ES2923593T3 - Proceso de preparación de una forma cristalina de 1-((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea maleato; una forma cristalina del complejo 1-((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea imidazol (1:1) - Google Patents
Proceso de preparación de una forma cristalina de 1-((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea maleato; una forma cristalina del complejo 1-((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea imidazol (1:1) Download PDFInfo
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Abstract
Esta invención se relaciona con una forma cristalina de 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea maleato, ya sus composiciones farmacéuticas, a productos intermedios y métodos para la producción y aislamiento de tales formas y composiciones cristalinas, ya métodos para usar tales formas y composiciones cristalinas en el tratamiento del crecimiento celular anormal en mamíferos, especialmente humanos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso de preparación de una forma cristalina de 1 -((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea maleato; una forma cristalina del complejo 1 -((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea imidazol (1:1)
Campo de la invención
Esta invención se refiere a un procedimiento para preparar la forma cristalina del 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-metilpiperidin-4-yl)-3-(4-cianofenil)urea maleato y al complejo cristalino de glasdegib imidazol (1:1).
Antecedentes de la invención
La sal monomaleato de 1-((2R, 4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea tiene la estructura de Fórmula (I):
El compuesto 1-((2R, 4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il-metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea (PF-04449913) se le ha asignado la denominación común internacional (DCI) glasdegib, como se describe en la Información sobre medicamentos de la OMS, Vol. 29, Núm. 1, página 89 (2015), que hace referencia al nombre químico alternativo N-[(2R, 4R)-2-(1H-benzoimidazol- 2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-W-(4-cianofenil)urea. La sal maleato de Fórmula (I) también puede denominarse en el presente documento 1 -((2R, 4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea maleato o glasdegib maleato.
La preparación de glasdegib como una sal de hidrocloruro se describe en la Solicitud de Patente Internacional N.° PCT/IB2008/001575, publicada como WO 2009/004427, y en las patentes de los Estados Unidos N.° 8.148.401 y 8.431.597.
Glasdegib es un inhibidor del receptor suavizado (Smo), un componente de la ruta de señalización de hedgehog (Hh) que es un objetivo terapéutico potencial en varios tipos de cáncer humanos, en particular neoplasias malignas hematológicas, incluyendo leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), mielofibrosis (MF) y síndromes mielodisplásicos (SMD). El descubrimiento de glasdegib y su preparación como una sal de diclorhidrato monohidrato ha sido descrito por Munchhof y col. (Med. Chem., Lett, 2012, 3:106-111). Peng y col. (Org. Lett., 2014, 16:860-863) han descrito un procedimiento para la síntesis asimétrica de glasdegib.
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de maleato de glasdegib cristalino que tiene propiedades mejoradas, tales como la estabilidad química y térmica mejorada durante el almacenamiento y la disminución de la higroscopicidad, mientras se mantiene la estabilidad química y enantiomérica.
La invención también proporciona un complejo cristalino de glasdegib imidazol (1:1) y una sal cristalina de glasdegib (S)-mandelato, que son útiles para la preparación de maleato de glasdegib y otras sales con alto rendimiento y con alta pureza química.
Sumario de la invención
En un aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para preparar una forma cristalina, Forma 1, de maleato de 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea, que tiene la estructura:
y que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a valores de 20 de: 11,6, 12,1 y 19,6 °20 ± 0,2 °20, dicho procedimiento comprende tratar el complejo 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-metilpiperidin-4-yl)-3-(4-cianofenil)urea imidazol (1:1) con ácido maleico.
En otro aspecto, la invención se refiere al complejo cristalino 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-metilpiperidin-4-yl)-3-(4-cianofenil)urea imidazol (1:1), que tiene la estructura
Breve descripción de los dibujos
Figura 1. Patrón PXRD de maleato de glasdegib cristalino (Forma 1).
Figura 2. Espectro FT-Raman de maleato de glasdegib cristalino (Forma 1).
Figura 3. Espectro de RMN en estado sólido 13C de maleato de glasdegib cristalino (Forma 1)
Figura 4. Patrón PXRD del complejo cristalino de glasdegib imidazol (1:1).
Figura 5. Patrón PXRD de (S)-mandelato de glasdegib cristalino.
Descripción detallada de la invención
Como se utiliza en la presente memoria, la forma singular "un", "una" y "el" incluye referencias plurales a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, el sustituto "un" incluye uno o más sustituyentes.
Como se usa en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, la expresión "crecimiento celular anormal" se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto).
Como se usa en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, El término "tratar" o "que trata" significa revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere al acto de tratar tal y como se ha definido "tratar" inmediatamente antes.
