JP6345728B2

JP6345728B2 - １−（（２ｒ，４ｒ）−２−（１ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素マレイン酸塩の結晶性形態

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Publication number: JP6345728B2
Application number: JP2016084307A
Authority: JP
Inventors: クリスチャンハンセンエリック; スコットシーディーククリストファー
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 2015-04-24
Filing date: 2016-04-20
Publication date: 2018-06-20
Anticipated expiration: 2036-04-20
Also published as: ES2774053T3; RU2017137269A3; ES2923593T3; AR104391A1; US20190382368A1; MX2017013645A; BR112017021075B1; DK3666768T3; IL255224A0; PT3286176T; KR20170129245A; US20220024894A1; CY1124056T1; CA2983387A1; DK3286176T3; SG11201707863QA; US11891373B2; TWI646093B; RU2717564C2; KR20190038677A

Description

本発明は、１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素マレイン酸塩の結晶性形態およびその医薬組成物、そのような結晶性形態および組成物の生成および単離のための中間体および方法、ならびに、哺乳動物、とりわけヒトにおける異常な細胞成長の処置にそのような結晶性形態および組成物を使用する方法に関する。

１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素のモノマレイン酸塩は、式（Ｉ）：

の構造を有する。

化合物１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素（ＰＦ−０４４４９９１３）には、「ＷＨＯＤｒｕｇＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ」、２９巻、１号、８９頁（２０１５）において記述されている通り、国際一般名（ＩＮＮ）グラスデジブが割り当てられており、代替的な化学名Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ’−（４−シアノフェニル）尿素を参照している。式（Ｉ）のマレイン酸塩を、本明細書においては、１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素マレイン酸塩またはグラスデジブマレイン酸（ｇｌａｓｄｅｇｉｂｍａｌｅａｔｅ）と称することもある。

塩酸塩としてのグラスデジブの調製は、ＷＯ２００９／００４４２７として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２００８／００１５７５号において、ならびに米国特許第８，１４８，４０１号および同第８，４３１，５９７号において記述されており、これらのそれぞれの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

グラスデジブは、スムーズンド受容体（Ｓｍｏ）の阻害剤であり、いくつかのヒトのがん、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄線維症（ＭＦ）および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含む血液悪性腫瘍における潜在的な処置標的であるヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路の成分である。グラスデジブの発見および二塩酸塩一水和物塩としてのその調製は、Ｍｕｎｃｈｈｏｆら（「Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｌｅｔｔ」、２０１２、３：１０６〜１１１）によって記述されている。グラスデジブの不斉合成のためのプロセスは、Ｐｅｎｇら（「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２０１４、１６：８６０〜８６３）によって記述されている。

ＷＯ２００９／００４４２７米国特許第８，１４８，４０１号米国特許第８，４３１，５９７号

「ＷＨＯＤｒｕｇＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ」、２９巻、１号、８９頁（２０１５）Ｍｕｎｃｈｈｏｆら、「Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｌｅｔｔ」、２０１２、３：１０６〜１１１Ｐｅｎｇら、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２０１４、１６：８６０〜８６３「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ、Ｐａ．、第１５版（１９７５）Ｗａｔｅｒｍａｎら、「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ」、２４（４）：７８０〜７９０（２００７）

本発明は、化学的および鏡像異性的安定性を維持しながら、貯蔵時の化学的および熱的安定性の改良ならびに低い吸湿性等の改良された特性を有する、結晶性グラスデジブマレイン酸塩を提供する。

本発明は、グラスデジブマレイン酸塩および他の塩の高収率および高化学的純度での調製に有用な、結晶性グラスデジブ・イミダゾール複合体（１：１）および結晶性グラスデジブ（Ｓ）−マンデル酸塩も提供する。

後述する実施形態のそれぞれを、本明細書において記述されている、それが組み合わせられる実施形態と矛盾しない任意の他の実施形態と組み合わせてよい。

一態様において、本発明は、グラスデジブマレイン酸塩の結晶性形態を提供する。特定の態様において、本発明は、本明細書においてさらに記述されている通り、結晶性グラスデジブマレイン酸塩（形態１）を提供する。

本発明の態様のそれぞれの特定の実施形態において、結晶性グラスデジブマレイン酸塩（形態１）は、下記の方法：（１）粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）（２θ）；（２）ラマン分光法（ｃｍ^−１）；または（３）^１３Ｃ固体ＮＭＲ分光法（ｐｐｍ）の１つまたは複数によって特徴付けられる。

