2R,4R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 말레에이트 또는 글라스데깁 말레에이트로서 지칭될 수 있다.
히드로클로라이드 염으로서의 글라스데깁의 제조는 WO 2009/004427로서 공개된 국제 특허 출원 번호 PCT/IB2008/001575, 및 미국 특허 번호 8,148,401 및 8,431,597에 기재되어 있으며, 그의 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
글라스데깁은 다수의 인간 암, 특히 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수섬유증 (MF) 및 골수이형성 증후군 (MDS)을 포함한 혈액 악성종양에서의 잠재적 치료 표적인 헷지호그 (Hh) 신호전달 경로의 성분인 스무슨드 수용체 (Smo)의 억제제이다. 글라스데깁의 발견 및 디히드로클로라이드 1수화물 염으로서의 그의 제조는 뮌호프 등에 의해 기재된 바 있다 (Med. Chem., Lett, 2012, 3:106-111). 글라스데깁의 비대칭 합성에 대한 방법은 펭 등에 의해 기재된 바 있다. (Org. Lett., 2014, 16:860-863).
본 발명은 개선된 특성, 예컨대 저장 시 개선된 화학적 및 열적 안정성을 가지며 화학적 및 거울상이성질체 안정성을 유지하면서 감소된 흡습성을 갖는 결정질 글라스데깁 말레에이트를 제공한다.
본 발명은 또한 높은 수율 및 높은 화학적 순도를 갖는 글라스데깁 말레에이트 및 다른 염의 제조에 유용한 결정질 글라스데깁 이미다졸 복합체 (1:1) 및 결정질 글라스데깁 (S)-만델레이트 염을 제공한다.
하기 기재된 각각의 실시양태는 그것과 조합되는 실시양태와 모순되지 않는다면 본원에 기재된 임의의 다른 실시양태와 조합될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 글라스데깁 말레에이트의 결정질 형태를 제공한다. 특정한 측면에서, 본 발명은 본원에 추가로 기재된 바와 같은 결정질 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)를 제공한다.
각각의 본 발명의 측면의 특정한 실시양태에서, 결정질 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)는 하기 방법 중 1종 이상에 의해 특징화된다: (1) 분말 X선 회절 (PXRD) (2θ); (2) 라만 분광분석법 (cm-1); 또는 (3) 13C 고체 상태 NMR 분광분석법 (ppm).
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)를 제공한다:
(1) 하기를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴 (2θ): (a) °2θ ± 0.2 °2θ로 나타낸 표 1 내의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 5 초과의 개수의 피크; (b) °2θ ± 0.2 °2θ로 나타낸 표 1 내의 특징적인 피크로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 피크; 또는 (c) 도 1에 제시된 바와 본질적으로 동일한 2θ 값에서의 피크; 또는
(2) 하기를 포함하는 라만 스펙트럼: (a) cm-1 ± 2 cm-1로 나타낸 표 2 내의 값으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 5 초과의 개수의 파수 (cm-1) 값; (b) cm-1 ± 2 cm-1로 나타낸 표 2 내의 특징적인 값으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 5 초과의 개수의 파수 (cm-1) 값; 또는 (c) 도 2에 제시된 바와 본질적으로 동일한 파수 (cm-1) 값; 또는
(3) 하기를 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼 (ppm): (a) ppm ± 0.2 ppm으로 나타낸 표 3 내의 값으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 5 초과의 개수의 공명 (ppm) 값; (b) ppm ± 0.2 ppm으로 나타낸 표 3의 특징적인 값으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 공명 (ppm) 값; 또는 (c) 도 3에 제시된 바와 본질적으로 동일한 공명 (ppm) 값;
또는 서로 모순되지 않는다면 상기 실시양태 (1)(a)-(c), (2)(a)-(c) 또는 (3)(a)-(c) 중 임의의 2 또는 3개의 조합.
또 다른 측면에서, 본 발명은 추가로 임의의 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 결정질 글라스데깁 말레에이트 (형태 1) 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 인간을 포함한 포유동물에게 치료 유효량의 결정질 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에게 치료 유효량의 임의의 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 결정질 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)를 포함하는 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공한다.
도 1. 결정질 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)의 PXRD 패턴.
도 2. 결정질 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)의 FT-라만 스펙트럼.
도 3. 결정질 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼.
도 4. 결정질 글라스데깁 이미다졸 복합체 (1:1)의 PXRD 패턴.
도 5. 결정질 글라스데깁 (S)-만델레이트의 PXRD 패턴.
