TW202317568A - 1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-n-甲基吖丁啶-3-胺半琥珀酸鹽之新穎結晶形式 - Google Patents

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Abstract

提供1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺半琥珀酸鹽之新穎結晶形式以及包含其之醫藥組合物。亦揭示新穎多晶型物用於治療疾病，諸如異位性皮膚炎(AD)、癢症、搔癢症及各種形式之蕁麻疹，例如慢性特發性蕁麻疹亞型之用途。

Description

1-(8-溴化吡啶并[2,3-E][1,2,4]三唑并[4,3-A]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺半琥珀酸鹽之新穎結晶形式
本發明係關於1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺半琥珀酸鹽之新穎結晶形式、包含1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺半琥珀酸鹽之新穎結晶形式的醫藥組合物且關於新穎結晶形式用於治療疾病，諸如異位性皮膚炎(AD)、癢症、搔癢症及各種形式之蕁麻疹，例如慢性特發性蕁麻疹亞型，諸如膽鹼激導性蕁麻疹之用途。本文亦提供一種製備本發明之結晶形式的方法。
美國專利第9586959號尤其係關於化合物1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺及其醫藥學上可接受之鹽以及包含其之醫藥組合物。該專利揭示化合物1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺之多種鹽的製備。
1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺呈現強組織胺4受體抑制作用且展示針對發炎細胞(諸如肥大細胞及嗜酸性球)之組織胺誘發浸潤的遏制效果。因此，化合物具有強抗發炎及抗發癢作用，且因此適用於治療一系列疾病，諸如美國專利第9586959號中所揭示之彼等疾病，包括AD。
化合物之不同結晶固體形式可具有不同物理特性，諸如化學穩定性、物理穩定性、吸濕性、熔點、溶解度、溶解速率、形態學及生物可用性，使其或多或少適合作為醫藥產品中之所選擇活性成分。
另外，化學實體可以數種不同結晶固體形式存在，且此等形式包括共用相同總化學式之不同多晶型形式(例如無水物)，及不共用相同總化學式之相同化學實體的不同溶劑合物(例如半水合物、單水合物及二水合物)。此類結晶固體形式具有不同的晶體結構且物理特性不同。不同結晶固體形式可藉由例如熔點、XRPD圖、光譜特徵(例如FT-IR、拉曼(Raman)及SS-NMR)，及其他物理及化學特性區別於彼此。化學實體亦可以非晶形式存在。
因此，所選實際結晶形式在活性醫藥成分之研發及製造中起重要作用。若需要單晶形式，則重要的是，結晶過程穩固且可靠地以多晶型純形式產生所要結晶形式，且在相關製造過程期間及/或在儲存期間，結晶形式不改變(例如，相互轉化為不同結晶形式)。
根據本發明之新穎結晶形式為半琥珀酸鹽形式，亦即為一種鹽形式，其中在晶格中，對於各琥珀酸分子均存在兩個1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶分子。
已鑑別出1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶之多種不同鹽。一些鹽呈現為無水物、單水合物及二水合物，其各自呈數種多晶型形式，其在乾燥時或在相對較低溫度下損失水時相互轉化，且其因此不適用於作為醫藥開發。
目前已鑑別出1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺半琥珀酸鹽單水合物之一種結晶形式(下文稱為形式F)。