El término "aproximadamente" como se usa en la presente memoria significa que tiene un valor que cae dentro de un estándar aceptado de error de la media, cuando es considerado por un experto en la técnica, por ejemplo ± 20 %, preferentemente ± 10 % o, más preferentemente, ± 5 % de la media.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "esencialmente lo mismo" significa que se tiene en cuenta la variabilidad típica de un procedimiento particular. Por ejemplo, con referencia a las posiciones de los picos de difracción de rayos X, la expresión "esencialmente lo mismo" significa que se tiene en cuenta la variabilidad típica en la posición e intensidad del pico. Un experto en la materia apreciará que las posiciones de los picos (20) mostrarán cierta variabilidad, típicamente tanto como ± 0,2°. Adicionalmente, un experto en la materia apreciará que las intensidades de pico relativas mostrarán la variabilidad entre aparatos, así como la variabilidad debida al grado de cristalinidad, orientación preferida, superficie de muestra preparada y otros factores conocidos por los expertos en la materia y deben tomarse solo como medidas cualitativas. De manera similar, los valores del número de onda del espectro Raman (cm-1) muestran variabilidad, típicamente tanto como ± 2 cm-1, mientras que el espectro de RMN en estado sólido de 13C y 19F (ppm) muestra variabilidad, típicamente tanto como ± 0,2 ppm.
El término "cristalino" como se usa en la presente memoria, significa tener una disposición repetitiva de moléculas o
planos faciales externos. Las formas cristalinas pueden diferir con respecto a la estabilidad termodinámica, los parámetros físicos, la estructura de rayos X y los procedimientos de preparación.
Maleato de glasdegib cristalino (Forma 1)
El maleato de glasdegib cristalino (Forma 1) tiene un patrón PXRD que comprende picos a valores 20 de: 11,6 °20 ± 0,2 °20 La Forma 1 tiene un patrón PXRD que comprende picos a valores 20 de: 12,1 °20 ± 0,2 °20 La Forma 1 tiene un patrón PXRD que comprende picos a valores 20 de: 19,6 °20 ± 0,2 °20 La Forma 1 tiene un patrón PXRD que comprende picos a valores 20 de: 17,0 °20 ± 0,2 °20 La Forma 1 tiene un patrón PXRD que comprende picos a valores 20 de: 17,7 °20 ± 0,2 °20 La Forma 1 tiene un patrón PXRD que comprende picos a valores 20 de: 11,6 y 12,1 °20 ± 0,2 °20. La Forma 1 tiene un patrón PXRD que comprende picos a valores 20 de: 11,6 y 19,6 °20 ± 0,2 °20. La Forma 1 tiene un patrón PXRD que comprende picos a valores 20 de: 12,1 y 19,6 °20 ± 0,2 °20. La Forma 1 tiene un patrón PXRD que comprende picos a valores 20 de: 11,6, 12,1 y 19,6 °20 ± 0,2 °20. La Forma 1 tiene un patrón pXr D que comprende picos a valores 20 de: 11,6, 12,1, 17,0, 17,7 y 19,6 °20 ± 0,2 °20.
El maleato de glasdegib cristalino (Forma 1) tiene un patrón PXRD que comprende: (a) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco picos seleccionados del grupo que consiste en los picos en la Tabla 1 en °20 ± 0,2 °20; (b) uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis picos característicos seleccionados del grupo que consiste en los picos en la Tabla 1; o (c) picos en valores 20 esencialmente los mismos que se muestran en la Figura 1.
El maleato de glasdegib cristalino (Forma 1) tiene un espectro Raman que comprende un valor de número de onda (cm-1) de: 2219 cm-1 ± 2 cm-1. La Forma 1 tiene un espectro Raman que comprende un valor de número de onda (cm-1) de: 1612 cm-1 ± 2 cm-1. La Forma 1 tiene un espectro Raman que comprende un valor de número de onda (cm-1) de: 1534 cm-1 ± 2 cm-1. La Forma 1 tiene un espectro Raman que comprende un valor de número de onda (cm-1) de: 1175 cm-1 ± 2 cm-1. La Forma 1 tiene un espectro Raman que comprende valores del número de onda (cm-1) de: 1612 y 2219 cm-1 ± 2 cm-1. La Forma 1 tiene un espectro Raman que comprende valores del número de onda (cm-1) de: 1534 y 2219 cm-1 ± 2 cm-1. La Forma 1 tiene un espectro Raman que comprende valores del número de onda (cm-1) de: 1534, 1612 y 2219 cm-1 ± 2 cm-1. La Forma 1 tiene un espectro Raman que comprende valores del número de onda (cm-1) de: 1175, 1534, 1612 y 2219 cm-1 ± 2 cm-1.
