BR112017021075B1 - Forma cristalina de maleato de 1-((2r,4r)-2-(1h- benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4- cianofenil)ureia e composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
formas cristalinas de maleato de 1-((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-ciano fenil)ureia, composição farmacêutica e seus usos. a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de maleato de 1-((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-ciano fenil)ureia, e a suas composições farmacêuticas, a inter-mediários e métodos para a produção e isolamento de tais formas cris-talinas e composições, e a métodos de uso de tais formas cristalinas e composições no tratamento de crescimento anormal de células em mamíferos, especialmente humanos.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a uma forma cristalina de maleato de 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metil piperidin-4- il)-3-(4-ciano fenil)ureia e a suas composições farmacêuticas, a intermediários e processos para a produção e isolamento de tais formas cristalinas e processos de uso de tais formas cristalinas e composições no tratamento de acrescimento anormal de células em mamíferos, especialmente humanos.
[0002] O sal mono-maleato de 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol- 2-il)-1-metil piperidin-4-il)-3-(4-ciano fenil)ureia tem a estrutura de Fórmula (I):
[0003] O composto 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metil piperidin-4-il)-3-(4-ciano fenil)ureia (PF-04449913) foi designado com o nome não proprietário internacional (INN) glasdegib, como descrito em WHO Drug Information, Vol. 29, No. 1, página 89 (2015), referindo-se ao nome químico alternativo N-[(2R,4R)-2-(1H-benzo imidazol-2-il)-1- metil piperidin-4-il]-N’-(4-ciano fenil)ureia. O sal maleato de Fórmula (I) também pode ser aqui referido como maleato de 1-((2R,4R)-2-(1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-metil piperidin-4-il)-3-(4-ciano fenil)ureia ou maleato de glasdegib.
[0004] Preparação de glasdegibe como um sal cloridrato é descrita em pedido de patente internacional No. PCT/IB2008/001575, publicado como WO 2009/004427, e nas patentes U.S. Nos. 8 148 401 e 8 431 597, os conteúdos das quais são aqui incorporados por referência em suas totalidades.
[0005] Glasdegibe é um inibidor do receptor amaciado (Smo), um componente do caminho de sinalização hedgehog (Hh) que é um potencial alvo terapêutico em um número de cânceres humanos, em particular malignidades hematológicas incluindo leucemia mielóide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), mielofibrose (MF) e síndromes mielodisplásticas (MDS). A descoberta de glasdegibe e sua preparação como um sal monoidrato de dicloridrato foram descritas por Munchhof et al. (Med. Chem., Lett, 2012, 3:106-111). Um processo para a síntese assimétrica de glasdegibe foi descrito por Peng et al. (Org. Lett., 2014, 16:860-863).
[0006] A presente invenção provê maleato de glasdegibe cristalino tendo propriedades aperfeiçoadas, tal como aperfeiçoada estabilidade química e térmica na estocagem, e diminuída higroscopicidade, enquanto mantendo estabilidade química e enantiomérica.
[0007] A invenção também provê um complexo de imidazol glasdegibe cristalino (1:1) e um sal (S)-mandelato de glasdegibe cristalino, que são úteis para a preparação de maleato de glasdegibe e outros sais em alto rendimento e com alta pureza química.
[0008] Cada uma das modalidades descritas abaixo pode ser combinada com qualquer outra modalidade aqui descrita não inconsistente com a modalidade com a qual ela é combinada.
[0009] Em um aspecto, a invenção provê uma forma cristalina de maleato de glasdegibe. Em um aspecto particular, a invenção provê um maleato de glasdegibe cristalino (Forma 1), ainda aqui descrito.
[0010] Em modalidades particulares de cada um dos aspectos da invenção, o maleato de glasdegibe cristalino (Forma 1) é caracterizado através de um ou mais dos seguintes processos: (1) difração pulverizada de raios-x (PXRD) (20); (2) espectroscopia Raman (cm-1); ou (3) espectroscopia de ressonância nuclear magnética de estado sólido de 13C (ppm).
[0011] Em um outro aspecto, a invenção provê maleato de glasdegibe cristalino (Forma 1), que é caracterizado por ter:
[0012] (1) um padrão de difração de raios-x pulverizado (PXRD) (2θ) compreendendo: (a) um, dois, três, quatro, cinco, ou mais que cinco picos selecionados do grupo consistindo nos picos na Tabela 1 em °2θ ± 0.2 °2θ; (b) um, dois ou três picos selecionados do grupo consistindo em picos característicos em Tabela 1 em °2θ ± 0.2 °2θ; ou (c) picos em valores 2θ essencialmente os mesmos como mostrado em Figura 1; ou
[0013] (2) um espectro Raman compreendendo: (a) um, dois, três, quatro, cinco, ou mais que cinco valores de números de ondas (cm-1) selecionados do grupo consistindo nos valores de Tabela 2 em cm-1 ± 2 cm-1; (b) um, dois, três, quatro, cinco, ou mais que cinco valores de número de onda (cm-1) selecionados do grupo consistindo nos valores característicos na Tabela 2 em cm-1 ± 2 cm-1; ou (c) valores de número de onda (cm-1) essencialmente os mesmos como mostrado na Figura 2; ou
[0014] (3) um espectro de RMNMN de estado sólido de 13C (ppm) compreendendo: (a) um, dois, três, quatro, cinco , ou mais que cinco valores de ressonância (ppm) selecionados do grupo consistindo nos valores na Tabela 3 em ppm± 0,2 ppm; (b) um, dois ou três valores de ressonância (ppm) selecionados do grupo consistindo nos valores característicos na Tabela 3 em ppm ± 0,2 ppm; ou (c) valores de ressonância (ppm) essencialmente os mesmos como mostrados na Figura 3;
[0015] ou uma combinação de quaisquer duas ou três das modalidades anteriores (1)(a)-(c), (2)(a)-(c) ou (3)(a)-(c), contanto que elas não sejam inconsistentes umas com as outras.