形式F為通道水合物，且一般來說通道水合物/溶劑合物並非極其穩定，因為溶劑分子可易於移動進出通道且造成晶格崩塌。在形式F的情況下，水分子置放於與琥珀酸分子相同的分子平面中，使水合物穩定且使形式F尤其適用於固體醫藥產品，諸如錠劑。此外，形式F可在中等乾燥條件下乾燥，諸如在60℃下之真空烘箱中乾燥(參見圖8)而不使晶格崩塌。另外，發現形式F適用於大規模乾燥。
此外，晶體慣態及粒徑分佈在形式F之批次間非常類似，且關於藥品可加工性的粒徑分佈資料為有前景的。
實驗已表明，形式F耐受微粉化而不經歷非晶化。
此外，形式F為半琥珀酸鹽，其將允許較高載藥量。此在高劑量之情況下可為極其有益的，且為了患者之最佳順應性，保持錠劑儘可能小。
本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺半琥珀酸鹽單水合物，其特徵為一或多個XRPD反射在大約(°2θ)8.6、11.9及/或15.8 (±0.2°)處。
本發明亦係關於一種醫藥組合物，其包含上文所提及之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑。
在一個實施例中，本發明係關於如上文所描述之化合物或醫藥組合物，其係用於治療選自以下之疾病：異位性皮膚炎、癢症、搔癢症及各種形式之蕁麻疹，包括慢性特發性蕁麻疹亞型。
本發明之潛在技術問題為避開1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺之其他結晶及/或非晶形式之缺點，諸如形成晶體之能力、過濾特性、溶解性、熱力學特性、穩定性問題(例如由水分吸收所致)、密度及在不同濕度下及在結晶過程期間之轉化(例如相互轉化為其他多晶型形式或水合物/無水物)。
定義如本文所使用，術語「rt」或「室溫」指示所施加之溫度並不關鍵且不必保持確切溫度值。通常，「rt」或「室溫」應理解為意謂約15℃至約25℃之溫度[參見例如歐洲藥典(EU Pharmacopoeia) 7.5, 1 .2 (2012)]。
如本文所使用，術語「溶劑合物」描述其中溶劑分子以化學計量或非化學計量方式併入化合物之晶格中的結晶化合物。若溶劑分子為水，則在本文中使用術語「水合物」。
水合物之類型取決於水分子與1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺半琥珀酸鹽分子之莫耳比。
術語「單水合物」意指每莫耳1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺半琥珀酸鹽存在0.8至1.2莫耳水。
如本文所用之術語「非吸濕性」指示，原料藥之質量在約0%至80%相對濕度之間的增加小於0.2重量%。
在本發明之上下文中，術語「XRPD反射峰」表示XRPD圖中之特定2Θ位置，其中信號雜訊比(根據歐洲藥典之2.2.46項計算)大於3/1。「不存在峰」在本文中定義為強度為本發明化合物之樣品的XRPD中最高峰之至多1%，諸如0.5%或0.2%的峰，亦即無高於背景信號之可偵測XRPD峰。
在XRPD圖中，繞射線剖面之主要特徵為2Θ位置、峰高度、峰面積及形狀(其藉由例如峰寬或不對稱性、分析函數、經驗表示來表徵)。2Θ位置為最重要的因素，因為例如強度將受樣品製備影響，且峰寬度受粒徑影響。除繞射峰以外，X射線繞射實驗亦在XRPD圖中產生幾乎均一的背景，該等繞射峰疊加在該背景上。除標本製備以外，其他因素亦造成背景，例如樣品固持器、來自空氣及設備之漫散射、其他儀器參數(諸如偵測器雜訊)、來自X射線管之一般輻射等。峰背景比可藉由最小化背景及/或藉由選擇延長的暴露時間而增加。
縮寫DSC：差示掃描熱量測定 DVS：動態蒸氣吸附 TGA：熱解重量分析 XRPD：X射線粉末繞射 13C CP/MAS NMR： 13C交叉極化魔角旋轉核磁共振 SXRD：單晶X射線繞射
以下表1展示形式F之SXRD 單晶 X 射線分析
   LEO152020G，形式F
晶體資料
化學式 2(C 12H 12BrN 7)·C 4H 6O 4·2(H 2O)
M r 822.47
晶系，空間群 三斜晶系， P1
溫度(K) 120