別の態様において、本発明は、
（１）（ａ）表１中のピーク（単位：°２θ±０．２°２θ）からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超えるピーク；（ｂ）表１中の特徴的ピーク（単位：°２θ±０．２°２θ）からなる群から選択される１つ、２つもしくは３つのピーク；または（ｃ）図１に示されているものと本質的に同じ２θ値でのピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）；または
（２）（ａ）表２中の値（単位：ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１）からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超える波数（ｃｍ^−１）値；（ｂ）表２中の特徴的値（単位：ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１）からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超える波数（ｃｍ^−１）値；または（ｃ）図２に示されているものと本質的に同じ波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトル；または
（３）（ａ）表３中の値（単位：ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ）からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超える共鳴（ｐｐｍ）値；（ｂ）表３中の特徴的値（単位：ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ）からなる群から選択される１つ、２つもしくは３つの共鳴（ｐｐｍ）値；または（ｃ）図３に示されているものと本質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）；
または、互いに矛盾しないならば、上述の実施形態（１）（ａ）〜（ｃ）、（２）（ａ）〜（ｃ）または（３）（ａ）〜（ｃ）の任意の２つもしくは３つの組合せ
を有することによって特徴付けられる、結晶性グラスデジブマレイン酸塩（形態１）を提供する。

別の態様において、本発明は、本明細書において記述されている態様または実施形態のいずれかに従う結晶性グラスデジブマレイン酸塩（形態１）と、薬学的に許容できる添加剤とを含む、医薬組成物をさらに提供する。

別の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長を処置する方法であって、哺乳動物に、処置有効量の結晶性グラスデジブマレイン酸塩（形態１）を投与するステップを含む、方法を提供する。

別の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長を処置する方法であって、哺乳動物に、処置有効量の、本明細書において記述されている態様または実施形態のいずれかに従う結晶性グラスデジブマレイン酸塩（形態１）を含む本発明の医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

結晶性グラスデジブマレイン酸塩（形態１）のＰＸＲＤパターンを示すグラフである。結晶性グラスデジブマレイン酸塩（形態１）のＦＴ−ラマンスペクトルである。結晶性グラスデジブマレイン酸塩（形態１）の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルある。結晶性グラスデジブ・イミダゾール複合体（１：１）のＰＸＲＤパターンである。結晶性グラスデジブ（Ｓ）−マンデル酸塩のＰＸＲＤパターンである。

本発明の実施形態についての下記の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することにより、本発明をより容易に理解することができる。本明細書において使用されている術語は、具体的な実施形態を記述することのみを目的としたものであり、限定を意図するものではないことを理解されたい。さらに、本明細書において具体的に定義されているのでない限り、本明細書において使用されている術語には、関連技術分野において公知の、その慣習的な意味が与えられていることを理解されたい。

本明細書において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別段の指示がない限り、複数の参照物を含む。例えば、「ａ」置換基は、１つまたは複数の置換基を含む。

本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、用語「異常な細胞成長」は、正常な調節機構とは無関係な細胞成長（例えば、接触阻害の喪失）を指す。

本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、用語「処置する」または「処置すること」は、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、逆転させること、緩和すること、その進行を阻害すること、または予防することを意味する。用語「処置」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、「処置すること」がすぐ上で定義された通りの処置する行為を指す。

本明細書において使用される用語「約」は、当業者によって考慮される際に、平均の許容される標準誤差の範囲内、例えば平均の±２０％、好ましくは±１０％、またはより好ましくは±５％内にある値を有することを意味する。

本明細書において使用される場合、用語「本質的に同じ」は、特定の方法に典型的な変動性が考慮に入れられることを意味する。例えば、Ｘ線回折ピーク位置に関連して、用語「本質的に同じ」は、ピーク位置および強度における典型的な変動性が考慮に入れられることを意味する。当業者であれば、ピーク位置（２θ）は典型的に±０．２°程度のいくらかの変動性を示すことが分かるであろう。さらに、当業者であれば、相対ピーク強度は、装置間変動性、ならびに、結晶化度、選択配向、調製試料表面、および当業者に公知である他の要因による変動性を示し、単なる定性的測定値として解釈されるべきであることが分かるであろう。同様に、ラマンスペクトル波数（ｃｍ^−１）値は、典型的には±２ｃｍ^−１程度の変動性を示すのに対し、^１３Ｃおよび^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）は、典型的には±０．２ｐｐｍ程度の変動性を示す。

本明細書において使用される用語「結晶性」は、分子または外部面平面の規則的に繰り返す配置を有することを意味する。結晶性形態は、熱力学的安定性、物理的パラメーター、ｘ線構造および調製プロセスに関して異なっていてよい。

本明細書において記述されている発明は、好適には、本明細書で具体的に開示されていない任意の要素の非存在下で実施され得る。故に、例えば、本明細書における各場合において、用語「を含む」、「から本質的になる」、および「からなる」のいずれかを、他の２つの用語のいずれかで置きかえてよい。

本発明の態様のそれぞれの一部の実施形態において、結晶性グラスデジブマレイン酸塩（形態１）は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる。本発明の態様のそれぞれの他の実施形態において、結晶性グラスデジブマレイン酸塩（形態１）は、そのラマンスペクトルによって特徴付けられる。本発明の態様のそれぞれの他の実施形態において、結晶性グラスデジブマレイン酸塩（形態１）は、その^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。