El maleato de glasdegib cristalino (Forma 1) tiene un espectro Raman que comprende: (a) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco valores de número de onda (cm-1) seleccionados del grupo que consiste en los valores de la Tabla 2 en cm-1 ± 2 cm-1; (b) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco valores de número de onda (cm-1) seleccionados del grupo que consiste en los valores característicos de la Tabla 2 en cm-1 ± 2 cm-1; o (c) los valores de número de onda (cm-1) son esencialmente los mismos que se muestran en la Figura 2.
El maleato de glasdegib cristalino (Forma 1) tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende los valores de resonancia (ppm) de: 57,8 ppm ± 0,2 ppm. La Forma 1 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende los valores de resonancia (ppm) de: 134,8 ppm ± 0,2 ppm. La Forma 1 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende los valores de resonancia (ppm) de: 144,7 ppm ± 0,2 ppm. La Forma 1 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende los valores de resonancia (ppm) de: 148,3 ppm ± 0,2 ppm. La Forma 1 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende los valores de resonancia (ppm) de: 57.8 y 134,8 ppm ± 0,2 ppm. La Forma 1 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende los valores de resonancia (ppm) de: 57,8 y 144,7 ppm ± 0,2 ppm. La Forma 1 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende los valores de resonancia (ppm) de: 57,8 y 148,3 ppm ± 0,2 ppm.
La Forma 1 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende los valores de resonancia (ppm) de: 134.8 y 144,7 ppm ± 0,2 ppm. La Forma 1 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende los valores de resonancia (ppm) de: 134,8 y 148,3 ppm ± 0,2 ppm. La Forma 1 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende los valores de resonancia (ppm) de: 144,7 y 148,3 ppm ± 0,2 ppm. La Forma 1 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende los valores de resonancia (ppm) de: 57,8, 134,8 y 144,7 ppm ± 0,2 ppm. La Forma 1 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende los valores de resonancia (ppm) de: 57,8, 134,8 y 148,3 ppm ± 0,2 ppm. La Forma 1 tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende los valores de resonancia (ppm) de: 57,8, 134,8, 144,7 y 148,3 ppm ± 0,2 ppm.
El maleato de glasdegib cristalino (Forma 1) tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C (ppm) que comprende: (a) uno, dos, tres, cuatro, cinco, o más de cinco valores de resonancia (ppm) seleccionados del grupo que consiste en los valores de la Tabla 3 en ppm ± 0,2 ppm; (b) uno, dos o tres valores de resonancia (ppm) seleccionados del grupo que consiste en los valores característicos de la Tabla 3 en ppm ± 0,2 ppm; o (c) los valores de resonancia (ppm) son esencialmente los mismos que se muestran en la Figura 3.
La Forma 1 tiene: (a) un polvo que tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos a valores de 20 de: 11.6 y 12,1 °20 ± 0,2 °20; y (b) un espectro Raman que comprende valores de número de onda (cm-1) de: 1612 y 2219 cm-1 ± 2 cm-1.
La Forma 1 tiene: (a) un polvo que tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos a valores de 20 de: 11.6 y 12,1 °20 ± 0,2 °20; (b) un espectro Raman que comprende valores de número de onda (cm-1) de: 1612 y 2219 cm-1 ± 2 cm-1; y (c) un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende un valor de resonancia (ppm)
de: 148,3 ppm ± 0,2 ppm.
La Forma 1 tiene: (a) un espectro Raman que comprende valores de número de onda (cm-1) de: 1612 y 2219 cm-1 ± 2 cm-1; y (b) un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende un valor de resonancia (ppm) de: 148,3 ppm ± 0,2 ppm.
La Forma 1 tiene: (a) un polvo que tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos a valores de 20 de: 11.6 y 12,1 °20 ± 0.2 °20; y (b) un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende un valor de resonancia (ppm) de: 148,3 ppm ± 0,2 ppm.
La Forma 1 tiene: (a) un polvo que tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos a valores de 20 de: 19.6 °20 ± 0.2 °20; (b) un espectro Raman que comprende valores del número de onda (cm-1) de: 2219 cm-1 ± 2 cm-1; y (c) un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende un valor de resonancia (ppm) de: 148,3 ppm ± 0,2 ppm.
