EA020448B1 - Полиморфные формы 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида и способы их получения - Google Patents

Полиморфные формы 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида и способы их получения Download PDF

Info

Publication number
EA020448B1
EA020448B1 EA201100683A EA201100683A EA020448B1 EA 020448 B1 EA020448 B1 EA 020448B1 EA 201100683 A EA201100683 A EA 201100683A EA 201100683 A EA201100683 A EA 201100683A EA 020448 B1 EA020448 B1 EA 020448B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
morpholino
ethylthio
ethoxy
benzimidazole dihydrochloride
polymorphic form
Prior art date
Application number
EA201100683A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100683A1 (ru
Inventor
Андрис Ацтиньш
Раймондс Аузиньш
Санита Петкуне
Original Assignee
Закрытое Акционерное Общество "Афофарм"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Закрытое Акционерное Общество "Афофарм" filed Critical Закрытое Акционерное Общество "Афофарм"
Publication of EA201100683A1 publication Critical patent/EA201100683A1/ru
Publication of EA020448B1 publication Critical patent/EA020448B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Предложены полиморфные формы 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида, менее гигроскопиченые, чем известная кристаллическая форма Афобазола, и способы их получения.

Description

Изобретение относится к новым полиморфным формам 5-этокси-2-[2-(морфолино)этитио]бензимидазола дигидрохлорида и способам их получения.
Уровень техники
5-Этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид является действующим началом широко известного лекарственного средства, продающегося под брендом Афобазол.
Афобазол был впервые раскрыт в патенте ЕР 0788795 (Заявитель НИИ Фармакологии РАМН), опубликованном 13.11.2002 в ВиПсОп 2002/46. Афобазол является анксиолитическим лекарственным препаратом, который начал выпускаться в России в начале 2000-х.
Физико-химические свойства Афобазола были описаны Милкиной С.Е. и др. Анализ и стандартизация нового анксиолитического препарата Афобазол, Фармацевтическая химия, 2006, т.40, № 7, с.405-406. Было описано, что Афобазол представляет собой кристаллический порошок белого цвета, иногда с кремовым оттенком, хорошо растворимый в воде (1г в 5-8 мл). Была также изучена гигроскопичность вещества и было установлено, что содержание воды в насыщенных образцах составляет около 12%. Стабильность Афобазола была изучена в условиях обычного хранения и в условиях ускоренного режима старения препарата при 60°С, что соответствует 2 годам в условиях естественного старения (хранения). При этом был сделан вывод, что максимальное время хранения Афобазола составляет 2 года.
Полиморфизм вещества играет важную роль для его фармацевтического использования. Полиморфизм лекарственных веществ может иметь прямые медицинские последствия. Субстанция часто используется при пероральном приеме в виде кристаллической твердой формы и при этом скорости растворения зависят от точной формы кристалла полиморфа.
Раскрытие изобретения
Неожиданно было установлено, что Афобазол может существовать в трех новых кристаллических формах, которые имеют лучшие свойства.
Полиморфные формы I, II и IV Афобазола менее гигроскопичны, чем известная кристаллическая форма Афобазола.
Пониженная гигроскопичность является большим преимуществом полиморфных форм I, II и IV Афобазола при получении и хранении субстанции.
Таким образом, первым аспектом изобретения является полиморфная форма I 5-этокси-2-[2(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида, обладающая следующими характеристиками порошковой рентгенограммы:
Таблица 1
Угол, 2Θ ά значения,А Интенсивность, %
