KR100944261B1 - 디하이드로에피안드로스테론(ｄｈｅａ) 또는 그 동족체와복합한 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자 - Google Patents

디하이드로에피안드로스테론(ｄｈｅａ) 또는 그 동족체와복합한 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자 Download PDF

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Abstract

인간을 포함하여 허용가능한 온혈 동물에게, 특히 일반식 (1)의 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자와 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론 술페이트, 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 및 생체내에서 상기의 전구체 중 하나로 전환되는 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 어떠한 양의 성 스테로이드 전구체를 투여하는 것을 포함하는, 골다공증, 유방암, 고콜레스테롤증, 고지방혈증 또는 아테롬성 동맥경화증을 저해 및/또는 의료적 치료하는 신규한 방법. 골다공증의 발전을 저해 및/또는 의료적 치료하기 위해, 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자 및/또는 성 스테로이드 전구체와 함께 추가로 비스포스포네이트의 투여가 제시된다. 또한 본 발명에서 활성 성분(들)의 전달을 위해 유용한 약리적 조성물 및 키트(들)를 제시한다.
일반식 (1)
Figure 112000026317845-pct00054

Description

디하이드로에피안드로스테론(ＤＨＥＡ) 또는 그 동족체와 복합한 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자{SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATOR IN COMBINATION WITH DENYDROEPIANDROSTERONE (DHEA) OR ANALOGUES}
본 발명은 신규한 복합 치료를 이용하여 인간을 포함한 허용가능한 온혈 동물에서 골다공증, 고콜레스테롤증, 고지방혈증 또는 아테롬성 동맥경화증을 치료하거나 그 가능성 또는 습득성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 그 복합 치료는 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자(SERM)를 투여하고 환자에서 성 호르몬 전구체의 수준을 증가시키는 것을 포함한다. 상기 전구체는 디하이드로에피안드로스테론(DHEA), 디하이드로에피안드로스테론 술페이트(DHEA-S) 및 안드로스트-3-엔-3β,17β-디올(3-디올)로 구성되는 군으로부터 선택된다. 또한 본 발명은 상기의 복합 치료를 실행하기 위한 키트 및 약리적 조성물에 관한 것이다.
다른 몇몇 영장류의 동물과 함께 인간은, 안드로스텐디온(4-디온)으로 전환하고 이어서 피하 조직에서 활성 안드로겐 및/또는 에스트로겐으로 전환하는 다량의 전구체 스테로이드 디하이드로에피안드로스테론 술페이트(DHEA-S)와 디하이드로에피안드로스테론(DHEA)을 분비하는 부신을 갖는 점에서 독특하다(Labrie 외, In:Important Advances in Oncology, Edited by V.T.de Vita, S.Hellman, S.A.Rosenberg, J.B.Lippincott, 필라델피아, 193-217, 1985; Labrie, Moi. Cell. Endocrinol., 78:C113-C118, 1991; Labrie 외, In Signal Transduction in Testicular Cells. Ernst Schering Research Foundation Workshop. Edited by V.Hansson, F.O.Levy, K. Tasken, Springer-Verlag, Berlin-New York(Suppl.2) , pp.185-218, 1996; Labrie 외, Steroids, 62:148-158, 1997). 최근의 연구(Labrie 외, J.Clin. Endocrinol. Metab., 82:2403-2409, 1997)에서, 본 발명자들은 20 내지 80 연령의 남성 및 여성 모두에서 디하이드로에피안드로스테론(DHEA), DHEA-술페이트(DHEA-S), 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올(5-디올), 5-디올-S, 5-디올 지방산 에스테르 및 안드로스텐디온의 순환 레벨이 극적으로 퇴보하는 것을 설명하였다.