a, b, c(Å) 7.8767 (2), 9.8582 (3), 11.7062 (3)
a, b, g (°) 110.731 (2), 106.260 (2), 98.961 (2)
V(Å 3) 782.55 (4)
Z 1
輻射類型 Cu Ka
m (mm -1) 3.88
  
資料收集
繞射儀 SuperNova，雙光源，Cu在零處，Atlas 繞射儀
吸收校正 多掃描 CrysAlis PRO，Agilent Technologies，版本1.171.36.28 (2013年2月1日發行CrysAlis171.NET) (2013年2月1日，16:14:44編譯)使用球諧函數經驗吸收校正，在SCALE3 ABSPACK縮放演算法中實施。
量測、獨立及觀測到的[ I³ 2u( I)]反射數 11730, 5706, 5692 
R int 0.021
(sin q/l) max(Å -1) 0.623
  
優化
R[ F 2＞ 2s( F 2)], wR( F 2), S 0.048,  0.177,  1.69
反射數 5706
參數數量 211
限定數 3
(D/s) max 1.663
Dρ max, Dρ min(e Å -3) 1.01, -0.77
表1.來自單晶結構測定之晶體參數
在一個實施例中，本發明係關於1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺半琥珀酸鹽之結晶形式。
在另一實施例中，本發明係關於一種如上文所定義之結晶化合物，其中XRPD反射包含一或多個在大約(°2θ) 8.6、11.9、15.8及/或25.8 (±0.2°)處之XRPD反射。
在另一實施例中，本發明係關於一種如上文所定義之結晶化合物，其中XRPD反射包含一或多個在大約(°2θ) 8.6、9.9、11.9、13.3、15.8、16.1、17.3及/或21.7 (±0.2°)處之XRPD反射。
在另一實施例中，本發明係關於一種如上文所定義之結晶化合物，其中XRPD反射包含一或多個在大約8.6、11.9及15.8 (±0.2°)處之XRPD反射。
在另一實施例中，本發明係關於一種如上文所定義之結晶化合物，其中XRPD反射包含在大約(°2θ) 8.6、11.9、15.8及25.8 (±0.2°)處之XRPD反射。
在另一實施例中，本發明係關於一種如上文所定義之結晶化合物，其中XRPD反射包含在大約(°2θ) 8.6、9.9、11.9、13.3、15.8、16.1、17.3及21.7 (±0.2°)處之XRPD反射。
在另一實施例中，本發明係關於一種如上文所定義之結晶化合物，其中該結晶化合物具有與圖1中之XRPD圖基本上類似的XRPD圖。
在另一實施例中，本發明係關於一種如上文所定義之結晶化合物，其中該結晶化合物具有根據圖1中之XRPD圖的XRPD圖。
在另一實施例中，本發明係關於一種如上文所定義之結晶化合物，其中該結晶化合物之特徵在於峰在180、60.0、50.3及/或34.2 ppm ±0.2 ppm中之一或多者處的固態 13C CP/MAS NMR光譜。
在另一實施例中，本發明係關於一種如上文所定義之結晶化合物，其中該結晶化合物之特徵在於峰在180、146.7、140.5、138.1、130.1、118.2、60.0、56.8、50.3及/或34.2 ppm ±0.2 ppm中之一或多者處的固態 13C CP/MAS NMR光譜。
在另一實施例中，本發明係關於一種如上文所定義之結晶化合物，其特徵為具有與圖5中之 13C CP/MAS NMR光譜基本上類似的 13C CP/MAS NMR光譜。
在另一實施例中，本發明係關於一種如上文所定義之結晶化合物，其特徵為具有根據圖5中之 13C CP/MAS NMR光譜的 13C CP/MAS NMR光譜。
在另一實施例中，本發明係關於一種如上文所定義之具有 13C CP/MAS NMR光譜的結晶化合物，其進一步特徵為一或多個在大約(°2θ) 8.6、9.9、11.9、13.3、15.8、16.1、17.3及21.7 (±0.2°)處之XRPD反射。