[0016] Em um outro aspecto, a invenção ainda provê uma composição farmacêutica compreendendo um maleato de glasdegibe cristalino (Forma 1), de acordo com qualquer um dos aspectos ou modalidades aqui descritas, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0017] Em um outro aspecto, a invenção provê um processo de tratamento de crescimento anormal de células em um mamífero, incluindo um humano, compreendendo administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de maleato de glasdegibe (Forma 1).
[0018] Em um outro aspecto, a invenção provê um processo de tratamento de crescimento anormal de células em um mamífero, incluindo um humano, compreendendo administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição farmacêutica da presente invenção compreendendo um maleato de glasdegibe cristalino (Forma 1), de acordo com qualquer um dos aspectos ou modalidades aqui descritos.
[0019] Figura 1. Padrão de PXRD de maleato de glasdegibe cristalino (Forma 1).
[0020] Figura 2. Espectro Raman-FT de maleato de glasdegibe cristalino (Forma 1).
[0021] Figura 3. Espectro de RMN de estado sólido de 13C de maleato de glasdegibe cristalino (Forma 1).
[0022] Figura 4. Padrão PXRD de complexo de imidazol glasdegibe cristalino (1:1).
[0023] Figura 5. Padrão PXRD de (S)-mandelato de glasdegibe cristalino.
[0024] A presente invenção pode ser entendida mais facilmente através de referência à seguinte descrição detalhada das modalidades da invenção e os exemplos aqui incluídos. É para ser entendido que a terminologia aqui usada é para o propósito de somente descrever específicas modalidades e não é pretendida ser limitante. Ainda é entendido que a menos que especificamente aqui definido, a terminologia aqui usada é para receber seu significado tradicional como conhecido na técnica relevante.
[0025] Como aqui usado, a forma singular “um”, “uma”, e “o” inclui referências plurais a menos que indicado de outro modo. Por exemplo, “um” substituinte inclui um ou mais substituintes.
[0026] Como aqui usado, a menos que indicado de outro modo, o termo “crescimento anormal de células” refere-se a crescimento de células que é independente de mecanismos reguladores normais (por exemplo, perda de inibição de contato).
[0027] Como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, o termo “tratar” ou “tratando” significa revertendo, aliviando, inibindo o progresso de, ou prevenindo o distúrbio ou condição à qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo “tratamento”, como aqui usado, a menos que de outro indicado, refere-se ao ato de tratamento como “tratamento” é definido imediatamente acima.
[0028] O termo “cerca” como aqui usado significa tendo um valor caindo dentro de um padrão de erro da média aceito, quando considerado por aqueles versados na técnica, por exemplo, ± 20%, preferivelmente ± 10% ou mais preferivelmente ± 5% da média.
[0029] Como aqui usado, o termo “essencialmente o mesmo” significa que variabilidade típica para um particular processo é levada em conta. Por exemplo, com referência a posições de picos de difração de raios-x, o termo “essencialmente a mesma” significa que variabilidade típica em posição e intensidade de pico é levada em conta. Aqueles versados na técnica apreciarão que as posições de picos (2θ) mostrarão alguma variabilidade, tipicamente tanto quanto ± 0,2o. Ainda, aqueles versados na técnica apreciarão que intensidades de picos relativas mostrarão variabilidade entre aparelhagens assim como variabilidade devido a grau de cristalinidade, orientação preferida, superfície de amostra preparada, e outros fatores conhecidos por aqueles versados na técnica e devem ser tomadas somente como medidas qualitativas. Similarmente, valores de números de onda de espectro Raman (cm-1) mostram variabilidade, tipicamente tanto quanto ± 2 cm-1, enquanto espectro de RMN de estado sólido de 19F e 13C (ppm) mostra variabilidade, tipicamente tanto quanto ± 0,2 ppm.
[0030] O termo “cristalino” como aqui usado, significa tendo um arranjo de moléculas repetindo regularmente ou planos de faces externas. Formas cristalinas podem diferir com relação a estabilidade termodinâmica, parâmetros físicos, estrutura de raios-x e processos de preparação.
[0031] A invenção aqui descrita pode ser apropriadamente praticada na ausência de qualquer elemento(s) não especificamente aqui mostrado. Assim, por exemplo, em cada exemplo aqui qualquer um dos termos “compreendendo”, “consistindo essencialmente em”, e “consistindo em” pode ser substituído com qualquer um dos outros dois termos.
[0032] Em algumas modalidades de cada um dos aspectos da invenção, o maleato de glasdegibe cristalino (Forma 1) é caracterizado por seu padrão de difração de raios-x pulverizada (PXRD). Em outras modalidades de cada um dos aspectos da invenção, o maleato de glasdegibe cristalino (Forma 1) é caracterizado por seu espectro Raman. Em outras modalidades de cada um dos aspectos da invenção o maleato de glasdegibe cristalino (Forma 1) é caracterizado por seu espectro RMN de estado sólido de 13C.
[0033] Ainda em modalidades, a forma cristalina é caracterizada por uma combinação de dois ou mais destes métodos.
[0034] Em um aspecto, a invenção provê um maleato de glasdegibe cristalino (Forma 1).