본 발명은 하기 본 발명의 실시양태의 상세한 설명 및 본원에 포함된 실시예를 참조하여 보다 용이하게 이해될 수 있다. 본원에 사용된 용어는 구체적 실시양태의 기재를 목적으로 할 뿐이며, 이를 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다. 본원에 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 그의 통상적인 의미로 주어진다는 것이 추가로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 단수 형태는 달리 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 치환기는 1개 이상의 치환기를 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "비정상적 세포 성장"은 정상 조절 메카니즘과 독립적인 (예를 들어, 접촉 억제의 상실) 세포 성장을 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상의 반전, 완화, 그의 진행의 억제 또는 예방을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, 바로 상기 정의되어 있는 "치료하는"과 같은 치료하는 행위를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "약"은, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 고려되는 경우에, 평균의 허용되는 표준 오차 내에 속한 값, 예를 들어 평균의 ± 20%, 바람직하게는 ± 10% 또는 보다 바람직하게는 ± 5%를 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "본질적으로 동일한"은 특정한 방법에 대한 전형적인 가변성이 고려된다는 것을 의미한다. 예를 들어, X선 회절 피크 위치를 참조하면, 용어 "본질적으로 동일한"은 피크 위치 및 강도에서 전형적인 가변성이 고려된다는 것을 의미한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 피크 위치 (2θ)가 전형적으로 ± 0.2°정도의 약간의 가변성을 나타낼 것임을 인지할 것이다. 추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 상대 피크 강도가 장치간 가변성 뿐만 아니라 결정화도, 바람직한 배향, 제조된 샘플 표면, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 인자로 인한 가변성을 나타낼 것이며, 단지 정성 척도로서만 취해져야 하는 것을 인지할 것이다. 유사하게, 라만 스펙트럼 파수 (cm-1) 값은 전형적으로 ± 2 cm-1 정도의 가변성을 나타내는 한편, 13C 및 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼 (ppm)은 전형적으로 ± 0.2 ppm 정도의 가변성을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "결정질"은 규칙적으로 반복되는 분자 배열 또는 외부 표면 평면을 갖는 것을 의미한다. 결정질 형태는 열역학적 안정성, 물리적 파라미터, X선 구조 및 제조 방법에 따라 상이할 수 있다.
본원에 기재된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소(들)의 부재 하에 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원에서의 각각의 예에서 "포함하는", "본질적으로 이루어지는" 및 "이루어지는"의 임의의 용어는 다른 두 개의 용어 중 어느 하나로 대체될 수 있다.
각각의 본 발명의 측면의 일부 실시양태에서에서, 결정질 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)는 그의 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 특징으로 한다. 각각의 본 발명의 측면의 다른 실시양태에서, 결정질 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)는 그의 라만 스펙트럼을 특징으로 한다. 각각의 본 발명의 측면의 다른 실시양태에서, 결정질 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)는 그의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 결정질 형태는 이들 방법 중 2종 이상의 조합으로 특징화된다.
결정질 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)
한 측면에서, 본 발명은 결정질 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)를 제공한다.
일부 실시양태에서, 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)는 11.6 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 12.1 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 19.6 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 17.0 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 17.7 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 11.6 및 12.1 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 11.6 및 19.6 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 12.1 및 19.6 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 11.6, 12.1 및 19.6 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 11.6, 12.1, 17.0, 17.7 및 19.6 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다.
구체적 실시양태에서, 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)는 하기를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다: (a) °2θ ± 0.2 °2θ로 나타낸 표 1 내의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 5 초과의 개수의 피크; (b) 표 1 내의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 특징적인 피크; 또는 (c) 도 1에 제시된 바와 본질적으로 동일한 2θ 값에서의 피크.
일부 실시양태에서, 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)는 2219 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 1은 1612 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 1534 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 1175 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 1은 1612 및 2219 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 다른 실시양태에서, 형태 1은 1534 및 2219 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 추가 실시양태에서, 형태 1은 1534, 1612 및 2219 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 추가 실시양태에서, 형태 1은 1175, 1534, 1612 및 2219 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다.
구체적 실시양태에서, 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)는 하기를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다: (a) cm-1 ± 2 cm-1로 나타낸 표 2 내의 값으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 5 초과의 개수의 파수 (cm-1) 값; (b) cm-1 ± 2 cm-1로 나타낸 표 2 내의 특징적인 값으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 5 초과의 개수의 파수 (cm-1) 값; 또는 (c) 도 2에 제시된 바와 본질적으로 동일한 파수 (cm-1) 값.