在另一實施例中，本發明係關於如上文之結晶化合物，其具有包含具有約138.4±2℃之起始值之吸熱事件的DSC曲線。
在本發明之另一實施例中，形式F之特徵在於具有與表1中提供之彼等單晶參數實質上相同的單晶參數。
在本發明之一更尤其較佳實施例中，形式F具有如圖4中所展示之藉由單晶X射線結晶學(SXRC)獲得之結構。
在另一實施例中，本發明係關於如上之結晶化合物，其中1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺與琥珀酸之莫耳比在2:1.2至2:0.8範圍內，且較佳為大約2:1。
在另一實施例中，本發明係關於一種結晶化合物，其中1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺半琥珀酸鹽與水之莫耳比在1:0.8至1:1.2範圍內，且較佳為大約1:1。
製備形式 F 之方法本發明之結晶形式可由呈游離鹼形式之1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺製備，藉由自適合溶劑，諸如低碳醇(諸如甲醇、乙醇、丙醇及其混合物)、丙酮、乙腈、乙酸低碳烷基酯(諸如乙酸乙酯及乙酸丙酯)、四氫呋喃及此等溶劑與各種量之水及/或液體烴(諸如己烷及庚烷)之混合物，在rt下，或冷卻至低於rt之溫度，諸如低於0℃之溫度，適宜-18℃進行結晶。
在一個特定實施例中，溶劑為1-丙醇，且在rt或高於rt或較低溫度(諸如-18℃)下進行結晶。
本發明之結晶形式係藉由以下方式形成：在所需量之琥珀酸存在下於適合溶劑中加熱游離鹼，添加水，隨後冷卻反應混合物。
相對於1當量之1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺，琥珀酸之量宜為0.5-0.6或更宜為0.55當量。
1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺適當地藉由將反應混合物加熱至40℃而懸浮於溶劑中，且一旦大部分1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺經溶解，添加少量水。水之量比溶劑之量適宜在1:15至1:25範圍內，適宜1:20。
本發明之結晶形式F具有優於其他鹽形式之優勢，此係由於使用更溫和的反應條件，亦即與由更大量之更強酸製備之鹽形式相比，例如與用於製備例如1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺之硫酸鹽相比，使用約0.5當量之弱酸琥珀酸。
由於反應條件溫和，在最終鹽形成期間基本上不存在1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺分子之降解，且主要由於降解減少，存在顯著較低的雜質負擔而產生較高純度產物。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包含本發明之結晶化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥組合物可為口服劑型，較佳為錠劑及/或膠囊。
另外，本發明係關於本發明之結晶化合物用於製備固體藥劑之用途。
在另一實施例中，本發明係關於包含有效量的本發明之結晶化合物及醫藥學上可接受之載劑的固體醫藥組合物以及其製備方法。此外，本發明係關於本發明之醫藥組合物及/或本發明之結晶化合物，其用於治療美國專利第9586959號中所提及之疾病或病症中之任一者，包括諸如異位性皮膚炎(AD)、癢症、搔癢症及各種形式之蕁麻疹中之任一者的疾病及病症。
包含本發明之結晶化合物的本發明之醫藥組合物可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。此類賦形劑較佳選自由以下組成之群：稀釋劑、甜味劑、緩衝劑、助滑劑、流動劑、調味劑、潤滑劑、防腐劑、界面活性劑、潤濕劑、黏合劑、崩解劑及增稠劑。亦可使用醫藥組合物領域中已知之其他賦形劑。此外，醫藥組合物可包含亦在上文所提及群組之成員中之一者內的兩種或更多種賦形劑之組合。