[0035] Em algumas modalidades, maleato de glasdegibe (Forma 1) tem um padrão PXRD compreendendo um pico em valor de 2 teta de: 11.6 °2θ ± 0.2 °2θ. Em uma outra modalidade, Forma 1 tem um padrão PXRD compreendendo um pico em valor 2 teta de: 12.1 °2θ ± 0.2 °2θ. Em uma outra modalidade, Forma 1 tem um padrão de PXRD compreendendo um pico em valor 2 teta de: 19.6 °2θ ± 0.2 °2θ. Em uma outra modalidade, Forma 1 tem um padrão de PXRD compreendendo um pico em valor 2 teta de: 17.7 °2θ ± 0.2 °2θ. Em uma outra modalidade, Forma 1 tem um padrão PXRD compreendendo picos em valores 2θ de: 11.6 e 12.1 °2θ ± 0.2 °2θ. Em uma outra modalidade, Forma 1 tem um padrão PXRD compreendendo picos em valores 2θ de: 11.6 e 19.6 °2θ ± 0.2 °2θ. Em uma outra modalidade, Forma 1 tem um padrão de PXRD compreendendo picos em valores 2θ de: 12.1 e 19.6 °2θ ± 0.2 °2θ. Em uma outra modalidade, Forma 1 tem um padrão de PXRD compreendendo picos em valores 2θ de: 11.6, 12.1 e 19.6 °2θ ± 0.2 °2θ. Ainda em uma outra modalidade, Forma 1 tem um padrão de PXRD compreendendo picos em valores 2θ de: 11.6, 12.1, 17.0, 17.7 e 19.6 °2θ ± 0.2 °2θ.
[0036] Em específicas modalidades, maleato de glasdegibe (Forma 1) tem um padrão PXRD compreendendo: (a) um, dois, três, quatro, cinco, ou mais que cinco picos selecionados do grupo consistindo nos picos de Tabela 1 em o2 teta ± 0,2 o2 teta; (b) um, dois, três, quatro, cinco ou seis picos característicos selecionados do grupo consistindo nos picos de Tabela 1; ou (c) picos em valores 2 teta essencialmente os mesmos como mostrados em Figura 1.
[0037] Em algumas modalidades, maleato de glasdegibe (Forma 1) tem um espectro Raman compreendendo valor de número de onda (cm-1) de: 2219 cm-1 ± 2 cm-1. Em outras modalidades, Forma 1 tem um espectro Raman compreendendo valor de número de onda (cm-1) de: 1612 cm-1 ± 2 cm-1. Em uma outra modalidade, Forma 1 tem um espectro Raman compreendendo valor de número de onda (cm-1) de: 1534 cm-1 ± 2 cm-1. Em uma outra modalidade, Forma 1 tem um espectro Raman compreendendo valor de número de onda (cm-1) de : 1175 cm-1 ± 2 cm-1. Em outras modalidades, Forma 1 tem um espectro Raman compreendendo valores de número de onda (cm-1) de: 1612 e 2219 cm-1 ± 2 cm-1. Em outras modalidades, Forma 1 tem um espectro Raman compreendendo valores de número de onda (cm-1) de: 1534 e 2219 cm-1 ± 2 cm-1. Ainda em modalidades, Forma 1 tem um espectro Raman compreendendo valores de número de onda (cm-1) de: 1534, 1612 e 2219 cm-1 ± 2 cm-1. Ainda em modalidades, Forma 1 tem um espectro Raman compreendendo valores de número de onda (cm-1) de: 1175, 1534, 1612, e 2219 cm-1 ± 2 cm-1.
[0038] Em modalidades específicas, maleato de glasdegibe (Forma 1) tem um espectro Raman compreendendo: (um, dois, três, quatro, cinco, ou mais que cinco valores de números de onda (cm-1)selecionados do grupo consistindo nos valores de Tabela 2 em cm-1 ± 2 cm-1; (b) um, dois, três, quatro, cinco, ou mais que cinco valores de número de onda (cm-1) selecionados do grupo consistindo nos valores característicos na Tabela 2 cm cm-1 ± 2 cm-1; ou (c) valores de número de onda (cm-1) essencialmente os mesmos como mostrados na Figura 2.
[0039] Em algumas modalidades, maleato de glasdegibe (Forma 1) tem um espectro de RMN de estado sólido de 13C compreendendo os valores de ressonância (ppm) de: 57,8 ppm ± 0,2 ppm. Em uma outra modalidade, Forma 1 tem um espectro de RMN de estado sólido de 13C compreendendo os valores de ressonância (ppm) de: 134,8 ppm ± 0,2 ppm. Em uma outra modalidade, Forma 1 tem um espectro RMN de estado sólido de 13C compreendendo os valores de ressonância (ppm) de: 144,7 ppm ± 0,2 ppm. Em uma outra modalidade, Forma 1 tem um espectro de RMN de estado sólido de 13C compreendendo os valores de ressonância (ppm) de: 148,3 ppm ± 0,2 ppm. Em uma outra modalidade, Forma I tem um espectro RMN de estado sólido de 13C compreendendo os valores de ressonância (ppm) de: 57,8 e 134,8 ppm ± 0,2 ppm. Em uma outra modalidade, Forma 1 tem um espectro de RMN de estado sólido de 13C compreendendo os valores de ressonância (ppm) de: 57,8 e 144,7 ppm ± 0,2 ppm. Em uma outra modalidade, Forma 1 tem um espectro RMN de estado sólido de 13C compreendendo os valores de ressonância (ppm) de: 57,8 e 148,3 ppm ± 0,2 ppm. Em uma outra modalidade, Forma 1 tem um espectro de RMN de estado sólido de 13C compreendendo os valores de ressonância (ppm) de: 134,8 e 144,7 ppm ± 0,2 ppm. Em uma outra modalidade Forma 1 tem um espectro de RMN de estado sólido de 13C compreendendo os valores de ressonância (ppm) de: 134,8 e 148,3 ppm ± 0,2 ppm. Em uma outra modalidade, Forma 1 tem um espectro de RMN de estado sólido de 13C compreendendo os valores de ressonância (ppm) de: 144,7 e 148,3 ppm ± 0,2 ppm. Ainda em uma modalidade, Forma 1 tem um espectro de RMN de estado sólido de 13C compreendendo os valores de ressonância (ppm) de:57,8, 134,8 e 144,7 ppm ± 0,2 ppm. Ainda em uma modalidade, Forma 1 tem um espectro de RMN de estado sólido de 13C compreendendo os valores de ressonância de: 57,8, 134,8 e 148,3 ppm ± 0,2 ppm. Ainda em uma modalidade, Forma 1 tem um espectro de RMN de estado sólido 13C compreendendo os valores de ressonância (ppm) de: 57,8, 134,8, 144,7, e 148,3 ppm ± 0,2 ppm.