일부 실시양태에서, 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)는 57.8 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 134.8 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 144.7 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 148.3 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 57.8 및 134.8 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 57.8 및 144.7 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 57.8 및 148.3 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 134.8 및 144.7 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 134.8 및 148.3 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 144.7 및 148.3 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 추가 실시양태에서, 형태 1은 57.8, 134.8 및 144.7 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 추가 실시양태에서, 형태 1은 57.8, 134.8 및 148.3 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 추가 실시양태에서, 형태 1은 57.8, 134.8, 144.7 및 148.3 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
구체적 실시양태에서, 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)는 하기를 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼 (ppm)을 갖는다: (a) ppm ± 0.2 ppm으로 나타낸 표 3 내의 값으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 5 초과의 개수의 공명 (ppm) 값; (b) ppm ± 0.2 ppm으로 나타낸 표 3 내의 특징적인 값으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 공명 (ppm) 값; 또는 (c) 도 3에 제시된 바와 본질적으로 동일한 공명 (ppm) 값.
추가 실시양태에서, 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)는 형태 1에 대한 상기 기재된 실시양태 중 임의의 2 또는 3개의 조합 (서로 모순되지 않음)을 특징으로 한다. 결정질 형태 1을 고유하게 특징화하는데 사용될 수 있는 예시적인 실시양태는 하기 제공된다.
한 실시양태에서, 형태 1은 하기를 갖는다: (a) 11.6 및 12.1 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴; 및 (b) 1612 및 2219 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼.
한 실시양태에서, 형태 1은 하기를 갖는다: (a) 11.6 및 12.1 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴; (b) 1612 및 2219 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼; 및 (c) 148.3 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼.
하나의 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 하기를 갖는다: (a) 1612 및 2219 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼; 및 (b) 148.3 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼.
한 실시양태에서, 형태 1은 하기를 갖는다: (a) 11.6 및 12.1 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴; 및 (b) 148.3 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼.
추가 실시양태에서, 형태 1은 하기를 갖는다: (a) 19.6 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴; (b) 2219 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼; 및 (c) 148.3 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이미다졸과의 1:1 복합체로서의 글라스데깁을 제공한다. 이미다졸 복합체는 높은 화학적 수율 및 순도로 단리가능하며, 글라스데깁 말레에이트의 형성 전에 화학적 합성 동안 형성된 불순물을 퍼징하는데 유용할 수 있다. 추가 측면에서 본 발명은 글라스데깁 이미다졸 복합체 (1:1)를 말레산으로 처리하여, 그에 의해 염을 제공하는 것을 포함하는, 글라스데깁 말레에이트를 제조하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 기재된 방법에 따라 글라스데깁 이미다졸 복합체로부터 제조된 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 글라스데깁 (S)-만델레이트 염을 제공한다. 만델레이트 염은 높은 화학적 수율 및 순도로 단리가능하며, 또한 화학적 합성 동안 형성된 불순물을 퍼징하는데 유용할 수 있다. 만델레이트 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내 제조되거나, 또는 개별적으로 글라스데깁 유리 염기를 만델산과 반응시키고, 따라서 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 그 후에, 염을 유리 염기 형태로 재전환하고, 이어서 충분한 양의 말레산과 반응시켜 통상적인 방식으로 글라스데깁 말레에이트 염을 생성할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의의 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 결정질 글라스데깁 말레에이트 (형태 1) 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 지속 방출 제제, 용액, 또는 현탁액으로서 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태, 연고 또는 크림으로서 국소 투여에 적합한 형태, 또는 좌제로서 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 담체 또는 부형제 및 활성 제약 성분을 포함할 것이다. 또한, 이는 다른 의약 또는 제약 작용제, 담체, 아주반트 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물을 함유하는 용액 또는 현탁액을 포함한다. 원하는 경우에, 이러한 투여 형태는 적합하게는 완충될 수 있다.
적합한 제약 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 제약 조성물은, 원하는 경우에, 추가의 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정한 복합 실리케이트 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가적으로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 활석은 종종 정제화 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 바람직한 물질은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우에, 그 안의 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 색소 또는 염료, 및 원하는 경우에, 유화제 또는 현탁화제와, 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 그의 조합과 함께 조합될 수 있다.
특정한 양의 활성 화합물을 갖는 다양한 제약 조성물의 제조 방법은 공지되어 있거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)]을 참조한다.