여성의 노화에 따른 내생 안드로겐의 현저한 감소에도 불구하고 폐경 후의 여성에게 안드로겐을 사용하는 것은 대부분 제한되어 왔다. 이것은 안드로겐에 따라 바람직하지 않은 지질 프로파일을 나타내는 종래의 연구에 기초하여 심장 혈관성 질병의 위험이 증가하기 때문이다. 그러나 최근의 연구들은 에스트로겐 단독에 비하여 에스트로겐과 안드로겐을 혼합하여 치료한 경우 콜레스테롤, 트리글리세리드, HDL, LDL 및 HDL/LDL 비율의 혈청 수준에 심각한 영향을 주지 않는 것을 발견하였다(Sherwin 외, Am. J. Obstet Gynecol., 156:414-419, 1987). 이러한 결과에 일치하여, 안드로겐의 영향을 우세하게 갖는 화합물인 DHEA가 혈청의 지질 프로파일에 대해 명백하게 어떠한 유독한 효과도 갖지 않는 것을 발견하였다(Diamond 외, J.Endocrinol., 150:543-550, 1996). 유사하게, 에스트라디올 + 테스토스테론을 주 입시켜 6개월 치료 후, 콜레스테롤, 그 하위 부분들 또는 트리글리세리드의 농도에 있어서 에스트라디올 단독 치료 이상의 변화가 관찰되지 않았다(Burger 외, Br Med. J. Clin. Res. Ed.,294:936-937, 1987). 인간을 대상으로 한 연구에서 혈청 DHEA-S와 저밀도 리포단백질은 역의 상관관계를 보임을 언급해야 한다(Parker 외, Science, 208:512-514, 1980). 보다 최근에, 저 혈청 테스토스테론 및 DHEA 그리고 증가된 내장의 지방, 보다 높은 심장 혈관성 위험의 변수간에 상관관계가 밝혀졌다(Tchernof 외, Metabolism, 44:513-519, 1995).
5-디올은 환원성 17β-히드록시스테로이드 디하이드로게나아제(17β-HSD)의 작용을 통해 DHEA로부터 생합성되는 화합물이고 약한 에스트로겐이다. 이것은 래트의 전뇌하수체선 시토졸에서 에스트로겐 수용체에 대해 17β-에스트라디올(E2)보다 85-배 낮은 친화력을 갖고(Sirnard 및 Labrie, J.Steroid Biochem., 26:539-546, 1987) 인간의 자궁근층 및 유방암 조직에서 동일한 변수로 관찰되어 그 자료를 추가로 확증한다(Kreitnann 및 Bayard, J.Steroid Biochem., 11:1589-1595, 1979; Adams 외, Cancer Res., 41:4720-4926, 1981; Poulin 및 Labrie, Cancer Res., 46:4933-4937, 1986). 그러나 성인 여성의 혈장 수준 범위 내의 적절한 농도에서, 5-디올은, 인간의 유방 종양 ZR-75-1 세포에서 프로게스테론의 수용체 수준과 세포의 증식을 강화시키고(Poulin 및 Labrie, Cancer Res., 46:4933-4937, 1986) MCF-7 세포에서 52kDa 당단백질의 에스트로겐-의존 합성을 증가시킨다(Adams 외, Cancer Res., 41:4720-4926, 1981).
상기 기술한대로, 연령과 연관하여 DHEA, DHEA-5 및 5-디올의 혈청 수준의 감소가 알려져 있고, 유사하게 피하의 목적 조직에서 안드로겐과 에스트로겐의 형성이 연령-의존하여 극적으로 감소한다. DHEA-S 및 DHEA 분비의 그러한 변화가 성 호르몬에 의해 자극되는 생화학적 및 세포의 기능에 현저한 감소를 야기시킨다. 결과적으로, 최근 DHEA 및 DHEA-S는 성 호르몬의 감소 및/또는 불균형과 연관하여 다양한 질병을 치료하는데 이용되고 있다.
남성과 여성 모두에게 영향을 주는 질병인 골다공증은 안드로겐 및 에스트로겐의 감소와 관계있다. 에스트로겐이 뼈의 퇴화율을 감소시키는 한편 안드로겐은 뼈의 질량을 확대시키는 것으로 보인다. 그러나 일반적으로 골다공증을 위해 이용하는 에스트로겐 대체 치료는 에스트로겐에 의해 유도되는 자궁내막암의 위험과 자궁내막의 증식을 중화하기 위하여 프로게스틴의 첨가를 요구한다. 게다가, 에스트로겐과 프로게스틴 두가지 모두가 유방암의 위험을 증가시키므로(Bardon 외, J.Clin. Endorinol. Metab., 60:692-697, 1985; Colditz 외, N. Engl. J.Med., 332:1589-1593, 1995), 에스트로겐-프로게스틴 대체 치료의 시술은 제한된 수의 여성 및, 일반적으로 매우 짧은 시간 동안 허용된다.