[0040] Em específicas modalidades, maleato de glasdegibe (Forma 1) tem um espectro de RMN de estado sólido de 13C (ppm) compreendendo: (a) um, dois, três, quatro, cinco, ou mais que cinco valores de ressonância (ppm) selecionados do grupo consistindo nos valores na Tabela 3 em ppm ± 0,2 ppm; (b) um, dois ou três valores de ressonância (ppm) selecionados do grupo consistindo nos valores característicos na Tabela 3 em ppm ± 0,2 ppm; ou (c) valores de ressonância (ppm) essencialmente os mesmos como mostrados na Figura 3.
[0041] Ainda em modalidades, maleato de glasdegibe (Forma 1) é caracterizado por uma combinação de duas ou três das modalidades descritas acima com relação a Forma 1 que não são inconsistentes umas comas outras. Modalidades exemplares que podem ser usadas para caracterizar de modo único a Forma 1 cristalina são providas abaixo.
[0042] Em uma modalidade, Forma 1 tem: (a) um padrão de difração de raios-x pulverizado compreendendo um pico em um valor 2θ de: 11,6 e 12,1 °2θ ± 0.2 °2θ; e (b) um espectro Raman compreendendo valores de número de onda (cm-1) de: 1612 e 2219 cm-1 ± 2 cm-1.
[0043] Em uma modalidade, Forma 1 tem: (a) um padrão de difração de raios-x pulverizado compreendendo um pico em um valor 2 teta de: 11,6 e 12,1 °2θ ± 0.2 °2θ; (b) um espectro Raman compreendendo valores de número de onda (cm-1) de: 1612 e 2219 cm-1 ± 2 cm-1; e (c) um espectro de RMN de estado sólido de 13C compreendendo um valor de ressonância (ppm) de: 148,3 ppm ± 0,2 ppm.
[0044] Em uma outra modalidade, Forma 1 tem: (a) um espectro Raman compreendendo valores de número de onda (cm-1) de: 1612 e 2219 cm-1 ± 2 cm-1; e (b) um espectro RMN de estado sólido de 13C compreendendo um valor de ressonância (ppm) de: 148,3 ppm ± 0,2 ppm.
[0045] Em uma modalidade, Forma 1 tem: (a) um padrão de difração de raios-x pulverizado compreendendo um pico em um valor 2 teta de: 11,6 e 12,1 °2θ ± 0,2 °2θ; e (b) um espectro RMN de estado sólido de 13C compreendendo um valor de ressonância (ppm) de: 148,3 ppm ± 0,2 ppm.
[0046] Ainda em uma modalidade, Forma 1 tem: (a) um padrão de difração de raios-x pulverizado compreendendo um pico em um valor 2 teta de: 19,6 °2θ ± 0,2 °2θ; (b) um espectro Raman compreendendo valores de número de onda (cm-1) de: 2219 cm-1 ± 2 cm-1; e (c) um espectro de RMN de estado sólido de 13C compreendendo um valor de ressonância (ppm) de: 148,3 ppm ± 0,2 ppm.
[0047] Em um outro aspecto, a invenção provê glasdegibe como um complexo 1:1 com imidazol. O complexo com imidazol é isolável em alto rendimento químico e pureza e pode ser útil para purga impurezas formadas durante síntese química antes de formação de maleato de glasdegibe. Ainda em um aspecto, a invenção provê um processo para preparação de maleato de glasdegibe compreendendo tratamento de complexo de imidazol glasdegibe (1:1) com ácido maleico, pelo que provendo o sal. Em um outro aspecto, a invenção provê maleato de glasdegibe (Forma 1) preparado a partir do complexo de imidazol glasdegibe de acordo com o processo descrito.
[0048] Em um outro aspecto, a invenção provê o sal (S)-mandelato de glasdegibe. O sal mandelato é isolável em alto rendimento químico e pureza e também pode ser útil para purgar impurezas formadas durante síntese química. O sal mandelato pode ser preparado in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos ou através de reação separada de base livre glasdegibe com ácido mandélico e isolando o sal assim formado. A seguir, o sal pode ser reconvertido à forma de base livre e então reagido na maneira convencional.
[0049] Em um outro aspecto, a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um maleato de glasdegibe cristalino (Forma 1) de acordo com qualquer um dos aspectos ou modalidades aqui descritos, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0050] Composições farmacêuticas da presente invenção podem, por exemplo, estar em uma forma apropriada para administração oral como um comprimido, cápsula, pílula, pulverizado, formulações de liberação sustentada, solução, ou suspensão, para injeção parenteral como uma solução estéril, suspensão ou emulsão, para administração tópica como uma pomada ou creme ou para administração retal como um supositório. A composição farmacêutica pode estar em formas unitárias de dosagem apropriadas para administração simples de dosagens precisas. A composição farmacêutica incluirá um veículo ou excipiente farmacêutico convencional e um ingrediente farmacêutico ativo. Em adição, ela pode incluir outros agentes farmacêuticos ou medicinais, veículos, adjuvantes, etc.
[0051] Formas de administração parenteral exemplares incluem soluções ou suspensões contendo compostos ativos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, soluções aquosas de propilenoglicol ou dextrose. Tais formas de dosagem podem ser apropriadamente tamponadas, se desejado.