실시예:
하기 제공된 실시예 및 제조예는 추가로 본 발명의 특정한 측면 및 실시양태를 예시 및 예증한다. 본 발명의 범주는 하기 실시예의 범주에 의해 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
일반적 방법 1. 분말 X선 회절 (PXRD)
Cu 방사선원 (K-α 평균)이 장착된 브루커 AXS D8 어드밴스 회절계를 사용하여 분말 X선 회절 분석을 수행하였다. 시스템에는 1차 측 상에 2.5 축 솔러 슬릿이 장착된다. 2차 측은 2.5 축 솔러 슬릿 및 전동 슬릿을 사용한다. 회절된 방사선을 링스 아이 XE 검출기에 의해 검출하였다. X선 관 전압 및 암페어수는 각각 40 kV 및 40 mA로 설정되었다. 데이터를 0.037 도의 스텝 크기 및 1920초의 스텝 시간을 사용하여 3.0 내지 40.0 도 2-세타의 Cu 파장에서 세타-세타 측각기로 수집하였다. 샘플을 낮은 백그라운드 홀더에 이를 넣음으로써 제조하고, 수집 동안 회전하였다. 데이터를 브루커 디프랙 플러스 소프트웨어 (버전 9.0.0.2)를 사용하여 수집하고, EVA 디프랙 플러스 소프트웨어에 의해 분석을 수행하였다.
PXRD 데이터 파일은 피크 탐색 전에 프로세싱하지 않았다. EVA 소프트웨어에서 피크 탐색 알고리즘을 사용하여, 1의 역치 값 및 0.3의 폭 값을 갖는 선택된 피크를 사용하여 예비 피크를 할당하였다. 자동화된 할당 출력물을 시각적으로 검사하여 유효성을 검토하고, 필요한 경우에 수동으로 조정하였다. 상대 강도 ≥ 2%를 갖는 피크를 일반적으로 선택하였다. 분해되지 않거나 노이즈와 일치한 피크는 선택되지 않았다. PXRD로부터의 피크 위치와 연관된 전형적인 가변성은 +/- 0.2° 2-세타이다.
일반적 방법 2. FT-라만
라만 스펙트럼을 FT-IR 벤치에 부착된 니콜레트 NXR FT-라만 부속품을 사용하여 수집하였다. 분광기는 1064 nm Nd:YVO4 레이저 및 액체 질소 냉각된 게르마늄 검출기가 장착되어 있다. 데이터 수집 전에, 기기 성능 및 교정 검증을 폴리스티렌을 사용하여 수행하였다. 스펙트럼 수집 동안 회전하는 유리 NMR 튜브에서 샘플을 분석하였다. 0.5 W의 레이저 전력 및 128회 동시-첨가 스캔을 사용하여 순수한 API 스펙트럼을 수집하였다. 수집 범위는 3700-50 cm-1이었다. 이들 스펙트럼을 4 cm-1 해상도 및 하프-겐젤 아포디제이션을 사용하여 기록하였다.
강도 규모를 피크 선별 전에 1로 정규화하였다. 피크를 써모 니콜렛 옴닉 7.3 소프트웨어를 사용하여 수동으로 확인하였다. 피크 위치는 피크 최대에서 선별하였고, 피크는 오로지, 각각의 측면에 경사가 존재하며; 피크 상의 숄더가 포함되지 않는 경우에 확인하였다. 순수한 API에 대해 77의 감도를 갖는 0.015의 절대 역치를 피크 선별 동안 이용하였다. 피크 위치는 표준 관례를 사용하여 가장 가까운 정수로 반올림하였다 (0.5 반올림, 0.4 내림). (1-0.75), (0.74-0.30), (0.29-0)의 정규화된 피크 강도를 갖는 피크를 각각 강한, 중간 및 약한 것으로서 표지하였다. FT-라만 및 분산 라만이 유사한 기술이기 때문에, FT-라만 스펙트럼에 대해 본원에 보고된 피크 위치는 적절한 기기 보정을 가정하면 분산 라만 측정을 사용하여 관찰된 것들과 일치할 것으로 예상된다. 상기 언급된 라만 방법을 사용하여, 스펙트럼 측정과 연관된 가변성은 +/- 2 cm-1이다.