さらなる実施形態において、結晶性形態は、これらの方法の２つ以上の組合せによって特徴付けられる。

結晶性グラスデジブマレイン酸塩（形態１）
一態様において、本発明は、結晶性グラスデジブマレイン酸塩（形態１）を提供する。

一部の実施形態において、グラスデジブマレイン酸塩（形態１）は、１１．６°２θ±０．２°２θの２θ値にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態において、形態１は、１２．１°２θ±０．２°２θの２θ値にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態において、形態１は、１９．６°２θ±０．２°２θの２θ値にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態において、形態１は、１７．０°２θ±０．２°２θの２θ値にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態において、形態１は、１７．７°２θ±０．２°２θの２θ値にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態において、形態１は、１１．６および１２．１°２θ±０．２°２θの２θ値にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態において、形態１は、１１．６および１９．６°２θ±０．２°２θの２θ値にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態において、形態１は、１２．１および１９．６°２θ±０．２°２θの２θ値にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態において、形態１は、１１．６、１２．１および１９．６°２θ±０．２°２θの２θ値にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。また別の実施形態において、形態１は、１１．６、１２．１、１７．０、１７．７および１９．６°２θ±０．２°２θの２θ値にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。

具体的な実施形態において、グラスデジブマレイン酸塩（形態１）は、（ａ）表１中のピーク（単位：°２θ±０．２°２θ）からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超えるピーク；（ｂ）表１中のピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つもしくは６つの特徴的ピーク；または（ｃ）図１に示されているものと本質的に同じ２θ値でのピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。

一部の実施形態において、グラスデジブマレイン酸塩（形態１）は、２２１９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。他の実施形態において、形態１は、１６１２ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態において、形態１は、１５３４ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態において、形態１は、１１７５ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。他の実施形態において、形態１は、１６１２および２２１９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。他の実施形態において、形態１は、１５３４および２２１９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。さらなる実施形態において、形態１は、１５３４、１６１２および２２１９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。さらなる実施形態において、形態１は、１１７５、１５３４、１６１２および２２１９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。

具体的な実施形態において、グラスデジブマレイン酸塩（形態１）は、（ａ）表２中の値（単位：ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１）からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超える波数（ｃｍ^−１）値；（ｂ）表２中の特徴的値（単位：ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１）からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超える波数（ｃｍ^−１）値；または（ｃ）図２に示されているものと本質的に同じ波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。

一部の実施形態において、グラスデジブマレイン酸塩（形態１）は、５７．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態において、形態１は、１３４．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態において、形態１は、１４４．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態において、形態１は、１４８．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態において、形態１は、５７．８および１３４．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態において、形態１は、５７．８および１４４．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態において、形態１は、５７．８および１４８．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態において、形態１は、１３４．８および１４４．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態において、形態１は、１３４．８および１４８．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態において、形態１は、１４４．７および１４８．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。さらなる実施形態において、形態１は、５７．８、１３４．８および１４４．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。さらなる実施形態において、形態１は、５７．８、１３４．８および１４８．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。さらなる実施形態において、形態１は、５７．８、１３４．８、１４４．７および１４８．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

具体的な実施形態において、グラスデジブマレイン酸塩（形態１）は、（ａ）表３中の値（単位：ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ）からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超える共鳴（ｐｐｍ）値；（ｂ）表３中の特徴的値（単位：ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ）からなる群から選択される１つ、２つもしくは３つの共鳴（ｐｐｍ）値；または（ｃ）図３に示されているものと本質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を有する。

さらなる実施形態において、グラスデジブマレイン酸塩（形態１）は、互いに矛盾しない形態１に関して上述した実施形態の任意の２つまたは３つの組合せによって特徴付けられる。結晶性形態１を一意的に特徴付けるために使用され得る例示的な実施形態を以下で提供する。

一実施形態において、形態１は、（ａ）１１．６および１２．１°２θ±０．２°２θの２θ値にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに（ｂ）１６１２および２２１９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。

一実施形態において、形態１は、（ａ）１１．６および１２．１°２θ±０．２°２θの２θ値にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；（ｂ）１６１２および２２１９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトル；ならびに（ｃ）１４８．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

１つの別の実施形態において、形態１は、（ａ）１６１２および２２１９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトル；ならびに（ｂ）１４８．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

一実施形態において、形態１は、（ａ）１１．６および１２．１°２θ±０．２°２θの２θ値にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに（ｂ）１４８．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

さらなる実施形態において、形態１は、（ａ）１９．６°２θ±０．２°２θの２θ値にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；（ｂ）２２１９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトル；ならびに（ｃ）１４８．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

別の態様において、本発明は、グラスデジブをイミダゾールとの１：１複合体として提供する。イミダゾール複合体は、高い化学的収率および純度で単離可能であり、グラスデジブマレイン酸塩の形成前の化学合成中に形成された不純物をパージするために有用となり得る。さらなる態様において、本発明は、グラスデジブマレイン酸塩を調製するためのプロセスであって、グラスデジブ・イミダゾール複合体（１：１）をマレイン酸で処理し、それにより、塩を提供するステップを含む、プロセスを提供する。別の態様において、本発明は、記述されているプロセスに従ってグラスデジブ・イミダゾール複合体から調製されたグラスデジブマレイン酸塩（形態１）を提供する。