可用於包含本發明之結晶化合物的本發明之醫藥組合物的適合黏合劑進一步包含例如烷基纖維素，諸如甲基纖維素；羥烷基纖維素，諸如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丁基纖維素；羥烷基烷基纖維素，諸如羥乙基甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素；羧烷基纖維素，諸如羧甲基纖維素；羧烷基纖維素之鹼金屬鹽，諸如羧甲基纖維素鈉；羧烷基烷基纖維素，諸如羧甲基乙基纖維素；羧烷基纖維素酯；澱粉，諸如澱粉1551；改質澱粉，諸如羧甲基澱粉鈉；果膠；幾丁質衍生物，諸如聚葡萄胺糖、肝素及類肝素；多醣，諸如褐藻酸；鹼金屬及其銨鹽；角叉菜膠；半乳甘露聚糖；黃蓍膠；瓊脂-瓊脂；阿拉伯膠；瓜爾豆膠；及三仙膠；聚丙烯酸及其鹽；聚甲基丙烯酸及其鹽；甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯啶酮；聚乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物；聚環氧烷，諸如聚環氧乙烷及聚環氧丙烷；以及環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物，例如泊洛沙姆(poloxamer)及泊洛沙胺(poloxamine)；共聚維酮。
可用於包含本發明之結晶化合物的本發明之醫藥組合物的適合稀釋劑進一步包含例如碳酸鈣、磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、包括矽化微晶纖維素之微晶纖維素、粉末纖維素、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖醇、無水乳糖、單水合乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉、改質澱粉、氯化鈉、蔗糖、可壓縮糖、糖粉、單水合乳糖與微晶纖維素之噴霧乾燥混合物(75:25) (其可以Microcelac®商購)、微晶纖維素與膠態二氧化矽之共處理噴霧乾燥混合物(98:2) (其可以Prosolv®商購)。
可用於包含本發明之結晶化合物的本發明之醫藥組合物的適合助滑劑進一步包含例如滑石、膠態二氧化矽、澱粉及硬脂酸鎂。
可用於包含本發明之結晶化合物的本發明之醫藥組合物的適合崩解劑進一步包含例如澱粉、離子交換樹脂(例如，安百來(Amberlite))、交聯聚乙烯吡咯啶酮、改質纖維素膠(例如交聯羧甲基纖維素鈉)、羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、改質玉米澱粉、微晶纖維素、矽酸鎂鋁、褐藻酸、褐藻酸鹽及粉末纖維素。
亦可用於包含本發明之結晶化合物的本發明之醫藥組合物的適合潤滑劑進一步包含例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及月桂基硫酸鎂。
一些調配物(例如錠劑)可含有在與本發明之結晶化合物相同之位置或區域具有XRPD反射峰或具有寬峰的成分。相對於單獨的純結晶鹽，當對包含本發明之結晶化合物之調配物進行XRPD實驗時，此等可隱藏本發明之結晶化合物的一些XRPD圖或峰。此意謂當對結晶化合物之調配物進行XRPD實驗時，無法始終看到本發明之結晶化合物的所有XRPD反射峰。
因此，根據一個實施例，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含如本文所定義之結晶化合物以及醫藥學上可接受之媒劑、賦形劑或醫藥學上可接受之載劑，其中該(等)醫藥學上可接受之媒劑、賦形劑或醫藥學上可接受之載劑包含一或多種成分，其展現包括一或多個與本發明之結晶化合物之一或多個XRPD反射峰重疊，且隱藏本發明結晶化合物之一或多個XRPD反射峰的XRPD反射峰。
相同問題可在固態NMR情況下產生，其中例如來自纖維素組分之強烈信號應預期在光譜區域60-110 ppm中，且來自硬脂酸鹽之峰可見於光譜區域15-40 ppm中，連同大約172 ppm之羰基峰。