여러 연구에서 골다공증이 남성 안드로겐 결핍의 임상 징후라고 제안한다(Baran 외, Calcif. Tissue Res., 26:103-106, 1978; Odell 및 Swerdloff, West J.Med. 124:446-475, 1976; Smith 및 Walker, Calif. Tissue Res., 22(Suppl.):225-228, 1976). 안드로겐 치료가, 난드롤론(nandrolone) decanoate에서 관찰된 대로, 폐경 후 여성의 척추뼈 미네랄 밀도를 증가시키는 것을 발견하였다(Need 외, Arch. Intern. Med., 149:57-60, 1989). 그러나 안드로겐 의 부작용이 환자의 50%에서 보고된다. 대부분의 현존하는 모든 치료들이 뼈 손실의 감소를 제한하는 한편, 동화작용의 스테로이드 난드롤론의 사용으로 뼈 질량의 증가가 관찰되므로 그러한 수치는 흥미있는 것이다. 안드로겐에 의한 뼈 형성의 유사한 자극이 저생식선의 남성에게 제안되었다(Baran 외, Calcif. Tissue Res., 26:103, 1978). Labrie 외는 폐경 후의 여성에게 DHEA를 12개월 동안 처방하고 뼈 형성의 자극 정도를 보고한다(J.Clin. Endocrinol. 82:3498-3505, 1997).
유방암을 갖도록 유전적으로 조작된 C3H 생쥐에서 DHEA(450mg/kg, b.w.,일주일에 3회)는 유방 종양의 출현을 현저하게 지연시킨다(Schwartz, Cancer Res., 39:1129-1132, 1979). 게다가, 저 혈청 DHEA 수준을 갖는 사람에서 방광암의 발전 위험이 증가한다(Gorden 외, Cancer Res., 51:1366-1369, 1991).
미국 특허 5,550,107호는 허용가능한 온혈 동물에서 유방암 및 자궁내막암의 치료방법에 관한 것이고 이것은 복합 치료의 일부로서 외과술(난소 절제술) 또는 화학적 방법(LHRH 촉진제, 예컨대 [D-Trp6, des-Gly-NH2 10]LHRH )에틸아미드, 또는 길항제)에 의해 난소 호르몬의 분비를 저해하는 것이다. 항에스트로겐, 안드로겐, 프로게스틴, 성 호르몬 형성(특히, 17β-히드록시스테로이드 디하이드로게나아제- 또는 아로마타아제-촉매의 성 스테로이드의 생산)의 저해제, 프로락틴 분비의 저해제 및 성장 호르몬과 ACTH 분비의 저해제가 논의된다. 그 대응 출원이 국제 공개 번호 WO 90/10462로 공개 되었다.
부가로, 심장 혈관성 질병이 DHEA 및 EHEA-S의 혈청 수준의 감소와 연관하고 DHEA와 EHEA-S 두가지 모두가 이러한 질병을 예방 또는 치료하기 위해 제안되어 왔다(Barrett-Connor 외, N.Engl.J.Med. 315:1519-1524, 1986).
노령의 Sprague-Dawley 래트에서, Schwartz(in Kent, Geriatrics 37:157-160, 1982)는 섭취되는 음식과 관계없이 래트의 중량이 DHEA에 의해 600에서 550g으로 감소하는 것을 관찰하였다. Schwartz(Cancer 39:1129-1132, 1979)는, DHEA(450mg/kg, 1주일에 3회)가 주입된 C3H 생쥐의 체중이 현저하게 줄고 컨트롤 동물에 비해 노화가 증가하며 체내 지방이 감소하고 보다 활동적인 것을 발견하였다. 식욕의 감소 또는 음식의 제한 없이 체중의 감소를 얻는다. 게다가, DHEA는 성숙기에 살이 찌도록 조작된 동물에서 체중의 증가를 막는다(in Kent, Geriatrics 37:157-160, 1982).
마른 Zcher 래트에 DHEA를 투여하면 섭취의 증가에도 불구하고 체중의 증가가 감소한다. 처리된 동물은, 대체로 DHEA가 음식물 대사를 증가시키며, 보다 적은 지방 패드를 가지게 하므로 보다 낮은 체중의 증가와 지방 축적이 야기된다(Svec 외, Proc. 2nd Int. Conf. Cortisol and Anti-Cortisols, Las Vegas, Nevada, USA,p.56 abst.,1997).
Avy 돌연변이 생쥐(Yen 외, Lipids 12:409-413, 1977)와 Zucker 래트(Cleary 및 Zisk, Fed. Proc. 42:536,1983)에서 비만이 증가하는 것이 관찰되었다. DHEA-처리된 C3H 생쥐는 컨트롤보다 어린 외형을 갖는다(Schwartz, Cancer Res. 39:1129-1132, 1979).