La invención también proporciona glasdegib como un complejo 1:1 con imidazol. El complejo de imidazol se puede aislar en un rendimiento químico y pureza altos y puede ser útil para purgar impurezas formadas durante la síntesis química antes de la formación de maleato de glasdegib. En aún otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar maleato de glasdegib que comprende tratar el complejo de glasdegib imidazol (1:1) con ácido maleico, para de este modo proporcionar la sal.
Ejemplos
Procedimiento general 1. Difracción de rayos X en polvo (PXRD)
El análisis de difracción de rayos X en polvo se llevó a cabo mediante el uso de un difractómetro Bruker AXS D8 ADVANCE equipado con una fuente de radiación de Cu (K-a promedio). El sistema está equipado con una ranura Soller axial de 2,5 en el lado primario. El lado secundario utiliza ranuras axiales Soller de 2,5 y ranuras motorizadas. La radiación difractada fue detectada por un detector Lynx Eye XE. La tensión del tubo de rayos X y el amperaje se fijaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Los datos se recogieron en el goniómetro Theta-Theta a la longitud de onda de Cu de 3,0 a 40,0 grados 2-Theta usando un tamaño de paso de 0,037 grados y un tiempo de paso de 1920 segundos. Las muestras se prepararon colocándolas en un soporte de fondo bajo y se giraron durante la recolección. Los datos se recogieron usando el software Bruker DIFFRAC Plus (Versión 9.0.0.2) y el análisis fue realizado por el software EVA diffract plus.
El archivo de datos PXRD no se procesó antes de la búsqueda de los picos. Usando el algoritmo de búsqueda de picos en el software EVA, los picos seleccionados con un valor umbral de 1 y un valor de ancho de 0,3 se usaron para realizar asignaciones de pico preliminares. La salida de las asignaciones automatizadas se verificó visualmente para garantizar la validez y los ajustes se llevaron a cabo manualmente en caso necesario. Generalmente se eligieron los picos con intensidad relativa de > 2 %. No se seleccionaron los picos que no se resolvieron o fueron consistentes con el ruido. Una variabilidad típica asociada con la posición máxima de PXRD es /- 0,2 °2-Theta. Procedimiento general 2. FT-Raman
Los espectros Raman se recogieron mediante el uso de un accesorio Nicolet NXR FT-Raman conectado al banco FT-LI. El espectrómetro está equipado con un láser de Nd:YVO4 de 1064 nm y un detector de germanio enfriado con nitrógeno líquido. Antes de la adquisición de datos, el rendimiento del instrumento y las verificaciones de calibración se realizaron con poliestireno. Las muestras se analizaron en tubos de vidrio de RMN que se centrifugaron durante la recolección de los espectros. Se recogieron los espectros PFA puros utilizando 0,5 W de potencia láser y 128 barridos añadidos conjuntamente. El intervalo de recolección fue de 3700-50 cm-1. Estos espectros se registraron mediante el uso de una resolución de 4 cm-1 y apodización de Happ-Genzel.
La escala de intensidad se normalizó a 1 antes del pico de recogida. Los picos se identificaron manualmente utilizando el software Thermo Nicolet Omnic 7.3. La posición del pico se seleccionó en el pico máximo y los picos solo se identificaron como tales, si había una pendiente a cada lado; los hombros en los picos no se incluyeron. Para el PFA puro, se utilizó un umbral absoluto de 0,015 con una sensibilidad de 77 durante el pico de recolección. La posición del pico se ha redondeado al número entero más cercano utilizando la práctica estándar (0,5 vueltas hacia arriba, 0,4 vueltas hacia abajo). Los picos con intensidad de pico normalizada entre (1-0,75), (0,74-0,30), (0,29-0) fueron marcados como fuertes, medios y débiles, respectivamente. Cabe esperar que, dado que FT-Raman y Raman de dispersión son técnicas similares, las posiciones máximas indicadas en el presente documento para los espectros FT-Raman serían consistentes con las que se observarían usando una medición Raman dispersiva, suponiendo una calibración adecuada del instrumento. Utilizando el procedimiento Raman anterior, la variabilidad asociada con una medición espectral es /- 2 cm'1.
Procedimiento general 3. RMN en estado sólido
El análisis de RMN en estado sólido (ssRMN) se llevó a cabo a temperatura y presión ambiente en una sonda Bruker-BioSpin CPMAS colocada en un espectrómetro de RMN Bruker-BioSpin Avance III de 500 MHz (frecuencia
1H). El rotor empaquetado se orientó en el ángulo mágico y giró a 14,0 kHz. El espectro de carbono de ssRMN se recolectó utilizando un experimento de rotación de ángulo mágico de polarización cruzada de protones desacoplados (CPMAS). Se aplicó un campo de desacoplamiento de protones modulado en fase de 80-100 kHz durante la adquisición espectral. El tiempo de contacto de polarización cruzada se ajustó a 2 ms y el retraso de reciclaje a 11 segundos. El número de barridos se ajustó para obtener una proporción señal-ruido adecuada. Se hizo referencia al espectro de carbono utilizando un estándar externo de adamantano cristalino, estableciendo su resonancia de campo alto a 29,5 ppm (según lo determinado de TMS puro).