5,936 14,87699 100
7,992 11,05356 12,7
10,719 8,24672 2,7
11,914 7,42225 26,6
13,069 6,76868 3,2
15,471 5,72277 5,2
16,077 5,50866 3,2
16,611 5,33271 6,6
17,191 5,15385 4,5
18,723 4,73544 9,7
19,602 4,52509 8,3
21,556 4,11924 1,9
21,858 4,06301 2,1
Следующим аспектом притязаний является способ получения полиморфной формы I 5-этокси-2-[2(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида, в котором 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид перекристаллизовывают из этанола. При этом [2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид после перекристаллизации сушат предпочтительно при температуре 60°С в течение 6-8 ч. Изучение гигроскопичности образцов полиморфной формы I показало, что при относительной влажности в испытательной камере 60% (при выдержке образцов в течение 24 ч) и при относительной влажности 90% (при выдержке образцов в течение 24 ч) она составляет 5,4% и 7,3% соответственно. Гигроскопичность Афобазола при относительной влажности 90% (при выдержке образцов в течение 24 ч) составляет 11,2-12%.
Патентуется также полиморфная форма II 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида, обладающая следующими характеристиками порошковой рентгенограммы:
- 1 020448
Таблица 2
Угол, 2© 6 значения, А Интенсивность, %
6,146 14,36964 100
8,154 10,83453 26,1
12,282 7,20071 32,6
13,408 6,59845 7,1
15,479 5,71977 10,5
16,322 5,42638 11,7
17,259 5,13389 9,2
19,205 4,61784 20,8
21,518 4,12643 9,9
22,368 3,97142 8,4
23,18 3,83412 4,2
24,261 3,6656 10,7
24,582 3,61847 8,9
25,035 3,554 5,2
25,663 3,46844 26,2
27,665 3,22187 5,9
28,45 3,13475 3,4
29,238 3,05197 6,6
а также способ ее получения, в котором 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид полиморфной формы I нагревают до 80-90°С, предпочтительно от 8 до 10 ч.
При этом изучение гигроскопичности образцов полиморфной формы II показало, что при относительной влажности в испытательной камере 60% (при выдержке образцов в течение 24 ч) и при относительной влажности 90% (при выдержке образцов в течение 24 ч) она составляет 6,4 и 6,9% соответственно. Гигроскопичность Афобазола как было указано, при относительной влажности 90% (при выдержке образцов в течение 24 ч) составляет 11,2-12%.
Следующим аспектом изобретения является полиморфная форма IV безводного 5-этокси-2-[2(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида, обладающая следующими характеристиками порошковой рентгенограммы:
Таблица 3
Угол, 2Θ 6 значения, А Интенсивность, %
6,831 12,92969 24,2
8,13 10,86661 16,8
13,357 6,62353 67,1
15,536 5,69914 6,6
16,131 5,49034 16,5
17,468 5,07282 15,3
19,747 4,49224 42,8
21,581 4,11453 40,9
22,33 3,97805 13,8
23,816 3,73311 17,9
24,708 3,60037 100
25,803 3,44999 10,1
26,436 3,36879 57,4
27,719 3,21574 15,2
29,713 3,00428 6,3
а также способ ее получения, в котором безводный 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид добавляют к н-бутанолу, предпочтительно при этом его нагревают с бутанолом при 115120°С в течение 0,5-1 ч.
Предпочтительно после кристаллизации из бутанола целевой продукт сушат при 60°С в течение 3 ч.
При этом изучение гигроскопичности образцов полиморфной формы IV показало, что при относительной влажности в испытательной камере 60% (при выдержке образцов в течение 24 ч) и при относительной влажности 90% (при выдержке образцов в течение 24 ч) она составляет 0,0 и 2,4% соответственно.
Новые полиморфные формы по предлагаемому изобретению были охарактеризованы порошковыми рентгенограммами рентгеновского дифрактометра фирмы Вгикег Ό8 Абуаисе с излучением перехода Κα меди. Полученные параметры межплоскостных расстояний (в ангстремах) и характеристических относительных интенсивностей (^Ц) достаточны, чтобы идентифицировать формы I, II и IV Афобазола по изобретению, указанные соответственно в табл. 1-3.