別の態様において、本発明は、グラスデジブ（Ｓ）−マンデル酸塩を提供する。マンデル酸塩は、高い化学的収率および純度で単離可能であり、化学合成中に形成された不純物をパージするためにも有用となり得る。マンデル酸塩は、化合物の最終単離および精製中に、または、グラスデジブ遊離塩基をマンデル酸と別個に反応させ、そのようにして形成された塩を単離することによって、インサイチュで調製することができる。その後、塩を遊離塩基形態に再変換し、次いで、十分な量のマレイン酸と反応させて、グラスデジブマレイン酸塩を従来の方式で生成することができる。

別の態様において、本発明は、本明細書において記述されている態様または実施形態のいずれかに従う結晶性グラスデジブマレイン酸塩（形態１）と、薬学的に許容できる添加剤とを含む、医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤もしくは懸濁剤として経口投与に、滅菌溶液、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に、または坐剤として直腸内投与に好適な形態であってよい。医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または添加剤および医薬有効成分を含むことになる。加えて、医薬組成物は、他の薬用または医薬品、担体、アジュバント等を含み得る。

例示的な非経口投与形態は、滅菌水溶液中に活性化合物を含有する溶液または懸濁液、例えば、プロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液を含む。そのような剤形は、所望ならば、好適に緩衝化されていてよい。

好適な医薬担体は、不活性賦形剤または充填剤、水および種々の有機溶媒を含む。医薬組成物は、所望ならば、香味剤、結合剤、添加剤等の追加の成分を含有していてよい。故に、経口投与では、クエン酸等の種々の添加剤を、デンプン、アルギン酸およびある特定の複合ケイ酸塩等の種々の崩壊剤と、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシア等の結合剤と一緒に含有する錠剤が用いられ得る。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の滑沢剤が、多くの場合、錠剤化目的のために有用である。同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤においても用いられ得る。好ましい材料は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液またはエリキシル剤が経口投与用に所望される場合、その中の活性化合物は、種々の甘味もしくは香味剤、着色物質または染料および、所望ならば、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せ等の賦形剤と一緒に組み合わせてよい。

一定量の活性化合物を用いて種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者に公知であるか、または明らかになるであろう。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ、Ｐａ．、第１５版（１９７５）を参照されたい。

以下で提供する実施例および調製は、本発明の特定の態様および実施形態をさらに例証および例示するものである。本発明の範囲は、下記の例の範囲によって限定されないことを理解されたい。

一般的方法１．粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
粉末Ｘ線回折分析は、Ｃｕ放射線源（Ｋ−α平均）を備えたＢｒｕｋｅｒＡＸＳＤ８ＡＤＶＡＮＣＥ回折計を使用して行った。システムは、一次側に２．５軸方向ソーラースリットを備えている。二次側では、２．５軸方向ソーラースリットおよび電動スリットを利用する。回折される放射線は、ＬｙｎｘＥｙｅＸＥ検出器によって検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、シータ−シータゴニオメーターで、３．０から４０．０度２−シータのＣｕ波長にて、０．０３７度のステップサイズおよび１９２０秒のステップ時間を使用して収集した。試料を低バックグラウンドホルダーに入れることによって準備し、収集中に回転させた。ＢｒｕｋｅｒＤＩＦＦＲＡＣＰｌｕｓソフトウェア（バージョン９．０．０．２）を使用してデータを収集し、ＥＶＡｄｉｆｆｒａｃｔｐｌｕｓソフトウェアによって分析を実施した。

ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク探索前には処理しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおいてピーク検索アルゴリズムを使用し、１の閾値および０．３の幅値を持つ選択されたピークを使用して、予備的ピーク割り当てを行った。自動割り当ての出力を視覚的に確認して妥当性を確実にし、必要に応じて手動で調整を行った。２％以上の相対強度を持つピークを一般的に選択した。分割されていないまたはノイズと一致するピークは選択しなかった。ＰＸＲＤからのピーク位置に関連する典型的な変動性は、＋／−０．２°２−シータである。

一般的方法２．ＦＴ−ラマン
ラマンスペクトルは、ＦＴ−ＩＲベンチに接続されているＮｉｃｏｌｅｔＮＸＲＦＴ−ラマンアクセサリーを使用して収集した。分光計は、１０６４ｎｍＮｄ：ＹＶＯ４レーザーおよび液体窒素冷却ゲルマニウム検出器を備えている。データ獲得前に、ポリスチレンを使用して、機器性能および較正検証を行った。スペクトル収集中にスピンするガラスＮＭＲ管内で試料を分析した。純ＡＰＩスペクトルは、０．５Ｗのレーザー出力および１２８共添加走査（ｃｏ−ａｄｄｅｄｓｃａｎｓ）を使用して収集した。収集範囲は、３７００〜５０ｃｍ−１であった。これらのスペクトルを、４ｃｍ−１分解能およびハップ・ゲンゼルアポダイゼーションを使用して記録した。