La selección automática de picos se llevó a cabo con el software Bruker-BioSpin TopSpin versión 3.2. Generalmente, se usó un valor umbral de 5 % de intensidad relativa para seleccionar picos preliminares. El resultado de la selección automática de picos se verificó visualmente para garantizar la validez y los ajustes se hicieron manualmente si fuera necesario. Aunque en el presente documento se notifican valores máximos específicos de RMN en estado sólido de 13C, existe un intervalo para estos valores máximos debido a diferencias en los instrumentos, muestras y preparación de muestras. Esta es una práctica común en la técnica de la RMN en estado sólido debido a la variación inherente en los valores máximos. Una variabilidad típica para un valor del eje x del cambio químico de 13C es del orden de más o menos 0,2 ppm para un sólido cristalino. Las alturas de los picos de RMN en estado sólido indicadas en el presente documento son intensidades relativas. Las intensidades de RMN de estado sólido pueden variar según la configuración real de los parámetros experimentales de CPMAS y el historial térmico de la muestra.
Ejemplo 1
Preparación del complejo 1-((2R 4ff)-2-(1H-benzord1¡m¡dazol-2-¡l)-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-il)-3-(4-c¡anofen¡l)urea imidazol (1:1)
A un reactor de 250 ml equipado con un agitador superior se añadió (2R, 4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-amina (3,24 g, 14,1 mmol) (preparado de acuerdo con Peng y col., Org. Lett. 2014, 16: 860-863) como una solución en agua (63 ml) que contiene 20 % de dimetilsulfóxido. A la solución se le añadió complejo 4-metil-2-pentanona (metilisobutilcetona, MIBK) (91 ml) seguido de complejo A/-(4-cianofenil)-1H-imidazol-1-carboxamida 1H-imidazol (1:1) (5,18 g, 17,6 mmol) (preparado de acuerdo con Peng y col.). La reacción se calentó a 45 °C durante 1 hora. Se añadió tierra de diatomeas (0,5 g, auxiliar de filtración) y se filtró la mezcla bifásica. La capa acuosa se retiró y la capa orgánica se lavó con agua (33 ml). Se añadió imidazol (0,96 g, 14,1 mmol) junto con 4-metil-2-pentanona adicional (18 ml). La solución se destiló hasta un volumen final de 50 ml. La suspensión resultante se filtró y se lavó con 4-metil-2-pentanona (13 ml). Los sólidos resultantes se secaron en un horno de vacío a 60 °C durante 12 horas para proporcionar complejo 1-((2R, 4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea imidazol (1:1) (4,55 g, 10,3 mmol, 73 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,38 (sa, 1H); 12,07 (s a, 1H); 8,94 (s, 1H); 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,65 (m, 1H); 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,43 (da, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,14 (m, 2H); 7,02 (s, 2H); 6,75 (d, J = 7,1 Hz, 1 H); 4,08 (m, 1H); 3,63 (dd, J = 10,4, 3,2 Hz, 1H); 2,90 (dt, J = 11,9, 4,2 Hz, 1H); 2,51 (p, J = 1,8 Hz, 2 H); 2,40 (td, J = 11,7, 3,0 Hz, 1H); 2,06 (s, 3H); 2,03 (m, 1H); 1,92 (m, 1H); 1,86 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); RMN 13C (101 MHz, DMSO) 8156,17, 154,34, 145,2, 135,6, 133,7, 122,3, 121,5, 119,9, 118,9, 117,8, 111,7, 102,9, 59,1, 50,4, 44,2, 42,9, 36,5, 30,3.
Caracterización del complejo de glasdegib imidazol
Datos PXRD
La Figura 4 muestra los datos de PXRD para el complejo de imidazol glasdegib cristalino (1:1), recogidos de acuerdo con el Procedimiento general 1.