因此，根據一個實施例，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含如本文所定義之結晶化合物以及醫藥學上可接受之媒劑、賦形劑或醫藥學上可接受之載劑，其中該(等)醫藥學上可接受之媒劑、賦形劑或醫藥學上可接受之載劑包含一或多種成分，其特徵為可包括一或多個與本發明之結晶化合物之一或多個 13C CP/MAS NMR峰重疊，且隱藏本發明結晶化合物之一或多個 13C CP/MAS NMR峰的峰的 13C CP/MAS NMR光譜。
1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺之其他結晶形式的缺失，可藉由自1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺或其鹽之任何結晶形式收集之XRPD圖與例如來自實例1及圖1所展示之形式F的XRPD圖之比較來測試。為了進行此類比較，圖1中所示之XRPD圖可視為本發明之形式F的100%純結晶化合物的XRPD圖。
用於表徵本文所揭示之多晶形式的測試方法之描述 XRPD:使用入射Cu Kα輻射且在45 kV及40 mA下操作，用PANalytical X'pert Empyrean繞射儀收集XRPD圖。XRPD圖收集於3至60°範圍內之2θ中，其中步長為0.013°，計數時間為198.645 s且以透射幾何收集。重複25次且彙總。在入射光束路徑中，將拋物線形光束Cu W/Si (混合MPD)單色器連同10 mm固定遮罩、1/8°固定防散射狹縫及1/16°之固定發散狹縫置放，以線聚焦Cu Kα X射線貫穿樣品及至偵測器上。在繞射光束路徑處，置放長防散射延伸部分以最小化由空氣產生之背景。此外，在入射光束路徑及繞射光束路徑上置放0.02弧度之索勒狹縫(Soller slit)以使軸向發散變寬降至最低。
歸因於樣品中之定向，在XRPD中量測之強度可在同一晶體結構之樣品之間顯著變化(定向效應)。在XRPD中所量測之強度亦將包括實驗誤差。所量測之峰強度將視各種實驗因素而變化，諸如所用設備、所用測試條件、樣品之尺寸、材料之結晶度(結構有序之程度)及樣品製備。
將樣品置放於以16 s旋轉一圈之速度旋轉的3 μm厚箔片上，以用於較佳粒子統計。使用有效長度為3.347°且距樣品240 mm之PIXel RTMS偵測器收集繞射圖。
SS-NMR使用Bruker Avance III HD 600 NMR儀器，分別在針對 13C及 1H之150.9及600.13 MHz之拉莫耳(Larmor)頻率下操作，記錄固態 13C交叉極化(CP)魔角旋轉(MAS) NMR光譜。使用針對4 mm (外徑，o.d.)旋轉器裝備之雙調諧CP/MAS探針來進行實驗。所有樣品均封裝在4 mm (o.d.)氧化鋯旋轉器中。在收集期間使用變幅交叉極化及高功率質子去偶(TPPM)來記錄CP/MAS NMR光譜。操作條件為：溫度：298 K；接觸時間：6 ms；再循環延遲：16 s，128次掃描；旋轉速率14.1 kHz。化學位移參考α-甘胺酸之外部樣品(相對於四甲基矽烷之信號，羰基碳化學位移分配為176.5 ppm)。
TGA熱解重量分析(TGA) 使用來自TA Instruments之TGA550儀器進行TGA實驗。將約1至10 mg之樣品裝載至陶瓷盤中進行量測。樣品溫度以10℃/min自25℃逐漸上升至500℃。使用流動速率為50 mL/min的氮氣作為吹掃氣體。
DSC差示掃描熱量測定(DSC) DSC：在氮氣氛圍下加熱速率為10℃/min。將約1-2 mg樣品裝載於開口鋁盤中進行量測。使用來自TA Instruments之Instrument Q20。
DVS ： 儀器：DVS Advantage