[0052] Apropriados veículos farmacêuticos incluem diluentes ou materiais de enchimento inertes, água e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter adicionais ingredientes como aromatizantes, ligantes, excipientes e semelhantes. Assim para administração oral, comprimidos contendo vários excipientes, como ácido cítrico podem ser empregados junto com vários desintegrantes como amido, ácido algínico e certos silicatos complexos e com agentes ligantes como sucrose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são frequentemente úteis para propósitos de formação de comprimido. Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas em cápsulas de gelatina mole e dura, enchidas. Materiais preferidos incluem lactose ou açúcar de leite e polietileno glicóis com alto peso molecular. Quando suspensões aquosas ou elixires são desejados para administração oral o composto ativo ali pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, matérias corantes ou corantes e, se desejado, agentes emulsificantes ou agentes de suspensão, junto com diluentes como água, etanol, propilenoglicol, glicerina, ou suas combinações.
[0053] Processos de preparação de várias composições farmacêuticas com uma específica quantidade de composto ativo são conhecidos, ou serão visíveis, para aqueles versados nesta técnica. Por exemplos, ver Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
[0054] Os exemplos e preparações providos abaixo ainda ilustram e exemplificam particulares aspectos e modalidades da invenção. É para ser entendido que o escopo da presente invenção não é limitado pelo escopo dos exemplos que se seguem.
[0055] Análise de difração de raios-x pulverizada foi conduzida usando um difratômetro Bruker AXS D8 ADVANCE equipado com uma fonte de radiação de Cu (média K-α). O sistema é equipado com fendas Soller axiais 2.5 sobre o lado primário. O lado secundário utiliza fendas Soller axiais 2.5 e fendas motorizadas. Radiação difratada foi detectada através de um detector Lynx Eye XE. A voltagem e amperagem de tubo de raios-x foram fixadas em 40 kV e 40 mA, respectivamente. Dados foram coletados no goniômetro Theta-Theta no comprimento de onda de Cu a partir de 3,0 a 40,0 graus 2-teta usando um tamanho de etapa de 0,037 graus e um tempo de etapa de 1920 segundos. Amostras foram preparadas através de colocação das mesmas em um retentor de fundo baixo e giradas durante coleta. Dados foram coletados usando suporte lógico Bruker DIFFRAC Plus (Version 9.0.0.2) e análise foi realizada através de EVA diffract plus software.
[0056] O arquivo de dados PXRD não foi processado antes de busca de pico. Usando o algoritmo de busca de pico no suporte lógico EVA, picos selecionados com um valor limite de 1 e um valor de largura de 0,3 foram usados para obtenção de preliminares designações de pico. A saída de designações automatizadas foi verificada visualmente para assegurar validade e ajuste foram feitos manualmente se necessário. Picos com intensidade relativa de > 2% foram genericamente escolhidos. Os picos que não foram resolvidos ou foram consistentes com ruídos não foram selecionados. Uma variabilidade típica associada com a posição de pico a partir de PXRD é ± 0,2o 2-teta.
[0057] Espectros Raman foram coletados um acessório Nicolet NXR FT-Raman ligado à bancada FT-IR. O espectrômetro é equipado com um laser Nd:YV04 1064 nm e um detetor de germânio resfriado com nitrogênio líquido. Antes de aquisição de dados, verificações de calibração e desempenho de instrumento foram conduzidas usando poliestireno. Amostras foram analisadas em tubos de RMN de vidro que foram girados durante coleta espectral. Os espectros API puros foram coletados usando 0,5 W de energia laser e 128 explorações coadicionadas. A faixa de coleta foi 3700-50 cm-1. Estes espectros foram anotados usando resolução 4cm-1 e apodização Happ-Genzel.
[0058] A escala de intensidade foi normalizada para 1 antes de tomada de pico. Picos foram identificados manualmente usando o suporte lógico Thermo Nicolet Omnic 7.3. Posição de pico foi tomada no máximo de pico, e picos somente foram identificados como tais, se havia uma inclinação sobre cada lado; patamares sobre picos não foram incluídos. Para API puro um limite absoluto de 0,015 com uma sensitividade de 77 foi utilizado durante coleta de pico. A posição de pico foi arredondada para o número inteiro mais próximo usando prática padrão (0,5 ciclo para cima, 0,4 ciclo para baixo). Picos com intensidade pico normalizada entre (1-0,75), (0,74-0,30), (0,29-0) foram rotulados como fortes, médios e fracos, respectivamente. É esperado que, uma vez que FT-Raman e Raman dispersiva são técnicas similares, posições de picos aqui reportadas para espectros FT-Raman podem ser consistentes com aquelas que podem ser observadas usando uma medição Raman dispersiva, assumindo apropriada calibração de instrumento. Utilizando o processo Raman acima, a variabilidade asso-ciada com uma medição espectral é ± 2 cm-1.
[0059] Análise RMN de estado sólido (ssRMN) foi conduzida em temperatura e pressão ambientes sobre uma sonda Bruker-BioSpin posicionada em um espectrômetro RMN Bruker-BioSpin Avance III 500 MHz (frequência 1H). O rotor empacotado foi orientado no ângulo mágico e girado em 14,0 kHz. O espectro ssRMN carbono foi coletado usando um experimento de rotação de ângulo mágico de polarização cruzada desacoplada de próton (CPMAS). Um campo de desacoplamento de próton de fase modulada de 80-100 kHz foi aplicado durante aquisição espectral. O tempo de contato de polarização cruzada foi fixado para 2 ms e o retardo de reciclo para 11 segundos. O número de explorações foi ajustado para obter uma adequada razão de sinal para ruído. O espectro de carbono foi feito referência usando um padrão externo de adamantano cristalino, fixando sua ressonância de campo superior para 29,5 ppm (como determinada de TMS puro).