DHEA는 콜레스테롤-비육된 토끼의 골다공증 발생률을 감소시켰다(Gordon 외, J.Clin.Invest.82:712-720, 1988; Arad 외, Arteriosclerosis 9:159-166, 1989). 게다가, DHEA-S의 높은 혈청 농도는 인간에서 심장 혈관 질병으로 인한 사망에 대응하여 보호효과를 갖는다(Barrett-Connor 외, N.Engl.J.Med. 315:1519-1524, 1986). 따라서 DHEA와 DHEA-S의 순환 레벨은 심장 혈관 질병으로 인한 사망에 대해 역으로 작용하고(Barrett-Connor 외, N.Engl.J.Med. 315:1519-1524, 1986), 떨어지는 면역력과 동시에 감소한다(Thoman 및 Weigle, Adv. Immunol. 46:221-222, 1989). 안간에 대한 연구는 태아의 혈청 DHEA-S와 저 밀도 당단백질(LDL) 수준간의 역비례 관계를 보여준다(Parker 외, Science 208:512, 1980).
안드로겐 및 에스트로겐 치료의 이점 뿐 아니라 DHEA의 사용을 국제 출원 공개 WO 94/16709에서 논의한다.
종래에 관찰된 상관성이, 유효하고 또는 바람직하지 않은 부작용을 제외시키며, 또는 여기서 기술하는 복합 치료로서 치료 또는 예방 방법을 제공한다고는 믿어지지 않는다.
발명의 요약
따라서 본 발명의 목적은, 바람직하지 않은 부작용을 최소화하며 골다공증, 고콜레스테롤증, 고지방혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 유방암, 자궁내막암, 난소암 및 자궁암을 치료하는 유효한 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 목적은 상기 질병들의 습득 위험성을 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 목적은 상기 방법을 적용하기 적절한 키트 및 약리적 조성물을 제공하는 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 상기 치료 또는 상기 감소가 요구되는 환자를 위해, 디하이드로에피안드로스테론(DHEA), 디하이드로에피안드로스테론-술페이트(DHEA-S) 및 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올(5-디올)로 구성되는 군에서 선택된 성 스테로이드 전구체의 수준을 증가시키고, 부가로 상기 환자에게 복합 치료의 일부로서 치료상으로 유효한 양의 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자(SERM)를 투여하는 것으로 이루어지는 골다공증의 습득 위험을 감소 또는 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 치료 또는 상기 감소가 요구되는 환자를 위해, 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론-술페이트 및 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올로 구성되는 군에서 선택된 성 스테로이드 전구체의 수준을 증가시키고, 부가로 상기 환자에게 복합 치료의 일부로서 치료상으로 유효한 양의 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자를 투여하는 것으로 이루어지는 고콜레스테롤증의 습득 위험을 감소 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 치료 또는 상기 감소가 요구되는 환자를 위해, 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론-술페이트 및 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올로 구성되는 군에서 선택된 성 스테로이드 전구체의 수준을 증가시키고, 부가로 상기 환자에게 복합 치료의 일부로서 치료상으로 유효한 양의 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자를 투여하는 것으로 이루어지는 고지방 혈증의 습득 위험을 감소 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 치료 또는 상기 감소가 요구되는 환자를 위해, 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론-술페이트 및 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올로 구성되는 군에서 선택된 성 스테로이드 전구체의 수준을 증가시키고, 부가로 상기 환자에게 복합 치료의 일부로서 치료상으로 유효한 양의 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자를 투여하는 것으로 이루어지는 아테롬성 동맥경화증의 습득 위험을 감소 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 치료 또는 상기 감소가 요구되는 환자를 위해, 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론-술페이트 및 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올로 구성되는 군에서 선택된 성 스테로이드 전구체의 수준을 증가시키고, 부가로 상기 환자에게 복합 치료의 일부로서 치료상으로 유효한 양의 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자를 투여하는 것으로 이루어지는 유방암의 습득 위험을 감소 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 치료 또는 상기 감소가 요구되는 환자를 위해, 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론-술페이트 및 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올로 구성되는 군에서 선택된 성 스테로이드 전구체의 수준을 증가시키고, 부가로 상기 환자에게 복합 치료의 일부로서 치료상으로 유효한 양의 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자를 