ピークピッキングの前に強度スケールを１に正規化した。ＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔＯｍｎｉｃ７．３ソフトウェアを使用して、ピークを手動で同定した。ピーク位置をピーク最大で選定し、両側にスロープがあればピークのみをそのまま同定し、ピークのショルダーは含めなかった。純ＡＰＩについては、ピークピッキング中、０．０１５の絶対閾値を７７の感度とともに利用した。標準的慣行を使用して、ピーク位置を小数点第一位で丸めて整数にした（０．５以上切り上げ、０．４以下切り捨て）。（１〜０．７５）、（０．７４〜０．３０）、（０．２９〜０）の間の正規化ピーク強度を持つピークを、それぞれ強、中および弱として分類した。ＦＴ−ラマンおよび分散ラマンは同様の技術であるため、ＦＴ−ラマンスペクトルについて本明細書で報告されているピーク位置は、適切な機器較正と仮定して分散ラマン測定を使用して観察されるであろうものと一致するであろうことが予測される。上記のラマン法を利用して、スペクトル測定に関連する変動性は、＋／−２ｃｍ^−１である。

一般的方法３．固体ＮＭＲ
固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分析は、周囲温度および圧力にて、Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎＡｖａｎｃｅＩＩＩ５００ＭＨｚ（^１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に位置付けられたＢｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎＣＰＭＡＳプローブで行った。充填ローターをマジック角に配向させ、１４．０ｋＨｚでスピンさせた。炭素ｓｓＮＭＲスペクトルは、プロトンデカップリング交差分極マジック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して収集した。８０〜１００ｋＨｚの位相変調プロトンデカップリング場を、スペクトル獲得中に適用した。交差分極接触時間を２ｍｓに、リサイクル遅延を１１秒に設定した。走査の回数を調整して、適正なシグナル対ノイズ比を取得した。炭素スペクトルは、結晶性アダマンタンの外部標準を使用し、その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定して参照した（純ＴＭＳから決定した際）。

自動ピークピッキングは、Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎＴｏｐＳｐｉｎバージョン３．２ソフトウェアを使用して実施した。概して、５％相対強度の閾値を使用して、ピークを予備選択した。自動ピークピッキングの出力を視覚的に確認して妥当性を確実にし、必要に応じて手動で調整を行った。具体的な^１３Ｃ固体ＮＭＲピーク値が本明細書において報告されているが、機器、試料および試料調製における差異により、これらのピーク値のための範囲が存在する。これは、ピーク値に固有の変動により、固体ＮＭＲの技術分野において一般的な慣行である。^１３Ｃ化学シフトｘ軸値に典型的な変動性は、結晶性固体についてはプラスまたはマイナス０．２ｐｐｍ程度である。本明細書において報告されている固体ＮＭＲピーク高さは、相対強度である。固体ＮＭＲ強度は、ＣＰＭＡＳ実験パラメーターの実際の設定および試料の熱履歴に応じて変動し得る。

（実施例１）
１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素・イミダゾール複合体（１：１）の調製

オーバーヘッドスターラーを備えた２５０ｍＬの反応器に、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−アミン（３．２４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）（Ｐｅｎｇら、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」２０１４、１６：８６０〜８６３に従って調製したもの）を、２０％ジメチルスルホキシドを含有する水（６３ｍＬ）中の溶液として添加した。溶液に、４−メチル−２−ペンタノン（メチルイソブチルケトン、ＭＩＢＫ）（９１ｍＬ）、続いてＮ−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド・１Ｈ−イミダゾール複合体（１：１）（５．１８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）（Ｐｅｎｇらに従って調製したもの）を添加した。反応物を４５℃で１時間加熱した。珪藻土（０．５ｇ、濾過助剤）を添加し、二相混合物を濾過した。水性層を除去し、有機層を水（３３ｍＬ）で洗浄した。イミダゾール（０．９６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を、追加の４−メチル−２−ペンタノン（１８ｍＬ）とともに添加した。溶液を蒸留して、５０ｍＬの最終体積とした。得られたスラリーを濾過し、４−メチル−２−ペンタノン（１３ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を、真空オーブン内、６０℃で１２時間乾燥させて、１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素・イミダゾール複合体（１：１）（４．５５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、７３％収率）を提供した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.38 (bs, 1H); 12.07 (bs, 1H); 8.94 (s, 1H); 7.67 (d, J = 8.4 Hz,
2 H); 7.65 (m, 1H); 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.43
(bd, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.14 (m, 2H); 7.02 (s, 2H); 6.75 (d, J = 7.1 Hz, 1 H);
4.08 (m, 1H); 3.63 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H); 2.90 (dt, HJ = 11.9, 4.2 Hz,
1H); 2.51 (p, J = 1.8 Hz, 2 H); 2.40 (td, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H); 2.06 (s, 3H);
2.03 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 1.86 (m, 1H); 1.72 (m, 1H); ¹³C NMR (101
MHz, DMSO) δ 156.17, 154.34, 145.2, 135.6, 133.7,
122.3, 121.5, 119.9, 118.9, 117.8, 111.7, 102.9, 59.1, 50.4, 44.2, 42.9, 36.5,
30.3.