Ejemplo de referencia 2
Preparación de 1-((2R 4ff)-2-(1H-benzord1¡m¡dazol-2-¡l)-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-(4-c¡anofenil)urea maleato (Forma 1)
En un reactor de 1 l, equipado con un agitador superior y un molino húmedo de alto cizallamiento (HSWM), se añadió 1-((2R, 4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea base libre (38,2 g; 102 mmol) (preparado como describen Munchhof y col., Med. Chem., Lett, 2012, 3:106-111) e isopropanol (988 ml; 26 ml/g). Luego, la suspensión se calentó a 60 °C para obtener una solución transparente. Se preparó por separado una solución de ácido maleico en isopropanol disolviendo ácido maleico (14,28 g; 123 mmol; 1,2 equiv.) en isopropanol (115 ml; 3 ml/g). Mientras el HSWM estaba funcionando (3200-8500 rpm), se añadió 20 % de la solución de ácido maleico y la reacción se mantuvo hasta que la solución se volvió turbia. El HSWM se ralentizó (3500 rpm) y el resto de la solución de ácido maleico se añadió durante 1 hora. Después de envejecer la suspensión durante 1 hora a 60 °C, el lote se enfrió a 10 °C durante 2 horas y se granuló durante la noche. Los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron y se secaron a 60 °C. El compuesto del título (40,1 g; 801 mmol) se aisló como un polvo blanco a blanquecino con un rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,00 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 6,0, 3,3 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 6,1, 3,2 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 4,40 (s, 1H), 3,91 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,35 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,08 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,91 (c, J = 12,4 Hz, 1H), 1,79 (c, J = 12,4 Hz, 1H); RMN 13C (101 MHz, DMSO) 8168,0, 154,7, 105,0, 145,3, 138,4, 135,6, 133,7, 123,0, 119,9, 118,0, 115,9, 103,1, 57,9, 50,5, 41,9, 41,7, 34,6, 28,0.
Ejemplo 3
Preparación de 1-((2R 4ff)-2-(1H-benzord1¡m¡dazol-2-¡l)-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-(4-c¡anofen¡l)urea maleato (Forma 1)
En un reactor de cubo Flexy de 250 ml equipado con un agitador superior, se añadió complejo 1-((2R, 4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea imidazol (1: 1 ) (7 g, 15,8 mmol) e isopropanol (140 ml; 20 ml/g de complejo de imidazol). La suspensión se calentó a 60 °C y se mantuvo hasta que se obtuvo una solución transparente. Una solución de ácido maleico (34,8 mmol, 2,2 equiv.) en isopropanol ac. (1 % p/p) se preparó por separado. Se añadió el treinta por ciento de la solución de ácido maleico y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió maleato de glasdegib (77,6 mg, 1 %) como semilla, seguido por el resto de la solución de ácido maleico durante 30 minutos. Después de envejecer a 60 ° C durante 30 minutos, la suspensión se enfrió a 20 °C durante 60 minutos y se granuló durante 60 minutos adicionales. Después de sonicar durante 3 minutos, la suspensión se filtró, se lavó con isopropanol (16 ml), seguido de lavados con agua (2 x 31 ml). Los sólidos se secaron en el horno a 60 °C durante 12 horas para dar maleato de glasdegib (Forma 1) (15,1 mmol, 7,40 g) como un polvo tostado con un rendimiento del 95,4 % con> 98 % de pureza. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 89,00 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 6,0, 3,3 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 6,1, 3,2 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 4,40 (s, 1H), 3,91 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,35 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,08 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,91 (c, J = 12,4 Hz, 1H), 1,79 (c, J = 12,4 Hz, 1H); RMN 13C (101 MHz, DMSO) 8 168,0, 154,7, 105,0, 145,3, 138,4, 135,6, 133,7, 123,0, 119,9, 118,0, 115,9, 103,1, 57,9, 50,5, 41,9, 41,7, 34,6, 28,0.
Caracter¡zac¡ón del maleato de glasdegib (Forma 1)
Datos PXRD
La Figura 1 muestra los datos de PXRD para el maleato de glasdegib cristalino (Forma 1), recogidos de acuerdo con el Procedimiento general 1. En la Tabla 1 se proporciona una lista de picos de PXRD en ángulos de difracción °2
Theta(°20) ± 0,2 °20 y sus intensidades relativas. Las posiciones de los picos de PXRD característicos se indican con un asterisco.
T l 1: Li i PXRD r ml l i Frm 1 °2-Th .
Datos de FT-Raman
La Figura 2 muestra el espectro FT-Raman para el maleato de glasdegib cristalino (Forma 1), recogido de acuerdo con el Procedimiento general 2. En la Tabla 2 se proporciona una lista de picos FT-Raman (cm-1) e intensidades cualitativas en cm-1 ± 2 cm-1. Los picos característicos de FT-Raman (cm-1) se indican con un asterisco. Las intensidades máximas normalizadas se indican de la siguiente manera: w = débil; m = medio; s = fuerte.
