JP2003520817A - エストロゲンと組み合わせた選択的エストロゲン受容体モジュレータ - Google Patents

エストロゲンと組み合わせた選択的エストロゲン受容体モジュレータ

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Abstract

(57)【要約】 選択的エストロゲン受容体モジュレータ（特に一般構造（Ｉ）を有する化合物）と、一定量のエストロゲンまたはエストロゲン／アンドロゲン化合物の混合物との投与を含む、のぼせと更年期症状の発症率を減少または排除すると同時に、乳癌や子宮内膜癌の危険性を減らす方法であって、さらには、ヒトを含めた感受性のある温血動物における骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、インシュリン抵抗性、糖尿病、筋肉量の損失、肥満、月経不順、アルツハイマー病、または膣乾燥を治療および／または進展阻害する新規な方法。ビスホスホン酸塩または性ステロイド前駆体のさらなる投与が、そのような上記の疾病のいくつかの内科的治療および／または進展阻害のために、特に開示される。本発明に有効な、活性成分送達用の医薬組成物ならびにキットも開示される。 【化１４】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の属する技術分野） 本発明は生理活性化合物の新規な組み合わせに関する。詳細には、該組み合わ
せは、エストロゲンと組み合わせた選択的エストロゲン受容体モジュレータ（Ｓ
ＥＲＭ）から成る。いくつかの実施態様では、該組み合わせは、選択的エストロ
ゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、エストロゲン、および性ステロイドの前
駆体またはアンドロゲン化合物を含む。また本発明は、該組み合わせを実行する
ためのキットおよび医薬組成物も提供する。該組み合わせは、のぼせ、血管運動
徴候、膣乾燥または他の更年期症状の発症率を低下または排除するために、患者
に投与される。乳癌および／または子宮内膜癌に罹る危険性は、このような併用
療法を受けた患者では低下すると考えられる。骨粗鬆症、高コレステロール血症
、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、アルツハイマー病、不眠症、心
血管疾患、インシュリン抵抗性、糖尿病および肥満（特に腹部肥満）を治療する
方法や、そのような疾病に罹る可能性を低下する方法も提供される。
【０００２】 （背景） 多くの疾病、症状および望ましくない徴候が、外因性性ステロイドまたはその
前駆体の投与に有効に応答することが知られている。例えば、エストロゲンが骨
喪失の速度を低下させると考えられている一方で、アンドロゲンは骨形成の刺激
により骨量を増強することが示されている。ホルモン補充療法（例えばエストロ
ゲンの投与）は、更年期症状の治療のために使用されることがある。プロゲスチ
ンは、子宮内膜の増殖を防止したり、エストロゲンによって起こる子宮内膜癌の
危険性を打ち消したりするためにしばしば使用される。様々な徴候や疾病に対す
る治療または予防の目的でエストロゲン、アンドロゲン化合物および／またはプ
ロゲスチンを使用することには、多くの欠点がある。アンドロゲン化合物による
女性の治療は、特定の雄性化の副作用を引き起こす望ましくない副作用を有し得
る。また、患者への性ステロイドの投与は、患者がある疾病に罹る危険性を増加
させ得る。女性乳腺癌は、例えば、エストロゲン活性によって悪化する。前立腺
癌および前立腺肥大はいずれも、アンドロゲン活性によって悪化する。
【０００３】 より有効なホルモン療法と、副作用の減少および危険性の低下が必要である。 本発明の併用療法と、該療法において使用され得る医薬組成物およびキットは
、上記の必要性を課題とするものと考えられる。
【０００４】 （発明の概要） 本発明の目的は、ほてり、血管運動徴候、骨粗鬆症、心血管疾患、高コレステ
ロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、インシュリン抵抗性
、糖尿病、肥満（特に腹部肥満）、月経不順および膣乾燥を治療するか、そのよ
うな疾病に罹る発症率または危険性を低下する方法を提供することにある。
【０００５】 別の目的は、不適当な副作用を最小限にしつつ、上記の疾病を治療するか、ま
たは上記の疾病に罹る危険性を低下する方法を提供することにある。 別の目的は、上述の方法に使用するのに適したキットおよび医薬組成物を提供
することにある。
【０００６】 １実施態様では、本発明は、更年期症状の発症率を低下または排除する方法で
あって、治療上有効量のエストロゲンまたはそのプロドラッグを前記除去または
低下を必要とする患者に投与すると共に、前記エストロゲンとは異なる化合物で
ある治療上有効量の選択的エストロゲン受容体モジュレータまたはそのプロドラ
ッグを前記患者に投与する工程から成る方法を提供する。
【０００７】 別の実施態様では、本発明は、骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、
アテローム性動脈硬化症、高血圧、アルツハイマー病、インシュリン抵抗性、糖
尿病、筋肉量の損失、肥満、ホルモン補充療法によって起こる膣出血、およびホ
ルモン補充療法によって起こる乳房痛から成る群より選択された症状を治療する
か、該症状に罹る危険性を低下する方法であって、治療上有効量のエストロゲン
またはそのプロドラッグを前記除去または低下を必要とする患者に投与すると共
に、前記エストロゲンとは異なる化合物である治療上有効量の選択的エストロゲ
ン受容体モジュレータまたはそのプロドラッグを前記患者に投与する工程から成
る方法を提供する。
【０００８】 別の実施態様では、本発明は以下のものを含む医薬組成物を提供する。 ａ） 医薬として許容される賦形剤、希釈液または担体； ｂ） 治療上有効量の、少なくとも１つのエストロゲンまたはそのプロドラッ
グ； ｃ） 治療上有効量の、前記エストロゲンとは異なる化合物である少なくとも
１つの選択的エストロゲン受容体モジュレータまたはそのプロドラッグ
【０００９】 別の実施態様では、本発明は、治療上有効量の少なくとも１つのエストロゲン
またはそのプロドラッグを含む医薬製剤を入れた第１の容器を備えたキットであ
って、治療上有効量の少なくとも１つの選択的エストロゲン受容体モジュレータ
またはそのプロドラッグを含む医薬製剤を入れた第２の容器をさらに備えた前記
キットを提供する。
【００１０】 １実施態様では、本発明は、骨粗鬆症を治療するか、骨粗鬆症に罹る危険性ま
たは低下する方法であって、治療上有効量のエストロゲンを患者に投与する工程
と、さらには、併用療法の一部として治療上有効量の選択的エストロゲン受容体
モジュレータ（ＳＥＲＭ）を前記患者に投与する工程とから成る方法に関する。
【００１１】 別の実施態様では、本発明は、心血管疾患を治療するか、心血管疾患に罹る危
険性を低下する方法であって、治療上有効量のエストロゲンを患者に投与する工
程と、さらには、併用療法の一部として治療上有効量の選択的エストロゲン受容
体モジュレータ（ＳＥＲＭ）を前記患者に投与する工程とから成る方法を提供す
る。
【００１２】 別の実施態様では、本発明は、高コレステロール血症を治療するか、高コレス
テロール血症に罹る危険性を低下する方法であって、治療上有効量のエストロゲ
ンを患者に投与する工程と、さらには、併用療法の一部として治療上有効量の選
択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）を前記患者に投与する工程と
から成る方法を提供する。
【００１３】 別の実施態様では、本発明は、高脂血症を治療するか、高脂血症に罹る危険性
を低下する方法であって、治療上有効量のエストロゲンを患者に投与する工程と
、さらには、併用療法の一部として治療上有効量の選択的エストロゲン受容体モ
ジュレータ（ＳＥＲＭ）を前記患者に投与する工程とから成る方法を提供する。
【００１４】 別の実施態様では、本発明は、アテローム性動脈硬化症を治療するか、アテロ
ーム性動脈硬化症に罹る危険性を低下する方法であって、治療上有効量のエスト
ロゲンを患者に投与する工程と、さらには、併用療法の一部として治療上有効量
の選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）を前記患者に投与する工
程とから成る方法を提供する。
【００１５】 別の実施態様では、本発明は、高血圧を治療するか、高血圧に罹る危険性を低
下する方法であって、治療上有効量のエストロゲンを患者に投与する工程と、さ
らには、併用療法の一部として治療上有効量の選択的エストロゲン受容体モジュ
レータ（ＳＥＲＭ）を前記患者に投与する工程とから成る方法を提供する。
【００１６】 別の実施態様では、本発明は、不眠症を治療するか、不眠症の進展の危険性を
低下する方法であって、治療上有効量のエストロゲンを患者に投与する工程と、
さらには、併用療法の一部として治療上有効量の選択的エストロゲン受容体モジ
ュレータ（ＳＥＲＭ）を前記患者に投与する工程とから成る方法を提供する。
【００１７】 別の実施態様では、本発明は、認識機能の喪失を治療するか、認識機能の喪失
の進展の危険性を低下する方法であって、治療上有効量のエストロゲンを患者に
投与する工程と、さらには、併用療法の一部として治療上有効量の選択的エスト
ロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）を前記患者に投与する工程とから成る方
法を提供する。
【００１８】 別の実施態様では、本発明は、アルツハイマー病を治療するか、アルツハイマ
ー病に罹る危険性を低下する方法であって、治療上有効量のエストロゲンを患者
に投与する工程と、さらには、併用療法の一部として治療上有効量の選択的エス
トロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）を前記患者に投与する工程とから成る
方法を提供する。
【００１９】 別の実施態様では、本発明は、糖尿病を治療するか、糖尿病に罹る危険性を低
下する方法であって、治療上有効量のエストロゲンを患者に投与する工程と、さ
らには、併用療法の一部として治療上有効量の選択的エストロゲン受容体モジュ
レータ（ＳＥＲＭ）を前記患者に投与する工程とから成る方法を提供する。
【００２０】 別の実施態様では、本発明は、更年期症状を治療するか、更年期症状の進展の
危険性を低下する方法であって、治療上有効量のエストロゲンを患者に投与する
工程と、さらには、併用療法の一部として治療上有効量の選択的エストロゲン受
容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）を前記患者に投与する工程とから成る方法を提供
する。
【００２１】 別の実施態様では、本発明は、肥満（特に腹部肥満）を治療するか、肥満（特
に腹部肥満）に罹る危険性を低下する方法であって、治療上有効量のエストロゲ
ンを患者に投与する工程と、さらには、併用療法の一部として治療上有効量の選
択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）を前記患者に投与する工程と
から成る方法を提供する。
【００２２】 別の実施態様では、本発明は、更年期症状を治療するか、更年期症状の進展の
危険性を低下する方法であって、治療上有効量のエストロゲンを患者に投与する
工程と、さらには、併用療法の一部として治療上有効量の選択的エストロゲン受
容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）を前記患者に投与する工程とから成る方法を提供
する。
【００２３】 別の実施態様では、本発明は、ホルモン補充療法によって起こる乳房痛を治療
するか、該乳房痛の進展の危険性を低下する方法であって、治療上有効量のエス
トロゲンを患者に投与する工程と、さらには、併用療法の一部として治療上有効
量の選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）を前記患者に投与する
工程とから成る方法を提供する。
【００２４】 別の実施態様では、本発明は、ホルモン補充療法によって起こる膣出血を治療
するか、該膣出血の進展の危険性を低下する方法であって、治療上有効量のエス
トロゲンを患者に投与する工程と、さらには、併用療法の一部として治療上有効
量の選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）を前記患者に投与する
工程とから成る方法を提供する。
【００２５】 別の実施態様では、本発明は骨粗鬆症を治療するか、骨粗鬆症の発症率を低下
する方法であって、前記治療または前記低下を必要とする患者における、デヒド
ロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、デヒドロエピアンドロステロン硫酸（Ｄ
ＨＥＡ−Ｓ）、アンドロステンジオンおよびアンドロスト−５−エン−３β，１
７β−ジオール（５−ジオール）から成る群より選択された性ステロイド前駆体
のレベルを増加させる工程と、さらには、併用療法の一部として治療上有効量の
選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）を前記患者に投与する工程
とから成る方法に関する。
【００２６】 別の実施態様では、本発明は、ほてりを治療するか、ほてりの発症率を低下す
る方法であって、前記治療または前記低下を必要とする患者における、デヒドロ
エピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、デヒドロエピアンドロステロン硫酸（ＤＨ
ＥＡ−Ｓ）、アンドロステンジオンおよびアンドロスト−５−エン−３β，１７
β−ジオール（５−ジオール）から成る群より選択された性ステロイド前駆体の
レベルを増加させる工程と、さらには、併用療法の一部として治療上有効量の選
択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）を前記患者に投与する工程と
から成る方法に関する。
【００２７】 別の実施態様では、本発明は、前述の疾病を治療するか、前述の疾病に罹る危
険性を低下する方法であって、治療上有効量のアゴニスト／アンタゴニストエス
トロゲン（混合ＳＥＲＭ）を患者に投与する工程と、さらには、併用療法の一部
として治療上有効量の純粋な選択的エストロゲン受容体モジュレータ（純ＳＥＲ
Ｍ）またはエストロゲンを前記患者に投与する工程とから成る方法を提供する。
本明細書に使用する場合、「混合ＳＥＲＭ」とは、ＳＥＲＭが乳房および子宮内
膜組織において生理学的または薬学的濃度で何らかのエストロゲン活性を有する
ことを意味する。本明細書に使用する場合、「純ＳＥＲＭ」は、ＳＥＲＭが乳房
および子宮内膜組織において生理学的または薬学的濃度でエストロゲン活性を有
しないことを意味する。
【００２８】 別の実施態様では、本発明は、治療上有効量の少なくとも１つのエストロゲン
を入れた第１の容器を備え、治療上有効量の少なくとも１つの選択的エストロゲ
ン受容体モジュレータを入れた第２の容器をさらに備えたキットを提供する。
【００２９】 別の実施態様では、本発明は、ａ）医薬として許容される賦形剤、希釈液また
は担体；ｂ）治療上有効量の少なくとも１つのエストロゲン；ｃ）治療上有効量
の少なくとも１つの選択的エストロゲン受容体モジュレータ；を含む医薬組成物
を提供する。
【００３０】 本明細書に使用する場合、他の化合物と「共に」患者に投与される化合物は、
たとえ化合物が時間的に近接して投与されなかったとしても患者が両方の化合物
の生理学的効果を同時に得られるよう、他の化合物の投与に十分に近づけて投与
される。化合物が併用療法の一部として投与される場合、該化合物は互いに「共
に」投与される。
【００３１】 エストロゲン補充療法は、閉経による疾病（すなわち骨粗鬆症、ほてり、冠性
心疾患（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ １９９１年））を予防および治療するために閉経後
の女性に一般に使用されているが、慢性エストロゲン投与に関連するいくつかの
望ましくない効果を示す。詳しくは、エストロゲンによって生成される子宮癌お
よび／または乳癌の危険性の知覚される増加（Ｊｕｄｄ、Ｍｅｌｄｒｕｍら、１
９８３年；Ｃｏｌｄｉｔｚ、Ｈａｎｋｉｎｓｏｎら、１９９５年）は、この療法
の主な欠点である。本発明の著者は、エストロゲン投与に選択的エストロゲン受
容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）を追加すると、そのような不都合な効果を抑えら
れることを見出した。
【００３２】 本発明は、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）によって起こる乳房痛に罹る危険性を
治療または低下する方法を提供する。ＨＲＴによって起こる刺激の代りに、ＳＥ
ＲＭが乳房上皮の萎縮を引き起こすため、乳房痛は減少または排除される。
【００３３】 また本発明は、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）によって起こる膣出血の予防およ
び治療の方法を提供する。ＳＥＲＭが子宮内膜萎縮を引き起こすため、膣出血は
起こらない
【００３４】 他方で、ＳＥＲＭ単独では、ほてりや発汗のようないくつかの更年期症状には
ほとんど有益な作用をもたない。出願人は、更年期症状のＳＥＲＭ処理へのエス
トロゲンの追加が、ほてりと発汗を減少するか、さらには排除すると考えている
。ほてりと発汗は、閉経に最初に顕れる症状であり、患者が閉経治療を許諾する
か許諾しないかは、ほてりと発汗の減少が成功するか成功しないかに通常依存す
ることに留意しておくことは重要である。
【００３５】 本明細書に使用する場合、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ
）は直接またはその活性な代謝産物を介して乳房組織のエストロゲン受容体アン
タゴニスト（「抗エストロゲン」）として機能する化合物であり、骨組織に対し
ておよび血清コレステロールレベル（つまり血清コレステロールの減少による）
に対して、エストロゲンまたはエストロゲン様の作用を提供する。インビトロで
、もしくはヒトかラットの乳房組織でエストロゲン受容体アンタゴニストとして
機能する非ステロイド性化合物（特に化合物がヒト乳癌細胞に抗エストロゲンと
して作用する場合）は、ＳＥＲＭとして機能する可能性が高い。反対に、ステロ
イド性の抗エストロゲンは、血清コレステロールに対していかなる有益な作用も
示さない傾向があるため、ＳＥＲＭとして機能しない傾向がある。我々が試験す
ると共にＳＥＲＭとして機能することを見出した非ステロイド性抗エストロゲン
には、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２．ＨＣｌ、ラロキシフェン、タモキシフェン
、４−ヒドロキシ−タモキシフェン、トレミフェン、４−ヒドロキシ−トレミフ
ェン、ドロロキシフェン、ＬＹ ３５３ ３８１、ＬＹ ３３５ ５６３、ＧＷ
−５６３８、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ ４２４およびイドキシフェンが含ま
れるが、これらの化合物に限定されるわけではない。
【００３６】 しかしまた、我々は、すべてのＳＥＲＭが同じ様式で反応するとは限らず、２
つのサブクラス「純ＳＥＲＭ」および「混合ＳＥＲＭ」に分けられ得ることも見
出した。従って、ＥＭ−８００およびＥＭ−６５２．ＨＣｌのようないくつかの
ＳＥＲＭは、乳房および子宮内膜組織において生理学的または薬学的濃度でエス
トロゲン活性を有さず、ラットでは低コレステロール血症および低グリセリド血
症の作用がある。そのようなＳＥＲＭＳを「純ＳＥＲＭ」と称し得る。理想的な
ＳＥＲＭは、乳腺でのその強力かつ純粋な抗エストロゲン活性のため、ＥＭ−６
５２．ＨＣｌ型の純ＳＥＲＭである。ラロキシフェン、タモキシフェン、ドロロ
キシフェン、４−ヒドロキシ−タモキシフェン（１−（４−ジメチルアミノエト
キシフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−ブト−１−
エン、トレミフェン、４−ヒドロキシ−トレミフェン［（Ｚ）−（２）−２−［
４−（４−クロロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテ
ニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ＬＹ ３５３ ３８１、
ＬＹ ３３５ ５６３、ＧＷ−５６３８およびイドキシフェンのような他の化合
物は、乳房および子宮内膜でエストロゲン活性を有する。この第２シリーズのＳ
ＥＲＭを「混合ＳＥＲＭ」と称し得る。このような「混合ＳＥＲＭ」の望ましく
ないエストロゲン活性は、図６，７に乳癌のインビトロ試験および図９にインビ
ボ試験で示されるように純粋な「ＳＥＲＭ」の追加によって阻害され得る。ヌー
ドマウスにおけるヒト乳癌異種移植片は、ヒト乳癌に最も近い利用可能なモデル
であるため、本願発明者はＥＭ−８００およびタモキシフェンの単独および組み
合わせの効果を、ヌードマウスにおけるＺＲ−７５−１乳癌異種移植片の成長に
関して比較した。
【００３７】 本明細書で教示するすべての組み合わせに関して、別段注記しない限り、該組
み合わせの各部分に関して個別の化合物を投与することが想定される、従って、
例えばＳＥＲＭとエストロゲンの投与とは、２つの異なる化合物を投与すること
を指すのであって、いくつかのエストロゲンの性質を有するＳＥＲＭである１つ
の化合物を投与することを指すのではない。
【００３８】 出願人は、本発明のＳＥＲＭが乳房、子宮、および子宮内膜組織において、純
粋な抗エストロゲンとして作用することが、非常に重要であると考えている。な
ぜなら、ＳＥＲＭは、そのような組織での癌の危険性を増加させ得るエストロゲ
ンの潜在的な副作用を打ち消さなければならないからである。特に、出願人は、
２位で絶対配置２Ｓを有する本発明のベンゾピラン誘導体が、そのラセミ混合物
よりも適当であると考えている。従って、米国特許第６，０６０，５０３号では
、２Ｓ配置を有する光学活性のベンゾピラン抗エストロゲンが、エストロゲンに
よって悪化した乳癌および子宮内膜癌を治療するために開示される。それらの化
合物は、ラセミ混合物よりも著しく有効であることが示されている（米国特許第
０６０，５０３号の図１〜５を参照）。
【００３９】 ２Ｓ配置の鏡像異性体を純粋な状態で工業的に得るのは難しいので、本願出願
人は、１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは２重量％未満
の５Ｒ鏡像異性体の混入は好ましいものと考える。
【００４０】 ［発明の詳細な説明］ 図９において、腫瘍増殖に対するタモキシフェンの約１００％の刺激効果はＥ
Ｍ−６５２．ＨＣｌによる同時処理により完全にブロックされたことが分かる。
ＥＭ−６５２．ＨＣｌは、その純粋な抗エストロゲン活性と一致して、ヌードマ
ウスにおけるヒト乳癌ＺＲ−７５−１異種移植片の増殖に対する刺激効果を全く
発揮しなかった（図９）。
【００４１】 本発明者らはステロイド抗エストロゲンＩＣＩ１８２，７８０を試験し、ＳＥ
ＲＭとして機能しないことを発見した。本発明によれば、ＳＥＲＭは、当該技術
がＳＥＲＭとしてではなく抗エストロゲンとして使用する場合でも、当該技術分
野で周知の同じ投与量で投与することができる。
【００４２】 本発明者らはまた、ＳＥＲＭの血清コレステロールに対する有益な効果と、骨
に対する有益なエストロゲン作用またはエストロゲン様作用との間の相関関係に
注目した。ＳＥＲＭはまた、高血圧、インシュリン抵抗性、糖尿病、および肥満
（特に、腹部肥満）に対して有益な効果を有する。理論に拘束されるつもりはな
いが、ＳＥＲＭ（これらの多くは好ましくは１個〜２個の炭素原子で結合された
２つの芳香環を有する）は、エストロゲン受容体に最もよく認識される分子の前
述の部分によってエストロゲン受容体と相互作用することが予想されると考えら
れる。好ましいＳＥＲＭは、他の組織では著しい拮抗性を有さないで、乳房およ
び通常、子宮組織において拮抗性を選択的に引き起こし得る側鎖を有する。従っ
て、ＳＥＲＭは、驚くべきことにおよび望ましいことに骨および血液においてエ
ストロゲンとして機能しながら（またはエストロゲン様活性をもたらしながら）
（ここで、好都合なことに脂質およびコレステロールの濃度が影響を受ける）、
望ましいことに乳房において抗エストロゲンとして機能し得る。コレステロール
および脂質に対する好ましい効果は、コレステロールおよび脂質の不適切な濃度
によって悪影響を受けることが知られているアテローム性動脈硬化症に対する好
ましい効果になる。
【００４３】 他方では、好都合なことに、骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、認
知、およびアテローム性動脈硬化症がエストロゲン活性またはエストロゲン様活
性に反応する。本発明に従ってエストロゲンとＳＥＲＭを併用することにより、
他のある特定の組織での望ましくない効果を伴わずに、標的組織に望ましい効果
がもたらされる。例えば、エストロゲンとＳＥＲＭの併用は骨において（または
脂質もしくはコレステロールに対して）好都合なエストロゲン作用を有すると同
時に、乳房および子宮における不都合なエストロゲン作用を回避することができ
る。なぜなら、ＳＥＲＭはエストロゲン拮抗薬として作用して、図１０および１
１に見られるように乳房および子宮内膜におけるエストロゲンの作用を効率的に
ブロックするからである。
【００４４】 図１０で証明されるように、無傷動物における１７β−エストラジオールの血
中濃度は９５．９±３２．４ｐｇ／ｍｌから１４３．５±７．８ｐｇ／ｍｌに上
昇したが（ＥＭ−８００、０．５ｍｇ／ｋｇ、経口、毎日／１２週間で処理され
た動物では５０％の上昇）、乳腺の著しい萎縮が観察された。同様に、図１１に
おいて、ＥＭ−８００（０．５ｍｇ／ｋｇ）を与えた動物における子宮内膜の著
しい萎縮が観察された。純粋な抗エストロゲンＥＭ−８００を与えたこれらの無
傷動物において、視床下部−下垂体濃度のエストロゲンの阻害効果が取り除かれ
、従って、ＬＨの増加、次いで、卵巣による１７β−エストラジオール分泌の二
次的な増加が引き起こされた。
【００４５】 同じ１日量０．５ｍｇ／ｋｇのＥＭ−６５２を与えた無傷ラットにおいて行わ
れた６ヶ月の試験では、血中０．４ｎｇ／ｍｌの抗エストロゲンＥＭ−６５２濃
度が測定された（ＵＲＭＡ−０５−０１１−９４）。１日経口量２０ｍｇのＥＭ
−８００を与えた女性では、７．３±０．７７ｎｇ／ｍｌのＥＭ−６５２平均血
清濃度が測定されたので、閉経後女性におけるエストロゲン補充療法の投与は、
ＥＭ−６５２の強力な阻害効果ならびに乳癌および子宮内膜癌を予防する能力に
影響を及ぼさないことが明らかである。第１相試験は、ＥＭ−８００およびＥＭ
−６５２．ＨＣｌがほとんど重なり合うＥＭ−６５２血清濃度を生じることを示
した。
【００４６】 また、望ましくない効果は、本発明で用いられる併用によって協力作用的に緩
和される。本明細書で議論される全ての疾患について、補充用量で与えられるエ
ストロゲンから生じる可能性のある乳房組織に対する他の任意の影響は、図２お
よび３で見られるように乳房組織におけるＳＥＲＭの抗エストロゲン作用によっ
て効率的にブロックされる。図１０から、同じ結論に達することができる。
【００４７】 好ましい実施態様では、特に、骨疾患を獲得する危険性の低下または骨疾患の
治療において有益なアンドロゲン作用をもたらすために、性ステロイドの前駆体
（デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンサルフェート
、アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオール、４−アンドロステン−３
，１７−ジオン、およびそのプロドラック）またはアンドロゲン剤が添加される
。骨粗鬆症の治療におけるＳＥＲＭとエストロゲンの併用は骨分解を低減するか
、または停止しさえする。アンドロゲンまたはＤＨＥＡ（および他の性ステロイ
ド前駆体）のさらなる添加は損傷を受けた骨組織の再構築を可能にする。高コレ
ステロール血症、高脂血症、更年期症候群、アルツハイマー病、心血管疾患、乳
癌、子宮癌、および卵巣癌の治療における他の有益な効果を有する性ステロイド
の前駆体は、前記の疾患のより良い治療のためにＳＥＲＭおよびエストロゲンの
併用と協力作用することができる。この協力作用は、アンドロゲン（または末梢
組織においてアンドロゲンに代謝される性ステロイド前駆体）およびエストロゲ
ンまたはＳＥＲＭが異なる機構によって作用することによるものである。
【００４８】 いくつかの実施態様では、さらなるアンドロゲン作用をもたらすためにプロゲ
スチンが添加される。プロゲスチンは、アンドロゲン受容体（例えば、グルココ
ルチコイド受容体）以外の受容体に悪影響を及ぼすことなく当該技術分野におい
て周知の低い投与量で使用することができる。プロゲスチンはまた、不要なアン
ドロゲン副作用（例えば、女性患者での顔の毛）が比較的ない。
【００４９】 のぼせ、心血管症候群、アルツハイマー病、認知機能の喪失、および不眠症は
、中枢神経系に位置するエストロゲン受容体が確実に関与する。おそらく、脳内
の低濃度のエストロゲンが、これらの疾患を少なくとも部分的に説明することが
できる。外因性エストロゲン（特に、エストラジオール）は脳関門を通過し、エ
ストロゲン受容体に結合して、正常なエストロゲン作用を回復することができる
。他方で、本発明のＳＥＲＭ（より詳細には、ＥＭ−６５２．ＨＣｌファミリー
のもの）は、実施例９に示されるように脳関門を通過することができない。従っ
て、これらは、脳におけるエストロゲンの正の効果に拮抗することができないが
、乳房、子宮、および子宮内膜組織におけるエストロゲンの負の効果に拮抗する
。このために、この併用（ＳＥＲＭ＋エストロゲン）は、前記の疾患の治療また
は前記の疾患を獲得する危険性の低下にとって特に魅力あるものになる。
【００５０】エストロゲンおよびＳＥＲＭの併用の全体的な付加的利益 女性が閉経期に医師に相談する主な理由は、のぼせの発生であり、これはエス
トロゲン補充療法によって解消されることがよく知られている問題である。のぼ
せの原因となる部位は中枢神経系（ＣＮＳ）であり、ＥＭ−６５２はＣＮＳにほ
とんど入ることができないので（データ同封せず）、エストロゲン投与はＳＥＲ
Ｍによる介入なしで、のぼせを防止すると予想される。他方で、ＳＥＲＭは、他
の部位でのエストロゲンの負の効果（特に、乳癌および子宮癌の危険性）を全て
解消する。実際に、ＥＭ−６５２をエストロゲンに添加すると乳腺および子宮に
対するエストロゲンの刺激効果がブロックされるのに対して、他の組織において
ＥＭ−６５２はその有益な効果を発揮する（例えば、骨では、骨塩密度に対する
卵巣摘出の影響を部分的に逆転する）。
【００５１】 どのパラメータに対してもＥＭ−６５２の悪影響は見られないが、ＥＭ−６５
２は、乳癌および子宮癌の予防および治療に著しい有益な効果を発揮するはずで
ある。
【００５２】 本データは、ＥＭ−６５２添加により乳腺および子宮に対するエストロゲンの
刺激効果がブロックされるのに対して（実施例４、８、および１０）、他の組織
においてＥＭ−６５２．ＨＣｌは有益な効果を発揮することを示している。例え
ば、骨（実施例５）において、ＥＭ−６５２は、骨塩密度に対する卵巣摘出の影
響を部分的に逆転する。このような効果は、閉経後女性における骨粗鬆症の治療
のためのラロキシフェンの商品化につながっている。実際に、ラロキシフェンは
、ラットにおけるＢＭＤ（骨塩密度）喪失を阻止する効力がＥＭ−６５２の１／
３〜１／１０であることが見出されている（Ｍａｒｔｅｌら，Ｊ Ｓｔｅｒｏｉ
ｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌｅｃ Ｂｉｏｌ ２０００：７４，ｐｐ４５−５６
）。ラロキシフェンのような他のＳＥＲＭについて示されるように、ＢＭＤに対
するＳＥＲＭの効果はエストロゲンを用いて達成されるほど完全ではないが、閉
経後の女性で観察される骨折に対する効果は、エストロゲンおよびＳＥＲＭラロ
キシフェンで同じであることが見出されている。従って、ＢＭＤはＥＭ−６５２
または他のＳＥＲＭにより完全に逆転されないが、最も重要な応答パラメータで
ある骨折に対する効果は、エストロゲン使用後に見られる効果と同じくらい重要
であると予想される。さらに、示唆されたように、ＢＭＤの測定値は、骨生理機
能に対する化合物の効果を完全に説明しないという可能性がかなりある。
【００５３】 重要な側面は、ＳＥＲＭによる治療が骨に対して有益な効果を発揮するのに対
して、主としてのぼせをブロックするために与えられたエストロゲンとＳＥＲＭ
の併用が、エストロゲン単独使用に関連する乳癌および子宮癌の危険性を低下さ
せるのを可能にすることである。
【００５４】 本明細書で議論される好ましいＳＥＲＭは、（１）本発明に対して感受性を示
すと明記した全ての疾患；（２）治療的用途と予防的用途の両方；ならびに（３
）好ましい医薬組成物およびキット、に関連する。
【００５５】 ある特定の疾患を治療する必要のある患者、またはある特定の疾患の発症の危
険性を低下させる必要のある患者は、そのような疾患と診断されている患者、ま
たはそのような疾患に罹りやすい患者である。
【００５６】 特に注記されている場合を除いて、本発明の活性化合物の好ましい投与量（濃
度および投与方法）は治療目的および予防目的で同一である。本明細書で議論さ
れる、それぞれの活性成分の投与量は、治療されている疾患（または発症の可能
性を小さくしている疾患）に関係なく同じである。
【００５７】 特に注記されている場合または文脈から明らかな場合を除いて、本明細書での
投与量は、医薬賦形剤、希釈剤、担体、または他の成分の影響を受けない活性化
合物の重量を意味するが、このような追加成分は、望ましくは、本明細書の実施
例に示されるように含有される。製薬産業で一般的に用いられる任意の剤形（カ
プセル、錠剤、注射剤など）が本明細書での使用に適しており、用語「賦形剤」
、「希釈剤」、または「担体」は、製薬産業において、このような剤形で活性成
分と共に一般的に含まれるような不活性成分を含む。例えば、一般的なカプセル
、丸剤、腸溶コーティング、固形または液体の希釈剤または賦形剤、香料（ｆｌ
ａｖｏｒａｎｔ）、防腐剤などを含めてもよい。
【００５８】 本明細書で議論される任意の療法に用いられる活性成分は全て、１または複数
の種類の他の活性成分も含む医薬製剤に処方することができる。あるいは、これ
らの活性成分はそれぞれ別々に投与されてもよいが、最終的に患者の血中濃度が
同時に上昇するか、または患者が活性成分それぞれの利益（もしくはストラテジ
ー）を同時に受けるように、十分に同時に投与されてもよい。本発明のいくつか
の実施態様では、例えば、１または複数の種類の活性成分が１種類の医薬組成物
に処方することができる。本発明の他の実施態様、少なくとも２つの異なる容器
を備えたキットが提供され、ここで、少なくとも１つの容器の内容物は、容器に
含まれる活性成分に関して少なくとも１つの他の容器の内容物と全部または一部
が異なる。
【００５９】 本明細書で議論される併用療法はまた、問題になっている疾患の治療（または
危険性の低下）のための医薬品の製造における１種類の活性成分（または併用）
の使用を含み、ここで、治療または予防は本発明による併用の別の活性成分をさ
らに含む。例えば、１つの実施態様では、本発明は、本発明の併用療法が有効で
あると考えられる任意の疾患（すなわち、骨粗鬆症、心血管疾患、高コレステロ
ール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、インシュリン抵抗性、
糖尿病、肥満、のぼせ、発汗、月経不順、アルツハイマー病、認知問題、閉経期
に関連する任意の症状、および膣乾燥）の治療においてエストロゲンおよびイン
ビボでエストロゲンに変換されるプロドラックとの併用に使用するための医薬品
の調合におけるＳＥＲＭの使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、前記
の同じ任意の疾患を治療するためのＳＥＲＭとの併用に使用するための医薬品の
調合における、１７β−エストラジオール、１７β−エストラジオールエステル
（すなわち、安息香酸エステル、シピオン酸エステル、ジエナント酸エステル（
ｄｉｅｎａｎｔｈａｔｅ）、吉葉酸エステルなど）、１７α−エストラジオール
、１７α−エストラジオールエステル、エストリオール、エストリオールエステ
ル、エストロン、エストロンエステル、抱合型エストロゲン、エキリン、エキリ
ンエステル、１７α−エチニルエストラジオール、１７α−エチニルエストラジ
オールエステル、ジエネストロール、メストラノール、メストラノールエステル
、ＤＥＳ、植物エストロゲン、チボロン、エチネジオールからなる群より選択さ
れるエストロゲンの使用を提供する。
【００６０】 エストロゲンは乳房上皮細胞の増殖を刺激することがよく知られており、細胞
増殖それ自体が、腫瘍形成をもたらす可能性のあるランダムな遺伝子の誤りを蓄
積することにより癌の危険性を高めると考えられる（Ｐｒｅｓｔｏｎ Ｍａｒｔ
ｉｎら，Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．５０：７４１５−２１，１９９０）。この考え
に基づいて、エストロゲンにより刺激された細胞分裂の速度を遅くする目的で、
乳癌を予防するために抗エストロゲンが採用されている。
【００６１】 １０ヶ月齢後の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて見出される卵
巣周期性（ｏｖａｒｉａｎ ｃｙｃｌｉｃｉｔｙ）の喪失は、血清エストロゲン
およびプロラクチン濃度の増加、ならびに血清アンドロゲンおよびプロゲステロ
ン濃度の減少によって達成される（Ｌｕら，６１ｓｔ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔ
ｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ １０６（ａｂｓ
ｔ．＃１３４），１９７９；Ｔａｎｇら，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．３１：３９
９−４１３，１９８４；Ｒｕｓｓｏら，Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ ｏｎ Ｐａｔｈ
ｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ：Ｉｎｔｅｇｕｍｅ
ｎｔ ａｎｄ Ｍａｍｍａｒｙ Ｇｌａｎｄｓ ２５２−２６６，１９８９；Ｓ
ｏｒｔｉｎｏおよびＷｉｓｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２４：９０−９
６，１９８９；Ｃａｒｄｙ，Ｖｅｔ．Ｐａｔｈｏｌ．２８：１３９−１４５，１
９９１）。年老いた雌ラットにおいて自発的に起こる、これらのホルモン変化は
、多病巣性増殖および腺房／胞状組織の分泌活性増大ならびに乳腺管の拡張およ
び嚢胞の形成に関連する（Ｂｏｏｒｍａｎら，４３３，１９９０；Ｃａｒｄｙ，
Ｖｅｔ．Ｐａｔｈｏｌ．２８：１３９−１４５，１９９１）。ラット乳腺の過形
成性および新生物性変化は、多くの場合、エストロゲンおよびプロラクチン濃度
の増加を伴うことについて言及しなければならない（Ｍｅｉｔｅｓ，Ｊ．Ｎｅｕ
ｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．４８：２５−４２，１９８０）。本発明のＳＥＲＭであ
るＥＭ−８００を用いた治療は、乳腺におけるＥＭ−８００の強力な抗エストロ
ゲン活性を示す、小葉構造のサイズおよび数の減少ならびに分泌活性の証拠の無
いことにより特徴付けられる乳腺萎縮を誘導する（Ｌｕｏら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌｏｇｙ １３８：４４３５−４４４４，１９９７）。
【００６２】 エストロゲンは血清コレステロールを低下させるが、血清トリグリセリド濃度
を増大させるか、または血清トリグリセリド濃度に対して効果のないことが知ら
れている（Ｌｏｖｅら，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１１５：８６０−８６
４，１９９１；Ｗａｌｓｈら，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２５：１１９
６−１２０４，１９９１；Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｃｏｎｎｏｒ，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．
９５（補遺５Ａ）：４０Ｓ−４３Ｓ，１９９３；Ｒｕｓｓｅｌｌら，Ａｔｈｅｒ
ｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １００：１１３−１２２，１９９３；Ｂｌａｃｋら，Ｊ
．Ｃｈｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３：６３−６９，１９９４；Ｄｉｐｉｐｐｏら，
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３６：１０２０−１０３３，１９９５；Ｋｅら
，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３６：２４３５−２４４１，１９９５）。図
３は、ラットにおいてＥＭ−８００が低コレステロール血作用および低トリグリ
セリド血作用の両方を有することを示し、従って、他のＳＥＲＭ（例えば、タモ
キシフェン（Ｂｒｕｎｉｎｇら，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ５８：４９７−４９
９，１９８８；Ｌｏｖｅら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８２：１
３２７−１３３２，１９９０；Ｄｉｐｉｐｐｏら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ
１３６：１０２０−１０３３，１９９５；Ｋｅら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ １３６：２４３５−２４４１，１９９５）、ドロロキシフェン（Ｋｅら，Ｅ
ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３６：２４３５−２４４１，１９９５）、および
ラロキシフェン（Ｂｌａｃｋら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３：６３−６
９，１９９４）とは明らかに異なる血清脂質プロフィールに対する独特の作用を
示す。従って、エストロゲンとＥＭ−８００の併用は、ＥＭ−８００の低コレス
テロール血作用および低トリグリセリド血作用を保つはずであると考えられ、従
って、このことは、このような併用が血清脂質に対して有益な効果を発揮し得る
ことを示唆している。
【００６３】 血清脂質プロフィールはラットとヒトで著しく異なることについて言及しなけ
ればならない。しかしながら、エストロゲン受容体により媒介される機構がエス
トロゲンならびに抗エストロゲンの低コレステロール血作用に関与しているので
（Ｌｕｎｄｅｅｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３８：，１５５２−１５
５８，１９９７）、ラットは依然として、ヒトにおけるエストロゲンおよび「抗
エストロゲン」のコレステロール低下作用を試験するのに有用なモデルである。
【００６４】 本発明者らはまた、ヌードマウスにおけるヒトＺＲ−７５−１乳癌異種移植片
の増殖に対する新規の抗エストロゲン（ＥＭ−８００）の阻害効果と性ステロイ
ド前駆体（ＤＨＥＡ）の阻害効果の潜在的な相互作用を、これらの２種類の薬物
の併用投与によって試験した。図２および３は、ＤＨＥＡが単独では使用された
用量で５０〜８０％の腫瘍増殖阻害を引き起こすのに対して、低用量の抗エスト
ロゲンを用いて達成されたほぼ完全に近い腫瘍増殖阻害はＤＨＥＡの影響を受け
なかったことを示す。図４に示されるように、卵巣摘出ラットにおけるＤＭＢＡ
誘導乳癌のＥ２刺激増殖に対して同様の効果がＥＭ−８００およびプロゲストゲ
ンＭＰＡを用いて観察された。
【００６５】 骨塩密度（ＢＭＤ）測定の限界は周知である。一例として、ステロイド抗エス
トロゲンＩＣＩ１８２７８０で処理したラットにおいてＢＭＤ測定値は変化を示
さなかったが（Ｗａｋｅｌｉｎｇ，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒ
ｅａｔ．２５：１−９，１９９３）、組織形態測定では阻害変化が見られた（Ｇ
ａｌｌａｇｈｅｒら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３３：２７８７−２７９
１，１９９３）。タモキシフェンでも同様の差が報告された（Ｊｏｒｄａｎら，
Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．１０：３１−３５，１９８
７；Ｓｉｂｏｎｇａら，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔｍ．
４１：７１−７９，１９９６）。
【００６６】 骨塩密度の低下は骨強度の低下に関連する唯一の異常ではないことを示してお
く（閉経後骨粗鬆症の予防または治療に用いられる薬剤の前臨床評価および臨床
評価のためのガイドライン（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｐｒｅｃｌｉｎｉ
ｃａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｇｅｎｔ
ｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎ
ｔ ｏｆ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ），Ｄｉ
ｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｄ
ｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＦＤＡ，Ｍａｙ １９９４）。従って、様々な化合
物および治療の作用のより良い知識を得るために、そのような化合物および治療
によって誘導される骨代謝の生化学的パラメータの変化を分析することが重要で
ある。
【００６７】 ＤＨＥＡおよびＥＭ−８００の併用は骨代謝の重要な生化学的パラメータに対
して予想外の有益な効果を発揮したことを示すことが特に重要である。実際に、
ＤＨＥＡは単独では、骨吸収のマーカーである尿ヒドロキシプロリン／クレアチ
ニン比に影響を及ぼさなかった。さらに、１日尿カルシウム排泄または１日尿リ
ン排泄に対するＤＨＥＡの影響を検出することができなかった（Ｌｕｏら，Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３８：４４３５−４４４４，１９９７）。ＥＭ−８
００は、尿ヒドロキシプロリン／クレアチニン比を４８％減少させたのに対して
、ＤＨＥＡと同様に、尿カルシウム排泄または尿リン排泄に対するＥＭ−８００
の影響は見られなかった。さらに、ＥＭ−８００は、骨形成のマーカーである血
清アルカリホスファターゼ活性に影響を及ぼさず、それに対して、ＤＨＥＡはこ
のパラメータ値を約７５％増大させた（Ｌｕｏら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ
１３８：４４３５−４４４４，１９９７）。
【００６８】 ＤＨＥＡおよびＥＭ−８００の併用の予想外の効果の１つは、ＤＨＥＡおよび
ＥＭ−８００を併用した時に６９％減少した骨吸収のマーカーである尿ヒドロキ
シプロリン／クレアチニン比に関連する（この値はＥＭ−８００単独で達成され
た４８％阻害とは統計学的に差があり（ｐ＜０．０１）、その一方で、ＤＨＥＡ
単独では全く影響を示さなかった）。従って、ＤＨＥＡをＥＭ−８００に添加す
ると、骨再吸収に対するＥＭ−８００の阻害効果が５０％増大する。最も重要な
ことは、ＥＭ−８００へのＤＨＥＡの添加の別の予想外の効果は、尿カルシウム
の約８４％の減少（２３．１７±１．５５〜３．７１±０．７５μｍｏｌ／２４
時間／１００ｇ（ｐ＜０．０１）および尿リンの５５％の減少（１３２．７２±
６．０８〜５９．０６±４．７６μｍｏｌ／２４時間／１００ｇ（ｐ＜０．０１
）であった（Ｌｕｏら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３８：４４３５−４４
４４，１９９７）。
【００６９】
【表１】
【００７０】 血清コレステロールに対するＥＭ−８００の強力な阻害効果が、ＤＨＥＡによ
る同時治療によって妨げられないこともまた注目すべき興味深いものがある（Ｌ
ｕｏら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３８：４４３５−４４４４，１９９７
）。 ラロキシフェンおよび類似化合物は（エストロゲンと同じように）骨喪失を阻
止し、血清コレステロールを減少させるが、ＢＭＤについてラロキシフェンとプ
レマリンを比較した場合、ＢＭＤに対するラロキシフェンの効果はプレマリンの
効果より強くなかったことに言及しなければならない（Ｍｉｎｕｔｅｓ ｏｆ
ｔｈｅ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｄｒｕ
ｇｓ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，ＦＤＡ Ｔｈｕｒｓｄａｙ，Ｍ
ｅｅｔｉｎｇ＃６８，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０ｔｈ １９９７）。
【００７１】 女性の閉経期に観察される骨喪失は、骨形成の二次的な増加によって完全に補
われない骨吸収速度の増加に関連すると考えられる。実際に、骨形成および骨吸
収の両方のパラメータは骨粗鬆症において増大し、骨形成および骨吸収は両方と
もエストロゲン補充療法によって阻害される。従って、骨形成に対するエストロ
ゲン補充の阻害効果は、一次的なエストロゲンにより誘導される骨吸収低下が骨
形成の低下を決定するように、骨吸収と骨形成との間の組み合わさった機構から
生じると考えられる（Ｐａｒｆｉｔｔ，Ｃａｌｃｉｆｉｅｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ３６ 補遺１：Ｓ３７−Ｓ４５，１９８４）。
【００７２】 海綿骨の強度および結果として起こる骨折抵抗性は、海綿骨の総量だけでなく
、小柱の数、サイズ、および分布によって決定される小柱微細構造にも依存して
いる。閉経後の女性における卵巣機能の喪失は海綿骨総量の著しい減少を伴い（
Ｍｅｌｓｅｎら，Ａｃｔａ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ＆Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇ
ｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ ８６：７０−８１，１９７８；Ｖａｋａｍａ
ｔｓｏｕら，Ｃａｌｃｉｆｉｅｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ３７：５９４−５９７，１９８５）、この減少は、主として小柱の数の減少お
よび小柱の幅のかなりの縮小に関連する（ＷｅｉｎｓｔｅｉｎおよびＨｕｔｓｏ
ｎ，Ｂｏｎｅ ８：１３７−１４２，１９８７）。
【００７３】 本発明の併用療法の側面を容易にするために、本発明で考察した任意の指示に
ついて、本発明は、１つの組成物にＳＥＲＭおよびエストロゲンを含む同時投与
用の医薬組成物を意図する。組成物は、任意の従来の方法（経口投与、皮下注射
、筋肉内注射、または経皮投与を含むが、これに限定されない）での投与に適す
る。他の実施態様では、別々の容器または１つの容器に１または複数の種類のＳ
ＥＲＭおよびエストロゲンを含むキットが提供される。前記の医薬組成物および
キットは、骨粗鬆症の治療または予防に用いられる場合、ビスホスホネート化合
物をさらに含んでもよい。キットは、経口投与に適した材料（例えば、錠剤、カ
プセル、シロップ剤など）および経皮投与に適した材料（例えば、軟膏、ローシ
ョン剤、ゲル、クリーム、徐放性パッチなど）を包含する。
【００７４】 出願人らは、エストロゲン、ＳＥＲＭ、および性ステロイド前駆体の投与が、
骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高血圧
、インシュリン抵抗性、糖尿病、肥満、アルツハイマー病の発症において、なら
びにのぼせおよび発汗の治療および／または発生率の低下において有用であると
考えている。本発明の活性成分が（エストロゲン、ＳＥＲＭ、または前駆体、ま
たはその他であろうと）、様々な方法で処方および投与することができる。本発
明に従って一緒に投与される場合、活性成分は同時に投与されてもよく、別々に
投与されてもよい。
【００７５】 経皮または経粘膜用の活性成分は、医薬組成物の総重量に対して、好ましくは
０．０１重量％〜２０重量％、より好ましくは２重量％〜１０重量％で存在する
。経皮投与のために１７β−エストラジオール、エストロン、抱合型エストロゲ
ンは０．０１％〜１％でなければならず、ＤＨＥＡまたは５−ジオールは少なく
とも７％の濃度でなければならない。あるいは、活性成分は、当該技術分野で周
知の構造（例えば、欧州特許第０２７９９８２号に記載の構造）を有する経皮パ
ッチ内に配置されてもよい。
【００７６】 軟膏、ローション剤、ゲル、またはクリームなどとして処方される場合、活性
化合物は、ヒトの皮膚または粘膜との適合性を有し、化合物の皮膚または粘膜へ
の経皮浸透を高める適切な担体と共に混合される。適切な担体は当該技術分野で
周知であり、Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦおよびＧｌａｘａｌ基剤を含むが、これに限定
されない。市販されているものもある（例えば、Ｇｌａｘａｌ基剤はＧｌａｘａ
ｌ Ｃａｎａｄａ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能である）。他
の適切な賦形剤は、ＫｏｌｌｅｒおよびＢｕｒｉ，Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ
３（２），１１５−１２４，１９８７に見つけることができる。担体は、好まし
くは、使用される活性成分の濃度で１または複数の種類の活性成分が室温で溶解
する担体である。担体は、皮膚または粘膜の局部を通過し、所望の臨床効果を引
き起こす血流に入る前駆体の実質的な浸透を可能にするのに十分な時間、流出も
蒸発もなく、組成物が塗布された皮膚または粘膜の局部で阻害剤を維持するのに
十分な粘度を有さなければならない。担体は、一般的に、数種類の成分（例えば
、薬学的に許容される溶媒および増粘剤）の混合物である。有機溶媒および無機
溶媒（例えば、水およびエタノールなどのアルコール）の混合物が親水性および
親油性の溶解を助けることができる。
【００７７】 好ましい性ステロイド前駆体は、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）
（Ｄｉｏｓｙｎｔｈ Ｉｎｃ．，米国イリノイ州Ｃｈｉｃａｇｏ，から入手可能
）である。
【００７８】 担体はまた、軟膏およびローション剤に一般的に用いられ、化粧品および医療
分野で周知の様々な添加剤を含んでもよい。例えば、芳香剤、酸化防止剤、香料
、ゲル化剤、増粘剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）、界面活性剤、安
定化剤、皮膚軟化剤、着色剤、および他の類似する薬剤が存在してもよい。全身
性疾患を治療するために用いられる場合、活性成分の過剰な局所濃度および活性
成分により皮膚で起こり得る過剰刺激を避けるために、皮膚に塗布する部位を変
えるべきである。
【００７９】 本発明による治療は無期限に継続するのに適している。エストロゲン化合物、
ＳＥＲＭ化合物、および／または性ステロイド前駆体、および／またはビスホス
ホネートはまた経口経路によって投与することができ、従来の薬学的賦形剤（例
えば、噴霧乾燥されたラクトース、微晶質セルロース、およびステアリン酸マグ
ネシウム）と共に処方して、経口投与用の錠剤またはカプセルにすることができ
る。
【００８０】 固形粉状の担体物質（例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、または
リン酸二カルシウム）および結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ゼラチン
、またはセルロース誘導体）と混合することにより、ことによると、潤滑剤（例
えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、「Ｃａｒｂｏｗａ
ｘ」、またはポリエチレングリコール）も添加することにより、活性物質を加工
して錠剤または糖剤のコアにすることができる。もちろん、経口投与剤形の場合
、風味改善物質を添加することができる。
【００８１】 さらなる剤形として、（例えば、硬ゼラチンの）差込み式カプセル（ｐｌｕｇ ｃａｐｓｕｌｅ）、ならびに軟化剤（ｓｏｆｔｎｅｒ）または可塑剤（例えば
、グリセリン）を含む軟ゼラチン（ｓｏｌｆ−ｇｅｌａｔｉｎ）密閉カプセルを
使用することができる。差込み式カプセルは、例えば、ラクトース、サッカロー
ス、マンニトール、デンプン（例えば、バレイショデンプンもしくはアミロペク
チン）、セルロース誘導体、または高分散ケイ酸などの増量剤との混合物中に、
好ましくは粒状の形をした活性物質を含む。軟ゼラチンカプセルにおいて、活性
物質は、好ましくは、適切な液体（例えば、植物油または液状ポリエチレングリ
コール）に溶解または懸濁される。
【００８２】 余分なものがはっきり見えないように、皮膚にローション剤、軟膏、ゲル、ま
たはクリームを徹底的に塗りつけるべきであり、好ましくは少なくとも４時間で
、より好ましくは少なくとも６時間で経皮浸透のほとんどが起こるまで、その部
位の皮膚を洗浄すべきでない。
【００８３】 経皮パッチは、周知の技法に従って前駆体を送達するために使用することがで
きる。これは、一般的に、かなり長い期間（例えば、１〜４日）適用されるが、
一般的に、活性成分を小さな表面積に接触させ、ゆっくりとした一定の活性成分
送達を可能にする。
【００８４】 開発され、使用されている多くの経皮薬物送達システムが、本発明の活性成分
の送達に適している。放出速度は、一般的に、マトリックスの拡散または活性成
分の制御膜通過によって制御される。
【００８５】 経皮装置の機構的側面はラットにおいて周知であり、例えば、米国特許第５，
１６２，０３７号、同第５，１５４，９２２号、同第５，１３５，４８０号、同
第４，６６６，４４１号、同第４，６２４，６６５号、同第３，７４２，９５１
号、同第３，７９７，４４４号、同第４，５６８，３４３号、同第５，０６４，
６５４号、同第５，０７１，６４４号、同第５，０７１，６５７号（これらの開
示は本明細書に参考として援用される）で説明されている。さらなる背景は、欧
州特許第０２７９９８２号および英国特許出願第２１８５１８７号によって提供
される。
【００８６】 装置は、粘着マトリックスおよびリザーバタイプの経皮送達装置を含む当該技
術分野で周知の一般的なタイプのいずれでもよい。装置は、活性成分および／ま
たは担体を吸収する繊維を組み込んでいる薬物含有マトリックスを備え得る。リ
ザーバタイプの装置において、リザーバは、担体および活性成分を通さない高分
子膜によって区画形成され得る。
【００８７】 経皮装置において、装置それ自体が所望の局所皮膚表面と接触して活性成分を
保持する。このような装置では、活性成分用の担体の粘度は、クリームまたはゲ
ルを用いた場合ほど問題にしなくてよい。経皮装置用の溶媒系は、例えば、オレ
イン酸、直鎖アルコール、ラクテート、およびジプロピレングリコール、または
当該技術分野で周知の他の溶媒系であり得る。活性成分は担体に溶解または懸濁
され得る。
【００８８】 皮膚への接着のために、経皮パッチは、中央に開けられた穴を有する外科用接
着テープに取り付けられてもよい。使用前に接着剤を保護するために、接着剤は
好ましくは剥離ライナーで覆われる。剥離に適した一般的な材料として、ポリエ
チレンおよびポリエチレンコーティング紙、ならびに好ましくは、除去を簡単に
するためのシリコーンコーティング紙が挙げられる。装置を適用するために、剥
離ライナーを単に引き剥がし、接着剤を患者の皮膚に接着させる。米国特許第５
，１３５，４８０号（この開示は参考として援用される）において、Ｂａｎｎｏ
ｎらは、装置を皮膚に取り付けるための非接着手段を有する代替装置について述
べている。
【００８９】 ＳＥＲＭ、エストロゲン、および最終的には性ステロイド前駆体が、それぞれ
の血清濃度を所望の濃度にするのに十分な方法および投与量で投与されることだ
けが必要である。本発明の併用療法によれば、エストロゲンが所望のパラメータ
内で維持されるのと同時に、ＳＥＲＭの濃度が所望のパラメータ内で維持される
。
【００９０】 エストラジオールが使用される場合、血清エストラジオール濃度は、一般的に
、５０〜３００ｎｇ／ｌ、好ましくは１００〜２００ｎｇ／ｌ、最も好ましくは
１５０〜１７５ｎｇ／ｌで維持されるべきである。別のエストロゲンが使用され
る場合、エストラジオールと比較したエストロゲン活性の差を説明する既知の方
法で、および正常な閉経前（ｐｅｒ−ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ）エストロゲン濃度
を達成するために、血清濃度を変えてもよい。例えば、メストラノールが使用さ
れる場合、より少ない濃度が必要とされる。適切な血清エストロゲン濃度はまた
閉経期の症状の消失によって評価することができる。併用療法の第２の化合物（
例えば、ＥＭ−６５２．ＨＣｌ）の血清濃度は、一般的に、１〜１５μｇ／ｌ、
またはいくつかの実施態様では２〜１０μｇ／ｌもしくは５〜１０μｇ／ｌで維
持される。
【００９１】 エストロゲンは、好ましくはエストラジオールであるが、エストロン硫酸ナト
リウムまたはエストロゲン受容体作動薬として作用する他の任意の化合物でもよ
い。別々に投与される場合、市販のエストロゲン補充剤（ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｓ
ｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ）（例えば、Ａｙｅｒｓｔ（カナダケベック州Ｓｔ−Ｌａ
ｕｒｅｎｔ）から入手可能な「プレマリン（ＰＲＥＭＡＲＩＮ）」）を使用して
もよい。１つの好ましい性ステロイド前駆体はＤＨＥＡであるが、ＤＨＥＡ−Ｓ
および以下で議論されるアナログもまた以下で明記される理由のために特に有効
である。一般的な患者について、所望の血清濃度を達成するのに適したエストロ
ゲン投与量は、経口投与の場合、０．３〜２．５ｍｇプレマリン／日／５０ｋｇ
体重である。本発明のある実施態様では、エストロゲンは、「エストラダーム（
ＥＳＴＲＡＤＥＲＭ）」の名称でＣＩＢＡから入手可能なパッチにおいて経皮投
与される１７β−エストラジオールでもよく、ここで１日量は０．０５〜０．２
ｍｇ／日／５０ｋｇ体重である。商品名「デレストゲン（ＤＥＬＥＳＴＯＧＥＮ
）」でＳｑｕｉｂｂから入手可能なバレリアン酸１７β−エストラジオールは注
射によって投与される。
【００９２】 他の好ましい本発明のエストロゲン製剤は、商品名クリマラ（ＣＬＩＭＡＲＡ
）でＢｅｒｌｅｘ Ｃａｎａｄａから、または商品名ビベレ（ＶＩＶＥＬＬＥ）
でＮｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａから入手可能な１７β−エストラジオール含
有パッチ；商品名エストリング（ＥＳＴＲＩＮＧ）でＰｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐ
ｊｏｈｎから入手可能な１７β−エストラジオール含有膣装置；商品名エストロ
ゲル（ＥＳＴＲＯＧＥＬ）でＳｃｈｅｒｉｎｇから入手可能な１７β−エストラ
ジオール含有ゲル；商品名オーソジネストロール（ＯＲＴＨＯ ＤＩＮＥＳＴＲ
ＯＬ）でＪＡＮＳＳＥＮ−ＯＲＴＨＯから入手可能なジエノエストロール含有ク
リームである。
【００９３】 いくつかの実施態様では、好ましいエストロゲンは経口投与される。例えば、
商品名エストレース（ＥＳＴＲＡＣＥ）でＲｏｂｅｒｔｓから入手可能な微粉化
１７β−エストラジオール；商品名エスチニル（ＥＳＴＩＮＹＬ）でＳｃｈｅｒ
ｉｎｇ Ｃａｎａｄａから入手可能なエチニルエストラジオール；商品名オゲン
（ＯＧＥＮ）でＰＨＡＲＭＡＣＩＡ ＵＰＪＯＨＮから入手可能な硫酸エストロ
ン（エストロピペート（ｅｓｔｒｏｐｉｐａｔｅ））。
【００９４】 いくつかの実施態様では、エストロゲンの代わりにエストロゲン／アンドロゲ
ン化合物の混合物が好ましい。この化合物の１つは、商品名リビアル（ＬＩＶＩ
ＡＬ）でＯＲＧＡＮＯＮ（Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から入手可能なチ
ボロン（Ｔｉｂｏｌｏｎｅ）［（７α，（７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチ
ル−１９−ノルプレグン−５（１０）−エン−２０−イン−３−オン；米国特許
第３，３４０，２７９号（１９６７）；米国特許第３，４７５，４６５号（１９
６９）、およびＪ．ｄｅ Ｖｉｓｓｅｒら，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒ
ｓｃｈ，３４，１０１０，１９８４に記載の内分泌学的プロフィール）である。
【００９５】 エストロゲンと、プロゲスチンまたはアンドロゲンとの混合物を含む製剤もま
た好ましい。この薬物は、商品名エストラコム（ＥＳＴＲＡＣＯＭ）でＮｏｖａ
ｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａから、クリマクテロン（ＣＬＩＭＡＣＴＥＲＯＮ）でＳ
ａｂｅｘから入手可能である。
【００９６】 本発明の経皮または経粘膜送達系はまた、骨粗鬆症または他の疾患の予防およ
び／または治療のための新規のおよび改善した送達系として使用することができ
る。
【００９７】 製造業者により推奨される効力の要求に応じて使用される任意のエストロゲン
を使用することができる。適切な投与量が当該技術分野で周知である。エストロ
ゲン受容体または同様の受容体に対してエストロゲン活性もしくは同様の活性ま
たは作動薬活性を有する任意の化合物または化合物の混合物を、本発明に従って
使用することができる（植物エストロゲン、合成エストロゲンなど）。
【００９８】 本発明の選択的エストロゲン受容体モジュレータは、以下の特徴を有する分子
式を有する：ａ）１〜２個の介在炭素原子で間隔をあけられた２つの芳香環（芳
香環は両方とも非置換であるか、またはヒドロキシル基もしくはインビボでヒド
ロキシルに変換される基で置換されている）；ならびにｂ）芳香環および第三級
アミン官能基またはその塩を有する側鎖。
【００９９】 本発明の１つの好ましいＳＥＲＭは、ＰＣＴ／ＣＡ９６／０００９７（ＷＯ９
６／２６２０１）で報告されたＥＭ−８００である。ＥＭ−８００の分子構造は
以下のとおりである。
【０１００】
【化１１】 本発明の別の好ましいＳＥＲＭは、ＥＭ−０１５３８である。
【０１０１】
【化１２】 ＥＭ−１５３８（ＥＭ−６５２．ＨＣｌとも呼ばれる）は、ＥＭ−８００と比
べて強力な抗エストロゲンＥＭ−６５２の塩酸塩である。ＥＭ−１５３８は、合
成がより簡単かつ容易な塩である。これはまた単離、精製するのに容易であり、
結晶化することができ、優れた固相安定性を示した。ＥＭ−８００またはＥＭ−
１５３８の投与において、インビボで同じ活性化合物となることが考えられる。
【０１０２】 本発明の１つの好ましいＳＥＲＭとして、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４
−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタ
ンアミン）（Ｚｅｎｅｃａ，ＵＫから入手可能）、トレミフェン（（Ｚ）−２−
［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，
Ｎ−ジメチルエタンアミン）（Ｏｒｉｏｎ−Ｆａｒｍｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃｌａ，ＦｉｎｌａｎｄまたはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈから入手可
能）、ドロロキシフェン（（Ｅ）−３−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）
エトキシ］フェニル］−２−フェニル−１−ブテニル］フェノール）およびＣＰ
−３３６，１５６（ラソフォキシフェン（Ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ））（ｃｉ
ｓ−１Ｒ−［４’−ピロリジノ−エトキシフェニル］−２Ｓ−フェニル−６−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４，−テトラヒドロナフタレンＤ−（−）−酒石酸塩）
（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．，米国）、ラロキシフェン（［２−（４−ヒドロキシ
フェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−メタノン塩酸塩）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌ
ｙ ａｎｄ Ｃｏ．，米国）、ＬＹ３３５５６３（６−ヒドロキシ−３−［４−
［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシル］−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）ベンゾ［ｂ］チオペン塩酸塩）およびＬＹ３５３３８１（アルゾキシ
フェン（Ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ），６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−ピ
ペリジニル）エトキシ］フェノキシル］−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン塩酸塩）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．，ＵＳＡ）、
イドキシフェン（Ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）（（Ｅ）−１−［２−［４−［１−（４
−ヨードフェニル）−２−フェニル−１−ブテニル］フェノキシ］エチル］ピロ
リジン）（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ，米国）、レボルメロキシフ
ェン（３，４−ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−［４−（２
−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−メトキシクロマ
ン］（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ，Ａ／Ｓ，デンマーク）（これは、Ｓｈａｌｍ
ｉら、ＷＯ９７／２５０３４、ＷＯ９７／２５０３５、ＷＯ９７／２５０３７、
ＷＯ９７／２５０３８；およびＫｏｒｓｇａａｒｄら、ＷＯ９７／２５０３６）
に開示されている）、ＧＷ５６３８（Ｗｉｌｌｓｏｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ
ｏｇｙ，１３８（９），３９０１−３９１１，１９９７に記載されている）およ
びインドール誘導体（Ｍｉｌｌｅｒら，ＥＰ０８０２１８３Ａ１によって開示さ
れている）、Ｗｙｅｔｈ Ａｙｅｒｓ（米国）によって開発され、ＪＰ１００３
６３４７（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｈｏｍｅ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｃｏｒｐｏｒａｔ
ｉｏｎ）に開示されているＴＳＥ４２４、ならびにＷＯ９７／３２８３７に記載
されている非ステロイドエストロゲン誘導体が挙げられる。イプロキシフェン（
Ｉｐｒｏｘｉｆｅｎ）（ＴＡＴ５９；（Ｅ）−４−［１−［４−［２−（ジメチ
ルアミノ）エトキシ］フェニル］−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］
−１−ブテニルフェノール２水素リン酸塩］（Ｔａｉｈｏ（日本）から入手可能
）、ＦＣ１２７１（（Ｚ）−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１
−ブテニル）フェノキシル］エタノール）（Ｏｒｉｏｎ（フィンランド）から入
手可能）、ＨＭＲ３３３９およびＨＭＲ３６５６（Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｍａｒｉｏ
ｎ Ｒｏｕｓｓｅｌから入手可能）、ＳＨ６４６（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，ド
イツから入手可能）、ＥＲＡ９２３（Ｗｙｅｔｈ Ａｙｅｒｓｔ（米国）から入
手可能）、ＬＹ３３５１２４およびＬＹ３２６３１５（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ （
米国）から入手可能）もまた含まれる。
【０１０３】 製造業者により推奨される効力の要求に応じて使用される任意のＳＥＲＭを使
用することができる。適切な投与量が当該技術分野で周知である。市販されてい
る他の任意の非ステロイド抗エストロゲンを本発明に従って使用することができ
る。ＳＥＲＭに似た活性を有する任意の化合物（例：ラロキシフェン）を使用す
ることができる。
【０１０４】 本発明に従って投与されるＳＥＲＭは、好ましくは、０．０１〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ体重／日（好ましくは、０．０５〜１．０ｍｇ／ｋｇ）の投与量範囲で投与さ
れるか（経口投与の場合、５ｍｇ／日（特に、１０ｍｇ／日）を２等分して投与
することが平均体重の人に好ましい）、または０．００３〜３．０ｍｇ／ｋｇ体
重／日（好ましくは、０．０１５〜０．３ｍｇ／ｍｌ）の投与量範囲で投与され
る（非経口投与（すなわち、筋肉内投与、皮下投与、もしくは経皮投与）の場合
、１．５ｍｇ／日（特に、３．０ｍｇ／日）を２等分して投与することが平均体
重の人に好ましい）。好ましくは、ＳＥＲＭは、以下に記載の薬学的に許容され
る希釈剤または担体と共に投与される。
【０１０５】 骨粗鬆症治療のための併用療法における活性成分として投与される本発明の好
ましいビスホスホネートとして、アレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）
［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホン酸，二ナトトリウム
塩，水和物］（商品名フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ）でＭｅｒｃｋ Ｓｈａ
ｐｅ ａｎｄ Ｄｏｈｍｅから入手可能）、エチドロネート（Ｅｔｉｄｒｏｎａ
ｔｅ）［（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸，２，２’−イミノビス
エタノール］（商品名ジドロカル（Ｄｉｄｒｏｃａｌ）およびジドロネル（Ｄｉ
ｄｒｏｎｅｌ）でＰｒｏｃｔｅｒ ａｎｄ Ｇａｍｂｌｅから入手可能）、クロ
ドロネート（Ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）［（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸，
二ナトトリウム塩］（商品名ボネフォス（Ｂｏｎｅｆｏｓ）でＲｈｏｎｅ−Ｐｏ
ｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｄｅｒから入手可能、または商品名オスタック（Ｏｓｔａｃ
）でＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍから入手可能）、ならびにパミド
ロネート（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデ
ン）ビスホスホン酸，二ナトトリウム塩）（商品名アレディア（Ａｒｅｄｉａ）
でＧｅｉｇｙから入手可能）が挙げられる。リセドロネート（Ｒｉｓｅｄｒｏｎ
ａｔｅ）（１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデンビスホスホン酸
一ナトリウム塩）が臨床開発中である。市販されている他の任意のビスホスホネ
ートが全て、製造業者により推奨される投与量で本発明に従って使用することが
できる。同様に、性ステロイド前駆体は、先行技術で推奨される投与量（好まし
くは、血中濃度を健常な２０〜３０歳の男性または閉経前の成人女性の血中濃度
まで回復させる投与量）で利用することができる。
【０１０６】 本明細書で推奨される全ての投与量に関して、主治医は患者一人一人の応答を
モニターし、それに応じて投与量を調節すべきである。実施例 実施例１ 乳腺において、アンドロゲンは、前駆体ステロイドデヒドロエピアンドロステ
ロン（ＤＨＥＡ）から形成される。臨床証拠から、アンドロゲンは乳癌に対する
阻害効果を有することが分かっている。他方で、エストロゲンは、乳癌の発症お
よび増殖を刺激する。本発明者らは、卵巣摘出ヌードマウスにおいてヒト乳癌細
胞株ＺＲ−７５−１によって形成された腫瘍異種移植片の増殖に対する、ＤＨＥ
Ａ単独またはＤＨＥＡと新たに説明される純粋な抗エストロゲンＥＭ−８００と
の併用の効果を試験した。
【０１０７】 卵巣摘出の直後に、マウスに、毎日、０．５μｇエストロン（エストロゲンホ
ルモン）の皮下注射を与えた。ＥＭ−８００（１５、５０または１００μｇ）は
、１日１回、経口で与えた。ＤＨＥＡは単独で、または経口１日量１５μｇのＥ
Ｍ−８００と併用して、１日２回（総用量０．３、１．０または３．０ｍｇ）、
背側皮膚に塗布した。初日に行われた測定値に対する、処理に応答した腫瘍サイ
ズの変化を定期的に評価した。実験の終わりに、腫瘍を切開し、秤量した。
【０１０８】 ９．５ヶ月で、エストロンを与えなかったマウスと比べて９．４倍の腫瘍サイ
ズの増大がエストロンのみを与えた卵巣摘出マウスにおいて観察された。エスト
ロンを与えた卵巣摘出マウスにおける１５、５０または１００μｇのＥＭ−８０
０投与は、それぞれ腫瘍サイズの８８％、９３％、および９４％の阻害につなが
った。他方で、０．３、１．０または３．０ｍｇ用量のＤＨＥＡは、それぞれ最
終腫瘍重量を６７％、８２％、および８５％阻害した。腫瘍サイズの同等の阻害
が、様々な用量の経皮ＤＨＥＡを用いて、または用いずに経口１日量１５μｇの
ＥＭ−８００を用いて得られた。
【０１０９】 ＤＨＥＡおよびＥＭ−８００は独立して、ヌードマウスにおけるエストロンで
刺激されたＺＲ−７５−１マウス異種移植片腫瘍の増殖を抑制した。規定された
用量のＤＨＥＡの投与によりＥＭ−８００の阻害効果は変化しない。
【０１１０】 材料および方法ＺＲ−７５−１細胞 ＺＲ−７５−１ヒト乳癌細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒ
ｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（メリーランド州Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）から入手し、
説明されているように（ＰｏｕｌｉｎおよびＬａｂｒｉｅ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓ．４６：４９３３−４９３７，１９８６；Ｐｏｕｌｉｎら，Ｂｒｅａｓｔ Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．１２：２１３−２２５，１９８８）、３７℃
、９５％空気／５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１ｍＭ
ピルビン酸ナトリウム、１００ＩＵペニシリン／ｍｌ、１００μｇストレプトマ
イシン／ｍｌ、および１０％ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地中で
単層として日常的に培養した。０．０５％トリプシン：０．０２％ＥＤＴＡ（ｗ
／ｖ）で処理した後、細胞を毎週継代した。本報告で説明される実験に使用され
た細胞培養物は、細胞株ＺＲ−７５−１の継代９３から得た。
【０１１１】動物 雌同型接合Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ｎｕ／ｎｕ）無胸
腺マウス（２８〜４２日齢）はＨＳＤ（米国インディアナ州Ｉｎｄｉａｎａｐｏ
ｌｉｓ）から入手した。マウスは、層流空気流フード内のエアフィルタートップ
を備えるビニール製ケージに入れ、病原体が制限された条件下で飼育した。ケー
ジ、床敷、および飼料は使用する前にオートクレーブした。水をオートクレーブ
し、ｐＨ２．８まで酸性化し、無制限に与えた。
【０１１２】細胞接種 ０．２５ｍｌ／動物のアベルチン（Ａｖｅｒｔｉｎ）（アミルアルコール（ａ
ｍｙｌｉｃ ａｌｃｏｈｏｌ）：０．８ｇ／１００ｍｌ ０．９％ＮａＣｌ；お
よびトリブロモエタノール：２ｇ／１００ｍｌ ０．９％ＮａＣｌ）の腹腔内注
射によって達成された麻酔下で、腫瘍細胞接種の１週間前に、マウスの左右両方
の卵巣を摘出（ＯＶＸ）した。単層を０．０５％トリプシン／０．０２％ＥＤＴ
Ａ（ｗ／ｖ）で処理した後に、対数増殖期にある１．５×１０６個のＺＲ−７５
−１細胞を収集し、２５％マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）含有培地０．１ｍｌ
に懸濁し、以前に述べられたように（Ｄａｕｖｏｉｓら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ
．５１：３１３１−３１３５，１９９１）１インチ長２０ゲージ針を用いて動物
の両脇腹に皮下接種した。腫瘍の増殖を促進するために、各動物に、０．９％Ｎ
ａＣｌ、５％エタノール、１％ゼラチンからなる賦形剤に溶解したエストラジオ
ール（Ｅ２）１０μｇの皮下注射を５週間毎日与えた。触診可能なＺＲ−７５−
１腫瘍の出現後、ノギスを用いて腫瘍直径を測定し、腫瘍直径が０．２〜０．７
ｃｍのマウスを本試験のために選択した。
【０１１３】ホルモン処理 対照ＯＶＸ群の動物を除く全ての動物に、０．９％ＮａＣｌ、５％エタノール
、１％ゼラチン０．２ｍｌに溶解したエストロン（Ｅ１）０．５μｇの皮下注射
を毎日与えた。指示された群において、ＤＨＥＡを、０．３、１．０または３．
０ｍｇ／動物の用量で、１日２回、経皮投与した（腫瘍増殖部位外の背側皮膚部
位に０．０２ｍｌの体積で塗布した）。ＤＨＥＡは、５０％エタノール、５０％
プロピレングリコールに溶解した。ＣＨＵＬ研究センター分子内分泌学研究所（
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ ｏｆ ｔｈｅ ＣＨＵＬ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ）の医薬品化学
部において以前に述べられたように（Ｇａｕｔｈｉｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．４０：２１１７−２１２２，１９９７）、ＥＭ−８００，（（＋）−７−ピ
バロイルオキシ−３−（４’−ピバロイルオキシフェニル）−４−メチル−２−
（４’’−（２’’’−ピペリジノエトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン
）を合成した。ＥＭ−８００は、４％（ｖ／ｖ）エタノール、４％（ｖ／ｖ）ポ
リエチレングリコール（ＰＥＧ）６００、１％（ｗ／ｖ）ゼラチン、０．９％（
ｗ／ｖ）ＮａＣｌに溶解した。指示された群の動物には、経口１日量１５μｇ、
５０μｇまたは１００μｇのＥＭ−８００を単独で、またはＤＨＥＡと併用して
与えたのに対して、ＯＶＸ群の動物には、賦形剤（４％エタノール、４％ＰＥＧ
６００、１％ゼラチン、０．９％ＮａＣｌ ０．２ｍｌ）のみを与えた。ノギス
を用いて腫瘍を週１回測定した。直角に交わる２つの直径（ｃｍ）（ＬおよびＷ
）を記録し、以下の式：Ｌ／２×Ｗ／２×πを用いて腫瘍面積（ｃｍ２）を計算
した（Ｄａｕｖｏｉｓら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５１：３１３１−３１３５，
１９９１）。処理の初日に測定された面積を１００％とし、腫瘍サイズの変化を
初期腫瘍面積のパーセントとして表した。皮下腫瘍の場合、一般的に、腫瘍の立
体体積を正確に評価することは不可能であり、従って、腫瘍面積だけを測定した
。処理の２９１日（または９．５ヶ月）後、動物を屠殺した。
【０１１４】 説明されているように（Ｄａｕｖｏｉｓら，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓ．Ｔｒｅａｔ．１４：２９９−３０６，１９８９；Ｄａｕｖｏｉｓら，Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２５：８９１−８９７，１９８
９；Ｌａｂｒｉｅら，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．３３
：２３７−２４４，１９９５）、応答のカテゴリーを評価した。要約すると、部
分的な退縮は、最初のサイズの５０％以上退縮した腫瘍に相当する。安定な応答
は、最初のサイズの５０％未満退縮した、または最初のサイズの５０％未満進行
した腫瘍を意味するのに対して、完全な退縮は、処理の終わりに見つけることが
できなかった腫瘍を意味する。進行は、最初のサイズと比べて５０％を超えて進
行した腫瘍を意味する。実験の終わりに、全ての動物を断頭によって殺した。腫
瘍、子宮、および膣をすぐに取り出し、結合組織および脂肪組織から剥がし、秤
量した。
【０１１５】統計解析 ＤＨＥＡ、ＥＭ−８００、および時間による効果を評価する分散分析（ＡＮＯ
ＶＡ）ならびに処理の開始および終了時に行われる同じ動物（群因子（ｇｒｏｕ
ｐ ｆａｃｔｏｒ）内の被検体）での反復測定を用いて、腫瘍サイズに対する処
理の効果の統計的有意性を評価した。処理の時間０での、および９．５ヶ月後の
反復測定は動物の無作為化ブロックを構成する。従って、時間はブロック内効果
として分析されるのに対して、両方の処理はブロック間効果として評価される。
主効果間の全ての相互作用がこのモデルに含まれた。群内の被検体を誤差項とし
て使用して、治療要因およびそれらの相互作用の有意性を分析した。データを対
数変換した。ＡＮＯＶＡの基礎をなす仮説は、誤差の正規性（ｎｏｒｍａｌｉｔ
ｙ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｓｉｄｕａｌｓ）および分散の均質性（ｈｏｍｏｇｅｎ
ｅｉｔｙ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ）を仮定した。
【０１１６】 最小有意差を求めるＦｉｓｈｅｒの検定を用いて事後ペアワイズ比較を行った
。標準的な二元配置ＡＮＯＶＡと相互作用を用いて、体重および臓器重量に対す
る主効果および処理の相互作用を分析した。ＳＡＳプログラム（ＳＡＳ Ｉｎｓ
ｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）を用いて全てのＡＮＯＶＡを行った。
両側検定と５％の全レベル（ｏｖｅｒａｌｌ ｌｅｖｅｌ）を用いて、差の有意
性を示した。
【０１１７】 順序付けられたカテゴリー応答変数（腫瘍の完全な応答、部分的応答、安定な
応答、および進行）を求めるＫｒｕｓｋａｌｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定を用いて、カ
テゴリーデータを分析した。処理効果の全ての評価後、多重比較のために重要な
ｐ値を調節して、表４に示された結果のサブセットを分析した。ＳｔａｔＸａｃ
ｔプログラム（Ｃｙｔｅｌ，米国マサチューセッツ州Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）を用
いて、正確なｐ値を計算した。
【０１１８】 データは、各群における１２〜１５匹のマウスの平均±平均の標準誤差（ＳＥ
Ｍ）として表す。 結果 図２Ａに示すように、０．５μｇ皮下投与１日量のエストロンで処理された卵
巣摘出ヌードマウスでは、ヒトＺＲ−７５−１腫瘍は２９１日（９．５ヶ月）で
９．４倍増大したのに対して、賦形剤のみを与えた対照ＯＶＸマウスでは腫瘍サ
イズは、試験の間、初期値の３６．９％に減少した。
【０１１９】 漸増用量の経皮ＤＨＥＡによる処理は、Ｅ１で刺激されたＺＲ−７５−１腫瘍
増殖の漸進的阻害を引き起こした。１日量０．３ｍｇ、１．０ｍｇ、および３．
０ｍｇ／動物のＤＨＥＡを用いた９．５ヶ月の処理で、それぞれ５０．４％、７
６．８％、および８０．０％の阻害が達成された（図２Ａ）。総腫瘍負荷の減少
と一致して、ＤＨＥＡによる処理は、実験の終わりに残っている腫瘍の平均重量
の著しい減少につながった。実際に、平均腫瘍重量は、Ｅ１を与えた対照卵巣摘
出ヌードマウスにおける１．１２±０．２６ｇから、１日量０．３、１．０、お
よび３．０ｍｇのＤＨＥＡを与えた動物群における、それぞれ０．３７±０．１
２ｇ（Ｐ＝０．００５）、０．２０±０．０６ｇ（Ｐ＝０．００１）、および０
．１７±０．０６ｇ（Ｐ＝０．０００９）に減少した（図２Ｂ）。
【０１２０】 １日量１５μｇ、５０μｇ、および１００μｇの抗エストロゲンＥＭ−８００
は、エストロゲンで刺激された腫瘍サイズを、９．５ヶ月での対照動物の腫瘍サ
イズと比べると、それぞれ８７．５％（Ｐ＜０．０００１）、９３．５％（Ｐ＜
０．０００１）、および９４．０％（Ｐ＝０．０００３）阻害した（図３Ａ）。
３種類のＥＭ−８００用量で達成された腫瘍サイズの低下は互いに有意な差がな
い。図２Ｂに示すように、９．５ヶ月の試験の終わりでの腫瘍重量は、Ｅ１を与
えた対照ＯＶＸマウスにおける１．１２±０．２６ｇから、１日量１５μｇ、５
０μｇ、および１００μｇのＥＭ−８００で処理された動物における、それぞれ
０．０８±０．０３ｇ、０．０３±０．０１ｇ、および０．０４±０．０３ｇに
減少した（全ての用量のＥＭ−８００対Ｅ１を与えたＯＶＸでＰ＜０．０００１
）。
【０１２１】 前記で述べたように、経口１日量１５μｇの抗エストロゲンＥＭ−８００は、
９．５ヶ月で測定されたエストロン刺激腫瘍増殖の８７．５％阻害を引き起こし
た。使用された３種類の用量のＤＨＥＡ添加は、１日量１５μｇの抗エストロゲ
ンＥＭ−８００を用いて達成された既に目をつけられている腫瘍サイズ阻害に対
して有意な影響を及ぼさなかった（図５Ｂ）。従って、平均腫瘍重量は、エスト
ロンを与えた対照マウスにおける１．１２±０．２６ｇから、１日量１５μｇの
抗エストロゲンを単独で与えた動物または０．３、１．０、および３．０ｍｇ用
量のＤＨＥＡと併用して与えた動物における、それぞれ０．０８±０．０３ｇ（
Ｐ＜０．０００１）、０．１１±０．０４ｇ（Ｐ＝０．０００２）、０．１３±
０．０７ｇ（Ｐ＝０．０００４）、および０．０８±０．０５ｇ（Ｐ＜０．００
０１）に劇的に低下した（４つの群の間で有意な差は認められなかった）（図２
Ｂ）。
【０１２２】 前記で示された処理で達成された応答のカテゴリーを調べることも関心事であ
った。従って、漸増用量のＤＨＥＡによる処理により、統計的有意性のレベルに
達しなかったが（Ｐ＝０．０８８）、進行性腫瘍の数は、エストロンを与えた対
照ＯＶＸ動物の８７．５％から、１日量０．３、１．０、および３．０ｍｇのＤ
ＨＥＡで処理した動物の５０．０％、５３．３％、および６６．７％の値まで減
少した（表４）。他方で、完全な応答は、エストロンを与えたマウスにおける０
％から、１日量０．３、１．０、または３．０ｍｇの経皮ＤＨＥＡを与えた動物
における２８．６％、２６．７％、および２０．０％に増加した。他方で、Ｅ１ を与えた対照マウスおよび前記で指示された用量のＤＨＥＡを与えた３種類の動
物群において、安定な応答は、それぞれ１２．５％、２１．４％、２０．０％、
および１３．３％で測定された。対照卵巣摘出マウスにおいて、完全な応答、部
分的な応答、および安定な応答の割合は、それぞれ６８．８％、６．２％、およ
び１８．８％で測定されたのに対して、進行は腫瘍の６．２％でしか見られなか
った（表２）。
【０１２３】 腫瘍の完全な応答または消失は、抗エストロゲンＥＭ−８００（Ｐ＝０．００
０６）（１５μｇ）を単独で与えた動物、または０．３ｍｇ、１．０ｍｇ、もし
くは３．０ｍｇのＤＨＥＡと併用して与えた動物の腫瘍の、それぞれ２９．４％
、３３．３％、２６．７％、および３５．３％において達成された（表４）。他
方で、進行は、同じ動物群の腫瘍の、それぞれ３５．３％、４４．４％、５３．
３％、および１７．６％において見られた。ＥＭ−８００単独で、またはＤＨＥ
Ａと併用して処理された群の間には有意な差はない。
【０１２４】 腫瘍重量に合わせて調節された体重に対して、ＤＨＥＡ処理もＥＭ−８００処
理も有意な影響は観察されなかった。エストロンによるＯＶＸマウスの処理は、
子宮重量を、ＯＶＸ対照マウスにおいて２８±５ｍｇから１３２±８ｍｇ（Ｐ＜
０．０１）に増大させたのに対して、漸増用量のＤＨＥＡは、エストロン刺激効
果の漸進的だが比較的小さな阻害（使用されたＤＨＥＡの最高用量で２６％（Ｐ
＝０．０００８）に達する）を引き起こした。同じ図において、エストロンで刺
激された子宮重量は、エストロンを与えた対照マウスにおける１３２±８ｍｇか
ら、経口１日量１５μｇ、５０μｇ、または１００μｇのＥＭ−８００（全てＰ
＜０．０００１）で、それぞれ４９±３ｍｇ、３６±２ｍｇ、および３２±１ｍ
ｇ（全ての用量対対照でＰ＜０．０００１）に減少したことが分かる。１５マイ
クログラム（１５μｇ）のＥＭ−８００と１日量０．３ｍｇ、１．０ｍｇ、また
は３．０ｍｇのＤＨＥＡの併用において、子宮重量は、それぞれ４６±３ｍｇ、
５９±５ｍｇ、および６９±３ｍｇで測定された。
【０１２５】 他方で、エストロンによる処理は、膣重量を、ＯＶＸ動物において１４±２ｍ
ｇから３１±２ｍｇ（Ｐ＜０．０１）に増大させたが、ＤＨＥＡの添加は有意な
影響を及ぼさなかった。次いで、膣重量は、１日量１５μｇ、５０μｇ、または
１００μｇのＥＭ−８００で処理した後に、それぞれ２３±１ｍｇ、１５±１ｍ
ｇ、および１１±１ｍｇに低下した（全ての用量対対照で、全体のｐおよび２つ
一組のＰ＜０．０００１）。０．３ｍｇ、１．０ｍｇ、または３．０ｍｇ用量の
ＤＨＥＡとＥＭ−８００の併用において、膣重量は、それぞれ２２±１ｍｇ、２
５±２ｍｇ、および２３±１ｍｇで測定された（全ての群対１５μｇ ＥＭ−８
００についてＮ．Ｓ．）。使用された最高用量（すなわち、１日１００μｇ）の
ＥＭ−８００は、エストロンを与えたＯＶＸ動物における子宮重量を、ＯＶＸ対
照の子宮重量と差のない値まで減少させたのに対して、膣重量は、ＯＶＸ対照で
測定された膣重量より少ない値（Ｐ＜０．０５）まで低下したことについて言及
しておかなければならない。ＤＨＥＡは、おそらく、そのアンドロゲン作用のた
めに、子宮重量および膣重量に対するＥＭ−８００の効果を部分的に打ち消した
。
【０１２６】
【表２】
【０１２７】実施例２ アンドロステロン−３β，１７β−ジオール（５−ジオール）は、固有のエス
トロゲン活性を有する。さらに、これは、前駆体性ステロイドとして、末梢細胞
内分泌組織において活性アンドロゲンおよび／または他のエストロゲンに変換す
ることができる。骨量に対する５−ジオール作用のアンドロゲン成分およびエス
トロゲン成分の相対的な重要性を評価するために２１週齢ラットを卵巣摘出し、
１２ヶ月間、２、５、もしくは１２．５ｍｇの５−ジオール単独で１日１回経皮
処理するか、または抗アンドロゲンであるフルタミド（Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）（
ＦＬＵ，１０ｍｇ，皮下、１日１回）および／もしくは抗エストロゲンＥＭ−８
００（１００μｇ，皮下、１日１回）との併用により処理した。骨塩密度（ＢＭ
Ｄ）を処理の１１ヶ月後に測定した。卵巣摘出（ＯＶＸ）は大腿骨ＢＭＤの１２
．８％減少をもたらしたのに対して（ｐ＜０．０１）、最高用量の５−ジオール
による処理は、ＯＶＸ後の１１ヶ月間に失われた大腿骨ＢＭＤの３４．３％を回
復させた（ｐ＜０．０１）。ＦＬＵの同時投与は、大腿骨ＢＭＤに対する５−ジ
オールの刺激効果を完全に妨げたのに対して、ＥＭ−８００の添加は、５−ジオ
ール単独の効果と比べてさらに２８．４％の刺激をもたらした。５−ジオール、
ＦＬＵ、およびＥＭ−８００のみの同時投与は、５−ジオールの効果がＦＬＵに
より完全にブロックされたのでＥＭ−８００の効果を示した（２７％）。同等の
結果が腰椎ＢＭＤについて得られたが、１２．５ｍｇの５−ジオール単独、１２
．５ｍｇの５−ジオール＋ＥＭ−８００、または５−ジオール＋ＦＬＵ＋ＥＭ−
８００を与えたＯＶＸラットの腰椎ＢＭＤは無傷動物の値と有意に差のない値ま
で回復した。組織形態測定分析は、骨量、小柱数に対する５−ジオールの刺激効
果および近位脛骨骨幹端部の二次海綿骨の小柱分離に対する阻害効果がＦＬＵに
よって無効にされるが、ＥＭ−８００によってさらに増強されることを示してい
る。５−ジオール処理後に得られた血清アルカリホスファターゼ活性の著しい刺
激は５７％（ｐ＜０．０１、対１２．５ｍｇ ５−ジオール単独）であり、ＦＬ
Ｕの同時投与によって逆転された。５−ジオールによる処理には、尿カルシウム
対クレアチニン比に対して統計的に有意な阻害効果がなかった。最高用量の５−
ジオールは、有意な２３％（ｐ＜０．０１）の血清コレステロール低下を引き起
こしたのに対して、ＥＭ−８００の添加は血清コレステロールを６２％（ｐ＜０
．０１）減少させた。本データは、骨形成に対する５−ジオールの刺激効果を明
らかに示しており、５−ジオールが弱いエストロゲンであるが、その骨形成に対
する刺激効果が主にアンドロゲン作用によって媒介されることを示唆している。
さらに、骨量に対するＥＭ−８００および５−ジオールの付加的な刺激効果は、
ラットにおける抗エストロゲンＥＭ−８００の骨消費を防ぐ効果を証明している
。５−ジオールおよびＥＭ−８００のコレステロール低下活性は、心血管疾患の
予防に興味深い有用性を有し得る。
【０１２８】実施例３ 本発明の好ましい化合物の合成の例（Ｓ）−（＋）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メ チル−２−（４’’−（２’’’−ピペリジノエトキシ）フェニル）−２Ｈ−１ −ベンゾピラン塩酸塩ＥＭ−０１５３８（ＥＭ−６５２，ＨＣｌ）の合成
【０１２９】
【化１３】
【０１３０】ステップＡ ：ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ、トルエン；１００℃；１時間。ステップＣ ：３，４−ジヒドロピラン、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、酢酸
エチル；窒素下で２５℃，１６時間、次いで、イソプロパノール中で結晶化。ステップＤ、Ｅ、およびＦ ： （１）ピペリジン、トルエン、Ｄｅａｎ＆Ｓｔａｒｋ装置、窒素下で還流； （２）１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン、ＤＭＦ、還
流３時間； （３）ＣＨ３ＭｇＣｌ、ＴＨＦ、−２０〜０℃、次いで、室温２４時間；ステップＧ，Ｈ ；（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、アセトン、
水、トルエン、室温４８時間。ステップＨＨ ：９５％エタノール、７０℃、次いで、室温３日。ステップＨＨＲ ：母液の再利用およびステップＨＨの洗浄、（Ｓ）−１０−カン
ファースルホン酸、還流；３６時間、次いで、室温１６時間。ステップＩ ： （１）ＤＭＦ水溶液、Ｎａ２ＣＯ３、酢酸エチル； （２）エタノール、希ＨＣｌ； （３）水。
【０１３１】 ２−テトラヒドロピラニルオキシ−４−ヒドロキシ−２’−（４’’−テトラ ヒドロピラニルオキシフェニル）アセトフェノン（４）の合成。 ３，４−ジヒドロピラン（２１８ｍｌ，３．３９ｍｏｌｅ）および酢酸エチル
（５２０ｍｌ）に溶解した２，４−ジヒドロキシ−２’−（４’’−ヒドロキシ
フェニル）アセトフェノン３（９７．６ｇ，０．４ｍｏｌｅ）（Ｃｈｅｍｓｙｎ
Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｅｎｅｘａ，Ｋａｎｓａｓか
ら入手可能）の懸濁液を、約２５℃で、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．
０３ｇ，０．１５８ｍｍｏｌｅ）で処理した。反応混合物を、約１６時間、外部
加熱なしで、窒素下で撹拌した。次いで、混合物を、水（１００ｍｌ）に溶解し
た重炭酸ナトリウム（１ｇ）および塩化ナトリウム（５ｇ）の溶液で洗浄した。
相を分離し、有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。それぞれの洗浄液を酢
酸エチル５０ｍｌで逆抽出した。有機相を全て混合し、硫酸ナトリウムに通して
濾過した。
【０１３２】 溶媒（約６００ｍｌ）を大気圧で蒸留により除去し、イソプロパノール（２５
０ｍｌ）を添加した。追加溶媒（約３００ｍｌ）を大気圧で蒸留し、イソプロパ
ノール（２５０ｍｌ）を添加した。追加溶媒（約２７５ｍｌ）を大気圧で蒸留し
、イソプロパノール（２５０ｍｌ）を添加した。溶液を撹拌しながら約２５℃で
冷却し、約１２時間後、結晶性固体を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥
させた（１１６．５ｇ，７０％）。
【０１３３】 ４−ヒドロキシ−４−メチル−２−（４’−［２’’−ピペリジノ］−エトキ シ）フェニル−３−（４’’’−テトラヒドロピラニルオキシ）フェニル−７− テトラヒドロピラニルオキシ−クロマン（１０）の合成。
【０１３４】 １当量の水（４４ｍＬ）が収集されるまで、トルエン（８Ｌ）に溶解した、２
−テトラヒドロピラニルオキシ−４−ヒドロキシ−２’−（４’’−テトラヒド
ロピラニルオキシフェニル）アセトフェノン４（１ｋｇ，２．４２ｍｏｌｅ）、
４−［２−（１−ピペリジノ）エトキシ］ベンズアルデヒド５（５９４ｇ，２．
５５ｍｏｌｅ）（Ｃｈｅｍｓｙｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
，Ｌｅｎｅｘａ，Ｋａｎｓａｓから入手可能）、およびピペリジン（８２．４ｇ
，０．９７ｍｏｌｅ）（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ
Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．から入手可能）の溶液を、Ｄｅａｎ＆
Ｓｔａｒｋ装置を用いて窒素下で還流させた。
【０１３５】 大気圧で蒸留により溶液からトルエン（６．５Ｌ）を除去した。ジメチルホル
ムアミド（６．５Ｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−
７−エン（１１０．５ｇ，０．７２６ｍｏｌｅ）を添加した。カルコン８をクロ
マノン９に異性化するために、溶液を室温で約８時間撹拌し、次いで、水および
氷（８Ｌ）ならびにトルエン（４Ｌ）の混合物に添加した。相を分離し、トルエ
ン相を水（５Ｌ）で洗浄した。混合した水性洗浄液をトルエン（３×４Ｌ）で抽
出した。最後に、混合したトルエン抽出液をブライン（３×４Ｌ）で洗浄し、大
気圧で５．５Ｌまで濃縮し、次いで、−１０℃に冷却した。
【０１３６】 連続外部冷却および窒素下での撹拌をしながら、温度を０℃より下に維持して
、３Ｍ塩化メチルマグネシウムＴＨＦ溶液（２．５Ｌ，７．５ｍｏｌｅ）（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．、ワイオミング州、
Ｍｉｌｗａｕｋｅｅから入手可能）を添加した。グリニャール試薬を全て添加し
た後に、外部冷却を取り除き、混合物を室温まで温めた。混合物をこの温度で約
２４時間撹拌した。
【０１３７】 再度、混合物を約−２０℃に冷却し、連続外部冷却および撹拌をしながら、温
度を２０℃より下に維持して、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）をゆっ
くりと添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（
２Ｌ）およびトルエン（４Ｌ）を添加し、５分間撹拌した。相を分離し、水相を
トルエン（２×４Ｌ）で抽出した。溶液が均一になるまで、混合したトルエン抽
出液を希塩酸で洗浄し、次いで、ブライン（３×４Ｌ）で洗浄した。最後に、ト
ルエン溶液を大気圧で２Ｌまで濃縮した。この溶液を次のステップに直接使用し
た。
【０１３８】 （２Ｒ，Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メ チル−２−（４’’−［２’’’−ピペリジノ］エトキシ）フェニル）−２Ｈ− １−ベンゾピラン（１Ｓ）−１０−カンファースルホン酸塩（±１２）の合成。
【０１３９】 ４−ヒドロキシ−４−メチル−２−（４’−［−２’’−ピペリジノ］−エト
キシ）−フェニル−３−（４’’’−テトラヒドロピラニルオキシ）フェニル−
７−テトラヒドロピラニルオキシクロマン（１０）のトルエン溶液に、アセトン
（６Ｌ）、水（０．３Ｌ）、および（Ｓ）−１０−カンファースルホン酸（５６
１ｇ，２．４２ｍｏｌｅ）（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ Ｉｎｃ．，ワイオミング州Ｍｉｌｗａｕｋｅｅから入手可能）を添加した。
混合物を窒素下で４８時間撹拌し、その後、固体（２Ｒ，Ｓ）−７−ヒドロキシ
−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−［２’’’
−ピペリジノ］エトキシ）フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１Ｓ）−１０
−カンファースルホン酸塩（１２）を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させた（
８８３ｇ）。この物質を、さらなる精製なしで次の（ＨＨ）ステップに使用した
。
【０１４０】 （２Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル −２−（４’’−［２’’’−ピペリジノ］エトキシ）フェニル）−２Ｈ−１− ベンゾピラン（１Ｓ）−１０−カンファースルホン酸塩（１３，（＋）−ＥＭ− ６５２（１Ｓ）−ＣＳＡ塩）の合成。
【０１４１】 固体が溶解するまで、９５％エタノールに溶解した（２Ｒ，Ｓ）−７−ヒドロ
キシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−［２’
’’−ピペリジノ］エトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン（１Ｓ）−１０
−カンファースルホン酸塩±１２（７５９ｇ）の懸濁液を撹拌しながら約７０℃
まで加熱した。溶液を撹拌しながら室温まで冷却し、次いで、（２Ｓ）−７−ヒ
ドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−［
２’’’−ピペリジノ］エトキシ）フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１Ｓ
）−１０−カンファースルホン酸塩１３の数個の結晶を入れた。溶液を、全部で
約３日間、室温で撹拌した。結晶を濾過し、９５％エタノールで洗浄し、乾燥さ
せた（２９１ｇ，７６％）。生成物の収率（ｄｅ）は９４．２％であり、純度は
９８．８％であった。
【０１４２】 （Ｓ）−（＋）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４− メチル−２−（４’’−（２’’’−ピペリジノエトキシ）フェニル）−２Ｈ− １−ベンゾピラン塩酸塩ＥＭ−０１５３８（ＥＭ−６５２，ＨＣｌ）の合成。
【０１４３】 ジメチルホルムアミド（１１μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）に溶解した化合物１３
（ＥＭ−６５２−（＋）−ＣＳＡ塩，５００ｍｇ，０．７２６ｍｍｏｌ）の懸濁
液を０．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（７．０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）で処理し、
１５分間撹拌した。懸濁液を酢酸エチル（７．０ｍＬ）で処理し、４時間撹拌し
た。次いで、有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）およびブライン
（１×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。結果とし
て生じたピンク色の泡（ＥＭ−６５２）をエタノール（２ｍＬ）に溶解した溶液
を２Ｎ塩酸（４００μＬ，０．８０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、蒸留水
（５ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。結果として生じた懸濁液を濾過し、蒸
留水（５ｍＬ）で洗浄し、空気中および高真空下（６５℃）で乾燥させて、クリ
ーム状の粉末（２７６ｍｇ，７７％）：微細なオフホワイトの粉末を得た。走査
熱量測定：２１９℃で融解ピーク開始，ΔＨ＝８３Ｊ／ｇ；［α］２４ Ｄ＝１５
４°メタノール中１０ｍｇ／ｍｌ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δｐｐｍ）１．６（ｂｒｏａｄ，２Ｈ，Ｈ−４’’’），１．８５（ｂｒｏａｄ
，４Ｈ，Ｈ−３’’’’および５’’’’），２．０３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），
３．０および３．４５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ，Ｈ−２’’’’および６’’’’）
，３．４７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’’’），４．２６（ｔ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’’’），５．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２），６．１０
（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４
３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’およ
びＨ−５’），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’’およびＨ−５
’’），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’およびＨ−６’），７
．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ
，２Ｈ，Ｈ−２’’およびＨ−６’’）；１３Ｃ ＲＭＮ（ＣＤ３ＯＤ，７５Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ １４．８４，２２．５０，２３．９９，５４．７８，５７．０
３，６２．９７，８１．２２，１０４．３８，１０９．１１，１１５．３５，１
１６．０１，１１８．６８，１２５．７８，１２６．３３，１３０．２６，１３
０．７２，１３１．２９，１３１．５９，１３４．２６，１５４．４２，１５７
．５６，１５８．９６，１５９．３３。元素組成：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｃｌ：理論値；
７０．５１，６．５３，２．８４，７．１８％；実測値：７０．３１，６．７５
，２．６５，６．８９％。
【０１４４】実施例４ 材料および方法動物 体重１８〜２０ｇの雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＢＲ）
はＣｈａｒｌｅｓ−Ｒｉｖｅｒ，Ｉｎｃ．（カナダケベック州Ｓｔ−Ｃｏｎｓｔ
ａｎｔ）から入手し、温度（２３±１℃）および光（１２時間明／日，７：１５
に点灯）が管理された環境内で５匹／ケージで入れた。マウスに、げっ歯動物飼
料および水道水を無制限に与えた。ラットを、イソフルラン麻酔下で左右脇腹切
開により卵巣摘出（ＯＶＸ）し、１０匹の動物からなる群に無作為に割り当てた
。対照として１０匹のマウスを無傷のままにした。
【０１４５】処理 第１の実験において（図１２〜１５）、試験化合物（すなわち、ＥＭ−６５２
．ＨＣｌ）、ラソフォキシフェン（遊離塩基として；活性鏡像異性体および不活
性鏡像異性体）、ならびにラロキシフェンを、卵巣摘出の２日後から９日間、１
日１回、１、３または１０μｇ／動物の用量で強制経口投与した。第２の実験に
おいて（表３）、ＴＳＥ４２４を、卵巣摘出の２日後から９日間、１日１回、１
、３、１０または３０μｇ／動物の用量で強制経口投与した。両実験において、
抗エストロゲン活性を評価するために、エストロン（Ｅ１，０．０６μｇ，皮下
注射，１日２回）による処理を卵巣摘出の５日後に開始し、６日間投与した。化
合物はエタノール（４％最終濃度）に溶解し、０．４％メチルセルロースに溶解
して投与した。無傷およびＯＶＸ対照群のマウスには、９日間、賦形剤（４％Ｅ
ＴＯＨ−０．４％メチルセルロース）のみを与えた。卵巣摘出後１１回目の朝に
腹部大動脈での瀉血により、動物を屠殺した。子宮および膣を素早く切開し、秤
量し、さらなる組織学的検査のために１０％ホルマリン緩衝液に入れて保存した
。
【０１４６】 結果 実験１： 図１２に示すように、経口１日量１μｇ、３μｇ、および１０μｇで投与され
たＥＭ−６５２．ＨＣｌは、それぞれ、エストロンで刺激された子宮重量の２４
％、４８％、および７２％の阻害（全ての用量対対照についてｐ＜０．０１）を
引き起こしたのに対して、同じ用量で投与されたラロキシフェンは、それぞれ、
このパラメータの６％（ＮＳ）、１４％（ｐ＜０．０１）、および４３％（ｐ＜
０．０１）の阻害を引き起こした。他方で、ラソフォキシフェン（遊離塩基とし
て）は、使用された最低用量で阻害効果がなかったが、１日量３μｇおよび１０
μｇで、それぞれ、エストロンで刺激された子宮重量の２５％（ｐ＜０．０１）
および４４％（ｐ＜０．０１）の阻害を引き起こした。ラソフォキシフェンの不
活性鏡像異性体は、使用されたどの用量でもこのパラメータに対して阻害効果を
発揮しなかった。
【０１４７】 前記の化合物は、膣重量に対して同様の効果を発揮した。ＥＭ−６５２．ＨＣ
ｌの毎日の経口投与は、１μｇ、３μｇ、および１０μｇ用量で、それぞれ、膣
重量の１０％（ＮＳ）、２５％、および５３％の阻害（２つの高い方の用量につ
いてｐ＜０．０１）につながったのに対して（図１３）、ラロキシフェンは、最
高用量（１０μｇ）のみで、このパラメータに対して有意な２４％（ｐ＜０．０
１）の阻害効果を発揮した。ラロキシフェンと同様に、ラソフォキシフェン（遊
離塩基として）は、使用された最高用量でのみ有意な３７％（ｐ＜０．０１）の
阻害効果を引き起こしたのに対して、不活性鏡像異性体は、使用されたどの用量
でも膣重量に対して阻害効果がなかった。
【０１４８】 経口１日量１μｇおよび１０μｇの化合物が単独で（エストロン非存在下で）
卵巣摘出マウスに投与された場合、ＥＭ−６５２．ＨＣｌは、使用された両方の
用量で子宮重量に対して有意な刺激効果がなかったのに対して、１０μｇのラソ
フォキシフェンおよびラロキシフェンによる処理は、それぞれ９３％（ｐ＜０．
０１）および８５％（ｐ＜０．０１）の子宮重量刺激を引き起こした（図１４）
。従って、これは、このパラメータに対する、これらの後者の化合物のエストロ
ゲン作用を示している。同様に、ＥＭ−６５２．ＨＣｌは、膣重量に対して有意
な刺激効果を発揮しなかったのに対して（図１５）、１０μｇのラソフォキシフ
ェンおよびラロキシフェンの投与は、それぞれ７３％（ｐ＜０．０１）および５
６％（ｐ＜０．０１）の膣重量刺激を引き起こした。他方で、ラソフォキシフェ
ンの不活性鏡像異性体は、子宮重量および膣重量に対して刺激効果がなかった。
【０１４９】 実験２： 表３に示すように、経口１日量１μｇ、３μｇ、１０μｇ、または３０μｇで
投与されたＴＳＥ４２４は、それぞれ、エストロンで刺激された子宮重量の１２
％（ＮＳ）、４７％、７４％、および９４％の阻害を引き起こした（３つの高い
方の用量対Ｅ１対照についてｐ＜０．０１）。他方で、ＴＳＥ４２４の毎日の経
口投与は、３μｇ、１０μｇ、および３０μｇ用量で、それぞれ１６％（ＮＳ）
、５６％（ｐ＜０．０１）、および９３％（ｐ＜０．０１）の膣重量の阻害につ
ながった。 経口１日量３μｇおよび３０μｇの化合物が単独で（エストロン非存在下で）
卵巣摘出マウスに投与された場合、ＴＳＥ４２４は、使用された両方の用量で子
宮重量および膣重量に対して有意な刺激効果がなかった（表３）。
【０１５０】
【表３】
【０１５１】実施例５ ５Ａ：骨喪失、血清脂質、および総体脂肪に対する阻止効果動物および処理 処理開始時に体重が約２２０〜２７０ｇの１０〜１２週齢雌Ｓｐｒａｇｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）Ｂｒ）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅ
ｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｓｔ−Ｃｏｎｓｔａｎｔ，カナダ）を使用した。実
験を開始する前に少なくとも１週間、動物を環境条件（温度：２２±３℃；湿度
：５０±２０％；明期１２時間−暗記１２時間，０７：１５時に点灯）に馴化さ
せた。動物を１匹１匹別々に入れ、水道水および保証済ペレット状のげっ歯動物
飼料（Ｌａｂ Ｄｉｅｔ ５００２，Ｒａｌｓｔｏｎ Ｐｕｒｉｎａ，ミズーリ
州Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ）を自由にとれるようにした。カナダ動物管理協会（Ｃａｎ
ａｄｉａｎ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ（ＣＣＡＣ））お
よび実験動物管理評価認定協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓ
ｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ（ＡＡＡＬＡＣ））によって保証済動物施設におい
て、ＣＣＡＣ実験動物の管理および使用のためのガイド（Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ
Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌｓ
）に従って実験を行った。
【０１５２】 第１の実験において、１５４匹のラットを、以下のようにそれぞれ１４匹の動
物からなる１１の群に無作為に分けた：１）無傷対照；２）ＯＶＸ対照；３）Ｏ
ＶＸ＋Ｅ２（１ｍｇ／ｋｇ）；４）ＯＶＸ＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌ（２．５ｍｇ
／ｋｇ）；５）ＯＶＸ＋Ｅ２＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌ；６）ＯＶＸ＋デヒドロエ
ピアンドロステロン（ＤＨＥＡ；８０ｍｇ／ｋｇ）；７）ＯＶＸ＋ＤＨＥＡ＋Ｅ
Ｍ−６５２．ＨＣｌ；８）ＯＶＸ＋ＤＨＥＡ＋Ｅ２；９）ＯＶＸ＋ＤＨＥＡ＋Ｅ ２ ＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌ；１０）ＯＶＸ＋ＧＷ５６３８；１１）ＯＶＸ＋Ｅ２ ＋ＧＷ５６３８。試験の１日目に、イソフルラン麻酔下で、適切な群の動物の左
右両方の卵巣を摘出した（ＯＶＸ）。ＤＨＥＡは、５０％エタノール−５０％プ
ロピレングリコールに溶解した溶液として背側皮膚に局所塗布したのに対して、
他の試験化合物は、０．４％メチルセルロースに溶解した懸濁液として強制経口
投与によって投与した。試験の２日目に処理を開始し、３ヶ月間１日１回行った
。
【０１５３】 第２の実験において、１３２匹のラットを、以下のようにそれぞれ１４または
１５匹の動物からなる９つの群に無作為に分けた：１）無傷対照；２）ＯＶＸ対
照；３）ＯＶＸ＋プレマリン（０．２５ｍｇ／ｋｇ）；４）ＯＶＸ＋ＥＭ−６５
２．ＨＣｌ（２．５ｍｇ／ｋｇ）；５）ＯＶＸ＋プレマリン＋ＥＭ−６５２．Ｈ
Ｃｌ；６）ＯＶＸ＋ＴＳＥ４２４（２．５ｍｇ／ｋｇ）；７）ＯＶＸ＋プレマリ
ン＋ＴＳＥ４２４；８）ＯＶＸ＋ラソフォキシフェン（酒石酸塩；ラセミ化合物
；２．５ｍｇ／ｋｇ）；９）ＯＶＸ＋プレマリン＋ラソフォキシフェン。試験の
１日目に、イソフルラン麻酔下で、適切な群の動物の左右両方の卵巣を摘出した
。試験化合物は、０．４％メチルセルロースに溶解した懸濁液として強制経口投
与によって投与した。試験の２日目に処理を開始し、２６週間１日１回行った。
両方の実験において、試験物品を与えない動物は、同じ期間、適切な賦形剤のみ
で処理した。
【０１５４】骨塩密度測定 処理の３ヵ月後（実験１）または２６週間後（実験２）、二重エネルギーＸ線
吸収法（ＤＥＸＡ；ＱＤＲ４５００Ａ，Ｈｏｌｏｇｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ
）およびＲｅｇｉｏｎａｌ Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｓｃａｎソフト
ウェアを用いて、イソフルラン麻酔下にある個々のラットの全身骨格および腰椎
をスキャンした。腰椎（椎骨Ｌ２〜Ｌ４）の骨塩密度（ＢＭＤ）および全身組成
（脂肪率）を測定した。
【０１５５】血清アッセイ 処理の３ヵ月後（実験１）または２６週間後（実験２）、一晩絶食させた動物
から（イソフルラン麻酔下で）血液試料を頸動脈にて収集した。試料を血清調製
のために処理し、アッセイまで−８０℃で凍結させた。Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｈｉｔａｃｈｉ ９１１ Ａｎａｌ
ｙｚｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、血清コレステロール濃度お
よびアルカリホスファターゼ活性（ＡＬＰ）を測定した。
【０１５６】統計解析 データは平均±ＳＥＭとして表す。統計的有意性は、Ｄｕｎｃａｎ−Ｋｒａｍ
ｅｒの多重範囲検定（ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｒａｎｇｅ ｔｅｓｔ）（Ｋｒａｍｅ
ｒ ＣＹ；Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ １９５６；１２：３０７−３１０）に従って
求めた。
【０１５７】結果 表４に示すように、卵巣摘出の３ヵ月後、ＯＶＸ対照動物の腰椎ＢＭＤは、無
傷対照の腰椎ＢＭＤより１０％少なかった（ｐ＜０．０１）。使用された用量で
、エストラジオールおよびＥＭ−６５２．ＨＣｌの単独投与は、腰椎ＢＭＤ喪失
をそれぞれ９８％（ｐ＜０．０１）および６５％（ｐ＜０．０５）阻止したのに
対して、Ｅ２およびＥＭ−６５２．ＨＣｌによる併用処理は、ＯＶＸにより誘導
される腰椎ＢＭＤの減少を６１％（ｐ＜０．０５）阻止した。他方で、ＤＨＥＡ
の単独投与は腰椎ＢＭＤを４３％（ｐ＜０．０５）阻止したのに対して、ＤＨＥ
Ａ＋Ｅ２＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌによる併用処理は、ＯＶＸにより誘導される腰
椎ＢＭＤの減少を９１％阻止し、無傷対照と差のないＢＭＤ値につながった。
【０１５８】 表５において、卵巣摘出の２６週間後、腰椎ＢＭＤは無傷対照と比べて１８％
低下した（ｐ＜０．０１）。プレマリン、ＥＭ−６５２．ＨＣｌ、ＴＳＥ４２４
、およびラソフォキシフェンの単独投与は、腰椎ＢＭＤを、それぞれ５４％、６
２％、４９％、および６１％阻止した（全てｐ＜０．０１，対ＯＶＸ対照）。Ｅ
Ｍ−６５２．ＨＣｌ、ＴＳＥ４２４、またはラソフォキシフェンへのプレマリン
の添加は、各ＳＥＲＭの単独投与によって得られた値と有意に差のない腰椎ＢＭ
Ｄ値につながった（表５）。同様に、Ｅ２またはＥＭ−６５２．ＨＣｌへのＤＨ
ＥＡの添加は、ＯＶＸにより誘導される腰椎ＢＭＤの減少を完全に阻止した（表
４）。ＢＭＤに対するＤＨＥＡの正の効果はまた、骨形成および骨代謝のマーカ
ーである血清アルカリホスファターゼ活性（ＡＬＰ）に対するその効果により裏
付けられる。ＡＬＰ活性は、ＯＶＸ対照動物における７３±６ＩＵ／Ｌから、Ｄ
ＨＥＡ、ＤＨＥＡ＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌ、ＤＨＥＡ＋Ｅ２、およびＤＨＥＡ＋
Ｅ２＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌで処理された動物における、それぞれ２２４±１８
ＩＵ／Ｌ、２９０±２７ＩＵ／Ｌ、１２３±８ＩＵ／Ｌ、および２６１±２０Ｉ
Ｕ／Ｌ（全てｐ＜０．０１）に増加した。従って、これは、骨形成に対するＤＨ
ＥＡの刺激効果を示唆している（表６）。
【０１５９】 骨喪失に対する阻止効果に加えて、ＥＭ−６５２．ＨＣｌ、ＴＳＥ４２４、ラ
ソフォキシフェン、ＧＷ５６３８、ＤＨＥＡ、およびＥ２の投与は、総体脂肪率
および血清脂質に対して、かなりの有益な効果を発揮する。卵巣摘出の３ヵ月後
、総体脂肪は２２％増加した（ｐ＜０．０５；表６）。ＥＭ−６５２．ＨＣｌの
投与は、ＯＶＸにより誘導される脂肪率の増加を完全に阻止したのに対して、こ
のＳＥＲＭへのＤＨＥＡおよび／またはＥ２の添加は、無傷対照動物で観察され
る値より少ない脂肪率値につながった。卵巣摘出の２６週間後、エストロゲン欠
乏により誘導される４０％の脂肪増加は、プレマリン、ＥＭ−６５２．ＨＣｌ、
ＴＳＥ４２４、またはラソフォキシフェン投与後、それぞれ７４％、７８％、７
５％、および１１４％に逆転されたのに対して、各ＳＥＲＭへのプレマリンの添
加は、ＯＶＸによって誘導された脂肪率の増加を完全に阻止した（表７）。
【０１６０】 表６に示すように、卵巣摘出の３ヵ月後、無傷対照と比べてＯＶＸ対照ラット
において、血清コレステロール濃度の２２％増加が観察された（ｐ＜０．０１）
。実際には、血清コレステロールは、無傷動物の２．０１±０．１１ｍｍｏｌ／
ＬからＯＶＸ対照の２．４６±０．０８ｍｍｏｌ／Ｌに増加した。Ｅ２またはＤ
ＨＥＡの単独投与は、血清コレステロール濃度をそれぞれ１．３７±０．１８ｍ
ｍｏｌ／Ｌおよび１．５９±０．１０ｍｍｏｌ／Ｌに減少させるのに対して、Ｅ
Ｍ−６５２．ＨＣｌの単独投与またはＥ２および／もしくはＤＨＥＡとの併用投
与は、無傷動物において見出される濃度（２．０１±０．１１ｍｍｏｌ／Ｌ）よ
り有意に低いコレステロール濃度につながった（０．６５〜０．９６ｍｍｏｌ／
Ｌ）。同様に、ＧＷ５６３８、ＴＳＥ４２４、およびラソフォキシフェンの単独
投与またはＥ２もしくはプレマリンとの併用投与は、ＯＶＸにより誘導される血
清コレステロール濃度の増加を完全に阻止し、無傷動物において見出される濃度
より低い値につながった（表６および７）。
【０１６１】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】 ５Ｂ：骨喪失および総体脂肪に対する治療効果動物および処理 ８〜９ヶ月齢の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ
）Ｂｒ）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｓｔ−Ｃｏｎ
ｓｔａｎｔ，カナダ）を本実験に使用した。卵巣摘出前に少なくとも１週間、動
物を環境条件（温度：２２±３℃；湿度：５０±２０％；１２時間明１２時間暗
サイクル，０７：１５時に点灯）に馴化させた。イソフルラン麻酔下で、動物の
左右両方の卵巣を摘出した（ＯＶＸ）。対照として２０匹の動物を無傷のままに
した。動物を１匹１匹別々に入れ、水道水および保証済ペレット状のげっ歯動物
飼料（Ｌａｂ Ｄｉｅｔ ５００２，Ｒａｌｓｔｏｎ Ｐｕｒｉｎａ，ミズーリ
州Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ）を自由にとれるようにした。カナダ動物管理協会（ＣＣＡ
Ｃ）および実験動物管理評価認定協会（ＡＡＡＬＡＣ）によって保証済動物施設
において、ＣＣＡＣ実験動物の管理および使用のためのガイドに従って、実験を
行った。
【０１６２】 ＯＶＸの１０週間後、１３９匹のラットを、以下のようにそれぞれ１７〜２０
匹の動物からなる８つの群に無作為に分けた：１）無傷対照；２）ＯＶＸ対照；
３）ＯＶＸ＋Ｅ２（１ｍｇ／ｋｇ）；４）ＯＶＸ＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌ（２．
５ｍｇ／ｋｇ）；５）ＯＶＸ＋Ｅ２＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌ；６）ＯＶＸ＋デヒ
ドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ；８０ｍｇ／ｋｇ）；７）ＯＶＸ＋ＤＨＥ
Ａ＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌ；８）ＯＶＸ＋ＤＨＥＡ＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌ＋Ｅ ２ 。ＤＨＥＡは、５０％エタノール−５０％プロピレングリコールに溶解した溶
液として背側皮膚に局所塗布したのに対して、Ｅ２およびＥＭ−６５２．ＨＣｌ
は、０．４％メチルセルロースに溶解した懸濁液として強制経口投与によって投
与した。卵巣摘出の１０週間後に処理を開始し、２６週間１日１回行った。試験
物品を与えない動物は、同じ期間、適切な賦形剤のみで処理した。
【０１６３】骨塩密度測定 ＯＶＸの前、初日処理（ＯＶＸの１０週間後）の前、および処理の２６週間後
、二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＥＸＡ；ＱＤＲ４５００Ａ，Ｈｏｌｏｇｉｃ，
Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）およびＲｅｇｉｏｎａｌ Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉ
ｏｎ Ｓｃａｎソフトウェアを用いて、イソフルラン麻酔下にある個々のラット
の全身骨格、腰椎、および右大腿骨をスキャンした。腰椎（椎骨Ｌ２〜Ｌ４）、
大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）および全身組成（脂肪率）を測定した。
【０１６４】統計解析 データは平均±ＳＥＭとして表す。統計的有意性は、Ｄｕｎｃａｎ−Ｋｒａｍ
ｅｒの多重範囲検定（Ｋｒａｍｅｒ ＣＹ；Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ １９５６；
１２：３０７−３１０）に従って求めた。
【０１６５】結果 前記の先の試験（実施例５Ａ）では、骨喪失に対する阻止効果を試験するため
に、試験化合物の投与をＯＶＸ時に開始した。本試験では、投与された処理の可
能性のある治癒効果を試験するために、試験化合物の投与をＯＶＸの１０週間後
に開始した。処理開始前の骨減少の存在を証明するために、ＢＭＤをＯＶＸ前（
ベースライン値）および処理開始前に測定した。図１６に示すように、卵巣摘出
の１０週間後、腰椎ＢＭＤは８％低下し、ＯＶＸのさらに２６週間（この間、動
物に賦形剤のみ（対照群）を与えた）の後、さらに１２％減少した。骨減少を確
立した動物への、Ｅ２、ＥＭ−６５２．ＨＣｌ、Ｅ２＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌ、
ＤＨＥＡ、またはＤＨＥＡ＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌの２６週間毎日の投与は、Ｏ
ＶＸ対照動物において観察された腰椎ＢＭＤのさらなる減少を完全に阻止したの
に対して、Ｅ２＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌ＋ＤＨＥＡの投与は、処理開始前に観察
された値よりわずかに高いＢＭＤ値につながった。他方で、図１７に示すように
、卵巣摘出の１０週間後、大腿骨ＢＭＤは４％減少し、賦形剤のみを用いた処理
のさらに２６週間の後、さらに６％減少した。腰椎ＢＭＤと同様に、Ｅ２、ＥＭ
−６５２．ＨＣｌ、Ｅ２＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌ、ＤＨＥＡ、またはＤＨＥＡ＋
ＥＭ−６５２．ＨＣｌの２６週間毎日の投与は、ＯＶＸ対照動物において観察さ
れた大腿骨ＢＭＤのさらなる減少を完全に阻止した。他方で、Ｅ２＋ＥＭ−６５
２．ＨＣｌ＋ＤＨＥＡの投与は、ＯＶＸ前に観察された値よりわずかに高い大腿
骨ＢＭＤ値につながった。従って、これは、骨形成に対するこの併用処理の有益
な効果を示している。ＥＭ−６５２．ＨＣｌ＋Ｅ２＋ＤＨＥＡによる併用処理は
、骨減少を有する動物において、さらなるＯＶＸにより誘導された骨喪失を完全
に阻止するだけでなく、かなりの治癒効果をも発揮する。
【０１６６】 骨に対する効果に加えて、図１８に示すように、ＤＨＥＡ、Ｅ２、および／ま
たはＥＭ−６５２．ＨＣの投与は、ＯＶＸにより誘導された総体脂肪の増加を阻
止した。実際には、ＯＶＸ対照動物において、卵巣摘出の１０週間後、脂肪率は
４７％増加し、賦形剤のみ（対照群）を用いた処理の２６週間、さらに１７％増
加した。Ｅ２、ＤＨＥＡ、ＥＭ−６５２．ＨＣｌ、Ｅ２＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌ
、またはＤＨＥＡ＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌの２６週間毎日の投与は、ＯＶＸ対照
群において観察された１７％増加を阻止した。他方で、ＥＭ−６５２．ＨＣｌ＋
Ｅ２＋ＤＨＥＡによる併用処理は、ＯＶＸの影響を完全に逆転させ、動物の卵巣
摘出前に見出された値とほぼ同じ脂肪率値につながった。従って、これは、この
処理の治癒効果を示している。
【０１６７】実施例６ ヒト子宮内膜腺癌Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞におけるアルカリホスファターゼ活性に
対する本発明の化合物の効果 材料 保存細胞培養物の維持 十分に分化した子宮内膜腺癌から得たヒトＩｓｈｉｋａｗａ細胞株は、Ｅｒｌ
ｉｏ Ｇｕｒｐｉｄｅ博士（Ｔｈｅ Ｍｏｕｎｔ Ｓｉｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｃｅｎｔｅｒ，ニューヨーク州Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）により快く提供された。Ｉ
ｓｈｉｋａｗａ細胞は、５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ＦＢＳ（ウシ胎児血清）を含有
し、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、０．１
ｍＭ非必須アミノ酸溶液を添加したイーグル最小必須培地（ＭＥＭ）中で日常的
に維持された。細胞を、３７℃、１．５×１０６細胞の密度で、Ｆａｌｃｏｎ
Ｔ７５フラスコにプレートした。
【０１６８】細胞培養実験 内因性ステロイドを除去するために、実験開始の２４時間前に、コンフルエン
トに近いＩｓｈｉｋａｗａ細胞の培地を、フェノールレッドを含まないＨａｍ’
ｓ Ｆ−１２とダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（１００Ｕ／ｍＬペニ
シリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、および５％
ＦＢＳ（デキストランチャコールで２回処理）を添加）の１：１（ｖ：ｖ）混合
物からなる新鮮なエストロゲンを含まない基礎培地（ＥＦＢＭ）で交換した。次
いで、細胞を０．１％パンクレアチン（Ｓｉｇｍａ）および０．２５ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳによって収集し、ＥＦＢＭに再懸濁し、１００μｌ体積中に２．２×１０ ４ 細胞／ウェルの密度でＦａｌｃｏｎ ９６ウェル平底マイクロタイタープレー
トにプレートし、２４時間、プレートの表面に付着させた。
【０１６９】 その後、培地を、最終体積２００μｌ中に指示された濃度の化合物を含む新鮮
なＥＦＢＭと交換した。４８時間後に培地交換を行って、細胞を５日間インキュ
ベートした。
【０１７０】 アルカリホスファターゼアッセイ インキュベーション期間の終わりに、マイクロタイタープレートをひっくり返
し、増殖培地をデカンテーションした。プレートをウェル１個につき２００μｌ
のＰＢＳ（０．１５Ｍ ＮａＣｌ，１０ｍＭリン酸ナトリウム，ｐＨ７．４）で
リンスした。次いで、いくらかの残存ＰＢＳを注意深く残しながら、ＰＢＳをプ
レートから取り除き、洗浄手順を１回繰り返した。次いで、緩衝食塩水をデカン
テーションし、ひっくり返したプレートの水分をペーパータオルで穏やかに吸い
取った。蓋を交換した後、プレートを−８０℃に１５分間放置し、その後、室温
で１０分間融解した。次いで、プレートを氷上に置き、５ｍＭリン酸ｐ−ニトロ
フェニル、０．２４ｍＭ ＭｇＣｌ２、および１Ｍジエタノールアミン（ｐＨ９
．８）を含む氷冷溶液５０μｌを添加した。次いで、プレートを室温まで温め、
ｐ−ニトロフェニル生成による黄色を発色させた（８分）。プレートを、ＥＬＩ
ＳＡ用プレートリーダー（ＢＩＯ−ＲＡＤ，モデル２５５０ ＥＩＡ Ｒｅａｄ
ｅｒ）において４０５ｎｍでモニターした。
【０１７１】計算 検量反復２乗非線形回帰（ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｉｔｅｒａｔｉｖｅ ｎｏｎｌ
ｉｎｅａｒ ｓｑｕａｒｅｓ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）を用いて、用量反応曲線
ならびにＩＣ５０値を計算した。
【０１７２】
【表８】 実施例７ ヒト乳癌ＭＣＦ−７細胞の増殖に対するＥＭ−６５２．ＨＣｌ、ＴＳＥ４２４、
およびラソフォキシフェンの効果
【０１７３】方法 ：保存細胞培養物の維持 ＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ
Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ＃ＨＴＢ２２（継代１４７）から入手し、フェノールレ
ッドを含まないダルベッコ改変イーグル培地−Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２培地（前記
の添加物および５％ＦＢＳ）中で日常的に増殖させた。ＭＣＦ−７ヒト乳房腺癌
細胞株は、６９歳の白人女性患者の胸水から得た。ＭＣＦ−７細胞を継代１４８
と継代１６５との間で使用し、毎週、継代培養した。
【０１７４】細胞増殖試験 ０．１％パンクレアチン（Ｓｉｇｍａ）を用いて後期対数増殖期にある細胞を
収集し、５０ｎｇウシインシュリン／ｍｌおよび５％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ（内因性
ステロイドを除去するためにデキストランチャコールで２回処理）を含む適切な
培地に再懸濁した。細胞を、指示された密度で、２４ウェルＦａｌｃｏｎプラス
チック培養プレート（２ｃｍ２／ウェル）にプレートし、プレートの表面に７２
時間付着させた。その後、培地を、指示された濃度の化合物を含む新鮮な培地（
Ｅ２の存在下または非存在下で、１０００×保存溶液から９９％再蒸留エタノー
ルで希釈）と交換した。対照細胞には、エタノール賦形剤（０．１％ＥｔＯＨ，
ｖ／ｖ）のみを与えた。細胞を、２日または３日間隔での培地交換を行って特定
の時間間隔でインキュベートした。ＤＮＡ含有量の測定により細胞数を測定した
。
【０１７５】 計算および統計解析 検量反復最小２乗非線形回帰（ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｉｔｅｒａｔｉｖｅ ｎｏ
ｎｌｉｎｅａｒ ｌｅａｓｔ−ｓｑｕａｒｅｓ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）を用い
て、用量反応曲線ならびにＩＣ５０値を計算した。全ての結果を平均±ＳＥＭと
して表す。
【０１７６】
【表９】 （実施例８） ＥＭ−６５２．ＨＣＬ、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、
イドキシフェン、ＧＷ−５６３８、およびカロキシフェンの、ヌードマウスにお
けるヒトＲＺ−７５−１乳房腫瘍の増殖に対する効果の比較
【０１７７】 この実施例の目的は、卵巣切除したヌードマウスにおいて、良く特徴付けられ
ているエストロゲン感受性ＺＲ−７５−１乳癌異種移植片の増殖に対して、ＥＭ
−６５２．ＨＣｌおよび６つの他の経口抗エストロゲン（ＳＥＲＭ）のアゴニス
トおよびアンタゴニストとしての効果を比較することであった。
【０１７８】 材料と方法 ヒトＺＲ−７５−１乳癌細胞 ＺＲ−７５−１ヒト乳癌細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（
メリーランド州Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）より入手し、フェノールレッドを含まない
ＲＰＭＩ−１６４０培地で培養した。細胞に、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、１００ＩＵ ペニシリン／ｍｌ、１００μｇ ストレ
プトマイシン／ｍｌ、および１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を補給し、９５％空
気／５％ＣＯ２の湿った大気下で３７℃にてインキュベートした。細胞は毎週継
代し、０．０８３％ パンクレアチン／０．３ｍＭ ＥＤＴＡを使用して８５〜
９０％のコンフルエンスで採集した。
【０１７９】 動物と腫瘍接種 同型接合体の雌ｎｕ／ｎｕ Ｂｒ無胸腺マウス（２８〜４２日齢）を、Ｃｈａ
ｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ社（カナダ、ケベック州、Ｃａｉｎｔ−Ｃｏｎｓｔａｎｔ
）より得た。マウス（１ケージ当たり５匹）を、空気浄化フィルター蓋を備えた
ビニールケージに収容し、層状の空気流フード内に保ち、病原体を制限した条件
下で維持した。光の周期は、明期１２時間および暗期１２時間とした（７時１５
分に点灯）。ケージ、寝床および食物（Ａｇｗａｙ Ｐｒｏ−Ｌａｂ Ｒ−Ｍ−
Ｈ食 ４０１８番）を、使用前にオートクレーブした。水をオートクレーブし、
自由に与えた。左右の卵巣切除術を、イソフルラン誘導麻酔下で行った。卵巣切
除術の時に、初期の腫瘍増殖を刺激するためにエストラジオール（Ｅ２）のイン
プラントを皮下挿入した。Ｅ２インプラントは、０．５ｃｍのエストラジオール
とコレステロールの１：１０（ｗ／ｗ）混合物を含む１ｃｍ長さのシラスティッ
ク管材料（内径：約１．５７ｃｍ（０．０６２インチ）；外径：約２．４１ｃｍ
（０．０９５インチ））に作製した。卵巣切除術の１週間後に、２×１０ ６
ＺＲ−７５−１（継代９３）細胞を、２．５ｃｍ長の２２ゲージ注射針を通じて
、卵巣切除した各マウス（ＯＶＸ）の両わき腹上に、ＲＰＭＩ−１６４０培地＋
３０％Ｍａｔｒｉｇｅｌの０．１ｍｌとして皮下接種した。４週後に、すべての
動物において、Ｅ２インプラントを、エストロンを含んだ同じ大きさのインプラ
ント（Ｅ１：コール、１：２５、ｗ：ｗ）と取替えた。無作為化と処理は、１週
間後に開始した。
【０１８０】 処理 処理開始の１日前に、平均面積２４．４±０．４ｍｍ２のＺＲ−７５−１腫瘍
を有する２５５匹のマウスを、各々１５匹のマウス（２９または３０個の腫瘍）
を含む１７群（５．７〜５０．７ｍｍ２の範囲）に無作為に割り当てた。
【０１８１】 その１７群は、２つの対照群（ＯＶＸおよびＯＶＸ＋エストロン）と、エスト
ロンインプラントを補充し抗エストロゲンで処理した７つの群と、抗エストロゲ
ンのみを受けた他の８つの群とを含んでいた。その後、エストロンインプラント
は、卵巣切除した対照群（ＯＶＸ）と、抗エストロゲンのみを受取ることになっ
ている群の動物から取り外した。他の９つの群のエストロン含有インプラントは
、その後６週ごとに変更した。ＥＭ−６５２ ＨＣｌ、ラロキシフェン、ドロロ
キシフェン、イドキシフェンおよびＧＷ５６３８は、腫瘍学・分子内分泌学研究
センター（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ）の薬化学部で合成した。タモキ
シフェンはＰｌａｎｔｅｘ（イスラエル、Ｎｅｔａｎｙａ）より購入し、クエン
酸タモキシフェンはＯｒｉｏｎ（フィンランド、Ｅｓｐｏｏ）より購入した。エ
ストロンの刺激下で、抗エストロゲンを、０．４％（ｗ／ｖ）メチルセルロース
の０．２ｍｌに懸濁して５０μｇの（平均２ｍｇ／ｋｇ）の毎日の経口用量で与
えた。エストロン刺激がない場合、動物を、経口経路により１日１回、各々抗エ
ストロゲン２００μｇ（平均８ｍｇ／ｋｇ）で処理した。両方の対照群の動物は
、０．２ｍｌ賦形剤のみを受取った。適切な濃度の抗エストロゲン懸濁液を、毎
月調製し、４０℃で保存し、一定の振動下で使用した。粉末ストックは、密閉し
て、４０℃で（イドキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、ＧＷ ５６３
８、ドロロキシフェン）または室温（タモキシフェン、ＥＭ−６５２．ＨＣｌ）
で保存した。
【０１８２】 腫瘍の測定と剖検 ２つの垂直な直径を記録し、腫瘍面積（ｍｍ２）を式：Ｌ／２ ｘ Ｗ／２×
πを使用して計算した。処理の第１日に測定した面積を、１００％として得た。 １６１日間の処理後、残りの動物をイソフルランで麻酔し、瀉血によって屠殺
した。エストロゲンと抗エストロゲンの効果をさらに特徴付けるために、子宮お
よび膣等のエストロゲン応答性の組織をすぐに結合組織や脂肪組織から離して取
外し、重さを計った。Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏ−Ｐｌｕｓ（米国メリーランド州、Ｍ
ｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ）を用いて行う画像分析によって子宮内膜の
厚さを評価するために、子宮を調製した。要するに、子宮を１０％ホルマリンで
固定し、パラフィン包埋した。マウス子宮のヘマトキシリンおよびエオシン染色
切片を分析した。１つの子宮当たり４つ（１つの子宮角当たり２つ）の画像が分
析された。平均の上皮細胞高さを、各群のすべての動物において測定した。
【０１８３】 反応基準 腫瘍反応は、それが実験の進行中に生じた場合、試験の終わりかまたは各動物
の死亡時に評価した。この場合、試験の少なくとも半分（８４日）の間生き残っ
たマウスのデータだけを、腫瘍反応の分析に使用した。要約すると、完全な退縮
は、実験の終わりに検出できなかった腫瘍と認められ；部分的な退縮は、最初の
サイズの５０％以上が退縮した腫瘍に相当し；安定な応答とは、５０％未満退縮
した、または５０％以下だけ進行した腫瘍のことを指し；進行とは、最初のサイ
ズに比べて５０％を超えて進行した腫瘍のことを指す。
【０１８４】 統計解析 １日目と１６１日目の間の全腫瘍表面積の変化を、反復測定用にＡＮＯＶＡに
より分析した。モデルは、処理内容、時間、および時間と処理の相互の効果、な
らびに無作為化における層を説明するための用語とを含んでいた。従って、１６
１日目の異なる処理の効果についての有意性を、時間と処理の相互の効果によっ
て試験した。残りの分析は、元のスケールの測定値がＡＮＯＶＡによる分析に適
合しないか、試みたいかなる変換にも適合しないことを示した。したがって、ラ
ンクを該分析に関して選択した。上皮の厚さに対する処理の効果は、無作為化で
の層も含めて、一元配置ＡＮＯＶＡによって評価した。帰納的ペアワイズ比較を
、最小二乗平均統計を使用して行った。タイプ１の総エラー率（α）を、有意差
を明示するために５％に制御した。計算はすべて、ＳＡＳソフトウェア（ノース
カロライナ州Ｃａｒｒｙ、ＳＡＳ研究所）でＰｒｏｃ ＭＩＸＥＤを使用して行
った。
【０１８５】 結果 ＺＲ−７５−１腫瘍増殖に対するアンタゴニストの効果 エストロンは、単独で（ＯＶＸ＋Ｅ１）２３週の処理期間中にＺＲ−７５−１
腫瘍サイズの７０７％の増加を引き起こした（図１９Ａ）。エストロン刺激マウ
スへの毎日５０μｇの経口用量の純粋な抗エストロゲンＥＭ−６５２−ＨＣｌの
投与は、腫瘍増殖を完全に防止した。実際、２３週間の処理後に腫瘍増殖が防止
されただけでなく、腫瘍サイズは、処理開始時の初期値よりも２６％低かった（
ｐ＜０．０４）。ＥＭ−６５２−ＨＣｌでの処理後に得られたこの値は、腫瘍サ
イズが最初の腫瘍サイズより６１％だけ下回った、卵巣切除術のみ（ＯＶＸ）の
後で観察された値とは統計的に差がなかった。同じ服用量（５０μｇ）および処
理期間に、６つの他の抗エストロゲンは最初の平均腫瘍サイズを減小させなかっ
た。これらの群における腫瘍は、すべて、ＯＶＸ対照群より、およびＥＭ−６５
２−ＨＣｌ処理群に比べて有意に高かった（ｐ＜０．０１）。実際、処理前の値
と比較して、ドロロキシフェン、トレミフェン、ＧＷ５６３８、ラロキシフェン
、タモキシフェンおよびイドキシフェンでの２３週間の処理は、処理前の値を４
７８％、２３０％、２２７％、１９１％、８７％、および８６％超える平均腫瘍
サイズにつながった（図１９Ａ）。
【０１８６】 ＺＲ−７５−１腫瘍増殖に対するアゴニストの効果 エストロンの補充がない状態での、日用量２００μｇのタモキシフェンによる
１６１日間の処理後に、平均腫瘍サイズはベースラインを超えて１９６％まで増
加した（ｐ＜０．０１、ＯＶＸに対して）（図１９Ｂ）。他方では、イドキシフ
ェンで処理したマウスの平均腫瘍サイズは増加し（１２５％）（ｐ＜０．０１）
、一方で、トレミフェンで処理したマウス中の腫瘍サイズは８６％だけ増加した
（ｐ＜０．０１）（図１９Ｂ）。２００μｇ タモキシフェンへの２００μｇ
ＥＭ−６５２−ＨＣｌの追加は、タモキシフェンのみで観察された増殖を完全に
阻害した（図１９Ｃ）。他方で、ＥＭ−６５２ ＨＣｌ（ｐ＝０．４４）、ラロ
キシフェン（ｐ＝０．１１）、ドロロキシフェン（ｐ＝０．３６）またはＧＷ５
６３８（ｐ＝０．１７）のみによる治療は、実験の終わりに、ＯＶＸ対照群と比
較して、ＺＲ−７５−１腫瘍サイズを有意に変えなかった（図１９Ｂ）。
【０１８７】 カテゴリー応答に対する効果 エストロン刺激に対する５０μｇ抗エストロゲンの効果 腫瘍サイズに対する効果に加えて、実験の終わりに個々の腫瘍によって達成さ
れる応答のカテゴリーは、処理の有効性の重要なパラメータである。卵巣切除マ
ウスでは、完全応答、部分的応答および安定応答が、腫瘍の２１％、４３％およ
び３８％でそれぞれ達成された。また、どの腫瘍も進行しなかった。他方、エス
トロンを補充したＯＶＸ動物では、腫瘍の１００％が進行した（図２０Ａ）。エ
ストロンを補充したＯＶＸ動物のＥＭ−６５２ ＨＣｌ処理群では、完全応答、
部分的応答および安定応答が、腫瘍の１７％、１７％および６０％でそれぞれ見
られた。また、たった７％（３０個の腫瘍のうち２個）が進行した。エストロン
刺激の同じ条件下では、毎日５０μｇ用量の任意の他の抗エストロゲンによる処
理は、進行する腫瘍のパーセンテージを６０％よりも下に低下させることができ
なかった。実際、腫瘍（２６個のうち１７個）の６５％はタモキシフェン処理群
において進行し、トレミフェンでは８９％（２８個のうち２５個）が進行し。ラ
ロキシフェンでは８１％（２６個のうち２１個）が進行し、ドロロキシフェンで
は１００％（２３個のうち２３個）が進行し、イドキシフェンでは７１％（２８
個のうち２０個）が進行し、ＧＷ５６３８では７７％（２６個のうち２０個）が
進行した（図２０Ａ）。
【０１８８】 エストロン刺激がない状態での２００μｇ抗エストロゲンのカテゴリー応答に
対する効果 図２０Ｂに示すように、タモキシフェン、イドキシフェンおよびトレミフェン
により、他の抗エストロゲンよりも、エストロン刺激がない状態で、進行する腫
瘍がより大きな割合となった。実際、日用量２００μｇのタモキシフェン、イド
キシフェンおよびトレミフェンでそれぞれ処理した後に、腫瘍の６２％（２６個
のうち１６個）、３３％（２４個のうち８個）および２１％（２８個のうち６個
）が、進行カテゴリーにあった。図２０Ｃで見られるように、２００μｇのＥＭ
６５２．ＨＣｌをタモキシフェンへ加えた時、タモキシフェンのみによる進行す
る腫瘍のパーセンテージの６２％（２６個のうち１６個）から、ＥＭ６５２．Ｈ
Ｃｌをタモキシフェンに加えた時の７％（２８個のうちの２個）に減小した。
【０１８９】 子宮上皮細胞の厚さに対する抗エストロゲンの効果 子宮内膜の上皮細胞の高さを、子宮内膜中での各化合物のアゴニスト効果およ
びアンタゴニスト効果の最も直接的なパラメータとして測定した。 子宮上皮細胞の厚さに対するエストロン刺激存在下での日用量５０μｇの抗エ
ストロゲンの効果
【０１９０】 ５０μｇの経口の日用量で、ＥＭ−６５２．ＨＣｌは、上皮高さに対するエス
トロンの刺激による効果を７０％だけ阻害した。試験した他の６つの抗エストロ
ゲンの有効性は、有意に低かった（ｐ＜０．０１）。実際、ドロロキシフェン、
ＧＷ５６３８、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェンおよびイドキシ
フェンは、それぞれ１７％、２４％、２６％、３２％、４１％、５０％だけエス
トロン刺激を阻害した（表１０）。
【０１９１】 子宮上皮細胞の厚さに対する、エストロン刺激がない状態での日用量２００μ
ｇの抗エストロゲンの効果 エストロン刺激がない状態で、ＥＭ−６５２．ＨＣｌとドロロキシフェンは、
上皮細胞の高さを有意に増大させない唯一の化合物だった（それぞれＯＶＸ対照
群の値の１１４％および１０１％）。タモキシフェン（１５５％）、トレミフェ
ン（１３５％）およびイドキシフェン（１７６％）は、子宮上皮の高さを有意に
刺激した（ｐ＜０．０１、ＯＶＸ対照群に対して）。ラロキシフェン（１２２％
）とＧＷ５６３８（１２１％）も、子宮上皮の高さを統計的に有意に刺激した（
ｐ＜０．０５、ＯＶＸ対照群に対して（表１０））。子宮および膣重量に関して
測定した各抗エストロゲンのアゴニストおよびアンタゴニスト効果は、子宮上皮
の厚さで観察されるパターンに従った（データは図示しない）。
【０１９２】
【表１０】
【０１９３】 （実施例９） １４Ｃ−ＥＭ−８００（２０ｍｇ／ｋｇ）の一回の経口用量後の、雌ラットの
脳における放射能 実施例９は、１４Ｃ−ＥＭ−８００（２０ｍｇ／ｋｇ）の一回の経口用量の後
の、ラットの脳における放射能を示す。比較の目的で、これらの動物の各々から
の全血、血漿、肝臓、および子宮に対する値を含めた。これらの結果は、ＬＲＥ
Ｍ試験１１２９番からの、雄・雌のＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットへの１４Ｃ−Ｅ
Ｍ−８００（２０ｍｇ／２ｍｌ／ｋｇ）の１回の経口用量の後の、放射能の生体
内分布および排泄である。これらの数字は、雌Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットの脳
における薬物由来の総放射能の量が非常に低く（ｎｇ当量／ｇ組織）、投与１２
時間後には検出されないことを示した。２時間目では、脳の放射能は肝臓の放射
能より４１２低く、子宮の放射能より２１倍低く、全血の放射能より８．４倍低
く、血漿より１３倍低かった。脳の総放射能の未知の割合は、血液の放射能によ
る汚染によるため、脳の放射能に対して表１に示した値は、脳組織自体中の１４ Ｃ（ＥＭ−８００）関連放射能のレベルを過度評価した値である。そのようなデ
ータは、脳組織中の抗エストロゲンのレベルが低すぎて、存在したとしても、外
因性エストロゲンの効果を打ち消すことはできないことを示唆している。脳組織
で検出された放射能のうちの一部が、組織に残った血液による可能性があること
に留意することは重要である。さらに、この試験に使用した１４Ｃ−ＥＭ−８０
０の放射化学的純度は、最小で９６．２５％だった。
【０１９４】
【表１１】
【表１２】 （実施例１０） エストラジオールとの抗エストロゲンＥＭ−６５２．ＨＣｌの組み合わせによ
る子宮刺激に対する保護
【０１９５】 材料および方法 動物と処理 卵巣切除術の時に体重２１５〜２６５ｇであった１０〜１２週齢の雌Ｓｐｒａ
ｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）Ｂｒ） （Ｃｈａｒｌｅｓ
Ｒｉｖｅｒ研究所、カナダ、Ｓｔ−Ｃｏｎｓｔａｎｔ）を使用した。動物を、
環境を制御した部屋（温度：２２±３０℃；湿度：５０±２０％；明期１２ｈ−
暗期１２ｈのサイクル（７時１５分点灯）で個別に収容した。動物は、水道水お
よび保証済げっ歯動物飼料（Ｌａｂ Ｄｉｅｔ ５００２（ペレット）、Ｒａｌ
ｓｔｏｎ Ｐｕｒｉｎａ、ミズーリ州Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ）に自由にとれるように
した。実験は、実験動物の取扱および使用のためのＣＣＡＣガイドに従って、カ
ナダ動物管理協会（ＣＣＡＣ）および実験動物管理評価認定協会（ＡＡＡＬＡＣ
）によって承認された動物設備で行った。
【０１９６】 １３７匹のラットを、以下のような各々の１３匹または１４匹の動物１０群に
無作為に分けた：１）無傷の（インタクトな）対照群；２）卵巣を切除した（Ｏ
ＶＸ）対照群；３）ＯＶＸ＋１７β−エストラジオール（Ｅ２；２ｍｇ／ｋｇ）
；４）〜１０）群 ＯＶＸ＋Ｅ２＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌ（０．０１、０．０３
、０．１、０．３、１、３または１０ｍｇ／ｋｇ）。試験の第１日目に、適切な
群の動物の卵巣を、イソフルラン麻酔下で左右切除した（ＯＶＸ）。その後、試
験化合物を、試験の１日目〜１４日目まで、０．４％メチルセルロース（０．５
ｍｌ／ラット）の懸濁液として、経口栄養によって１日１回与えた。１群、２群
の動物は、同じ期間中、賦形剤のみを受けた。試験の１５日目に、１群当たり４
匹の動物を、１０％ホルマリン緩衝液で潅流し、組織を組織学的検査のために処
理した。他の動物は、イソフルラン麻酔下で腹大動脈での瀉血により屠殺した。
子宮と膣は取外し、残りの脂肪をはぎ取り、重さを計った。各子宮からの標本を
、１０％ホルマリン緩衝液で固定し、コンピュータ支援プログラム（Ｓｏｆｔｗ
ａｒｅ Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ Ｐｌｕｓ）を使用して、子宮内膜上皮細胞の高さ
を決定した。
【０１９７】 血清コレステロールレベル 総コレステロールを、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｄｉａｇｎ
ｏｓｔｉｃ Ｈｉｔａｃｈｉ ９１１分析器（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎ
ｈｅｉｍ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を
使用して、一晩絶食させた動物から集めた血清サンプルについて測定した。
【０１９８】 統計解析 データは平均±標準誤差（ＳＥＭ）として表す。統計的有意差は、Ｄｕｎｃａ
ｎ−Ｋｒａｍｅｒのマルチプル範囲試験（Ｋｒａｍｅｒ，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ
，１２：３０７−３１０頁，１９５６年）に従って決定した。
【０１９９】 結果 卵巣切除術の２週間後に観察した、子宮重量の６５％の減少は、２ｍｇ／ｋｇ
用量の１７β−エストラジオール（Ｅ２）の毎日の経口投与によって、完全に逆
転した（４９０±２６ｍｇ対４８０±１７ｍｇ；有意差なし）（図２１）。同じ
図に示すように、子宮重量に対するＥ２の刺激効果の漸進的な阻害が、ＥＭ−６
５２．ＨＣｌの用量の増加に伴って観察され、Ｅ２の効果の８４％および８７％
の逆転が、３ｍｇ／ｋｇ，１０ｍｇ／ｋｇの抗エストロゲン用量でそれぞれ観察
された。比較可能な結果が、子宮内膜上皮の高さに関して得られた（図２２）。
実際、Ｅ２に刺激された子宮内膜上皮の高さは、３ｍｇ／ｋｇ，１０ｍｇ／ｋｇ
の抗エストロゲン用量によって、それぞれ８３％，９３％だけ防止された。子宮
内膜上皮の高さは、Ｅ２化合物（４１．９±１．２μｍ）化合物で処理したＯＶ
Ｘ動物群で、無傷の（インタクトな）対照動物（３１．１％±０．７μｍ）と比
べて高かった（３４．７％、ｐ＜０．０１）（図２３）。
【０２００】 ＯＶＸ動物へのＥ２追加により、膣の重量は、無傷動物のそれと同様になった
（１４９．９±９．０ｍｇ対１４５±５．３ｍｇ、有意差なし）。図２４で、子
宮の重量について観察されたよりも高いＥＭ−６５２．ＨＣｌ用量では、膣重量
の阻害が観察することができる。実際、膣重量に対する抗エストロゲンの重要な
阻害作用は、１ｍｇ／ｋｇまでの該化合物では観察されなかった。実際、３ｍｇ
／ｋｇ用量のＥＭ−６５２．ＨＣｌは、統計的有意ではないＥ２の刺激効果の５
０％の阻害をもたらしたが、膣重量に対するＥ２の効果の完全な逆転は、１０ｍ
ｇ／ｋｇ用量の抗エストロゲンで観察された。
【０２０１】 ＯＶＸの２週間後に、血清コレステロールの３７％の増加が観察された（ｐ＜
０．０１）。Ｅ２によるＯＶＸ動物の処理は、他方で、血清コレステロールレベ
ルの５３％（ｐ＜０．０１）の阻害を引き起こした（図２５）。日用量０．０１
ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇのＥＭ−６５２．ＨＣｌの追加は、Ｅ２の阻害作
用に統計的に有意な効果を及ぼさなかった。他方で、１．０、３．０、１０ｍｇ
／ｋｇ用量のＥＭ−６５２．ＨＣｌは、それぞれＥ２の効果を３６％、３０％、
５０％減少した。
【０２０２】 このデータは、抗エストロゲンＥＭ−６５２．ＨＣｌが、周辺組織におけるエ
ストロゲン作用の２つのよく認められているパラメータである子宮重量および子
宮内膜上皮高さに対して、Ｅ２の刺激効果を中和することを明白に実証している
。そのようなデータは、血管運動徴候の緩和のためにエストラジオールを受けて
いる閉経後の女性にＥＭ−６５２．ＨＣｌを同時投与すると、子宮内膜に対する
エストロゲンの刺激効果を防止できるだろうことを明らかに示唆している。
【０２０３】 １．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇのＥＭ−６５２．ＨＣ
ｌ用量の、３６％、３０％、５０％の阻害作用の逆転は、もし単独で使用された
ならば恐らく同じ程度の阻害につながったであろう抗エストロゲンの効果の支配
により、恐らく説明することができる。実際、ＥＭ−６５２．ＨＣｌは、ラット
子宮ＥＲに対して、Ｅ２自体よりも約５倍高い親和性を有している（Ｍａｒｔｅ
ｌら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．６４：１
９９−２０５、１９９８年）。
【０２０４】 医薬組成物とキットの例 好ましい活性ＳＥＲＭ ＥＭ−８００またはＥＭ−６５２．ＨＣｌ（ＥＭ−１
５３８）と、好ましい活性エストロゲン１７β−エストラジオール、エチニルエ
ストラジオールまたは抱合型エストロゲンとを使用したいくつかの医薬組成物お
よびキットを、限定的にではなく例として以下に述べる。本発明の他の化合物や
その組み合わせを、ＥＭ−８００またはＥＭ６５２．ＨＣｌもしくは１７β−エ
ストラジオールまたはエチニルエストラジオールの代わりに（または加えて）使
用してもよい。活性成分の濃度は本明細書に論じたように広範囲にわたって変更
し得る。含有される可能性がある他の成分の量および種類は、当該技術分野にお
いて周知である。
【０２０５】 実施例Ａ
【０２０６】
【表１３】 実施例Ｂ
【０２０７】
【表１４】
【０２０８】 上述の製剤において、他のＳＥＲＭをＥＭ−８００またはＥＭ−０１５３８の
代わりに置き代えてもよく、他のエストロゲンを１７β−エストラジオール、エ
チニルエストラジオールまたは抱合型エストロゲンの代わりに置き代えてもよい
。２以上のＳＥＲＭまたは２以上のエストロゲンを含んでもよく、その場合、組
み合わせた重量パーセントは、好ましくは、上記の実施例で与えた１つのエスト
ロゲンまたは１つのＳＥＲＭの重量パーセントである。
【０２０９】 本発明を好ましい実施態様と実施例の点から説明してきたが、それらに限定さ
れるわけではない。当業者には、より広い適用可能性や、本願の特許請求の範囲
によってのみ限定される本発明の範囲が容易に認識されるだろう。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】ラットにおける血清トリグリセリドの濃度に対するＤＨＥＡ（１
０ｍｇ，経皮，１日１回）またはＥＭ−８００（７５μｇ，経口，１日１回）の
９ヶ月間の単独処理または併用処理の効果を示す。データは平均±ＳＥＭとして
表す。＊＊：ｐ＜０．０１、実験対各対照。
【図１Ｂ】ラットにおける血清コレステロールの濃度に対するＤＨＥＡ（１
０ｍｇ，経皮，１日１回）またはＥＭ−８００（７５μｇ，経口，１日１回）の
９ヶ月間の単独処理または併用処理の効果を示す。データは平均±ＳＥＭとして
表す。＊＊：ｐ＜０．０１、実験対各対照。
【図２Ａ】エストロンを与えた卵巣摘出（ＯＶＸ）ヌードマウスの平均ＺＲ
−７５−１腫瘍サイズに対する１日２回経皮投与した漸増用量のＤＨＥＡ（０．
３ｍｇ、１．０ｍｇまたは３．０ｍｇ）の効果を示す。賦形剤のみを与えた対照
ＯＶＸマウスを追加対照として使用した。初期腫瘍サイズを１００％とした。Ｄ
ＨＥＡは、５０％エタノール−５０％プロピレングリコールの溶液０．０２ｍｌ
に溶解して背側皮膚に経皮（ｐ．ｃ．）投与した。
【図２Ｂ】エストロンを与えたＯＶＸヌードマウスにおけるＺＲ−７５−１
腫瘍重量に対する漸増用量のＤＨＥＡまたはＥＭ−８００の９．５ヶ月間の単独
処理または併用処理の効果を示す。＊＊，ｐ＜０．０１、エストロンを与えた処
理ＯＶＸマウス対エストロンを与えた対照ＯＶＸマウス。
【図３Ａ】エストロンを与えた卵巣摘出（ＯＶＸ）ヌードマウスの平均ＺＲ
−７５−１腫瘍サイズに対するＥＭ−８００（１５μｇ）と併用した漸増用量の
ＤＨＥＡ（０．３、１．０もしくは３．０ｍｇ）の経皮投与またはＥＭ−８００
単独投与の９．５ヶ月間の効果を示す。初期腫瘍サイズを１００％とした。賦形
剤のみを与えた対照ＯＶＸマウスを追加対照として使用した。エストロンは、１
日１回、０．５μｇの用量で皮下投与したのに対して、ＤＨＥＡは、５０％エタ
ノール−５０％プロピレングリコールに溶解し、０．０２ｍｌの体積で１日２回
、背側皮膚部位に塗布した。賦形剤のみを与えたＯＶＸ動物との比較も行った。
【図３Ｂ】エストロンを与えた卵巣摘出（ＯＶＸ）ヌードマウスの平均ＺＲ
−７５−１腫瘍サイズに対する漸増経口用量の抗エストロゲンＥＭ−８００（１
５μｇ、５０μｇもしくは１００μｇ）の９．５ヶ月間の効果を示す。初期腫瘍
サイズを１００％とした。賦形剤のみを与えた対照ＯＶＸマウスを追加対照とし
て使用した。エストロンは、１日１回、０．５μｇの用量で皮下投与したのに対
して、ＤＨＥＡは、５０％エタノール−５０％プロピレングリコールに溶解し、
０．０２ｍｌの体積で１日２回、背側皮膚部位に塗布した。賦形剤のみを与えた
ＯＶＸ動物との比較も行った。
【図４】卵巣摘出ラットにおけるＤＭＢＡ誘導乳癌のＥ１（１．０μｇ、皮
下、１日２回）刺激増殖に対する、０．２５ｍｇ／Ｋｇ体重および２．５ｍｇ／
Ｋｇ体重（経口、１日１回）用量の抗エストロゲンＥＭ−８００、または酢酸メ
ドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ、１ｍｇ、皮下、１日２回）、またはＥＭ−８
００（０．２５ｍｇ／Ｋｇ体重）とＭＰＡの併用による６５日間の処理の効果を
示す。腫瘍サイズの変化を初期腫瘍サイズの％として表す。データは平均±ＳＥ
Ｍとして表す。
【図５】卵巣摘出ラットにおける総血清コレステロール濃度に対する、投与
された漸増用量（０．０１、０．０３、０．１、０．３、および１ｍｇ／ｋｇ）
のＥＭ−８００またはラロキシフェンによる３７週間の処理の効果を示す。無傷
ラットおよび１７β−エストラジオール（Ｅ２）インプラントを有する卵巣摘出
動物との比較を行った。＊＊：ｐ＜０．０１、実験ラット対ＯＶＸ対照ラット。
【図６】ヒトＩｓｈｉｋａｗａ細胞のアルカリホスファターゼ活性に対する
、漸増濃度のＥＭ−８００、（Ｚ）−４−ＯＨ−タモキシフェン、（Ｚ）−４−
ＯＨ−トレミフェン、およびラロキシフェンの効果を示す。１．０ｎＭ Ｅ２の
存在下または非存在下での漸増濃度の示された化合物への５日暴露後に、アルカ
リホスファターゼ活性を測定した。データは４つのウェルの平均±ＳＥＭとして
表す。ＳＥＭが使用した記号と重なる場合、記号だけを示した（Ｓｉｍａｒｄ，
Ｓａｎｃｈｅｚら、１９９７）。
【図７】ヒトＩｓｈｉｋａｗａ癌細胞におけるアルカリホスファターゼ活性
に対する、（Ｚ）−４−ＯＨ−タモキシフェン、（Ｚ）４−ＯＨ−トレミフェン
、ドロロキシフェン、およびラロキシフェンの刺激効果の抗エストロゲンＥＭ−
８００によるブロックを示す。３０ｎＭまたは１００ｎＭ ＥＭ−８００の存在
下または非存在下での３ｎＭまたは１０ｎＭの示された化合物への５日暴露後に
、アルカリホスファターゼ活性を測定した。データを１６のウェルから得た対照
群以外は、データは８つのウェルの平均±ＳＤとして表す（Ｓｉｍａｒｄ，Ｓａ
ｎｃｈｅｚら、１９９７）。
【図８】閉経期のパラメータに対して標準的なＨＲＴ（エストロゲン）およ
びＳＥＲＭ（ＥＭ−６５２）が及ぼす効果の比較を示す。ＳＥＲＭを標準的なＨ
ＲＴに添加すると、エストロゲンの潜在的な負の効果が打ち消される。
【図９】ヒト乳癌ＺＲ−７５−１異種移植片の増殖に対するタモキシフェン
の刺激効果がＥＭ−６５２．ＨＣｌの同時投与によって完全にブロックされるこ
とを示す。ＥＭ−６５２．ＨＣｌ単独では、その純粋な抗エストロゲン活性と一
致して、タモキシフェンの非存在下で腫瘍増殖に影響を及ぼさない。
【図１０Ａ】未処理ラットの乳腺の切片を示す。小葉（Ｌ）はいくつかの腺
胞からなる。挿入図は、腺胞を示す高倍率写真である。
【図１０Ｂ】ＥＭ−８００（０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日）で１２週間処理し
たラットの乳腺の切片を示す。小葉（Ｌ）のサイズは小さくなっている。挿入図
は、萎縮した腺胞細胞を示す高倍率写真である。
【図１１Ａ】未処理ラット子宮内膜の切片を示す。管腔上皮（ＬＥ）は円柱
上皮細胞により特徴付けられるのに対して、腺上皮（ＧＥ）は立方形である。間
質は、いくつかの細胞成分およびコラーゲン繊維を含む。
【図１１Ｂ】ＥＭ−８００（０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日）で１２週間処理し
たラット子宮内膜の切片を示す。管腔上皮は高さが著しく小さくなっている。腺
上皮細胞は、活性の形跡のない非染色細胞質を有する。間質は、間質の細胞間成
分の減少のために非常に多くの孔がある。
【図１２】エストロンで同時処理された卵巣摘出マウスに９日間経口投与さ
れた漸増濃度のＥＭ−６５２．ＨＣｌ、ラソフォキシフェン（遊離塩基；活性鏡
像異性体および不活性鏡像異性体）、ならびにラロキシフェンの子宮重量に対す
る効果を示す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１対Ｅ１処理対照。
【図１３】エストロンで同時処理された卵巣摘出マウスに９日間経口投与さ
れた漸増濃度のＥＭ−６５２．ＨＣｌ、ラソフォキシフェン（遊離塩基；活性鏡
像異性体および不活性鏡像異性体）、ならびにラロキシフェンの膣重量に対する
効果を示す。＊＊ｐ＜０．０１対Ｅ１処理対照。
【図１４】卵巣摘出マウスに９日間経口投与された１μｇおよび１０μｇの
ＥＭ−６５２．ＨＣｌ、ラソフォキシフェン（遊離塩基；活性鏡像異性体および
不活性鏡像異性体）、ならびにラロキシフェンの子宮重量に対する効果を示す。 ＊＊ ｐ＜０．０１対ＯＶＸ対照。
【図１５】卵巣摘出マウスに９日間経口投与された１μｇおよび１０μｇの
ＥＭ−６５２．ＨＣｌ、ラソフォキシフェン（遊離塩基；活性鏡像異性体および
不活性鏡像異性体）、ならびにラロキシフェンの膣重量に対する効果を示す。＊ ＊ ｐ＜０．０１対ＯＶＸ対照。
【図１６】骨減少を確立したＯＶＡラットの腰椎ＢＭＤに対する、Ｅ２、Ｅ
Ｍ−６５２．ＨＣｌ、Ｅ２＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌ、ＤＨＥＡ、ＤＨＥＡ＋ＥＭ
−６５２．ＨＣｌ、およびＤＨＥＡ＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌ＋Ｅ２による２６週
間の処理の効果を示す。無傷対照およびＯＶＸ対照動物を対照群として含めた。
【図１７】骨減少を確立したＯＶＡラットの大腿骨ＢＭＤに対する、Ｅ２、
ＥＭ−６５２．ＨＣｌ、Ｅ２＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌ、ＤＨＥＡ、ＤＨＥＡ＋Ｅ
Ｍ−６５２．ＨＣｌ、およびＤＨＥＡ＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌ＋Ｅ２による２６
週間の処理の効果を示す。無傷対照およびＯＶＸ対照動物を対照群として含めた
。
【図１８】骨減少を確立したＯＶＡラットの総体脂肪に対する、Ｅ２、ＥＭ
−６５２．ＨＣｌ、Ｅ２＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌ、ＤＨＥＡ、ＤＨＥＡ＋ＥＭ−
６５２．ＨＣｌ、およびＤＨＥＡ＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌ＋Ｅ２による２６週間
の処理の効果を示す。無傷対照およびＯＶＸ対照動物を対照群として含めた。
【図１９Ａ】ＺＲ−７５−１腫瘍増殖に対する抗エストロゲンの効果を示す
。卵巣摘出ヌードマウスにおけるヒトＺＲ−７５−１乳房腫瘍のエストロン誘導
増殖に対する、７種類の抗エストロゲンによる１６１日間の処理の効果。腫瘍サ
イズは初期腫瘍面積のパーセントとして表す（１日目＝１００％）。データは平
均±ＳＥＭとして表す（ｎ＝１８〜３０個の腫瘍／群）。＃＃ｐ＜０．０１対Ｅ
Ｍ−６５２．ＨＣｌ；＊＊ｐ＜０．０１対ＯＶＸ。抗エストロゲンは、５０μｇ
／マウス（１：２５比のエストロンおよびコレステロールを含む皮下０．５ｃｍ
シラスティック移植片で得られたエストロン刺激を与えた）の用量で、１日１回
、経口投与した。
【図１９Ｂ】ＡＲ−７５−１腫瘍増殖に対する抗エストロゲンの効果を示す
。卵巣摘出ヌードマウスにおけるヒトＺＲ−７５−１乳房腫瘍の増殖に対する、
７種類の抗エストロゲンによる１６１日間の処理の効果。腫瘍サイズは初期腫瘍
面積のパーセントとして表す（１日目＝１００％）。データは平均±ＳＥＭとし
て表す（ｎ＝１８〜３０個の腫瘍／群）。＃＃ｐ＜０．０１対ＥＭ−６５２．Ｈ
Ｃｌ；＊＊ｐ＜０．０１対ＯＶＸ。抗エストロゲンは、エストロゲン刺激の非存
在下で、１００μｇ／マウスの用量で、１日１回、経口投与した。
【図１９Ｃ】ＺＲ−７５−１腫瘍増殖に対する抗エストロゲンの効果を示す
。卵巣摘出ヌードマウスにおけるヒトＺＲ−７５−１乳房腫瘍の増殖に対する、
７種類の抗エストロゲンによる１６１日間の処理の効果。腫瘍サイズは初期腫瘍
面積のパーセントとして表す（１日目＝１００％）。データは平均±ＳＥＭとし
て表す（ｎ＝１８〜３０個の腫瘍／群）。＃＃ｐ＜０．０１対ＥＭ−６５２．Ｈ
Ｃｌ；＊＊ｐ＜０．０１対ＯＶＸ。抗エストロゲンは、エストロゲン刺激の非存
在下で、２００μｇ／マウスの用量で、１日１回、経口投与した。
【図２０Ａ】応答のカテゴリーに対する抗エストロゲンの効果を示す。卵巣
摘出ヌードマウスにおけるヒトＺＲ−７５−１乳房腫瘍の応答のカテゴリーに対
する、７種類の抗エストロゲンの１６１日間の投与の効果。完全な退縮は、処理
の終わりに検出できなかった腫瘍を示す。部分的な退縮は、最初のサイズの５０
％以上が退縮した腫瘍に相当する。安定な応答は、５０％未満退縮した、または
５０％以下だけ進行した腫瘍を意味する。進行は、腫瘍が最初のサイズに比べて
５０％を超えて進行したことを示す。抗エストロゲンは、５０μｇ／マウス（１
：２５比のエストロンおよびコレステロールを含む皮下０．５ｃｍシラスティッ
ク移植片で得られたエストロン刺激を与えた）の用量で１日１回、経口投与した
。
【図２０Ｂ】応答のカテゴリーに対する抗エストロゲンの効果を示す。卵巣
摘出ヌードマウスにおけるヒトＺＲ−７５−１乳房腫瘍の応答のカテゴリーに対
する、７種類の抗エストロゲンの１６１日間の投与の効果。完全な退縮は、処理
の終わりに検出できなかった腫瘍を示す。部分的な退縮は、最初のサイズの５０
％以上が退縮した腫瘍に相当する。安定な応答は、５０％未満退縮した、または
５０％以下だけ進行した腫瘍を意味する。進行は、腫瘍が最初のサイズに比べて
５０％を超えて進行したことを示す。抗エストロゲンは、エストロゲン刺激の非
存在下で、２００μｇ／マウスの用量で、１日１回、経口投与した。
【図２０Ｃ】応答のカテゴリーに対する抗エストロゲンの効果を示す。卵巣
摘出ヌードマウスにおけるヒトＺＲ−７５−１乳房腫瘍の応答のカテゴリーに対
する、７種類の抗エストロゲンの１６１日間の投与の効果。完全な退縮は、処理
の終わりに検出できなかった腫瘍を示す。部分的な退縮は、最初のサイズの５０
％以上が退縮した腫瘍に相当する。安定な応答は、５０％未満退縮した、または
５０％以下だけ進行した腫瘍を意味する。進行は、腫瘍が最初のサイズに比べて
５０％を超えて進行したことを示す。抗エストロゲンは、エストロゲン刺激の非
存在下で、２００μｇ／マウスの用量で、１日１回、経口投与した。
【図２１】経口１７β−エストラジオール（２ｍｇ／ｋｇ）を毎日与えた卵
巣摘出ラットの子宮重量に対する、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの漸増
１日量で２週間のＥＭ−６５２．ＨＣｌの効果を示す。無傷動物を追加対照とし
て使用した。
【図２２】経口１７β−エストラジオール（２ｍｇ／ｋｇ）を毎日与えた卵
巣摘出ラットの子宮内膜上皮の高さに対する、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／
ｋｇの漸増１日量で２週間のＥＭ−６５２．ＨＣｌの効果を示す。無傷動物を追
加対照として使用した。
【図２３】１４日間処理された、無傷対照（Ａ）、ＯＶＸ対照（Ｂ）、ＯＶ
Ｘ＋Ｅ２（２ｍｇ／ｋｇ）（Ｃ）およびＯＶＸ＋Ｅ２＋ＥＭ−６５２．ＨＣｌ（
３ｍｇ／ｋｇ）ラットから得られた上皮内層細胞を示す、ヘマトキシリン・エオ
シン染色したラット子宮切片。子宮内膜上皮細胞に対するエストラジオールの刺
激効果はＥＭ−６５２．ＨＣｌの同時投与によって逆転された。（倍率：×７０
０）。ＢＭ：基底膜。
【図２４】経口１７β−エストラジオール（２ｍｇ／ｋｇ）を毎日与えた卵
巣摘出ラットの膣重量に対する、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの漸増１
日量で２週間のＥＭ−６５２．ＨＣｌの効果を示す。無傷動物を追加対照として
使用した。
【図２５】経口１７β−エストラジオール（２ｍｇ／ｋｇ）を毎日与えた卵
巣摘出ラットの血清コレステロールに対する、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／
ｋｇの漸増１日量で２週間のＥＭ−６５２．ＨＣｌの効果を示す。無傷動物を追
加対照として使用した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/568 Ａ６１Ｋ 31/568 31/5685 31/5685 31/663 31/663 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 3/12 3/12 5/24 5/24 5/30 5/30 9/10 １０１ 9/10 １０１ 19/10 19/10 21/00 21/00 25/28 25/28 43/00 １２３ 43/00 １２３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA19 AA22 AA23 MA02 NA05 NA06 ZA161 ZA421 ZA451 ZA701 ZA811 ZA941 ZA961 ZA971 ZC111 ZC331 ZC351 ZC541 4C086 AA01 AA02 BC07 BC21 DA09 DA34 GA04 GA05 GA07 GA12 MA02 MA03 MA04 NA05 NA06 NA15 ZA16 ZA42 ZA45 ZA70 ZA81 ZA94 ZA97 ZC11 ZC33 ZC35 ZC54 4C206 AA01 AA02 DA28 FA21 MA02 MA03 MA04 NA05 NA06 NA15 ZA16 ZA42 ZA45 ZA70 ZA81 ZA94 ZA97 ZC11 ZC33 ZC35 ZC54

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】更年期症状の発症率を減少または排除する方法であって、治療
    上有効量のエストロゲンまたはそのプロドラッグを前記除去または減少を必要と
    する患者に投与すると共に、治療上有効量の選択的エストロゲン受容体モジュレ
    ータまたはそのプロドラッグを該患者に投与する工程から成り、該モジュレータ
    は、前記エストロゲンとは異なる化合物であり、かつベンゾチオフェン誘導体で
    はない、方法。
  2. 【請求項２】骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動
    脈硬化症、高血圧、アルツハイマー病、インシュリン抵抗性、糖尿病、筋肉量の
    損失、肥満、ホルモン補充療法によって起こる膣出血、およびホルモン補充療法
    によって起こる乳房痛から成る群より選択された症状を治療するか、または該症
    状に罹る危険性を低下する方法であって、治療上有効量のエストロゲンまたはそ
    のプロドラッグを前記除去または低下を必要とする患者に投与すると共に、治療
    上有効量の選択的エストロゲン受容体モジュレータまたはそのプロドラッグを該
    患者に投与する工程から成り、該モジュレータは、該モジュレータは、前記エス
    トロゲンとは異なる化合物であり、かつベンゾチオフェン誘導体ではない、方法
    。
  3. 【請求項３】骨粗鬆症を治療するか、または骨粗鬆症に罹る危険性を低下す
    る方法であって、治療上有効量のエストロゲンまたはそのプロドラッグを前記除
    去または低下を必要とする患者に投与すると共に、治療上有効量の選択的エスト
    ロゲン受容体モジュレータまたはそのプロドラッグを該患者に投与する工程から
    成り、該モジュレータは、前記エストロゲンとは異なる化合物であり、かつベン
    ゾチオフェン誘導体、ナフタレン誘導体、イソキノリン誘導体、または１０％を
    超える２Ｒ配置の鏡像異性体を有する３−フェニルキノリン誘導体、３−フェニ
    ルチオクロマン誘導体、３−フェニルクロマン誘導体の対掌体混合物とは異なる
    化合物である、方法。
  4. 【請求項４】医薬組成物であって、 ａ）医薬として許容される賦形剤、希釈液または担体； ｂ）治療上有効量の少なくとも１つのエストロゲンまたはそのプロドラッグ； ｃ）治療上有効量の少なくとも１つの選択的エストロゲン受容体モジュレータ
    またはそのプロドラッグ、前記モジュレータは前記エストロゲンとは異なる化合
    物であり、前記モジュレータはベンゾチオフェン誘導体、ナフタレン誘導体、イ
    ソキノリン誘導体、または１０％を超える２Ｒ配置の鏡像異性体を有する３−フ
    ェニルキノリン誘導体、３−フェニルチオクロマン誘導体、３−フェニルクロマ
    ン誘導体の対掌体混合物ではない； を含む医薬組成物。
  5. 【請求項５】治療上有効量の少なくとも１つのエストロゲンまたはそのプロ
    ドラッグを含む医薬製剤を入れた第１の容器を備えたキットであって、 治療上有効量の少なくとも１つの選択的エストロゲン受容体モジュレータまた
    はそのプロドラッグを含む医薬製剤を入れた第２の容器をさらに備え、該モジュ
    レータがベンゾチオフェン誘導体でない、キット。
  6. 【請求項６】医薬組成物であって、 ａ）医薬として許容される賦形剤、希釈液または担体； ｂ）治療上有効量の少なくとも１つのエストロゲンまたはそのプロドラッグ； ｃ）治療上有効量の少なくとも１つの選択的エストロゲン受容体モジュレータ
    またはそのプロドラッグ、前記モジュレータは前記エストロゲンとは異なる化合
    物である； ｄ）ビスホスホン酸塩、アンドロゲン薬、テストステロン、デヒドロエピアン
    ドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン硫酸、アンドロスト−５−エン−
    ３β，１７β−ジオール、４−アンドロステン−３，１７−ジオン、および前記
    追加薬剤の任意のプロドラッグから成る群より選択された、治療上有効量の少な
    くとも１つの追加薬剤； を含む医薬組成物。
  7. 【請求項７】併用療法の一部として治療上有効量のビスホスホン酸塩を投与
    する工程をさらに含む、請求項２に記載の方法。
  8. 【請求項８】更年期症状の発症率を低下または排除する方法であって、治療
    上有効量のエストロゲンまたはそのプロドラッグを前記除去または低下を必要と
    する患者に投与すると共に、治療上有効量の選択的エストロゲン受容体モジュレ
    ータまたはそのプロドラッグを該患者に投与する工程から成り、該モジュレータ
    は、前記エストロゲンとは異なる化合物であり、 前記方法はさらに、 併用療法の一部として、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンド
    ロステロン硫酸、アンドロゲン薬、テストステロン、アンドロスト−５−エン−
    ３β，１７β−ジオール、４−アンドロステン−３，１７−ジオン、および前記
    追加薬剤の任意のプロドラッグから成る群より選択された治療上有効量の少なく
    とも１つの追加薬剤を投与する工程を含む方法。
  9. 【請求項９】骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動
    脈硬化症、高血圧、アルツハイマー病、インシュリン抵抗性、糖尿病、筋肉量の
    損失、肥満、ホルモン補充療法によって起こる膣出血、およびホルモン補充療法
    によって起こる乳房痛から成る群より選択された症状を治療するか、または該症
    状に罹る危険性を低下する方法であって、治療上有効量のエストロゲンまたはそ
    のプロドラッグを前記除去または低下を必要とする患者に投与すると共に、治療
    上有効量の選択的エストロゲン受容体モジュレータまたはそのプロドラッグを該
    患者に投与する工程から成り、前記モジュレータは前記エストロゲンとは異なる
    化合物であり、 前記方法はさらに、 併用療法の一部として、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンド
    ロステロン硫酸、アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオール、アンドロ
    ゲン薬、テストステロン、４−アンドロステン−３，１７−ジオン、および前記
    追加薬剤の任意のプロドラッグから成る群より選択された治療上有効量の少なく
    とも１つの追加薬剤を投与する工程を含む方法。
  10. 【請求項１０】治療上有効量の少なくとも１つのエストロゲンまたはそのプ
    ロドラッグを含む医薬製剤を入れた第１の容器を備えたキットであって、 治療上有効量の少なくとも１つの選択的エストロゲン受容体モジュレータまた
    はそのプロドラッグを含む医薬製剤を入れた第２の容器と、 デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン硫酸、アンド
    ロスト−５−エン−３β，１７β−ジオール、アンドロゲン薬、テストステロン
    、４−アンドロステン−３，１７−ジオン、前記追加薬剤の任意のプロドラッグ
    から成る群より選択された治療上有効量の少なくとも１つの追加薬剤を含む少な
    くとも１つの追加の容器とをさらに備えたキット。
  11. 【請求項１１】骨粗鬆症を治療するか、または骨粗鬆症に罹る危険性を低下
    するのに有用で、治療上有効量の少なくとも１つのビスホスホン酸塩を含む医薬
    製剤を入れる少なくとも１つの追加の容器を備えた、請求項５または請求項１０
    に記載のキット。
  12. 【請求項１２】併用療法の一部として、治療上有効量のアンドロゲン薬を投
    与する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】選択的エストロゲン受容体モジュレータが、以下ａ）、ｂ）
    の特徴を備えた分子式を有し、 ａ）１〜２個の介在炭素原子によって離間された２つの芳香族環、該芳香族環
    はともに、非置換であるか、水酸基またはインビボで水酸基に変換される基によ
    って置換されている； ｂ） 芳香族環と、第三級アミン官能基またはその塩とを有する側鎖； そして、前記モジュレータは、ベンゾチオフェン誘導体、ナフタレン誘導体、
    イソキノリン誘導体、または１０％を超える２Ｒ配置の鏡像異性体を有する３−
    フェニルキノリン誘導体、３−フェニルチオクロマン誘導体、３−フェニルクロ
    マン誘導体の対掌体混合物ではない、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法、
    医薬組成物またはキット。
  14. 【請求項１４】側鎖が 【化１】 から成る群より選択される、請求項１３に記載の方法、医薬組成物またはキット
    。
  15. 【請求項１５】選択的エストロゲン受容体モジュレータが、トリフェニルエ
    チレン誘導体、インドール誘導体、ベンゾピラン誘導体、ＨＭＲ３３３９、ＨＭ
    Ｒ３６５６、ＬＹ３３５１２４、ＬＹ３２６３１５、ＳＨ６４６、ＥＲＡ ９２
    ３およびセントクロマン誘導体から成る群より選択される、請求項１３に記載の
    方法、医薬組成物またはキット。
  16. 【請求項１６】選択的エストロゲン受容体モジュレータが以下の式を有する
    ベンゾチオフェン誘導体化合物である、請求項６に記載の医薬組成物、請求項８
    および９に記載の方法、または請求項１０に記載のキット。 【化２】 （式中、 Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、およびインビボでヒ
    ドロキシルに変換される部分から成る群より選択され； Ｒ３とＲ４は、（ａ）それぞれ独立してＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または
    （ｂ）それらが結合する窒素と組み合わされる部分であって、ピロリジノ、ジメ
    チル−１−ピロリジノ、メチル−１−ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレ
    ンイミノおよびモルホリノから成る群より選択される部分であり； Ａは、−ＣＯ−、−ＣＨＯＨ、および−ＣＨ２−から成る群より選択され； Ｂは、フェニレン、ピリジリデンおよび−シクロＣ４Ｈ２Ｎ２−から成る群よ
    り選択される。）
  17. 【請求項１７】選択的エストロゲン受容体モジュレータがラロキシフェン、
    ＬＹ３５３３８１およびＬＹ３３５５６３から成る群より選択される、請求項１
    ６に記載の方法、医薬組成物、またはキット。
  18. 【請求項１８】選択的エストロゲン受容体モジュレータが以下の式を有する
    トリフェニルエチレンまたはジフェニルヒドロナフタレン誘導体化合物である、
    請求項１３に記載の方法、医薬組成物、またはキット。 【化３】 （式中、Ｄは、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、また
    は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨであり、Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ４ アルキルであるか、Ｒ３，Ｒ４とそれらが結合する窒素は、ピロリジノ、ジメチ
    ル−１−ピロリジノ、メチル−１−ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレン
    イミノおよびモルホリノから成る群より選択される環構造となっており； ＥとＫはそれぞれ独立して水素またはヒドロキシルか、リン酸エステル、もし
    くは低級アルキルであり、Ｊが水素またはハロゲンである。）
  19. 【請求項１９】選択的エストロゲン受容体モジュレータが、ＯＨ−タモキシ
    フェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、ヨードキシフェン、ラソフォキシフ
    ェン、イプロキシフェン、ＦＣ１２７１およびＧＷ５６３８である、請求項１〜
    １４のいずれかに記載の方法、医薬組成物、またはキット。
  20. 【請求項２０】選択的エストロゲン受容体モジュレータが以下の式を有する
    インドール誘導体化合物である、請求項１３に記載の方法、医薬組成物、または
    キット。 【化４】 （式中、Ｄは、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｒ７ ）Ｒ８、−ＣＣ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８から成る群より選択され、Ｒ７，
    Ｒ８はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択されるか、Ｒ７ ，Ｒ８とそれらが結合する窒素は、ピロリジノ、ジメチル−１−ピロリジノ、メ
    チル−１−ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノ
    から成る群より選択される環構造となっており； Ｘは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群より選択され； Ｒ１、Ｒ２ Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒド
    ロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびインビボでヒドロキシルに変換される部
    分から成る群より選択される。）
  21. 【請求項２１】選択的エストロゲン受容体モジュレータが、ＴＳＥ４２４（
    ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１−［［４−［２−（１−ピペ
    リジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−５−オール）で
    ある、請求項２０に記載の方法、医薬組成物、またはキット。
  22. 【請求項２２】選択的エストロゲン受容体モジュレータが、以下の式を有す
    るセントクロマン誘導体化合物である方法、請求項１３に記載の方法、医薬組成
    物、またはキット。 【化５】 Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシルおよびインビボでヒド
    ロキシルに変換される部分から成る群より選択され； Ｒ５，Ｒ６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり； Ｄは、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり、Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立
    してＣ１−Ｃ４アルキルから成る群より選択されるか、Ｒ３，Ｒ４とそれらが結
    合する窒素は、ピロリジノ、ジメチル−１−ピロリジノ、メチル−１−ピロリジ
    ニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノから成る群より選択
    される環構造となっている。）
  23. 【請求項２３】セントクロマン誘導体が、３，４−トランス−２，２−ジメ
    チル−３−フェニル−４−［４−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキ
    シ）フェニル）］−７−メトキシクロマン）である、請求項２２に記載の方法、
    医薬組成物、またはキット。
  24. 【請求項２４】選択的エストロゲン受容体モジュレータが以下の式を有する
    、請求項１３に記載の方法、医薬組成物またはキット。 【化６】 （Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシルまたはインビボでヒド
    ロキシルに変換される部分であり； Ｚは存在しないか、または−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ３−か
    ら成る群より選択され（Ｒ３は水素または低級アルキルであり）； Ｒ１００が４〜１０個の介在原子によってＢ環からＬを離す二価の部分であり
    ； Ｌが−ＳＯ−、−ＣＯＮ−、−Ｎ＜、および−ＳＯＮ＜から成る群より選択さ
    れる二価または三価の部分であり； Ｇ１は水素、Ｃ１〜Ｃ５の炭化水素、Ｇ２およびＬと共に５〜７員の複素環と
    なる二価の部分、ならびに上述のハロまたは不飽和誘導体から成る群より選択さ
    れ； Ｇ２が、存在しないか、または水素、Ｃ１〜Ｃ５の炭化水素、Ｇ１およびＬと
    共に５〜７員の複素環となる二価の部分、ならびに上述のハロまたは不飽和誘導
    体から成る群より選択され； Ｇ３は、水素、メチルおよびエチルから成る群より選択される。）
  25. 【請求項２５】前記化合物が、以下の一般構造を有するベンゾピラン誘導体
    または医薬として許容可能なその塩である、請求項２４に記載の方法、医薬組成
    物、またはキット。 【化７】 （式中、Ｄは、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立
    してＣ１〜Ｃ４アルキルから成る群より選択されるか、またはＲ３，Ｒ４とそれ
    らが結合する窒素は、ピロリジノ、ジメチル−１−ピロリジノ、メチル−１−ピ
    ロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノから成る群よ
    り選択される環構造となっており； Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシルおよびインビボでヒド
    ロキシルに変換される部分から成る群より選択される。）
  26. 【請求項２６】ベンゾピラン誘導体は、その立体異性体の大多数が２位の炭
    素に絶対配置Ｓを有しているために光学活性であり、前記化合物が以下の分子構
    造を有する、請求項２５に記載の方法、医薬組成物、またはキット。 【化８】 （式中、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシルおよびインビボ
    でヒドロキシルに変換される部分から成る群より選択され； Ｒ３は、 飽和、不飽和、または置換ピロリジニル； 飽和、不飽和、または置換ピペリジノ； 飽和、不飽和、または置換ピペリジニル； 飽和、不飽和、または置換モルホリノ； 含窒素環状部分； 含窒素多環部分；および ＮＲａＲｂ（Ｒａ，Ｒｂはそれぞれ独立して水素、直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ ６ アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ２〜Ｃ６アルケニル、および直鎖または分岐
    鎖のＣ２〜Ｃ６アルキニルである）； から成る群より選択された種である。）
  27. 【請求項２７】前記化合物または塩が、実質的に（２Ｒ）−鏡像異性体を欠
    いている、請求項２６に記載の方法、医薬組成物、またはキット。
  28. 【請求項２８】前記選択的エストロゲン受容体モジュレータが 【化９】 から成る群より選択され、 立体化学を示した上記分子構造のすべてが、その立体異性体の大多数が２Ｓ配
    置であるがために光学活性である、請求項２６に記載の方法、医薬組成物、また
    はキット。
  29. 【請求項２９】ベンゾピラン誘導体は、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホ
    ン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、ヨウ化水素酸、
    臭化水素酸、塩酸、ヒドロクロロチアジド酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、マ
    レイン酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、
    硝酸、パルミチン酸、ピバル酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石
    酸、テレフタル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および吉草酸から成る群より選択
    された酸の塩である、請求項２６に記載の方法、医薬組成物、またはキット。
  30. 【請求項３０】酸が塩酸である、請求項２９に記載の方法、医薬組成物、ま
    たはキット。
  31. 【請求項３１】前記選択的エストロゲン受容体モジュレータが、 【化１０】 であり、その立体異性体の大多数が２Ｓ配置であるがために光学活性であり、 エストロゲンは、１７β−エストラジオールおよび１７β−エストラジオール
    エステル、１７α−エストラジオール、１７α−エストラジオールエステル、エ
    ストリオール、エストリオールエステル、エストロン、エストロンエステル、抱
    合型エストロゲン、エキリン、エキリンエステル、１７α−エチニルエストラジ
    オール、１７α−エチニルエストラジオールエステル、メストラノールおよびメ
    ストラノールエステルから成る群より選択される、 請求項１〜１２のいずれかに記載の方法、医薬組成物、またはキット。
  32. 【請求項３２】前記エストロゲンが、１７β−エストラジオール、１７β−
    エストラジオールエステル、エストリオール、エストリオールエステル、エスト
    ロン、エストロンエステル、抱合型エストロゲン、エキリン、エキリンエステル
    、１７α−エチニルエストラジオール、１７α−エチニルエストラジオールエス
    テル、メストラノール、メストラノールエステル、ケムエストロゲン、ＤＥＳ、
    フィトエストロゲン、チボロン、２’−エチルエストロゲンオキサゾールおよび
    エチネジオールから成る群より選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の
    方法、医薬組成物、または、キット
  33. 【請求項３３】選択的エストロゲン受容体モジュレータは、乳房または子宮
    内膜組織でエンドロゲン活性を有しない、請求項１、２、３、８および９のいず
    れかに記載の方法。
  34. 【請求項３４】前記エストロゲンがエンドロゲン化合物／アンドロゲン化合
    物の混合物である請求項１〜１２のいずれかに記載の方法、医薬組成物、または
    キット。
  35. 【請求項３５】エンドロゲン化合物／アンドロゲン化合物の混合物はチボロ
    ンである、請求項３４に記載の方法。
  36. 【請求項３６】更年期症状が、ほてり、血管運動徴候、月経不順、膣乾燥、
    頭痛および睡眠障害から成る群より選択される、請求項１および８に記載の方法
    。
  37. 【請求項３７】前記治療は患者が乳癌または子宮内膜癌に罹る危険性を減ら
    す、請求項１に記載の方法。
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