- 2 020448
Краткое описание чертежей
Новые полиморфные формы были также охарактеризованы с использованием ΙΚ-ΡΚ спектроскопии (ИК-Фурье спектроскопии), спектры были получены с использованием спектрометра серии ΑΉ ΡΤΙΚ РМ, ΑΤΙ ΜΑΤΠ8ΘΝ в КВг дисках.
ИК-спектры поглощения (в волновых числах, см-1), представленные на фиг. 1, 2, 3, достаточны для однозначной идентификации полиморфных форм I, II и IV.
На фиг. 1 представлен ИК-спектр кристаллической формы I 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида.
На фиг. 2 представлен ИК-спектр кристаллической формы II 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида.
На фиг. 3 представлен ИК-спектр безводной кристаллической формы IV 5-этокси-2-[2(морфолино)-этилтио] бензимидазол дигидрохлорида.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение будет подробно описано с помощью следующих примеров.
Приводимые примеры даны для более подробной иллюстрации изобретения и не должны быть истолкованы как его ограничение.
Пример 1. Получение формы I. 5-Этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида.
5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио]бензимидазол дигидрохлорид (0,5 г) перекристаллизовывали из абсолютного этанола (6,5 мл). Мокрый осадок сушили в течение 6-8 ч при температуре 60°С и форма I 5этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида была получена в виде белого кристаллического порошка, с содержанием воды (0,68-1,60%). Выход 0,37 г (75%), температура плавления 201°С.
Вещество характеризовалось следующей совокупностью дифракционных максимумов:
Угол, 2© ά значения, А Интенсивность, %
5,936 14,87699 100
7,992 11,05356 12,7
10,719 8,24672 2,7
11,914 7,42225 26,6
13,069 6,76868 3,2
15,471 5,72277 5,2
16,077 5,50866 3,2
16,611 5,33271 6,6
17,191 5,15385 4,5
18,723 4,73544 9,7
19,602 4,52509 8,3
21,556 4,11924 1,9
21,858 4,06301 2,1
Пример 2. Получение полиморфной формы II 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида.
5-Этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид кристаллической формы I нагревали в течение 8-10 ч при 80-90°С, и была сформирована форма II 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида в виде белого кристаллического порошка с содержанием воды (0,24%). Температура плавления равна 200°С.
Вещество характеризовалось следующей совокупностью дифракционных максимумов:
Угол, 2Θ ά значения, А Интенсивность, %
6,146 14,36964 100
8,154 10,83453 26,1
12,282 7,20071 32,6
13,408 6,59845 7,1
15,479 5,71977 10,5
16,322 5,42638 11,7
17,259 5,13389 9,2
19,205 4,61784 20,8
21,518 4,12643 9,9
22,368 3,97142 8,4
23,18 3,83412 4,2
24,261 3,6656 10,7
24,582 3,61847 8,9
25,035 3,554 5,2
25,663 3,46844 26,2
27,665 3,22187 5,9
28,45 3,13475 3,4
29,238 3,05197 6,6
Пример 3. Получение безводной полиморфной формы IV 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида.
- 3 020448
Безводный 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид (0,5 г) добавляли в нбутанола (1,5 мл). Мокрый осадок высушивали в течение 3 ч при температуре 60°С и получали целевую форму IV 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида в виде белого кристаллического порошка, с содержанием воды (0,16%). Выход 0,25 г (50%).
Температура плавления равна 209°С.
Вещество характеризовалось следующей совокупностью дифракционных максимумов:
Угол, 2Θ д значения, А Интенсивность, %
6,831 12,92969 24,2
8,13 10,86661 16,8
13,357 6,62353 67,1
15,536 5,69914 6,6
16,131 5,49034 16,5
17,468 5,07282 15,3
19,747 4,49224 42,8
21,581 4,11453 40,9
22,33 3,97805 13,8
23,816 3,73311 17,9
24,708 3,60037 100