グラスデジブ・イミダゾール複合体の特徴付け
ＰＸＲＤデータ
図４は、一般的方法１に従って収集した、結晶性グラスデジブ・イミダゾール複合体（１：１）についてのＰＸＲＤデータを示す。

（実施例２）
１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素マレイン酸塩（形態１）の調製

オーバーヘッドスターラーおよび高せん断湿式ミル（ＨＳＷＭ）を備えた１Ｌの反応器に、１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素の遊離塩基（３８．２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）（Ｍｕｎｃｈｈｏｆら、「Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｌｅｔｔ」、２０１２、３：１０６〜１１１によって記述されている通りに調製したもの）およびイソプロパノール（９８８ｍＬ、２６ｍＬ／ｇ）を添加した。次いで、スラリーを６０℃に加熱して、透明な溶液を取得した。イソプロパノール（１１５ｍＬ、３ｍＬ／ｇ）にマレイン酸（１４．２８ｇ、１２３ｍｍｏｌ、１．２当量）を溶解することにより、イソプロパノール中のマレイン酸の溶液を別個に調製した。ＨＳＷＭを実行しながら（３２００〜８５００ｒｐｍ）、マレイン酸溶液の２０％を添加し、溶液が濁るまで反応を維持した。ＨＳＷＭを減速し（３５００ｒｐｍ）、マレイン酸溶液の残りを１時間かけて添加した。スラリーを６０℃で１時間熟成させた後、バッチを２時間かけて１０℃に冷却し、終夜顆粒化した。固体を濾過によって単離し、洗浄し、６０℃で乾燥させた。表題化合物（４０．１ｇ、８０１ｍｍｏｌ）が、白からオフホワイトの粉末として８０％収率で単離された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz,
2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.5
Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.44 (d, J =
12.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.08 (d, J
= 13.3 Hz, 1H), 1.91 (q, J = 12.4 Hz, 1H), 1.79 (q, J = 12.4 Hz, 1H); ¹³C
NMR (101 MHz, DMSO) δ 168.0, 154.7, 105.0, 145.3,
138.4, 135.6, 133.7, 123.0, 119.9, 118.0, 115.9, 103.1, 57.9, 50.5, 41.9, 41.7,
34.6, 28.0.

（実施例３）
１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素マレイン酸塩（形態１）の調製

オーバーヘッドスターラーを備えた２５０ｍＬのＦｌｅｘｙキューブ反応器に、１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素・イミダゾール複合体（１：１）（７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（１４０ｍＬ、２０ｍＬ／ｇのイミダゾール複合体）を添加した。スラリーを６０℃に加熱し、透明な溶液が取得されるまで保持した。イソプロパノール水溶液（１％ｗ／ｗ）中のマレイン酸（３４．８ｍｍｏｌ、２．２当量）の溶液を、別個に調製した。マレイン酸溶液の３０％を添加し、混合物を５分間撹拌した。種としてグラスデジブマレイン酸塩（７７．６ｍｇｓ、１％）を、続いて、マレイン酸溶液の残りを３０分間かけて添加した。６０℃で３０分間熟成させた後、スラリーを６０分間かけて２０℃に冷却し、追加で６０分間顆粒化した。３分間音波破砕した後、スラリーを濾過し、イソプロパノール（１６ｍＬ）、続いて水洗浄液（２×３１ｍＬ）で洗浄した。固体を、オーブン内、６０℃で１２時間乾燥させて、グラスデジブマレイン酸塩（形態１）（１５．１ｍｍｏｌ、７．４０ｇ）を黄褐色粉末として、９５．４％収率、純度９８％超で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz,
2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.5
Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.44 (d, J =
12.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.08 (d, J
= 13.3 Hz, 1H), 1.91 (q, J = 12.4 Hz, 1H), 1.79 (q, J = 12.4 Hz, 1H); ¹³C
NMR (101 MHz, DMSO) δ 168.0, 154.7, 105.0, 145.3,
138.4, 135.6, 133.7, 123.0, 119.9, 118.0, 115.9, 103.1, 57.9, 50.5, 41.9, 41.7,
34.6, 28.0.