[0060] Coleta de pico automática foi realizada usando suporte lógico Bruker-BioSpin TopSpin version 3.2. Genericamente, um valor limite de 5% de intensidade relativa foi usado para selecionar picos preliminarmente. A saída da coleta de picos automatizada foi verificada visualmente para assegurar validade e ajustes foram feitos manualmente se necessário. Embora específicos valores de picos RMN de estado sólido de 13C sejam aqui reportados ali existe uma faixa para estes valores de pico devido a diferenças em instrumentos, amostras, e preparação de amostra. Esta é prática comum na técnica de RMN de estado sólido devido à variação inerente em valores de pico. Uma variabilidade típica para um valor de eixo-x de desvio químico 13C é da ordem de mais ou menos 0,2 ppm para um sólido cristalino. As alturas de pico de RMN de estado sólido aqui reportadas são intensidades relativas. Intensidades de RMN de estado sólido podem variar dependendo real organização dos parâmetros experimentais de CPMAS e a história térmica da amostra..
[0061] Exemplo 1
[0062] Preparação de complexo (1:1) de imidazol e 1-((2R,4R)-2- (1H-benzo[d] imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-ciano fenil)ureia
[0063] A um reator de 250 mL equipado com um agitador superior foi adicionada (2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metil piperidin-4- amina (3,24 g, 14,1 mmols) (preparada de acordo com Peng et al., Org. Lett. 2014, 16:860-863) como uma solução em água (63 mL) contendo sulfóxido de dimetila 20%. À solução foi adicionada 4-metil- 2-pentanona (metil isobutil cetona, MIBK) (91 mL) seguido por complexo de N-(4-ciano fenil)-1H-imidazol-1-carboxamida 1H-imidazol (1:1) (5,18 g, 17,6 mmols) (preparado de acordo com Peng et al.). A reação foi aquecida a 45oC por 1 hora. Terra diatomácea (0,5 g, auxiliar de filtro) foi adicionada e a mistura bifásica foi filtrada. A camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi lavada com água (33 mL). Imidazol (0,96 g, 14,1 mmols) foi adicionado junto com adicional 4-metil-2-pentanona (18 mL). A solução foi destilado para um volume final de 50 mL. A pasta resultante foi filtrada e lavada com 4- metil-2-pentanona (13 mL). Os sólidos resultantes foram secados em um forno à vácuo a 60oC por 12 horas para prover complexo (1:1) de imidazol e 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metil piperidin-4- il)-3-(4-ciano fenil)ureia (4,55 g, 10,3 mmols, 73% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,38 (bs, 1H); 12,07 (bs, 1H); 8,94 (s, 1H); 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,65 (m, 1H); 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,43 (bd, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,14 (m, 2H); 7,02 (s, 2H); 6,75 (d, J = 7,1 Hz, 1 H); 4,08 (m, 1H); 3,63 (dd, J = 10,4, 3,2 Hz, 1H); 2,90 (dt, HJ = 11,9, 4,2 Hz, 1H); 2,51 (p, J = 1,8 Hz, 2 H); 2,40 (td, J = 11,7, 3,0 Hz, 1H); 2,06 (s, 3H); 2,03 (m, 1H); 1,92 (m, 1H); 1,86 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 13C RMN (101 MHz, DMSO) δ 156,17, 154,34, 145,2, 135,6, 133,7, 122,3, 121,5, 119,9, 118,9, 117,8, 111,7, 102,9, 59,1, 50,4, 44,2, 42,9, 36,5, 30,3.
[0064] A Figura 4 mostra dados de PXRD para o complexo (1:1) de imidazol e glasdegibe cristalino, coletado de acordo com Processo Genérico 1.
[0065] Exemplo 2 Preparação de maleato de 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1- metilpiperidin-4-il)-3-(4-ciano fenil)ureia (Forma 1)
[0066] Em um reator de 1L, equipado com um agitador na parte superior e moinho úmido de alto cisalhamento (HSWM), foi adicionado base livre 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)- 3-(4-ciano fenil)ureia (38,2 g; 102 mmols) (preparado como descrito por Munchhof et al., Med. Chem., Lett, 2012, 3:106-111) e isopropanol (988 mL; 26 mL/g). A pasta foi então aquecida para 60oC para obter uma solução clara. Uma solução de ácido maleico em isopropanol foi preparada separadamente através de dissolução de ácido maleico (14,28 g; 123 mmols; 1,2 equiv) em isopropanol (115 mL; 3 mL/g). Enquanto o HSWM estava correndo (3200-8500 rpm), 20% da solução de ácido maleico foi adicionado e a reação mantida até a solução tornar-se turva. O HSWM foi diminuído (3500 rpm) e o resto da solução de ácido maleico foi adicionada em 1 hora. Após envelhecimento da pasta por 1 hora a 60oC, a batelada foi resfriada para 10oC por 2 horas e granulada por toda noite. Os sólidos foram isolados através de filtração, lavados e secados a 60oC. O composto título (40,1 g; 801 mmols) foi isolado como um pulverizado branco a quase branco em 80% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 6,0, 3,3 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 6,1, 3,2 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 4,40 (s, 1H), 3,91 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,35 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,08 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,91 (q, J = 12,4 Hz, 1H), 1,79 (q, J = 12,4 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, DMSO) δ 168,0, 154,7, 105,0, 145,3, 138,4, 135,6, 133,7, 123,0, 119,9, 118,0, 115,9, 103,1, 57,9, 50,5, 41,9, 41,7, 34,6, 28,0. Exemplo 3 Preparação de maleato de 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d] imidazol-2-il)-1- metilpiperidin-4-il)-3-(4-ciano fenil)ureia (Forma 1)
[0067] Em um reator cubo Flexy de 250 mL equipado com um agitador na parte superior, foi adicionado complexo (1:1) de imidazol e 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-ciano fenil)ureia (7g, 15,8 mmols) e isopropanol (140 mL; 20 mL/g de complexo imidazol). A pasta foi aquecida para 60oC e mantida até uma solução clara ser obtida. Uma solução de ácido maleico (34,8 mmols, 2,2 equiv.) em isopropanol aquoso (1% peso / peso) foi preparada separadamente. Trinta porcento da solução de ácido maleico foram adicionados e a mistura foi agitada por 5 minutos. Maleato de glasdegibe (77,6 mg, 1%) foi adicionado como uma semente, seguido pelo restante da solução de ácido maleico por 30 minutos. Após envelhecimento a 60oC por 30 minutos, a pasta foi resfriada para 20oC por 60 minutos e granulada por adicionais 60 minutos. Após sonificação por 3 minutos, a pasta foi filtrada, lavada com isopropanol (16 mL), seguido por lavagens com água (2x31 mL). Os sólidos foram secados no forno a 60oC por 12 horas para render maleato de glasdegibe (Forma 1) (15,1 mmols, 7,40 g) como um pulverizado castanho em 95,4% de rendimento com >98% de pureza. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 6,0, 3,3 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 6,1, 3,2 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 4,40 (s, 1H), 3,91 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,35 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,08 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,91 (q, J = 12,4 Hz, 1H), 1,79 (q, J = 12,4 Hz, 1H); 13C RMN (101 MHz, DMSO) δ 168,0, 154,7, 105,0, 145,3, 138,4, 135,6, 133,7, 123,0, 119,9, 118,0, 115,9, 103,1, 57,9, 50,5, 41,9, 41,7, 34,6, 28,0.
[0068] A Figura 1 mostra dados de PXRD para o maleato de glasdegibe cristalino (Forma 1), coletado de acordo com o Processo Genérico 1. Uma lista de picos de PXRD em ângulos de difração 2 teta ° (°2θ) ± 0.2 °2θ e suas intensidades relativas é provida na Tabela 1. Posições de picos PXRD características são indicadas por um asterisco. Tabela 1: Lista de picos de PXRD para maleato de glasdegibe (Forma 1) (2-Teta o)
Dados de FT-Raman
[0069] A Figura 2 mostra espectro de FT-Raman para o maleato de glasdegibe cristalino (Forma 1), coletado de acordo com o Processo Genérico 2. Uma lista de picos FT-Raman (cm-1) e intensidades qualitativas é provida na Tabela 2 em cm-1 ± 2 cm-1. Picos de FT-Raman característicos (cm-1) são indicados por um asterisco. Intensidades de pico normalizadas são indicadas como se segue: w = fraca; m = média; s = forte Tabela 2: Lista de picos de espectro Raman inteiro para maleato de glasdegibe (Forma 1)
Dados de ssRMN
[0070] A Figura 3 mostra o espectro de CPMAS de carbono de maleato de glasdegibe cristalino (Forma 1), que foi coletado de acordo com o Processo Genérico 3. Desvios químicos são expressos em partes por milhão (ppm) e são referidos para amostra externa de adamantano de fase sólida em 29,5 ppm. Uma lista de desvios químicos de 13C ssRMN (ppm) é provida na Tabela 3 em ppm ± 0,2 ppm. Desvios químicos de 13C ssRMN (ppm) característicos são indicados por um asterisco. Tabela 3: Desvios químicos 13C ssRMN para maleato de glasdegibe (Forma 1) (ppm)
[0071] Uma formulação de liberação imediata (IR) representativa de maleato de glasdegibe cristalino (Forma 1) é provida na Tabela 4. Faixas típicas para excipientes em tais formulações são providas na Tabela 5. Tabela 4. Composição representativa de comprimido IR
Tabela 5. Faixas típicas para formulações de comprimidos IR 
[0072] A Tabela 6 provê uma lista de picos de PXRD em ângulos de difração 2 teta ° (°2θ) ± 0.2 °2θ e suas intensidades relativas para o produto droga contendo maleato de glasdegibe cristalino (Forma 1), coletado de acordo com Processo Genérico 1. Posições de picos PXRD características são indicadas por um asterisco.
[0073] Tabela 6: Lista de picos de PXRD para produto droga maleato de glasdegibe (Forma 1) (2-Teta o). Posições de picos com asterisco representam picos característicos.
Exemplo 5 Preparação de sal (S)-mandelato de 1-((2R,4R)-2-(1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-metil piperidin-4-il)-3-(4-ciano fenil)ureia 
[0074] Base livre 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metil piperidin-4-il)-3-(4-ciano fenil)ureia (318 mg, 0,85 mmols) foi dissolvido em 10 mL de isopropanol em um frasco de cintilação adaptado com uma barra de agitação. A solução foi aquecida para 50oC para assegurar dissolução completa. À solução foi lentamente adicionado ácido S-(+)-mandélico (~1,1 equiv) como uma solução 30 mg/mL em álcool isopropílico. Após adição de uma pequena quantidade de cristais sementes de sal (S)-mandelato, a solução tornou-se turva. A pasta foi mantida em 50oC por ~1 hora antes de ser retornada para temperatura ambiente e granulada por 12 horas. Os sólidos resultantes foram isolados por filtração usando um filtro Whatman #2 e secados por 12 horas a 50oC em um forno a vácuo. Aproximadamente 400 mg de (S)-mandelato de glasdegibe foram preparados. Os cristais sementes foram obtidos através de precipitação a partir de uma mistura de base livre glasdegibe, preparada como uma solução estoque em acetonitrila (~30 mg/mL), e ácido S-(+)-mandélico como uma solução de THF, que foi agitada em temperatura ambiente por toda noite após aquecimento a 60oC por ~1 hora. Os espectros de 1H RMN foram consistentes com o sal (S)-mandelato.