25,803 3,44999 10,1
26,436 3,36879 57,4
27,719 3,21574 15,2
29,713 3,00428 6,3
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Полиморфная форма I 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида, обладающая следующими характеристиками порошковой рентгенограммы:
    Угол, 2Θ (1 значения, А Интенсивность, % 5,936 14,87699 100 7,992 11,05356 12,7 10,719 8,24672 2,7 11,914 7,42225 26,6 13,069 6,76868 3,2 15,471 5,72277 5,2 16,077 5,50866 3,2 16,611 5,33271 6,6 17,191 5,15385 4,5 18,723 4,73544 9,7 19,602 4,52509 8,3 21,556 4,11924 1,9 21,858 4,06301 2,1
  2. 2. Способ получения полиморфной формы I 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида, в котором 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид перекристаллизовывают из этанола.
  3. 3. Способ по п.2, в котором [2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид после перекристаллизации сушат при температуре 60°С.
  4. 4. Способ по п.2 или 3, в котором целевой [2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид после перекристаллизации сушат в течение 6-8 ч.
  5. 5. Полиморфная форма II 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида, обладающая следующими характеристиками порошковой рентгенограммы:
    Угол, 2Θ <3 значения, А Интенсивность, % 6,146 14,36964 100 8,154 10,83453 26,1 12,282 7,20071 32,6 13,408 6,59845 7,1 15,479 5,71977 10,5 16,322 5,42638 11,7 17,259 5,13389 9,2 19,205 4,61784 20,8 21,518 4,12643 9,9 22,368 3,97142 8,4 23,18 3,83412 4,2 24,261 3,6656 10,7 24,582 3,61847 8,9 25,035 3,554 5,2 25,663 3,46844 26,2 27,665 3,22187 5,9 28,45 3,13475 3,4 29,238 3,05197 6,6
    - 4 020448
  6. 6. Способ получения полиморфной формы II 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида, в котором 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид полиморфной формы I нагревают до 80-90°С.
  7. 7. Способ по п.6, в котором 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид полиморфной формы I нагревают от 8 до 10 ч.
  8. 8. Полиморфная форма IV безводного 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида, обладающая следующими характеристиками порошковой рентгенограммы:
    Угол, 2Θ с] значения, А Интенсивность, % 6,831 12,92969 24,2 8,13 10,86661 16,8 13,357 6,62353 67,1 15,536 5,69914 6,6 16,131 5,49034 16,5 17,468 5,07282 15,3 19,747 4,49224 42,8 21,581 4,11453 40,9 22,33 3,97805 13,8 23,816 3,73311 17,9 24,708 3,60037 100 25,803 3,44999 10,1 26,436 3,36879 57,4 27,719 3,21574 15,2 29,713 3,00428 6,3
  9. 9. Способ получения полиморфной формы IV безводного 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтиобензимидазол дигидрохлорида, в котором безводный 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид добавляют к н-бутанолу.
  10. 10. Способ по п.9, в котором безводный [2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид нагревают с бутанолом при 115-120°С.
  11. 11. Способ по п.9 или 10, в котором безводный [2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид нагревают с бутанолом в течение 0,5-1 ч.
  12. 12. Способ по пп.9-11, в котором целевой безводный [2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорид после кристаллизации из бутанола сушат при 60°С в течение 3 ч.
EA201100683A 2010-05-26 2011-05-25 Полиморфные формы 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида и способы их получения EA020448B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20100163962 EP2423200A1 (en) 2010-05-26 2010-05-26 Polymorphic forms of 5-ethoxy-2-[2-(morpholino)-ethylthio]benzimidazole dihydrochloride and processes for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100683A1 EA201100683A1 (ru) 2011-12-30
EA020448B1 true EA020448B1 (ru) 2014-11-28