투여하는 것으로 이루어지는 자궁내막암의 습득 위험을 감소 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 치료 또는 상기 감소가 요구되는 환자 를 위해, 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론-술페이트 및 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올로 구성되는 군에서 선택된 성 스테로이드 전구체의 수준을 증가시키고, 부가로 상기 환자에게 복합 치료의 일부로서 치료상으로 유효한 양의 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자를 투여하는 것으로 이루어지는 자궁암의 습득 위험을 감소 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 치료 또는 상기 감소가 요구되는 환자를 위해, 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론-술페이트 및 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올로 구성되는 군에서 선택된 성 스테로이드 전구체의 수준을 증가시키고, 부가로 상기 환자에게 복합 치료의 일부로서 치료상으로 유효한 양의 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자를 투여하는 것으로 이루어지는 난소암의 습득 위험을 감소 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론-술페이트, 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 및 생체내에서 전술한 어떠한 전구체로 전환되는 어떠한 전구약물(prodrug)로 구성되는 군에서 선택되는 치료상으로 유효한 양의 하나 이상의 성 스테로이드 전구체를 함유하는 첫번째 용기를 포함하고; 치료상으로 유효한 양의 하나 이상의 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자를 함유하는 두번째 용기를 추가로 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 a)약리적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체; b)디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론-술페이트, 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 및 생체내에서 전술한 어떠한 전구체로 전환되는 어떠한 전구약물로 구성되는 군에서 선택된 치료상으로 유효한 양의 하나 이상의 성 스테로이드 전구체; 그리고 c)치료상으로 유효한 양의 하나 이상의 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자를 포함하는 약리적 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 그러한 복위가 필요한 환자에게 예방상 유효한 양의 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자를 투여하는 것을 포함하는 유방암 습득 위험성을 감소시키는 방법을 제공한다.
유방암의 습득 가능성을 감소시키는 한 구체예에서, SERM 투여와 성 스테로이드 전구체의 투여를 함께 하는 것이 바람직하다. 그러나, 또한 본 발명은, 예를 들어 도 1과 2에 제시한 바대로 SERM만을 단독으로 투여하여 전구체를 투여하지 않고도 상당한 예방 효과를 얻는 것을 포함한다. 이러한 목적의 바람직한 SERM들은 여기서 기술한 다른 용도의 것들과 동일하다. 바람직한 투여량 및 투여 방법도 동일하다.
여기서 이용한대로, 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자(SERM)는 유방 조직에서 직접 또는 에스트로겐 수용체 길항제("항에스트로겐")로서의 활성 대사 기능을 통해 뼈 조직 및 혈청 콜레스테롤 레벨에 에스트로겐 또는 에스트로겐과 같은 효과(즉 혈청 콜레스테롤을 감소시킴으로써)를 제공하는 화합물이다. 시험관 또는 인간 또는 래트의 유방 조직에서 에스트로겐 수용체의 길항제로서 기능하는 비-스테로이드성 화합물은(특히 그 화합물이 인간의 유방암 세포에서 항에스트로겐으로서 작용한다면) SERM으로서 기능할 것 같다. 바꾸어 말해, 스테로이드성 항에스트로겐은 그들이 혈청 콜레스테롤에 어떠한 이로운 효과를 발휘하지 않기 쉬우므로 SERM으로서 기능하지 않는다. 본 발명자들이 실험하고 SERM으로서의 기능을 발견한 비-스테로이드성 항에스트로겐은 EM-800, EM-01538, 라록시펜(Raloxifene), 타목시펜(Tamoxifen) 및 드롤록시펜(Droloxifene)이 있다. 스테로이드성 항에스트로겐 ICI 182,780을 실험하였으나 SERM으로서의 기능을 발견하지 못했다. 본 발명에서 SERM은, 이러한 화합물을 항에스트로겐으로 사용하는 당해 기술에서 공지된 동일한 양으로 투여된다.
본 발명자들은 혈청 콜레스테롤에 유익한 효과의 SERM과 뼈 및 혈청 지질에 유익한 에스트로겐 또는 에스트로겐과 같은 효과의 상관 관계를 주목한다. 조사를 통해 발견한 SERM은 뼈의 질량, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 레벨 모두에서 유리하게 작용한다. 학설에 의해 제한을 두려는 의도는 아니나, 바람직하게도 많은 SERM들이 하나 내지 두개의 탄소 원자에 의해 연결된 두개의 방향족 고리를 갖고, 수용체에 의해 가장 잘 인식되는 분자의 전술한 부분에 의해 에스트로겐 수용체와 상호작용하는 것으로 예상된다. 바람직한 SERM들은 다른 조직에 심각한 길항적 특성을 갖지 않으며 유방 조직에서 선택적으로 길항적 특성을 야기시키는 측쇄를 갖는다. 따라서, SERM들은 놀랍게도 뼈 및 혈액(여기서 지질 및 콜레스테롤의 농도가 바람직한 영향을 받는다)에서 촉진제로서 기능하면서, 유방에서는 길항제로서 바람직하게 기능한다. 콜레스테롤 및 지질에 대한 바람직한 효과란, 바꾸어 말해 부적절한 콜레스테롤 및 지질 레벨에 의해 영향을 받는다고 알려진 아테롬성 동맥 경화증에 대항한 바람직한 효과로 해석된다.