일반적 방법 3. 고체 상태 NMR
브루커-바이오스핀 아반스 III 500 MHz (1H 주파수) NMR 분광계에 배치된 브루커-바이오스핀 CPMAS 프로브 상에서 주위 온도 및 압력에서 고체 상태 NMR (ssNMR) 분석을 수행하였다. 패킹된 로터를 매직각으로 배향하고, 14.0 kHz에서 회전하였다. 양성자 탈커플링된 교차-분극 매직각 스피닝 (CPMAS) 실험을 사용하여 탄소 ssNMR 스펙트럼을 수집하였다. 80-100 kHz의 위상 조정된 양성자 탈커플링 필드가 스펙트럼 획득 동안 적용되었다. 교차-분극 접촉 시간은 2 ms로 설정하고, 재순환 지연은 11초로 설정하였다. 스캔 수를 조정하여 적절한 신호 대 노이즈 비를 얻었다. 그의 업필드 공명이 29.5 ppm으로 설정된 (순수한 TMS로부터 결정됨) 결정질 아다만탄의 외부 표준물을 사용한 탄소 스펙트럼을 참조하였다.
브루커-바이오스핀 탑스핀 버전 3.2 소프트웨어를 사용하여 자동 피크 선별을 수행하였다. 일반적으로, 5% 상대 강도의 역치 값을 사용하여 예비 피크를 선택하였다. 자동화된 피크 선별의 출력물을 시각적으로 검사하여 유효성을 검토하고, 필요한 경우에 수동으로 조정하였다. 구체적 13C 고체 상태 NMR 피크 값이 본원에 보고되어 있지만, 기기, 샘플 및 샘플 제조의 차이로 인해 이들 피크 값에 대한 범위가 존재한다. 이것은 피크 값에서의 고유한 변화로 인해 고체 상태 NMR의 기술분야에서 통상적인 관례이다. 13C 화학적 이동 x-축 값에 대한 전형적인 가변성은 결정질 고체의 경우 대략 플러스 또는 마이너스 0.2 ppm이다. 본원에 보고된 고체 상태 NMR 피크 높이는 상대 강도이다. 고체 상태 NMR 강도는 CPMAS 실험 파라미터의 실제 설정 및 샘플의 열 이력에 따라 달라질 수 있다.
실시예 1
1-((2R,4R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 이미다졸 복합체 (1:1)의 제조
Figure pat00002
오버헤드 교반기가 구비된 250 mL 반응기에 20% 디메틸술폭시드를 함유하는 물 (63 mL) 중 용액으로서 (2R,4R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-아민 (3.24 g, 14.1 mmol) (문헌 [Peng et al., Org. Lett. 2014, 16:860-863]에 따라 제조됨)을 첨가하였다. 용액에 4-메틸-2-펜타논 (메틸 이소부틸 케톤, MIBK) (91 mL)에 이어서 N-(4-시아노페닐)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 1H-이미다졸 복합체 (1:1) (5.18 g, 17.6 mmol) (펭 등에 따라 제조됨)를 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 1시간 동안 가열하였다. 규조토 (0.5 g, 필터 보조제)를 첨가하고, 2상 혼합물을 여과하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 물 (33 mL)로 세척하였다. 이미다졸 (0.96 g, 14.1 mmol)을 추가의 4-메틸-2-펜타논 (18 mL)과 함께 첨가하였다. 용액을 50 mL의 최종 부피로 증류하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 4-메틸-2-펜타논 (13 mL)으로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 오븐 중에서 60℃에서 12시간 동안 건조시켜 1-((2R,4R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 이미다졸 복합체 (1:1) (4.55 g, 10.3 mmol, 73% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.38 (bs, 1H); 12.07 (bs, 1H); 8.94 (s, 1H); 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.65 (m, 1H); 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.43 (bd, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.14 (m, 2H); 7.02 (s, 2H); 6.75 (d, J = 7.1 Hz, 1 H); 4.08 (m, 1H); 3.63 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H); 2.90 (dt, HJ = 11.9, 4.2 Hz, 1H); 2.51 (p, J = 1.8 Hz, 2 H); 2.40 (td, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H); 2.06 (s, 3H); 2.03 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 1.86 (m, 1H); 1.72 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 156.17, 154.34, 145.2, 135.6, 133.7, 122.3, 121.5, 119.9, 118.9, 117.8, 111.7, 102.9, 59.1, 50.4, 44.2, 42.9, 36.5, 30.3.
글라스데깁 이미다졸 복합체의 특징화
PXRD 데이터
도 4는 일반적 방법 1에 따라 수집된 결정질 글라스데깁 이미다졸 복합체 (1:1)에 대한 PXRD 데이터를 제시한다.