方法：將約5 mg物質添加至Al盤中且在兩個連續循環期間暴露於逐步RH變化，根據：20-30-40-50-60-70-80-70-60-50-40-30-20-10-0-10-20-30-40-50-60-70-80-90-80-70-60-50-40-30-20-10-0%之RH，使用開放迴路模式。使用200 ml/min之氣流速率且在25℃下進行實驗。所應用之dm/dt標準為在5分鐘窗口期間0.001重量%/min，其中所有步驟最大允許時間為150分鐘，除了在0% RH下不具有標準但設定為6小時之步驟以外。
單晶 X 射線繞射使用具有Atlas CCD區域偵測器之SuperNova，雙光源繞射儀(溫度：120(2) K；Cu Kα輻射λ=1.5418 Å；資料收集方法：ω掃描)收集資料。其他細節可見於上表中。用於求解結構之程式：CrysAlisPro，Agilent Technologies，版本1.171.37.34 (2014年05月22號發行CrysAlis171.NET)，用於優化結構之ShelXL (Sheldrick, 2008)，及用於ORTEP圖之Olex2 (Dolomanov等人, 2009)。
針對光譜特徵，在本申請案中之給定誤差，包括申請專利範圍中之彼等誤差，可或多或少視熟習波譜學技術之人士所熟知的因素而變化且可例如取決於樣品製備，諸如粒徑分佈，或若結晶形式為調配物之部分，則取決於調配物之組成以及儀器波動及其他因素。
在下文中，將藉由說明性非限制性實例更詳細地描述本發明。
實例 實例 1 ： 1-(8- 溴化吡啶并 [2,3-e][1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -4- 基 )-N- 甲基吖丁啶 -3- 胺半琥珀酸鹽 單水合物之製備混合1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺(1.0當量)與琥珀酸(0.55當量)。添加1-丙醇(40 mL/g)。將反應混合物加熱至40℃且在惰性氛圍下攪拌。添加水(2 mL/g)，且在40℃下攪拌反應混合物30分鐘，之後其經60分鐘之時段冷卻至20℃。在20℃下攪拌所得混合物18小時。
過濾反應混合物，且用1-丙醇(5 mL/g)洗滌濾餅且在真空下在50℃下乾燥。經分離結晶化合物之 1H NMR證實半琥珀酸鹽之存在( 1H NMR(600 MHz)：9.95 ppm (s, 1H), 8.89 ppm (d, J=2.3 Hz , 1H), 8.58 ppm (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.78-5.01 ppm (m, 1H), 4.31-4.55 ppm (m, 2H), 3.94-4.10 ppm (m, 1H), 3.76 ppm (tt, J=4.9, 7.2 Hz, 1H), 2.33 ppm (s, 3H), 2.39 ppm (s, 2H, 琥珀酸鹽))。琥珀酸鹽之積分僅相當於兩個氫之相對量，此事實證實莫耳比為1.0:0.5。
結晶化合物之XRPD展示於圖1中。
圖1：形式F之XRPD圖(3-60° 2θ)。 圖2：形式F之XRPD圖(3-30° 2θ)。 圖3：形式F之DSC及TGA曲線。 圖4：形式F之絕對晶體結構的ORTREP圖式。為了更容易檢視，已排除氫原子。 圖5：形式F之 13C CP/MAS NMR光譜。脂族碳之積分確認此為半琥珀酸鹽，因為脂族碳之積分總計達5.18，與分子之側鏈的四個碳及琥珀酸分子中來自一個CH 2之一個碳良好一致。 圖6：在60℃恆定溫度下運行24小時之形式F的TGA。 圖7：形式F之XRPD時間序列(0-8小時)。 圖8：在60℃下儲存於真空中持續不同時段之形式F的XRPD。在快速XRPD (9 min)及正常XRPD (1小時)之各時間點處作記錄。 圖9：製備為粉末之形式F的XRPD (上繞射圖)、在5.5之壓力下製備之錠劑的XRPD (中繞射圖)及在7.0之壓力下製備之錠劑的XRPD (下繞射圖)。 圖10：沿 A)a軸、 B)b軸、 C)c軸及 D)分子平面展示之形式F之單晶結構。碳原子以灰色顯示、氮原子以藍色顯示、氧原子以紅色顯示及溴原子以橙色顯示。沿著b軸可見基環系統在相反方向上堆疊，且沿著分子平面可見琥珀酸及水位於基分子之間的平面中。

Claims (21)