여기서 기술한대로 본 발명으로 치료하는 모든 질병은 바람직하게 안드로겐 에 반응한다. 본 발명자들은 안드로겐 자체를 이용한다기보다 DHEA, DHEA-S, 5-디올 또는 어떠한 성 스테로이드 전구체로 전환되는 전구약물과 같이 성 스테로이드 전구체를 이용한다. 하나에 유리하게 반응하는 어떠한 조직이 다른 것들에도 유리하게 반응하는 경향이 있다고 믿어진다. 활성 대사물의 전구약물 형태는 당해 분야에 잘 알려져 있다. 예컨대 H. Bundgaard "Design and Application of Prodrugs"(In:A Textbook of Drug Design and Development, Edited by H.Bundgaard and P.Krogsgaard-Larsen; Harwook Academic Publishers GmbH, Chur:Switzerland, 1991)의 내용이 여기서 참조로써 관계한다. 특히 154-155페이지에 생체내에서 각 기능기로 전환하는 다양한 기능군의 활성 대사물 및 적절한 상응하는 전구약물군이 기술되어 있다. 환자의 성 스테로이드 전구체 레벨을 본 발명에 따라 증가시키려면 통상적으로 그러한 전구체 또는 그러한 전구체의 전구약물을 투여함으로써 성취된다. 안드로겐 대신 전구체를 이용함으로써 목적이 아닌 조직에서 바람직하지 않은 안드로겐 활성을 감소시킨다. 조직은 천연의 그리고 보다 조절된 절차를 통해서만 DHEA와 같은 전구체를 안드로겐으로 전환시킨다. 큰 비율의 안드로겐이 피하 조직에서 부분적으로 제공되고 다른 조직에서는 다른 한도를 이용한다.
본 발명에 따라 치료되는 암은 에스트로겐 활성과 역으로 반응한다. 반면에, 골다공증, 고콜레스테롤증, 고지방혈증 및 아테롬성 동맥경화증은 에스트로겐 또는 에스트로겐과 같은 활성에 순응하여 반응한다. 본 발명에 따라 SERM을 사용함으로써 특정 다른 조직에 바람직하지 않은 효과를 주지 않으면서 목적 조직에 바람직한 효과를 제공할 수 있다. 예를 들어, SERM은 유방에 바람직하지 않은 에스트로겐 효 과를 피하면서 뼈(또는 지질 또는 콜레스테롤)에 바람직한 에스트로겐 효과를 가질 수 있다.
따라서 전구체와 SERM 모두 특정 다른 조직에 바람직하지 않은 효과를 최소화하면서 목적 조직에 바람직한 효과를 제공한다. 게다가, 본 발명에 따라 두가지를 함께 사용함으로써 실질적인 시너지 효과를 거둔다. 예를 들어, 에스트로겐과 안드로겐은 다른 메카니즘으로 골다공증에 대항하는 효과를 제공한다(에스트로겐은 뼈의 재흡수를 감소시키고, 안드로겐은 뼈의 형성에 기여한다). 본 발명의 복합 치료는 SERM의 활성을 통해 에스트로겐 또는 에스트로겐과 같은 유리한 효과를 제공하고 뼈에서 전구체를 안드로겐으로의 부분적인 전환을 통해 유리한 안드로겐을 제공한다. 또한 전구체가 에스트로겐을 생산한다고 믿어진다. 지질 또는 콜레스테롤의 조절에서도 동일하게 진실하다(아테롬성 동맥 경화증을 치료 또는 예방하는데 유용한). 유방암, 자궁내막암, 난소암 또는 자궁암에 대항해서도, SERM이 이 바람직한 항에스트로겐 효과를 제공하고 전구체가 바람직한 안드로겐 효과를 제공하는 유사한 시너지 효과가 생산된다(전구체가 에스트로겐으로 전환되는 무수한 경우가 항에스트로겐에 의해 진정되면서). 또한 바람직하지 않은 효과들이 본 발명에서 이용된 복합 치료에 의해 시너지 효과로 인하여 완화된다.