[0075] O lote de escalada do sal (S)-mandelato foi analisado por PXRD e calorimetria de Exploração Diferencial (DSC). PXRD foi obtida sobre um difratômetro pulverizado de raios-X Bruker D8 com sistema GADDS C2. Amostras foram exploradas a partir de ~6 a 38 graus 2- teta por 60 segundos e oscilaram 0,5 mm ao redor do centro. DSC foi obtida sobre um TA DSC Q1000. A amostra foi aquecida a 10oC / minuto de 25oC a 300oC.
[0076] A Figura 5 mostra dados de PXRD para o (S)-mandelato de glasdegibe cristalino, coletado de acordo com o Processo Genérico 1. DSC
[0077] O termograma de DSC mostrou uma endoterma aguda em 216oC.
[0078] Dados de estabilidade física e química comparativa foram gerados para núcleos de comprimidos compreendendo monoidrato de dicloridrato de glasdegibe (diHCl.H2O) e maleato de glasdegibe (Forma 1) estocados e 50oC/75% de UR por 6 semanas. Os núcleos de comprimidos foram preparados através de processamento de granulação seca em uma composição de formulação compreendendo celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, amido glicolato de sódio e estearato de magnésio em um nível de carga de droga ativa de 5%. Os núcleos de comprimidos foram estocados orientação em em placa aberta (nenhuma embalagem) em uma câmara a 50oC/75% de UR e analisados após 6 semanas de estocagem. Os testes analíticos incluíram análises de pureza / HPLC e RMN de estado sólido (para forma sólida). Tabela 7
[0079] O produto de degradação primária monitorado é a 1- ((2S,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)3-(4-ciano fenil)ureia, que tem a estrutura:
[0080] Um estudo de estabilidade de 21 dias desenhado estatisticamente foi realizado para comprimidos de maleato de glasdegibe e comprimidos de dicloridrato de glasdegibe contendo 5% de carga de droga ativa. O desenho do estudo é baseado no trabalho na literatura que demonstra a degradação de modelagem observada de formas de dosagem oral sólida. Ver Waterman et al., Pharmaceutical Research, 24(4): 780-790 (2007). Os comprimidos foram estocados em garrafas de vidro abertas e expostos a várias temperaturas, umidades e durações.
[0081] A embalagem recomendada para os comprimidos de monoidrato de dicloridrato de glasdegibe é HDPE/IS Bottle, com dessecante. A condição de estocagem rotulada deste produto é de 15- 25oC. Baseado em um estudo de estabilidade acelerado focando sobre formação do epímero-(2S,4R) com um limite de especificação alvo de NMT 0,5%, a vida de prateleira prevista para o monoidrato de dicloridrato de glasdegibe (garrafa de HDPE 60 cm3, 30 comprimidos contados) a 25oC/60% de UR é aproximadamente 5 anos com dessecante, e menos que 2 anos se estocado sem dessecante.
[0082] A embalagem recomendada para os comprimidos de maleato de glasdegibe é HDPE/IS Bottle e nenhum dessecante é requerido. A condição de estocagem rotulada deste produto é 15-25oC. Baseado no estudo de estabilidade acelerado focando sobre formação do epímero-(2S,4R) com um limite de especificação alvo de NMT 0,5%, a vida em prateleira prevista para maleato de glasdegibe (garrafa de HDPE de 60 cm3, 30 comprimidos de contagem) a 25oC / 60% de UR é mais que 6 anos estocado sem dessecante.
[0083] Dados de estabilidade térmica comparativa foram gerados para monoidrato de dicloridrato de glasdegibe (diHCl.H2O) e maleato de glasdegibe (Forma 1). Medições de calorimetria de exploração diferencial (DSC) foram realizadas com Discovery DSC (TA Instruments) equipado com um acessório de resfriamento refrigerado. Todos os experimentos foram realizados em caçarolas de alumínio Tzero/padrões. A constante de célula foi determinada usando índio e calibração de temperatura foi realizada usando índio e estanho como padrões. Todas as medições foram feitas sob purga de nitrogênio seco contínua (50 mL / minuto). Aproximadamente 2-5 mg de amostra sólida foram pesados em uma caçarola de alumínio Tzero/padrão, selada não hermeticamente e aquecida de 25oC a 250oC em taxa de aquecimento de 10oC / minuto. Os dados experimentais foram analisados usando suporte lógico comercialmente disponível (TA Universal Analysis 2000 / Trios, TA Instruments).
[0084] Baseado nos dados de estabilidade térmica observados, a forma sólida monoidrato de diHCl pode ser instável sob certas condições de isolamento e estocagem devido à baixa temperatura de desidratação. A forma maleato parece estável através de uma ampla faixa de temperaturas. O alto nível de estabilidade de forma para o sal maleato pode prover aperfeiçoado controle em processamento, manuseio, fabricação e estocagem para esta forma. Tabela 8. Dados de estabilidade térmica comparative
[0085] Modificações podem ser feitas para o anterior sem se fugir dos aspectos básicos da invenção. Embora a invenção tenha sido descrita em detalhes com referência a uma ou mais modalidades específicas, aqueles versados na técnica reconhecerão que mudanças podem ser feitas para as modalidades especificamente mostradas neste pedido de patente, e ainda estas modificações e aperfeiçoamentos estão dentro do escopo e espírito da invenção.
Claims (2)
1. Forma cristalina de maleato de 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo [d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-ciano fenil)ureia, caracterizada pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
apresenta um padrão de difração de raios-x em pó compreendendo picos em valores 2θ de: 11,6, 12,1, 17,0, 17,7 e 19,6 °2θ ± 0,2 °2θ, apresentando um espectro Raman compreendendo valores de número de onda (cm-1) de: 1175, 1534, 1612 e 2219 cm-1 ± 2 cm-1m, e apresentando um espectro de RMN de estado sólido de 13C compreendendo valores de ressonância (ppm) de: 57,8, 134,8, 144,7 e 148,3 ppm ± 0,2 ppm.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a forma cristalina, como definida na reivindicação 1, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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Legal Events
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| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
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| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
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