  1. 一種結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺半琥珀酸鹽單水合物，其特徵在於一或多個XRPD反射在大約(°2θ)8.6、11.9及/或15.8 (±0.2°)處。
  2. 如請求項1之結晶化合物，其中一或多個XRPD反射在大約(°2θ) 8.6、11.9、15.8及/或25.8 (±0.2°)處。
  3. 如請求項1至2中任一項之結晶化合物，其中一或多個XRPD反射在大約(°2θ) 8.6、9.9、11.9、13.3、15.8、16.1、17.3及/或21.7 (±0.2°)處。
  4. 如請求項1至3中任一項之結晶化合物，其中一或多個XRPD反射在大約8.6、11.9及15.8 (±0.2°)處。
  5. 如請求項1至3中任一項之結晶化合物，其中一或多個XRPD反射在大約(°2θ) 8.6、11.9、15.8及25.8 (±0.2°)處。
  6. 如請求項1至3中任一項之結晶化合物，其中一或多個XRPD反射在大約(°2θ) 8.6、9.9、11.9、13.3、15.8、16.1、17.3及21.7 (±0.2°)處。
  7. 如請求項1至6中任一項之結晶化合物，其中該結晶化合物具有與圖1中之XRPD圖基本上類似的XRPD圖。
  8. 如請求項1至6中任一項之結晶化合物，其中該結晶化合物具有根據圖1中之XRPD圖的XRPD圖。
  9. 如請求項1至8中任一項之結晶化合物，其中該結晶化合物之特徵在於峰在180、60.0、50.3及/或34.2 ppm ±0.2 ppm中之一或多者處的固態 13C CP/MAS NMR光譜。
  10. 如請求項1至8中任一項之結晶化合物，其中該結晶化合物之特徵在於峰在180、146.7、140.5、138.1、130.1、118.2、60.0、56.8、50.3及/或34.2 ppm ±0.2 ppm中之一或多者處的固態 13C CP/MAS NMR光譜。
  11. 如請求項9或10之結晶化合物，其中具有與圖5中之 13C CP/MAS NMR光譜基本上類似的 13C CP/MAS NMR光譜。
  12. 如請求項9或10之結晶化合物，其中具有根據圖5中之 13C CP/MAS NMR光譜的 13C CP/MAS NMR光譜。
  13. 如請求項9至13中任一項之結晶化合物，其中進一步一或多個XRPD反射在大約(°2θ) 8.6、9.9、11.9、13.3、15.8、16.1、17.3及21.7 (±0.2°)處。
  14. 如請求項1至13中任一項之結晶化合物，其中該結晶化合物之特徵在於具有如表1中所示之單晶X射線結晶學(SXRC)參數。
  15. 如請求項1至14中任一項之結晶鹽，其具有包含具有約138.4±2℃之起始值之吸熱事件的DSC曲線。
  16. 如請求項1至15中任一項之結晶化合物，其中1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺與琥珀酸之莫耳比在2:1.2至2:0.8範圍內，且較佳為大約2:1。
  17. 如請求項1至15中任一項之結晶化合物，其中1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺半琥珀酸鹽與水之莫耳比在1:0.8至1:1.2範圍內，且較佳為大約1:1。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之結晶鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  19. 如前述請求項中任一項之化合物或醫藥組合物，其係用於治療選自以下之疾病：異位性皮膚炎、癢症、搔癢症及各種形式之蕁麻疹。
  20. 如請求項19之化合物或醫藥組合物，其中該等蕁麻疹形式包括慢性特發性蕁麻疹亞型。
  21. 如請求項20之化合物或醫藥組合物，其中該等慢性特發性蕁麻疹亞型包括膽鹼激導性蕁麻疹。
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