실시예 2
1-((2R,4R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 말레에이트 (형태 1)의 제조
Figure pat00003
오버헤드 교반기 및 고전단 습식 밀 (HSWM)이 장착된 1L 반응기에 1-((2R,4R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 유리 염기 (38.2 g; 102 mmol) (문헌 [Munchhof et al., Med. Chem., Lett, 2012, 3:106-111]에 의해 기재된 바와 같이 제조됨) 및 이소프로판올 (988 mL; 26 mL/g)을 첨가하였다. 이어서, 슬러리를 60℃로 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 이소프로판올 중 말레산의 용액은 이소프로판올 (115 mL; 3 mL/g) 중에서 말레산 (14.28 g; 123 mmol; 1.2 당량)을 용해시킴으로써 개별적으로 제조하였다. HSWM이 작동하는 동안 (3200-8500 rpm), 20%의 말레산 용액을 첨가하고, 용액이 흐려질 때까지 반응을 유지하였다. HSWM을 저속화하고 (3500 rpm), 말레산 용액의 나머지를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리를 60℃에서 1시간 동안 에이징시킨 후, 배치를 2시간에 걸쳐 10℃로 냉각시키고, 밤새 과립화하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 여과하고, 60℃에서 건조시켰다. 표제 화합물 (40.1 g; 801 mmol)을 백색 내지 회백색 분말로서 80% 수율로 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.91 (q, J = 12.4 Hz, 1H), 1.79 (q, J = 12.4 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 168.0, 154.7, 105.0, 145.3, 138.4, 135.6, 133.7, 123.0, 119.9, 118.0, 115.9, 103.1, 57.9, 50.5, 41.9, 41.7, 34.6, 28.0.
실시예 3
1-((2R,4R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 말레에이트 (형태 1)의 제조
Figure pat00004
오버헤드 교반기가 장착된 250 mL 플렉시 큐브 반응기에 1-((2R,4R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 이미다졸 복합체 (1:1) (7g, 15.8 mmol) 및 이소프로판올 (140 mL; 이미다졸 복합체 20 mL/g)을 첨가하였다. 슬러리를 60℃로 가열하고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 유지하였다. 수성 이소프로판올 (1% w/w) 중 말레산 (34.8 mmol, 2.2 당량)의 용액을 개별적으로 제조하였다. 30 퍼센트의 말레산 용액을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 글라스데깁 말레에이트 (77.6mg, 1%)를 시드로서 첨가하고, 이어서 말레산 용액의 나머지를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 60℃에서 30분 동안 에이징시킨 후, 슬러리를 60분에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 추가로 60분 동안 과립화하였다. 3분 동안 초음파처리 후, 슬러리를 여과하고, 이소프로판올 (16 mL)에 이어서 물 세척물 (2 X 31 mL)로 세척하였다. 고체를 오븐에서 60℃에서 12시간 동안 건조시켜 글라스데깁 말레에이트 (형태 1) (15.1 mmol, 7.40 g)를 95.4% 수율의 황갈색 분말로서 >98% 순도로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.91 (q, J = 12.4 Hz, 1H), 1.79 (q, J = 12.4 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 168.0, 154.7, 105.0, 145.3, 138.4, 135.6, 133.7, 123.0, 119.9, 118.0, 115.9, 103.1, 57.9, 50.5, 41.9, 41.7, 34.6, 28.0.
글라스데깁 말레에이트 (형태 1)의 특징화
PXRD 데이터
도 1은 일반적 방법 1에 따라 수집된 결정질 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)에 대한 PXRD 데이터를 제시한다. 회절각 2-세타 ° (°2θ) ± 0.2 °2θ에서의 PXRD 피크 및 그의 상대 강도의 목록은 표 1에 제공된다. 특징적인 PXRD 피크 위치는 별표로 표시된다.
표 1: 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)에 대한 PXRD 피크 목록 (2-세타 °).
Figure pat00005
FT-라만 데이터
도 2는 일반적 방법 2에 따라 수집된 결정질 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)에 대한 FT-라만 스펙트럼을 제시한다. FT-라만 피크 (cm-1) 및 정성 강도의 목록은 표 2에 cm-1 ± 2 cm-1로 제공된다. 특징적인 FT-라만 (cm-1) 피크는 별표로 표시된다. 정규화된 피크 강도는 하기와 같이 표시된다: w= 약함; m= 중간; s= 강함.