グラスデジブマレイン酸塩（形態１）の特徴付け
ＰＸＲＤデータ
図１は、一般的方法１に従って収集した、結晶性グラスデジブマレイン酸塩（形態１）についてのＰＸＲＤデータを示す。回折角２−シータ°（°２θ）±０．２°２θにおけるＰＸＲＤピークおよびそれらの相対強度のリストを、表１において提供する。特徴的なＰＸＲＤピーク位置は、アスタリスクによって指示されている。

ＦＴ−ラマンデータ
図２は、一般的方法２に従って収集した、結晶性グラスデジブマレイン酸塩（形態１）についてのＦＴ−ラマンスペクトルを示す。ＦＴ−ラマンピーク（ｃｍ^−１）および定性的強度のリストを、表２において提供する（単位：ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１）。特徴的なＦＴ−ラマンピーク（ｃｍ^−１）は、アスタリスクによって指示されている。正規化ピーク強度は、次の通りに指示される：ｗ＝弱；ｍ＝中；ｓ＝強。

ｓｓＮＭＲデータ
図３は、一般的方法３に従って収集した、結晶性グラスデジブマレイン酸塩（形態１）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルを示す。化学シフトは、パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表現されており、２９．５ｐｐｍにおける固相アダマンタンの外部試料を参照している。ｓｓＮＭＲ ^１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）のリストを、表３において提供する（単位：ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ）。特徴的なｓｓＮＭＲ ^１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）は、アスタリスクによって指示されている。

（実施例４）
グラスデジブマレイン酸塩（形態１）の代表的な薬物製品製剤
結晶性グラスデジブマレイン酸塩（形態１）の代表的な即時放出（ＩＲ）製剤を表４に提供する。そのような製剤における添加剤の典型的な範囲を表５に提供する。

ＰＸＲＤデータ
表６は、一般的方法１に従って収集した結晶性グラスデジブマレイン酸塩（形態１）を含有する薬物製品についての回折角２−シータ°（°２θ）±０．２°２θにおけるＰＸＲＤピークおよびそれらの相対強度のリストを提供する。特徴的なＰＸＲＤピーク位置は、アスタリスクによって指示されている。

（実施例５）
１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素（Ｓ）−マンデル酸塩の調製

１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素の遊離塩基（３１８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、撹拌子が装着されたシンチレーションバイアル内、１０ｍＬのイソプロパノールに溶解した。溶液を５０℃に加熱して、完全溶解を確実にした。溶液に、Ｓ−（＋）−マンデル酸（約１．１当量）を、イソプロピルアルコール中３０ｍｇ／ｍＬ溶液としてゆっくり添加した。少量の（Ｓ）−マンデル酸塩種晶の添加後、溶液は混濁した。スラリーを５０℃で約１時間保持した後、室温に戻し、１２時間顆粒化した。得られた固体を、Ｗｈａｔｍａｎ２番フィルターを使用する濾過によって単離し、真空オーブン内、５０℃で１２時間乾燥させた。およそ４００ｍｇのグラスデジブ（Ｓ）−マンデル酸塩が調製された。種晶は、アセトニトリル中ストック溶液（約３０ｍｇ／ｍＬ）として調製されたグラスデジブ遊離塩基およびＴＨＦの溶液としてのＳ−（＋）−マンデル酸の混合物から沈殿によって取得し、これを、６０℃で約１時間加熱した後、室温で終夜撹拌した。^１ＨＮＭＲスペクトルは、（Ｓ）−マンデル酸塩と一致していた。

グラスデジブ（Ｓ）−マンデル酸塩の特徴付け
（Ｓ）−マンデル酸塩のスケールアップロットを、ＰＸＲＤおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって分析した。ＰＸＲＤは、ＧＡＤＤＳＣ２システムを持つＢｒｕｋｅｒＤ８Ｘ線粉末回折計で取得した。試料を約６から３８度２−シータまで６０秒間走査し、中心の周りを０．５ｍｍ振動させた。ＤＳＣはＴＡＤＳＣＱ１０００で取得した。試料を、１０℃／分で２５℃から３００℃に加熱した。

ＰＸＲＤデータ
図５は、一般的方法１に従って収集した、結晶性グラスデジブ（Ｓ）−マンデル酸塩についてのＰＸＲＤデータを示す。

ＤＳＣ
ＤＳＣサーモグラムは、２１６℃において鋭い吸熱を表示した。

（実施例６）
比較用安定性データ
５０℃／７５％ＲＨで６週間貯蔵したグラスデジブ二塩酸塩一水和物（ｄｉＨＣｌ・Ｈ_２Ｏ）およびグラスデジブマレイン酸塩（形態１）を含む錠剤核について、比較用化学的および物理的安定性データを発生させた。錠剤核は、５％の活性薬物ローディングレベルで、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む製剤組成物における乾式顆粒化加工によって調製した。錠剤核を、５０℃／７５％ＲＨチャンバー内、オープンディッシュ（無包装）配向で貯蔵し、６週間貯蔵後に分析した。分析的試験は、ＨＰＬＣ／純度分析および固体ＮＭＲ（固体形態について）を含んでいた。

モニターされた最初の分解生成物は、エピマー１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素であり、これは、構造：

を有する。

５％の活性薬物ローディングを含有するグラスデジブマレイン酸塩錠剤およびグラスデジブ二塩酸塩錠剤について、統計的に設計された２１日間安定性試験を実施した。試験の設計は、固体経口剤形の観察されたモデリング分解を実証している文献における作業に基づくものである。Ｗａｔｅｒｍａｎら、「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ」、２４（４）：７８０〜７９０（２００７）を参照されたい。錠剤を開口ガラスボトル内に貯蔵し、種々の温度、湿度および持続時間に曝露した。