T l 2: Li m l i r Rmn r ml l i Frm 1
Datos de ssRMN
La Figura 3 muestra el espectro de CPMAS de carbono del maleato de glasdegib cristalino (Forma 1), que se recogió de acuerdo con el Procedimiento General 3. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm) y se refieren a una muestra externa de adamantano en fase sólida a 29,5 ppm. En la Tabla 3 se proporciona una lista de los desplazamientos químicos de la ssRMN 13C (ppm) en ppm ± 0,2 ppm. Los desplazamientos químicos de la ssRMN 13C característicos (ppm) se indican con un asterisco.
Tabl : D l zmi n ími l RMN 1 r ml l i Frm 1) (ppm)
Ejemplo de referencia 4
Producto farmacológico representativo de maleato de glasdegib (Forma 1)
En la Tabla 4 se proporciona una formulación representativa de liberación inmediata (LI) de maleato de glasdegib cristalino (Forma 1). Los intervalos típicos para excipientes en tales formulaciones se proporcionan en la Tabla 5.
Tabla 4. Comosición re resentativa del comrimido de LI
T l . In rvl í i r f rm l i n mrimi LI
Datos PXRD
La Tabla 6 proporciona una lista de picos de PXRD en los ángulos de difracción °2-Theta(°20) ± 0,2 °20 y sus intensidades relativas para el fármaco que contiene maleato de glasdegib cristalino (Forma 1), recogidos de acuerdo con el Procedimiento General 1. Las posiciones de los picos de PXRD característicos se indican con un asterisco. Tabla 6: Lista de picos de PXRD para el fármaco de maleato de glasdegib (Forma 1) (2-Theta°). Las posiciones de l i n ri r r n n i r rí i .
Ejemplo de referencia 5
Preparación de sal (S)-mandelato de 1-((2R4ff)-2-(1H-benzord1¡m¡dazol-2-¡l)-1-metilp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-(4-cianofenil)urea
1-((2R, 4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea base libre (318 mg, 0,85 mmol ) se disolvió en 10 ml de isopropanol en un vial de centelleo provisto de una barra de agitación. La solución se calentó a 50 °C para asegurar la disolución completa. Se añadió lentamente a la solución ácido S-(+)-mandélico (-1,1 equiv.) como solución de 30 mg/ml en alcohol isopropílico. Después de añadir una pequeña cantidad de siembra cristalina de sal (S)-mandelato, la solución se volvió turbia. La suspensión se mantuvo a 50 °C durante ~ 1 hora antes de volver a temperatura ambiente y se granuló durante 12 horas. Los sólidos resultantes se aislaron por filtración usando un filtro Whatman n.° 2 y se secaron durante 12 horas a 50 °C en un horno de vacío. Se prepararon aproximadamente 400 mg de (S)-mandelato de glasdegib. Las siembras cristalinas se obtuvieron por precipitación a partir de una mezcla de base libre de glasdegib, preparada como una solución madre en acetonitrilo (~ 30 mg/ml) y ácido S-(+)-mandélico como una solución de THF, que se agitó a temperatura ambiente durante la noche después
de calentar a 60 °C durante ~ 1 hora. Los espectros de RMN 1H fueron consistentes con la sal de (S)-mandelato. Caracterización de la sal de (S)-mandelato de glasdegib
El lote de escalado de la sal de (S)-mandelato se analizó por medio de PXRD y calorimetría diferencial de barrido (DSC). El PXRD se obtuvo en un difractómetro de polvo de rayos X Bruker D8 con sistema GADDS C2. Las muestras se escanearon de ~ 6 a 38 grados 2-theta durante 60 segundos y oscilaron 0,5 mm alrededor del centro. La DSC se obtuvo en un TA DSC Q1000. La muestra se calentó a 10 °C/min de 25 °C a 300 °C.
Datos PXRD
La Figura 5 muestra los datos de PXRD para el (S)-mandelato de glasdegib cristalino, recogidos de acuerdo con el Procedimiento General 1.
DSC
El termograma de DSC mostró una endotermia intensa a 216 °C.
Ejemplo de referencia 6
Datos comparativos de estabilidad
Se generaron datos comparativos de estabilidad química y física para los núcleos de los comprimidos que comprendían diclorhidrato de glasdegib monohidrato (diHCl ^ O ) y maleato de glasdegib (Forma 1) almacenados a 50 °C/HR del 75 % durante 6 semanas. Los núcleos de los comprimidos se prepararon mediante procesamiento de granulación en seco en una composición de formulación que comprende celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, glicolato de almidón de sodio y estearato de magnesio a un nivel de carga de fármaco activo de 5 %. Los núcleos de los comprimidos se almacenaron en orientación en placa abierta (sin embalaje) en una cámara a 50 °C/HR del 75 % y se analizaron tras 6 semanas de almacenamiento. Las pruebas analíticas incluyeron HPLC/análisis de la pureza y RMN en estado sólido (para las formas sólidas).