여기서 논의되는 모든 질병에서, 전구체로 생산되는(본 발명에서 안드로겐의 효과를 촉진하기 위해 전구체를 이용할 때) 에스트로겐에 의해 야기되는 유방 조직에서의 어떠한 다른 효과가 SERM의 항에스트로겐 효과에 의해 완화된다.
몇몇 구체예에서, 부가의 안드로겐 효과를 제공하기 위해 프로게스틴을 첨가 한다. 프로게스틴은 안드로겐 수용체 이외의 수용체(예컨대, 글루코코르티코이드 수용체)에 역으로 작용하지 않는, 당해 분야에 알려진 저 투여량으로 이용된다. 그들은 또한 원하지 않는 안드로겐의 부작용이 비교적 없다(예컨대, 여성 환자의 안면 털).
여기서 기술된 바람직한 SERM은 (1)본 발명에서 가능하다고 언급된 모든 질병; (2)치료적 및 예방적 적용 모두; 그리고 (3)바람직한 약리적 조성물 및 키트에 관한 것이다.
한 구체예에서 전구체가 DHEA이다.
또 다른 구체예에서 전구체가 DHEA-S이다.
또 다른 구체예에서 전구체가 5-디올이다.
언급한 질병의 공격 위험을 감소 또는 치료해야 하는 환자는 그러한 질병이 진단되거나 그러한 질병의 습득이 가능한 환자이다.
별도로 언급하지 않는 한, 본 발명에 따른 활성 화합물의 바람직한 복용량(투여 농도 및 방법)은 치료 및 예방의 목적 모두에서 동일하다. 여기서 논의되는 각 활성 성분의 복용량은 치료되는 질병(또는 습득의 가능성을 감소시켜야 하는 질병)에 관계없이 동일하다.
별도로 언급하거나 문맥에서 명백하지 않은 한, 여기서 복용량은, 약리적 부형제, 희석제, 담체 또는 다른 성분들과 같은 부가의 성분이 구체예에 예시된 대로 바람직하게 포함되어 있을지라도 이들에 의해 영향을 받지 않는 활성 화합물의 중량이다. 제약 산업에서 통상적으로 이용되는 어떠한 복용 형태(캡슐, 정제, 주사 등)가 여기서 적절히 이용되고, 용어 "부형제", "희석제" 또는 "담체"는 산업상 그러한 복용 형태로 활성 성분과 함께 통상적으로 포함되는 비활성 성분을 말한다. 예를 들어, 통상의 캡슐, 알약, 장의 코팅, 고체 또는 액체 희석제 또는 부형제, 풍미제, 방부제 등을 포함할 수 있다.
여기서 논의되는 어떠한 치료에 이용되는 모든 활성 성분들은 또한 하나 이상의 다른 활성 성분을 포함하는 약리적 조성물로 배합될 수 있다. 선택적으로, 그들은 각각 개별적으로 투여될 수 있으나 결국 환자의 혈액 수치를 높이거나 그렇지 않으면 동시에 활성 성분들 각각의 이익(또는 전략)을 발휘할 수 있도록 충분히 동시에 이루어져야 한다.
본 발명의 몇몇 바람직한 구체예에서, 예를 들어, 하나 이상의 활성 성분이 단일한 약리적 조성물로 배합된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 적어도 두개의 분리된 용기를 포함하는 키트를 생산하고 최소한 하나의 용기에 존재하는 내용물이 거기에 포함된 활성 성분으로 고려할 때 최소한 다른 하나의 용기에 존재하는 내용물과 전체로 또는 부분적으로 다르다.
또한 여기서 논의되는 복합 치료가, 해당하는 질병의 치료(또는 습득 위험의 감소)를 위한 약의 제조를 위하여 하나의 활성 성분(의 조합)을 사용하고, 이 때 본 발명에 따른 또 다른 활성 성분의 조합을 치료 또는 예방을 위해 추가로 이용한다. 예를 들어, 본 발명의 한 구체예에서 본 복합 치료가 유효하다고 여겨지는 어떠한 질병(즉, 유방암, 자궁내막암, 자궁암, 난소암, 골다공증, 고콜레스테롤증, 고지방혈증 및 아테롬성 동맥경화증)을 치료하기 위해, 사용을 위한 약의 제조에서 DHEA, DHEA-S, 5-디올 및 생체내에서 상기의 성 스테로이드 전구체 중 어떠한 것으로 전환되는 전구약물로 구성되는 군에서 선택되는 성 스테로이드 전구체와 공동으로 SERM을 이용한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 그러한 질병을 치료하기 위해 사용을 위한 약의 제조에서 SERM과 공동으로 DHEA, DHEA-S, 5-디올 및 생체내에서 상기의 성 스테로이드 전구체 중 어떠한 것으로 전환되는 전구약물로 구성되는 군에서 선택되는 성 스테로이드 전구체를 이용한다.