Family

ID=42484860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100683A EA020448B1 (ru) 2010-05-26 2011-05-25 Полиморфные формы 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида и способы их получения

Country Status (2)

Country Link
EP (1) EP2423200A1 (ru)
EA (1) EA020448B1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995034304A1 (fr) * 1994-06-10 1995-12-21 Nauchno-Issledovatelsky Institut Farmakologii Rossiyskoi Akademii Meditsinskikh Nauk Derives de 2-mercaptobenzimidazole pharmacologiquement actifs
SU1262926A1 (ru) * 1984-09-14 1996-09-10 А.Б. Томчин Дигидрохлорид 2-(2-морфолиноэтилтио)-5-этоксибензимидазола, ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2061686C1 (ru) * 1994-06-10 1996-06-10 Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН Производные 2-меркаптобензимидазола, обладающие селективной анксиолитической активностью

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1262926A1 (ru) * 1984-09-14 1996-09-10 А.Б. Томчин Дигидрохлорид 2-(2-морфолиноэтилтио)-5-этоксибензимидазола, ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок
WO1995034304A1 (fr) * 1994-06-10 1995-12-21 Nauchno-Issledovatelsky Institut Farmakologii Rossiyskoi Akademii Meditsinskikh Nauk Derives de 2-mercaptobenzimidazole pharmacologiquement actifs

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MILKINA S.E. et al. Analysis and standardization of the new anxiolytic drag afobazole. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2006, vol. 41, no. 7, pp. 405-406, особенно с. 405, правый столбец *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2423200A1 (en) 2012-02-29
EA201100683A1 (ru) 2011-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6720280B2 (ja) 新規アベキシノスタット塩、関連結晶形態、それらの調製方法およびそれらを含有する医薬組成物
WO2005095379A2 (en) Crystalline methanesulfonic acid addition salts of imatinib
JP5160892B2 (ja) （３−シアノ−１ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン塩酸塩の新規な結晶形
JP2018510179A (ja) イブルチニブとカルボン酸との共結晶
JP6345728B2 (ja) １−（（２ｒ，４ｒ）−２−（１ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−シアノフェニル）尿素マレイン酸塩の結晶性形態
EA019689B1 (ru) Бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-n-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, его кристаллы, его полиморфы и способы их получения
CZ2014773A3 (cs) Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu
JP2019504046A (ja) チエノピリミジン化合物の結晶形
EA020448B1 (ru) Полиморфные формы 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол дигидрохлорида и способы их получения
AU2019216615B2 (en) New polymorphic forms of minocycline base and processes for their preparation
JP6907439B2 (ja) チエノピリミジン化合物の塩酸塩の結晶形
KR20170060035A (ko) 나트륨 글루코스 공동운반체 2 억제제의 ｌ- 프롤린 화합물, 및 ｌ- 프롤린 화합물의 모노하이드레이트 및 결정
CA2964198C (en) Solid forms of nilotinib hydrochloride
RU2340347C2 (ru) Способ получения стерилизованной микрокристаллической соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (ii)
TWI592397B (zh) 卡維地洛硫酸鹽的結晶、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN103373952B (zh) 硫酸卡维地洛的新晶型
JP2014031360A (ja) 無水アリピプラゾール結晶及びその製造方法
CN117756694A (zh) 新4-甲氧基吡咯衍生物的高水溶性盐及其制备方法
EA029298B1 (ru) Полиморфные формы n-карбамоилметил-4(r)-фенил-2-пирролидона
JP2009536208A (ja) 結晶性（３−シアノ−１ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンホスフェート
CN107778296A (zh) 甲磺酸迈瑞替尼化合物
NZ735719B2 (en) Crystalline forms of 1-((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea maleate
EA032409B1 (ru) СОЛЬ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФА ФОРМЫ 2 N-[1-6-(ЭТИНИЛ-3-ОКСОГЕКСАГИДРОФУРО[3,2-b]ПИРРОЛ-4-КАРБОНИЛ)-3-МЕТИЛБУТИЛ]-4-[5-ФТОР-2-(4-МЕТИЛПИПЕРАЗИНИЛ)ТИАЗОЛ-4-ИЛ]БЕНЗАМИДА, ПОЛЕЗНАЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ЦИСТЕИНПРОТЕАЗЫ

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM