JP2013049703A - 選択的エストロゲン受容体モジュレーターと性ステロイド前駆体の組合せの医学的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の他の目的は、上記疾患に罹患する危険性を減ずるための方法を提供することである。
本発明のその他の目的は、上記方法に適したキットおよび医薬組成物を提供することである。
他の態様において、本発明は高脂血症の治療もしくは罹患危険性減少の必要がある患者において、デヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロンおよびアンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールからなる群から選択される性ステロイド前駆体のレベルを上昇させること、さらに該患者へ治療有効量の選択的エストロゲン受容体モジュレーターを組み合わせ療法の一部として投与することを含む、高脂血症の治療または高脂血症の罹患危険性減少のための方法に関する。
別の態様において、前駆体はDHEA−Sである。
別の態様において、前駆体は5−ジオールである。
ある好ましい態様において、DHEAはEM−1538と組み合わせて用いられる。
(1)
骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、卵巣癌、膣乾燥および筋肉量の減少からなる群から選択される症状の治療または該症状に罹患する危険性を減ずることを必要とする患者の、デヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールおよび4−アンドロステン−3,17−ジオンからなる群から選択される性ステロイド前駆体レベルを増加させること、さらに、該患者へ治療有効量の選択的エストロゲン受容体モジュレーターを組み合わせ療法の一部として投与することを含む、骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、卵巣癌、膣乾燥および筋肉量の減少からなる群から選択される症状の治療または該症状に罹患する危険性を減ずるための方法。
(2)
a)薬学上許容される賦形剤、希釈剤または担体、
b)デヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールおよび4−アンドロステン−3,17−ジオンからなる群から選択される少なくとも1の性ステロイド前駆体の治療有効量、
c)少なくとも1の選択的エストロゲン受容体モジュレーターの治療有効量
を含有する、医薬組成物。
(3)
デヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールおよび4−アンドロステン−3,17−ジオン、およびインビボでこれら前駆体へと変換されるプロドラッグからなる群から選択される少なくとも1の性ステロイド前駆体の治療有効量を含有する第1の容器および;少なくとも1の選択的エストロゲン受容体モジュレーターの治療有効量を含有する第2の容器を含有するキット。
(4)
治療有効量のビスフォスホネートを、組み合わせ療法の一部として投与することをさらに含む、(1)に記載の方法。
(5)
少なくとも1のさらなる容器を含有し、該容器が少なくとも1のビスフォスホネートの治療有効量を含有している、(3)に記載のキット。
(6)
組成物が、さらに少なくとも1のビスフォスホネートの治療有効量を含有している、(2)に記載の組成物。
(7)
さらに治療有効量のプロゲスチンを投与することを含む、(1)に記載の方法。
(8)
該前駆体が4−アンドロステン−3,17−ジオンではない、(1)〜(7)のいずれかに記載の方法、医薬組成物またはキット。
(9)
乳癌に罹患する危険性を減ずることが望ましい患者へ、選択的エストロゲン受容体モジュレーターの予防有効量を投与することを含む、乳癌に罹患する危険性を減ずる方法。
(10)
選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、以下の性質:
a)両芳香族環が1または2の介在炭素原子により隔てられている二つの芳香族環であって、両方の芳香族環は置換されていないかまたはヒドロキシル基またはインビボでヒドロキシル基へと変換される基にて置換されいるかのいずれかである二つの芳香族環を有する;
b)芳香族環および三級アミン官能基もしくはその塩を有する側鎖を有する、
を有する、(1)〜(9)のいずれかに記載の方法、医薬組成物またはキット。
(11)
側鎖が以下の群:
(11)
2つの芳香族環の両方がフェニルであり、側鎖がメチン、メチレン、−CO、−O―、および―S−、芳香族環および第三アミン官能基もしくはその塩からなる群から選択される、(10)に記載の方法、医薬組成物またはキット。
(13)
選択的エストロゲン受容体モジュレーターがベンゾチオフェン誘導体、トリフェニルエチレン誘導体、インドール誘導体、ベンゾピラン誘導体、およびセントクロマン誘導体からなる群から選択される、(10)に記載の方法、医薬組成物またはキット。
(14)
選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、以下の式:
R3およびR4は、それぞれ独立してC1−C4アルキルからなる群から選択されるかまたは、R3、R4および両者が結合している窒素が共に、ピロリジノ、ジメチル−1−ピロリジノ、メチル−1−ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノからなる構造から選択される;
Aは−CO−、−CHOH、および−CH2−からなる群から選択される;
Bはフェニレン、ピリジリデンおよび−シクロC4H2N2−からなる群から選択される)
で示されるベンゾチオフェン誘導体である、(10)に記載の方法、医薬組成物またはキット。
(15)
選択的エストロゲン受容体モジュレーターがラロキシフェン、LY353381およびLY335563からなる群から選択される、(14)に記載の方法、医薬組成物またはキット。
(16)
選択的エストロゲン受容体モジュレーターが以下の式:
EおよびKはそれぞれ独立して、水素またはヒドロキシルである;
Jは水素またはハロゲンである)
で示されるトリフェニルエチレン誘導体である、(10)に記載の方法、医薬組成物またはキット。
(17)
選択的エストロゲン受容体モジュレーターがタモキシフェン、OH−タモキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、ヨードキシフェンおよびGW5638からなる群から選択される、(1)から(9)のいずれかに記載の方法、医薬組成物またはキット。
(18)
選択的エストロゲン受容体モジュレーターが以下の式
Xは水素およびC1−C6アルキルからなる群から選択される;
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、およびインビボでヒドロキシル基に変換される基からなる群から選択される)
で示されるインドール誘導体である、(10)に記載の方法、医薬組成物またはキット。
(19)
選択的エストロゲン受容体モジュレーターが式:
R5およびR6はそれぞれ独立して水素またはC1−C6アルキルである;
Dは−OCH2CH2N(R3)R4(R3およびR4はそれぞれ独立してC1−C4アルキルからなる群から選択されるかまたは、R3、R4および両者が結合している窒素原子が共にピロリジノ、ジメチルー1−ピロリジノ、メチル−1−ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ環からなる群から選択される環状基を構成している)である)
で示されるセントクロマン誘導体である、(10)に記載の方法、医薬組成物またはキット。
(20)
セントクロマン誘導体が、(3,4−トランス−2,2−ジメチル−3−フェニル−4−[4−(2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル]−7−メトキシクロマン)である、(19)に記載の方法、医薬組成物またはキット。
(21)
選択的エストロゲン受容体モジュレーターが下式:
Zは2価の閉鎖部分である;
R100はLを4-10原子分、B−環から隔てる2価の基である;
Lは−SO−、−CON−、−N<、および−SON<からなる群から選択される2価または3価の極性基である;
G1は水素、C1−C5炭化水素または、G2およびLと結合して5−から7−員の複素環を形成させる2価の基、もしくはハロまたはこれらの不飽和誘導体からなる群から選択される;
G2は存在しないか、または水素、C1からC5の炭化水素、もしくはG1およびLを結合して5−から7−員の複素環を形成する2価の基、およびハロまたはこれらの不飽和誘導体からなる群から選択される;
G3は水素、メチルおよびエチルからなる群から選択される)
の構造を有している、(10)に記載の方法、医薬組成物またはキット。
(22)
Zが−O−、−NH−、−S−、および−CH2−からなる群から選択される、(21)に記載の方法、医薬組成物またはキット。
(23)
該化合物が下式:
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル、およびインビボでヒドロキシルに変換される基からなる群から選択される)
で示されるベンゾピラン誘導体である、(22)に記載の方法、医薬組成物またはキット。
(24)
ベンゾピラン化合物が、2位の炭素についての絶対配置がS型である光学活性化合物であるかまたはその薬学的に許容される塩であり、該化合物の構造が下式:
R3は飽和、不飽和もしくは置換ピロリジニル、飽和、不飽和もしくは置換ピペリジノ、飽和、不飽和もしくは置換ピペリジニル、飽和、不飽和もしくは置換モルホリノ、窒素含有環状基、窒素含有多環式基、およびNRaRb(RaおよびRbはそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐鎖状のC1−C6アルキル、直鎖もしくは分岐鎖状のC2−C6アルケニル、および直鎖もしくは分岐鎖状のC2−C6アルキニルである)である)
を有するものである、(23)に記載の方法、医薬組成物またはキット。
(25)
該化合物もしくはその塩が実質的に(2R)−エナンチオマーを含有しない、(24)に記載の方法、医薬組成物またはキット。
(26)
選択的エストロゲン受容体モジュレーターが以下:
(27)
ベンゾピラン誘導体が、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、くえん酸、フマル酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、ヒドロクロロチアジド酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、硝酸、パルミチン酸、ピバリン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、テレフタル酸、p−トルエンスルホン酸、および吉草酸からなる群から選択される酸との塩である、(23)に記載の方法、医薬組成物またはキット。
(28)
酸が塩酸である。(27)に記載の方法、医薬組成物またはキット。
(29)
選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、式:
(30)
性ステロイド前駆体がデヒドロエピアンドロステロンである、(1)から(9)のいずれかに記載の方法、医薬組成物またはキット。
(31)
インビボで性ステロイド前駆体へと変換される化合物が、
Yはカルボニル酸素であるかまたはYはβ−OX(Xは上記と同意)およびα−Hを示す)
で示される一般式で示される化合物である、(2)、(3)または(8)記載の医薬組成物またはキット。
(32)
インビボで性ステロイド前駆体へと変換される化合物が、
(33)
薬学上許容される賦形剤、希釈剤または担体、治療有効量の
(34)
選択的エストロゲン受容体モジュレーターがTSE424である、(18)に記載の方法。
材料および方法
動物
雌性Sprague-Dawleyラット[Crl:CD(SD)Br]をチャールズ・リバー・カナダ・インコーポレイテッド(Charles River Canada Inc.)(ケベック州セント・コンスタント)から44〜46日齢で入手し、照明制御(照明12時間/日;7時15分に点灯)および温度制御(22±2℃)環境下、1ケージにつき2匹を入れた。動物は、Purina齧歯類用餌および水道水を任意に摂取した。動物実験は、カナディアン・カウンシル・オン・アニマル・ケア(Canadian Council on Animal Care)(CCAC)に認可された設備の中で実験動物の管理および使用に関するCCACガイド(CCAC Guide for Care and Use of Experimental Animals)に従って行った。
50〜52日齢でコーン油1ml中のDMBA(ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニー(Sigma Chemical Co.))20mgを一回胃内投与することにより乳癌を誘発させた。2ヶ月後、2週間ごとに腫瘍測定を行った。Asselin et al., Endocrinology 101: 666-671, 1977 の記載に従って、各腫瘍の2つの最大垂直直径をカリパスで記録して腫瘍の大きさを評価した。腫瘍の部位、大きさおよび数を記録した。
動物を、無作為に、対照群に動物40匹をあてる以外は、各々ラット20匹からなる群に分けた。動物を以下のとおり282日間処置した:(1)対照ビヒクル、DHEAおよびEM−800の両方について;(2)4%エタノール、4%ポリエチレングリコール−600、1%ゼラチン、0.9%NaCl懸濁液0.5ml中のEM−800((+)−7−ピバロイルオキシ−3−(4'−ピバロイルオキシフェニル)−4−メチル−2−(4''−(2'''−ピペリジノエトキシ)フェニル)−2H−ベンゾピラン)(75μg、経口、1日1回);(3)50%エタノール、50%プロピレングリコールの0.5ml中のDHEA(10mg、経皮、1日1回);および(4)EM−800およびDHEAの両方。DMBAの経口投与の3日前に処置を開始した。EM−800は、本発明者らの研究室のメディカル・ケミストリー・ディビジョンにて合成したが、DHEAは、ニューハンプシャー州ウィルトンのステラロイズ・インコーポレイテッド(Steraloids Inc.)から購入した。
代謝ケージ(ニュージャージー州アレンタウンのアレンタウン・ケージング・イクィップメント・カンパニー(Allentown Caging Equipment Co.))に移した後、実験の最後に各群の最初のラット9匹から24時間尿試料を採取した。各動物につき異なる日に尿試料2個を採取し、分析して、毎日の変動の影響を最小化した。したがって、示された各数値は、2つの異なる日に行った2つの測定値の平均を表す。採尿管にトルエン0.5mlを添加して尿の蒸発および細菌増殖を防止し、尿の容量を記録した。屠殺時に大幹血を採取し、4℃で一夜凝固させた後、3000rpmで30分間遠心分離した。
尿クレアチニン、カルシウムおよびリンならびに血清全アルカリホスファターゼ(tALP)活性、コレステロールおよびトリグリセリドのアッセイに新しい試料を用いた。これらの生化学的パラメーターを、製薬承認基準条件下でMonarch 2000 Chemistry System(マサチューセッツ州レキシントンのインストゥルメンテーション・ラボラトリー・カンパニー(Instrumentation Laboratory Co.))を用いて自動測定した。Podenphant et al., Clinica Chimica Acta 142: 145-148, 1984 の記載に従って、尿ヒドロキシプロリンを測定した。
塩酸ケタミンおよびジアゼパムを各々体重1kgあたり50mgおよび4mgの用量でラットに腔内注射して麻酔した。全骨格および右大腿骨を、Regional High Resolution ソフトウエアを装備したデュアルエネルギーX線吸収計(DEXA;QDR 2000−7.10C、マサチューセッツ州ウォールサムのホロジック(Hologic))を用いてスキャンした。全骨格および大腿骨について、各々、スキャン領域サイズは、28.110×17.805cmおよび5.0×1.902cmであり、分解能は、0.1511×0.0761cmおよび0.0254×0.0127cmであり、スキャン速度は、0.3608mm/秒および0.0956mm/秒であった。全骨格および大腿骨のスキャン画像で全骨格、腰椎および大腿骨の骨ミネラル含量(BMC)および骨ミネラル密度(BMD)の両方を測定した。
ダンカン−クラマー(Duncan-Kramer)のマルチプルレンジ検定(Biometrics 12: 307-310, 1956)に従って統計学的有意さを測定した。乳癌の発生率の分析は、フィッシャー(Fisher)の完全検定(Conover, Practical nonparametric Statistics, 2nd Edition 153-170, 1980)を用いて行った。データは、平均±S.E.M.で表した。
DMBAにより誘導された乳癌の発生に対する影響
図1に示すように、DMBA投与から279日後に対照動物の95%が触知できる乳癌を発生させた。DHEAまたはEM−800での治療はDMBAにより誘導される乳癌の発生を部分的に防止し、その発生率はそれぞれ57%(p<0.01)および38%(p<0.01)であった。興味深いことに、2種の化合物の組み合わせは、各化合物単独の場合よりも有意に高い抑制効果を導いた(DHEAまたはEM−800単独の場合に対してp<0.01)。実際、両方の化合物で治療された動物の群において発生した2つの腫瘍のみが実験終了前に消失した。
メスのラットへのDHEAの長期経皮投与は、全骨格、腰椎および大腿骨の骨鉱物質密度をそれぞれ6.9%(p<0.01)、10.6%(p<0.01)および8.2%(p<0.01)の増加させた(表2)。他方では、EM−800で治療した動物においては有為な変化は見られなかった。さらにそのうえ、両方の化合物を同時投与した場合、得られた値はDHEAのみで達成された値と同等であった。
EM−800での長期治療は血清トリグリセリドおよびコレステロールレベルをそれぞれ72%(p<0.01)および45%(p<0.01)低下させたが、DHEAの長期投与は血清トリグリセリドレベルを60%(p<0.01)低下させ、血清コレステロールレベルには影響しなかった。そのうえ、血清中におけるトリグリセリドおよびコレステロール濃度のそれぞれ42%(p<0.01)および52%(p<0.01)の低下がEM−800およびDHEAの両方で治療された動物において測定された(図3)。
概要
乳腺において、前駆体ステロイドであるデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)からアンドロゲンが形成される。臨床的証拠は、アンドロゲンが乳癌に対して抑制効果を有することを示している。一方、エストロゲンは乳癌の発生および増殖を刺激する。我々は、卵巣切除ヌードマウスにおけるヒト乳癌細胞系ZR−75−1により形成された腫瘍異種移植物の増殖に対するDHEA単独または新たに記載された純粋な抗エストロゲンEM−800との組み合わせの影響を調べた。
ZR−75−1細胞
American Type Culture Collection(Rockville, MD)からZR−75−1ヒト乳癌細胞を得て、記載されたようにして(Poulin and Labrie, Cancer Res. 46: 4933-4937, 1986; Poulin et al., Breast Cancer Res. Treat. 12: 213-225, 1988)、2mM L−グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、100 IUペニシリン/ml、100μgストレプトマイシン/ml、および10%ウシ胎児血清を補足したRPMI 1640培地中、95%空気/5% CO2の加湿雰囲気下、37℃にて単層としてルーチンに培養した。0.05%トリプシン:0.02% EDTA(w/w)で処理後、細胞を毎週継代した。この報告に記載する実験に使用する細胞培養物は93代継代された細胞系ZR−75−1に由来するものであった。
メスのホモ接合Harlan Sprague-Dawley(nu/nu)胸腺切除マウス(生後28ないし42日)をHSD(Indianapolis, Indiana, USA)から得た。ラミナーエアーフローフード(laminar air flow hood)中エアーフィルター付き天井を有するビニール製ケージにてマウスを飼育し、病原体を制限した条件下に維持した。ケージ、寝わらおよびエサを使用前にオートクレーブした。水をオートクレーブし、酸性にしてpH2.8とし、任意に飲ませた。
腫瘍細胞接種1週間前に、動物1匹あたり0.25mlのAvertin(アミリックアルコール:0.8g/100ml 0.9% NaCl;およびトリブロモエタノール:2g/100ml 0.9% NaCl)を腹腔内注射することにより麻酔下でマウスの両側の卵巣を切除(OVX)した。単層を0.05%トリプシン/0.02% EDTA(w/w)で処理した後、対数増殖期の1.5x106個のZR−75−1細胞を集め、25% Matrigelを含む0.1mlの培地に懸濁し、すでに記載されているようにして(Dauvois et al., Cancer Res. 51: 3131-3135, 1991)長さ1インチの20−ゲージの注射針を用いて動物の両脇腹に皮下接種した。腫瘍の増殖を容易にするため、0.9% NaCl、5%エタノール、1%ゼラチンからなる担体中の10μgのエストラジオール(E2)を5週間にわたり各動物に毎日皮下注射した。触知可能なZR−75−1腫瘍の出現後、カリパスを用いて腫瘍直径を測定し、0.2ないし0.7cmの直径の腫瘍を有するマウスをこの研究のために選別した。
対照OVX群マウス以外のすべての動物に、0.2mlの0.9% NaCl、5%エタノール、1%ゼラチン中の0.5μgのエストロン(E1)を毎日皮下注射した。示された群において、0.02mlの体積中の0.3、1.0または3.0mg/動物の用量のDHEAを、腫瘍増殖部位の外側の背中の皮膚部位に毎日2回経皮的に投与した。DHEAを50%エタノール、50%プロピレングリコールに溶解した。以前記載されたようにして(Gauthier et al., J. Med. Chem. 40: 2117-2122, 1997)、Laboratory of Molecular Endocrinology of the CHUL Research CenterにおいてEM−800((+)−7−ピバロイルオキシ−3−(4’−ピバロイルオキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−(2’’−ピペリジノエトキシ)フェニル)−2H−ベンゾピラン)が合成された。EM−800を4%(v/v)エタノール、4%(v/v)ポリエチレングリコール(PEG)600、1%(w/v)ゼラチン、0.9%(w/v)NaCl中に溶解した。指示された群の動物には、15μg、50μg、または100μgのEM−800を単独で、あるいはDHEAと組み合わせて毎日経口投与し、OVX群の動物には、担体(0.2mlの4%エタノール、4% PEG600、1%ゼラチン、0.9% NaCl)のみを与えた。1週間に1回、腫瘍をカリパスにて測定した。縦横2つの直径(LおよびW)をcmで記録し、式:L/2xW/2xπ(Dauvois et al., Cancer Res.51: 3131-3135, 1991)を用いて腫瘍面積(cm2)を計算した。治療初日に測定した面積を100%とし、腫瘍サイズの変化を初期腫瘍面積に対するパーセンテージとして表した。皮下腫瘍の場合、一般的には、腫瘍の3次元的体積を正確に評価することは不可能なので、腫瘍面積のみを測定した。治療291日目(あるいは9.5カ月目)に動物を屠殺した。
DHEA、EM−800による効果、および時間、ならびに治療開始時および終了時において行った同じ動物における繰り返し測定(群ファクター中の対象)を評価する分散(ANOVA)の分析を用いて腫瘍サイズに対する治療効果の統計学的有意さを評価した。治療についての時間0および9.5カ月における繰り返し測定はランダム化された動物のブロックを構成する。かくして、ブロック中の効果として時間が分析されるが、両方の治療はブロック間の効果として評価される。主な効果の間のすべての相互作用がモデル中に含まれる。群中の主題をエラーターム(error term)として用いて治療ファクターおよびそれらの相互作用の有意さを分析した。データを対数変換した。ANOVAの基礎となる仮定は、残差の正規性および分散の均一性を仮定するものである。
データを、各群12〜15匹のマウスの平均値±標準偏差(SEM)として表す。
図4Aに示すように、1日に0.5μgの用量のエステロンを皮下注射された卵巣切除ヌードマウスにおいてヒトZR−75−1腫瘍は291日目に9.4倍に増大したが、担体のみを与えられた対照OVXマウスにおいては腫瘍サイズは研究期間中に元の値の36.9%に減少した。
本発明の好ましい化合物の、メスの卵巣切除ラットのコレステロールレベルに対する影響
動物および処理
卵巣切除時に体重約190gの生後50ないし60日のSprague-Dawleyラット(Crl:CD(SD)Br)(Charles River Laboratory, St-Constant, Canada)を使用した。手術前に、動物を周囲の環境(温度22±3℃;湿度50±20%;明12時間−暗12時間のサイクル、7時15分に照明オン)に1週間馴らした。1ケージあたり3匹の動物を飼育し、水道水およびペレット状の保証された齧歯類用エサ(Lab Diet 5002, Ralston Purina, St-Louis, MC)を自由に取らせた。実験動物のケアおよび使用に関するCCACガイドに従ってCanadian Council on Animal Care認可施設において実験が行われた。
群 1: OVX 対照
群 2: OVX + EM-800 (0.01 mg/kg, po, ID)
群 3: OVX + EM-800 (0.03 mg/kg, po, ID)
群 4: OVX + EM-800 (0.1 mg/kg, po, ID)
群 5: OVX + EM-800 (0.3 mg/kg, po, ID)
群 6: OVX + EM-800 (1 mg/kg, po, ID)
群 7: OVX + EM-01538 (0.01 mg/kg, po, ID)
群 8: OVX + EM-01538 (0.03 mg/kg, po, ID)
群 9: OVX + EM-01538 (0.1 mg/kg, po, ID)
群 10: OVX + EM-01538 (0.3 mg/kg, po, ID)
群 11: OVX + EM-01538 (1 mg/kg, po, ID)
群 12: OVX + ラロキシフェン (EM-1105) (0.01 mg/kg, po, ID)
群 13: OVX + ラロキシフェン (EM-1105) (0.03 mg/kg, po, ID)
群 14: OVX + ラロキシフェン (EM-1105) (0.1 mg/kg, po, ID)
群 15: OVX + ラロキシフェン (EM-1105) (0.3 mg/kg, po, ID)
群 16: OVX + ラロキシフェン (EM-1105) (1 mg/kg, po, ID)
群 17: 無処理対照
Boehringer Mannheim Diagnostic Laboratory Systemsを用いて全血清コレステロールおよびトリグリセリドレベルを調べた。
アンドロステン−3β,17β−ジオール(5−ジオール)は固有のエストロゲン作動性の活性を有する。さらに、性ステロイドの前駆体として、それは末梢内分泌組織において活性アンドロゲン類および/または他のエストロゲン類に変換される。骨重量に対する5−ジオール作用のアンドロゲン作動性要素およびエストロゲン作動性要素の総体的重要性を評価するために、生後24週間のラットを卵巣切除し、1日あたり2、5または12.5mgの5−ジオール単独または抗アンドロゲン剤フルタミド(FLU、10mgを1日1回皮下注射)、および/または抗エストロゲン剤EM−800(100μgを1日1回皮下注射)と組み合わせて12カ月治療した。治療11カ月後に骨鉱物質密度(BMD)を測定した。OVX後11カ月間に、卵巣切除(OVX)は大腿骨BMDを12.8%減少させたが(p<0.01)、最高用量の5−ジオールは失われた大腿骨BMDの34.3%を回復させた(p<0.01)。FLUの同時投与は、大腿骨BMDに対する5−ジオールの刺激効果を妨げたが、EM−800の添加により、5−ジオール単独と比較してさらに28.4%の刺激を生じさせた。5−ジオール、FLUおよびEM−800の同時投与はEM−800の効果(27%)を示しただけであった。なぜなら、5−ジオールの効果はFLUによって完全にブロックされたからである。腰椎のBMDに関して同等の結果を得たが、12.5mgの5−ジオール単独、12.5mgの5−ジオール+EM−800、または5−ジオール+FLU+EM−800を投与されたOVXラットの腰椎BMDは無処理動物の値と有意に変わりない値にまで回復した。骨体積および小柱数に対する5−ジオールの刺激効果、ならびにFLUにより廃止された近位脛骨幹端の続発性スポンギオーサの小柱分離に対する抑制効果が、組織形態の分析により示されたが、EM−800により該効果はさらに促進されなかった。5−ジオールでの治療後に得られた血清アルカリ性ホスファターゼ活性に対するこの著しい刺激は、FLUの同時投与により57%逆行した(12.5mgの5−ジオール単独に対してp<0.01)。5−ジオールでの治療は、尿のクレアチニンに対するカルシウムの割合に対しては統計学的に有意な抑制効果を示さなかった。最高用量の5−ジオールは血清コレステロールの有意な23%(p<0.01)の減少を引き起こしたが、EM−800の添加は血清コレステロールを62%減少させた(p<0.01)。このデータは、骨形成に対する5−ジオールの刺激効果を明確に示し、5−ジオールが弱いエストロゲンであっても、骨形成に対するその刺激効果がアンドロゲン作動性効果によって優勢に維持されることを示唆する。そのうえ、EM−800および5−ジオールの骨量に対する付加的な刺激効果は、ラットにおける抗エストロゲンEM−800の骨節約効果を示すものである。5−ジオールおよびEM−800の両方のコレステロール低下活性は、心臓血管系の疾患の予防に関して興味深い有用性がありうる。
本発明の好適な化合物の合成例
(S)-(+)-7-ヒドロキシ-3-(4'-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-(4''-(2'''-ピペリジノエトキシ)フェニル)-2H-1-ベンゾピラン塩酸塩 EM-01538 (EM-652, HCl)の合成
工程C:3,4−ジヒドロピラン、p−トルエンスルホン酸一水和物、酢酸エチル;窒素下25℃、16時間、ついでイソプロパノール中で結晶化。
(1)ピペリジン、トルエン、Dean & Stark装置、窒素下還流;(2)1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン、DMF、還流3時間;
(3)CH3MgCl、THF、−20〜0℃、ついで室温24時間;
工程G、H:(1S)-(+)-10-カンファースルホン酸、アセトン、水、トルエン、室温、48時間。
工程HHR:母液の再利用および工程HHの洗浄
(S)-10-カンファースルホン酸、還流;36時間、ついで室温16時間。
工程I:
(1)DMF水溶液、Na2CO3、酢酸エチル;
(2)エタノール,希HCl;
(3)水。
アンドロスト-5-エン-3β,17β-ジオールのプロドラッグの生物学的利用能のインビボアッセイ
1)原理
性ステロイド前駆体のプロドラッグの生物学的利用能のアッセイを該化合物の単独の経口投与後の該化合物の血漿濃度の測定により雄性Sprague Dawleyラットにおいて実施した。
体重275-350gの雄性Sprague Dawleyラット [Crl:CD(SD)Br]をCharles-River Canada社から入手し、馴化期間はケージあたり2匹を飼育し、研究期間は個々に飼育した。該動物を12時間 明: 12時間 暗 (08:00に点灯)の措置下に維持した。該動物は認証げっ歯類食餌 (Lab Diet # 5002、ペレット)を与えられ、水道水は自由摂取可能にした。投与前の夕方に開始して、ラットを絶食させた(水のみ利用)。
経口吸収およびAUCsを図12および13に示した。
以下に、例示でありこれに限定されるものではないが、好適な活性SERM EM-800またはEM-1538および好適な活性性ステロイド前駆体 DHEA、EM-1304またはEM-01474-Dを利用するいくつかの医薬組成物を記載する。本発明の他の化合物またはその組成物は、EM-800またはEM-1538、DHEA、EM-1304またはEM-01474-Dに代えて(または加えて)用いることができる。活性成分の濃度は本明細書中に記載するように広い範囲で異なりうる。含まれうる他の成分の量およびタイプは同業者に周知である。
以下に、例示でありこれに限定されるものではないが、好適な活性SERM EM-800またはEM-1538および好適な活性性ステロイド前駆体 DHEA、EM-1304またはEM-01474-Dを利用するいくつかのキットを記載する。本発明の他の化合物またはその組成物は、EM-800またはEM-1538、DHEA、EM-1304またはEM-01474-Dに代えて(または加えて)用いることができる。活性成分の濃度は本明細書中に記載するように広い範囲で異なりうる。含まれうる他の成分の量およびタイプは同業者に周知である。
Claims (7)
- アテローム性動脈硬化症、膣乾燥および筋肉量の減少からなる群から選択される症状の治療または該症状に罹患する危険性を減ずるための、
a)薬学上許容される賦形剤、希釈剤または担体、および、
b)デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオール、
アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオール3アセテート(EM−1304)
アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールジアセテート(EM−1305−CS)
アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオール3アセテート17ベンゾエート(EM−1397)
アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールジベンゾエート(EM−1400)
アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールジプロピオネート(EM−1410)および
アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールジヘミスクシネート(EM−1474−D)
からなる群から選択される少なくとも1の性ステロイド前駆体の治療有効量を含有し、下記式で示される選択的エストロゲン受容体モジュレーターの治療有効量と組み合わせて投与されるものである医薬組成物。
- アテローム性動脈硬化症、膣乾燥および筋肉量の減少からなる群から選択される症状の治療または該症状に罹患する危険性を減ずるための、
a)薬学上許容される賦形剤、希釈剤または担体、
b)デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオール、
アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオール3アセテート(EM−1304)
アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールジアセテート(EM−1305−CS)
アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオール3アセテート17ベンゾエート(EM−1397)
アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールジベンゾエート(EM−1400)
アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールジプロピオネート(EM−1410)および
アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールジヘミスクシネート(EM−1474−D)
からなる群から選択される少なくとも1の性ステロイド前駆体の治療有効量、および、
c)下記式で示される選択的エストロゲン受容体モジュレーターの治療有効量
を含有する医薬組成物。
- 性ステロイド前駆体が、デヒドロエピアンドロステロンおよびアンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールからなる群から選択される、請求項1または請求項2に記載の医薬組成物。
- 性ステロイド前駆体がデヒドロエピアンドロステロンである、請求項1から3いずれか1項に記載の医薬組成物。
- 該組成物が、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオール、
アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオール3アセテート(EM−1304)
アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールジアセテート(EM−1305−CS)
アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオール3アセテート17ベンゾエート(EM−1397)
アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールジベンゾエート(EM−1400)
アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールジプロピオネート(EM−1410)および
アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールジヘミスクシネート(EM−1474−D)
からなる群から選択される少なくとも1の性ステロイド前駆体の治療有効量を含有する第1の容器および;下記式で示される選択的エストロゲン受容体モジュレーターの治療有効量を含有する第2の容器を含有するキットの形態で提供されるものである、請求項2−6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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