グラスデジブ二塩酸塩一水和物錠剤のための推奨される包装は、乾燥剤入りのＨＤＰＥ／ＩＳボトルである。この製品のラベルに記された貯蔵条件は、１５〜２５℃である。ＮＭＴ０．５％の標的規格限界を持つ（２Ｓ，４Ｒ）−エピマーの形成に重点を置いた加速安定性試験に基づき、２５℃／６０％ＲＨでグラスデジブ二塩酸塩一水和物（６０ｃｃのＨＤＰＥボトル、総計３０の錠剤）について予測される保存期間は、乾燥剤（ｄｅｓｓｉｃａｎｔ）有りでおよそ５年、乾燥剤無しで貯蔵したならば２年未満である。

グラスデジブマレイン酸塩錠剤のための推奨される包装は、ＨＤＰＥ／ＩＳボトルであり、乾燥剤は必要とされない。この製品のラベルに記された貯蔵条件は、１５〜２５℃である。ＮＭＴ０．５％の標的規格限界を持つ（２Ｓ，４Ｒ）−エピマーの形成に重点を置いた加速安定性試験に基づき、２５℃／６０％ＲＨでグラスデジブマレイン酸塩（６０ｃｃのＨＤＰＥボトル、総計３０の錠剤）について予測される保存期間は、乾燥剤無しで貯蔵して６年超である。

（実施例７）
比較用熱的安定性データ
グラスデジブ二塩酸塩一水和物（ｄｉＨＣｌ・Ｈ_２Ｏ）およびグラスデジブマレイン酸塩（形態１）について、比較用熱的安定性データを発生させた。示差走査熱量（ＤＳＣ）測定は、冷凍冷却アクセサリーを備えたＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ（ＴＡｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で実施した。すべての実験は、標準／Ｔｚｅｒｏアルミニウム皿内で実施した。セル定数はインジウムを使用して決定し、温度較正はインジウムおよびスズを標準として使用して実施した。すべての測定は、連続的な乾燥窒素パージ（５０ｍＬ／分）下でなされた。およそ２〜５ｍｇの固体試料を、標準／Ｔｚｅｒｏアルミニウム皿に秤量し、密封しないようにシールし、１０°Ｃ／分の加熱速度で２５℃から２５０℃に加熱した。市販のソフトウェア（ＴＡＵｎｉｖｅｒｓａｌＡｎａｌｙｓｉｓ２０００／Ｔｒｉｏｓソフトウェア、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、実験データを分析した。

観察された熱的安定性データに基づき、ｄｉＨＣｌ一水和物固体形態は、ある特定の単離および貯蔵条件下では、低い脱水温度により、不安定となり得る。マレイン酸塩形態は、広い温度範囲にわたって安定であるように見える。マレイン酸塩についての高レベルの形態安定性は、この形態のための加工、取扱い、製造および貯蔵における制御の改良を提供することができる。

本発明の基本的な態様から逸脱することなく、上述に修正がなされ得る。１つまたは複数の具体的な実施形態を参照して本発明についてかなり詳細に記述してきたが、当業者であれば、本願において具体的に開示されている実施形態に変更がなされ得るが、これらの修正および改良は本発明の範囲および趣旨内であることを認識するであろう。

Claims

構造：

を有する、１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素マレイン酸塩の結晶性形態。
１１．６、１２．１および１９．６°２θ±０．２°２θの２θ値にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶性形態。
１１．６、１２．１、１７．０、１７．７および１９．６°２θ±０．２°２θの２θ値にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶性形態。
２２１９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶性形態。
１６１２ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶性形態。
１６１２および２２１９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶性形態。
１５３４、１６１２および２２１９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶性形態。
１１７５、１５３４、１６１２および２２１９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶性形態。
１４８．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶性形態。
５７．８、１３４．８および１４８．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶性形態。
５７．８、１３４．８、１４４．７および１４８．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶性形態。
（ａ）１１．６および１２．１°２θ±０．２°２θの２θ値にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに（ｂ）１６１２および２２１９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する、請求項１に記載の結晶性形態。
（ａ）１１．６および１２．１°２θ±０．２°２θの２θ値にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；（ｂ）１６１２および２２１９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトル；ならびに（ｃ）１４８．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１に記載の結晶性形態。
（ａ）１６１２および２２１９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトル；ならびに（ｂ）１４８．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１に記載の結晶性形態。
（ａ）１１．６および１２．１°２θ±０．２°２θの２θ値にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに（ｂ）１４８．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１に記載の結晶性形態。
（ａ）１９．６°２θ±０．２°２θの２θ値にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；（ｂ）２２１９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトル；ならびに（ｃ）１４８．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１に記載の結晶性形態。
請求項１から１６のいずれか一項に記載の結晶性形態と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、医薬組成物。