표 2: 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)에 대한 전체 라만 스펙트럼 피크 목록
Figure pat00006
Figure pat00007
ssNMR 데이터
도 3은 일반적 방법 3에 따라 수집된 결정질 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)의 탄소 CPMAS 스펙트럼을 제시한다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm)로 표현되며, 29.5 ppm에서 고체 상 아다만탄의 외부 샘플을 참조로 한다. ssNMR 13C 화학적 이동 (ppm)의 목록은 표 3에 ppm ± 0.2 ppm으로 제공된다. 특징적인 ssNMR 13C 화학적 이동 (ppm)은 별표로 표시된다.
표 3: 글라스데깁 말레에이트 (형태 1) (ppm)에 대한 ssNMR 13C 화학적 이동
Figure pat00008
실시예 4
글라스데깁 말레에이트 (형태 1)의 대표적인 약물 제품 제제
결정질 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)의 대표적인 즉시 방출 (IR) 제제는 표 4에 제공된다. 이러한 제제 중 부형제에 대한 전형적인 범위는 표 5에 제공된다.
표 4. IR 정제의 대표적인 조성
Figure pat00009
표 5. IR 정제 제제에 대한 전형적인 범위
Figure pat00010
PXRD 데이터
표 6은 일반적 방법 1에 따라 수집된 결정질 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)를 함유하는 약물 제품에 대한 회절각 2-세타 ° (°2θ) ± 0.2 °2θ에서의 PXRD 피크 및 그의 상대 강도의 목록을 제공한다. 특징적인 PXRD 피크 위치는 별표로 표시된다.
표 6: 글라스데깁 말레에이트 (형태 1) 약물 제품에 대한 PXRD 피크 목록 (2-세타 °). 별표 피크 위치는 특징적인 피크를 나타냄.
Figure pat00011
실시예 5
1-((2R,4R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 (S)-만델레이트 염의 제조
Figure pat00012
1-((2R,4R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 유리 염기 (318 mg, 0.85 mmol)를 교반용 막대가 장착된 섬광 바이알에서 이소프로판올 10 mL 중에서 용해시켰다. 용액을 50℃로 가열하여 완전한 용해를 검토하였다. 용액에 이소프로필 알콜 중 30 mg/mL 용액으로서의 S-(+)-만델산 (~1.1 당량)을 천천히 첨가하였다. 소량의 (S)-만델레이트 염 시드 결정을 첨가한 후, 용액은 탁해졌다. 슬러리를 50℃에서 ~1시간 동안 유지한 후, 실온으로 되돌리고, 12시간 동안 과립화하였다. 생성된 고체를 #2 와트만 필터를 사용하여 여과에 의해 단리시키고, 50℃에서 진공 오븐에서 12시간 동안 건조시켰다. 글라스데깁 (S)-만델레이트 대략 400 mg을 제조하였다. 시드 결정을 아세토니트릴 중 원액 (~30mg/mL)으로서 제조된 글라스데깁 유리 염기 및 THF의 용액으로서의 S-(+)-만델산의 혼합물 (이를 ~1시간 동안 60℃에서 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였음)로부터의 침전에 의해 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼은 (S)-만델레이트 염과 일치하였다.
글라스데깁 (S)-만델레이트 염의 특징화
(S)-만델레이트 염의 스케일업 로트를 PXRD 및 시차 주사 열량측정 (DSC)에 의해 분석하였다. PXRD는 GADDS C2 시스템을 갖는 브루커 D8 X선 분말 회절계 상에서 얻었다. 샘플을 60초 동안 ~6에서 38 도 2-세타에서 스캐닝하고, 중심에 대해 0.5 mm 진동하였다. DSC를 TA DSC Q1000 상에서 얻었다. 샘플을 10℃/분에서 25℃에서 300℃로 가열하였다.
PXRD 데이터
도 5는 일반적 방법 1에 따라 수집된 결정질 글라스데깁 (S)-만델레이트에 대한 PXRD 데이터를 제시한다.
DSC
DSC 온도기록도는 216℃에서 급격한 흡열을 나타내었다.
실시예 6
비교 안정성 데이터
비교 화학적 및 물리적 안정성 데이터는 50℃/75%RH에서 6주 동안 저장된 글라스데깁 디히드로클로라이드 1수화물 (diHCl ㆍH2O) 및 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)를 포함하는 정제 코어에 대해 작성하였다. 정제 코어는, 5%의 활성 약물 로딩 수준에서의 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 제제 조성물 중에서 건식 과립화 가공함으로써 제조하였다. 정제 코어를 개방 디쉬 (포장 없음) 배향으로 50℃/75%RH 챔버에서 저장하고, 저장 6주 후에 분석하였다. 분석 시험은 HPLC/순도 분석 및 고체 상태 NMR (고체 형태의 경우)을 포함하였다.