Tabla 7.
El producto degradación primario monitorizado es la 1-((2S,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metil-piperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea epimérica, que tiene la estructura:
Se llevó a cabo un estudio de estabilidad de 21 días diseñado estadísticamente para comprimidos de maleato de glasdegib y comprimidos de diclorhidrato de glasdegib que contienen 5 % de carga de fármaco activo. El diseño del estudio se basa en los trabajos en la literatura que demuestra la degradación del modelo observada de las formas de dosificación oral sólidas. Véase Waterman y col., Pharmaceutical Research, 24(4): 780-790 (2007). Los comprimidos se almacenaron en botellas de cristal abiertas y se expusieron a varias temperaturas, humedades y duraciones.
El embalaje recomendado para los comprimidos de diclorhidrato de glasdegib monohidrato es la botella de HDPE/IS,
con agente desecante. Las condiciones de almacenamiento marcadas para este producto son de 15 a 25 °C. En función del estudio de estabilidad acelerada que se centra en la formación del (2S, 4R)-epímero con un límite de especificación diana de NMT 0,5 %, la vida durante el almacenamiento predicha para el diclorhidrato de glasdegib monohidrato (botella de HDPE de 60 cc, 30 comprimidos) a 25 °C/HR del 60 % es de aproximadamente 5 años con agente desecante y menos de 2 años si se almacena sin agente desecante.
El embalaje recomendado para los comprimidos de maleato de glasdegib es la botella de HDPE/IS y no se requiere agente desecante. Las condiciones de almacenamiento marcadas para este producto son de 15 a 25 °C. En función del estudio de estabilidad acelerada que se centra en la formación del (2S, 4R)- -epímero con un límite de especificación diana de NMT 0,5%, la vida durante el almacenamiento predicha para el maleato de glasdegib (botella de HDPE de 60 cc, 30 comprimidos) a 25 °C/HR del 60 % es de más de 6 años almacenado sin agente desecante.
Ejemplo de referencia 7
Datos comparativos de estabilidad térmica
Se generaron datos comparativos de estabilidad térmica para diclorhidrato de glasdegib monohidrato (d iH C l^O ) y maleato de glasdegib (Forma 1). Las mediciones de calorimetría diferencial de barrido (DSC) se realizaron con Discovery DSC (TA instruments) equipado con un accesorio de enfriamiento refrigerado. Todos los experimentos se realizaron en bandejas de aluminio estándar/Tzero. La constante celular se determinó usando indio y la calibración de temperatura se realizó usando indio y estaño como patrones. Todas las mediciones se realizaron con purga continua de nitrógeno seco (50 ml/min). Se pesaron aproximadamente 2-5 mg de muestra sólida en una bandeja de aluminio estándar/Tzero, se sellaron de forma no hermética y se calentaron a una temperatura de 25 °C a 250 °C a una velocidad de calentamiento de 10 ° C/min. Los datos experimentales se analizaron utilizando un software disponible comercialmente (TA Universal Analysis 2000/Trios software, TA Instruments).
En base a los datos de estabilidad térmica observados, la forma sólida de diHCl monohidrato puede ser inestable en ciertas condiciones de aislamiento y almacenamiento debido a la baja temperatura de deshidratación. La forma de maleato parece estable en un amplio intervalo de temperatura. El alto nivel de estabilidad de la forma de la sal de maleato puede proporcionar un control mejorado en el procesamiento, manipulación, fabricación y almacenamiento para esta forma.
Tabla 8. Datos com arativos de estabilidad térmica
Claims (3)
1. Un procedimiento para preparar una forma cristalina de maleato de 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea, que tiene la estructura:
y que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a valores de 20 de: 11,6, 12,1 y 19,6 °20 ± 0,2 °20, dicho procedimiento comprende tratar el complejo 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-metilpiperidin-4-yl)-3-(4-cianofenil)urea imidazol (1:1) con ácido maleico.
2. Preparación del complejo cristalino 1-((2R, 4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea imidazol (1:1)
3. La forma cristalina del complejo 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-metilpiperidin-4-yl)-3-(4-cianofenil)urea imidazol (1:1) de acuerdo con la Reivindicación 2, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en la Figura 4.
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