표 7.
Figure pat00013
모니터링된 주요 분해 생성물은 하기 구조를 갖는 에피머 1-((2S,4R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아이다.
Figure pat00014
통계적으로 설계된 21-일 안정성 연구를 5% 활성 약물 로딩을 함유하는 글라스데깁 말레에이트 정제 및 글라스데깁 디히드로클로라이드 정제에 대해 수행하였다. 연구의 설계는 고체 경구 투여 형태의 관찰된 모델링 분해를 입증하는 문헌에서의 작업을 기초로 한다. 문헌 [Waterman et al., Pharmaceutical Research, 24(4): 780-790 (2007)]을 참조한다. 정제를 개방 유리병에서 저장하고, 다양한 온도, 습도 및 지속시간에 노출시켰다.
글라스데깁 디히드로클로라이드 1수화물 정제에 대한 권장 포장은 건조제를 함유한 HDPE/IS 병이다. 이 제품의 표지된 저장 조건은 15-25℃이다. NMT 0.5%의 표적 규격 한계를 갖는 (2S,4R)-에피머의 형성을 초점으로 하는 가속 안정성 연구를 기초로 하여, 25℃/60%RH에서 글라스데깁 디히드로클로라이드 1수화물 (60cc HDPE 병, 30 카운트 정제)에 대한 예측된 보관-수명은 건조제 하에 대략 5년이고, 건조제 부재 하에 저장되는 경우에 2년 미만이다.
글라스데깁 말레에이트 정제에 대한 권장 포장은 HDPE/IS 병이고, 건조제를 필요로 하지 않는다. 이 제품의 표지된 저장 조건은 15-25℃이다. NMT 0.5%의 표적 규격 한계를 갖는 (2S,4R)-에피머의 형성을 초점으로 하는 가속 안정성 연구를 기초로 하여, 25℃/60%RH에서 글라스데깁 말레에이트 (60cc HDPE 병, 30 카운트 정제)에 대해 예측된 보관-수명은 건조제의 부재 하에 6년을 초과하여 저장된다.
실시예 7
비교 열적 안정성 데이터
비교 열적 안정성 데이터는 글라스데깁 디히드로클로라이드 1수화물 (diHCl ㆍH2O) 및 글라스데깁 말레에이트 (형태 1)에 대해 작성하였다. 시차 주사 열량측정 (DSC) 측정은 냉장 냉각 부속품이 장착된 디스커버리 DSC (TA 인스트루먼츠)로 수행하였다. 모든 실험을 표준/T제로 알루미늄 팬에서 수행하였다. 셀 상수는 인듐을 사용하여 결정하였고, 온도 보정은 인듐 및 주석을 그의 표준으로서 사용하여 수행하였다. 모든 측정은 건조 질소 퍼지 (50 mL/분) 하에 행하였다. 대략 2-5 mg의 고체 샘플을 표준/T제로 알루미늄 팬에서 칭량하고, 비-기밀적으로 밀봉하고, 10℃/분 가열 속도로 25℃에서 250℃로 가열하였다. 실험 데이터를 상업적으로 입수가능한 소프트웨어 (TA 유니버셜 어낼러시스 2000/트리오스 소프트웨어, TA 인스트루먼츠)를 사용하여 분석하였다.
관찰된 열적 안정성 데이터를 기초로 하여, diHCl 1수화물 고체 형태는 낮은 탈수 온도로 인해 특정 단리 및 저장 조건 하에 불안정할 수 있다. 말레에이트 형태는 넓은 온도 범위에 걸쳐 안정한 것으로 나타난다. 말레에이트 염에 대한 형태 안정성의 높은 수준은 이러한 형태를 처리, 취급, 제조 및 저장하는데 있어서 개선된 제어를 제공할 수 있다.
표 8. 비교 열적 안정성 데이터
Figure pat00015
본 발명의 기본 측면에서 벗어나지 않으면서 상술한 바가 변형될 수 있다. 본 발명은 하나 이상의 구체적 실시양태와 관련하여 상당히 자세하게 기재되어 있지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 출원에 구체적으로 개시된 실시양태를 변형할 수 있으며, 이러한 변형 및 개선이 본 발명의 범주 및 취지에 속한다는 것을 인지할 것이다.

Claims (1)

1-((2R,4R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 말레에이트의 결정질 형태의 용도.
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