본 발명의 한 구체예에서, DHEA를 전구체로서 사용하지 않는다. 또 다른 구체예에서 EM-800을 SERM으로서 사용하지 않는다. 또 다른 구체예에서 DHEA와 EM-800의 조합을 사용하지 않는다.
한 바람직한 구체예에서, DHEA를 EM-1538과 조합하여 사용한다.
에스트로겐은 유방 상피 세포의 증식을 촉진하는 것으로 잘 알려져 있고 세포 증식 그 자체는 종양을 발생시키는 임의의 유전 오류를 축적함으로써 암의 위험을 증가시킨다고 고려된다(Preston Matin 외, Cancer. Res. 50:7415-21, 1990). 이에 기초하여 유방암을 예방하기 위해, 에스트로겐에 의해 촉진되는 세포의 분열율을 감소시킬 목적으로 항에스트로겐을 도입하였다.
10개월 된 암컷 Sprague-Dawley 래트에서 발견되는 난소 순환 운동의 감소는 증가된 혈청 에스트로겐 및 프로락틴 수치 그리고 감소된 혈청 안드로겐 및 프로게스테론 농도에 수반한 것이다(Lu 외, 61st Annual Meeting of the Endocrine Society 106(abst.#134), 1979; Tang 외, Biol. Reprod. 31:399-413, 1984; Russo 외, Monographs on Pathology of Laboratory Animals: Integument and Mammary Glands 252-266, 1989; Sortino and Wise, Endocrionogy 124:90-96, 1989, Cardy, Vet. Pathol. 28:139-145, 1991). 암컷 래트의 노화와 동시에 발생하는 이러한 호르몬의 변화는 유방선관의 비대 및 낭종의 형성뿐 아니라 포상/폐포 조직의 증가된 분비 활성 및 다중병소(multifocal) 증식과 연관한다(Boorman 외, 433, 1990;Cardy, Vet.Pathol.28:139-145, 1991). 래트 유방선의 고소성(hyperplastic) 및 종양성 변화는 종종 에스트로겐 및 프로락틴 수치의 증가에 수반됨을 언급해야 한다(Meites, J.Neural. Transm.48:25-42, 1980). EM-800을 이용한 치료의 경우, 유방선에서 EM-800이 잠재적인 항에스트로겐 활성을 나타내며, 본 발명의 SERM이 분비 활성의 증거 없이 소엽 구조의 크기 및 수에서 감소를 특징으로 하는 유방선의 위축을 유발한다(Luo 외, Endocrionology 138:4435-4444, 1997).
DHEA를 이용한 치료의 경우, 본 발명의 성 스테로이드 전구체가 혈청 DHEA 및 5-디올의 증가를 야기하는 한편 혈청 4-디온, 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론 및 에스트라디올 수치는 단지 적당하게 증가하거나 또는 보다 종종 변화없이 유지된다. 따라서 말초 조직에서 이 전구체 스테로이드의 세포내 바이오변형을 확립한다(Labrie 외, Mol.Cell.Endocrinol. 78:C113-C118, 1991). 그러나 경구 투여된 DHEA가 혈청 안드로겐, 예컨대 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론을 자극하는 효과는 혈청 에스트로겐에 대한 효과 보다 크게 증폭되고, 따라서 DHEA가 이러한 동물에서 안드로겐으로 우세하게 변형된다고 고려된다. 이러한 관찰은 DHEA로부터 안드로겐의 형성이 에스트로겐으로의 변형보다 중요한 경로가 되는 여성에 서 관찰된 자료와 일치한다(Morales 외, J.Clin.Endocrinol.Metab. 78:1360-1367, 1994; Labrie 외, Ann.N.Y.Acad.Sci. 774:16-28, 1995; Labrie 외, Steroids 62:148-158, 1997).
잠재적인 항에스트로겐 활성이 유방선의 위축 및 유방선에 대한 DHEA의 우세한 안드로겐 효과를 야기한다는 상기 기술한 지식을 통해, SERM과 성 스테로이드 전구체의 조합으로 치료되는 동물에서 나타나는 조직 형태적인 변화가 래트의 유방선에서 안드로겐 활성을 거스르지 않는 DHEA를 매우 잘 설명한다.
가장 중요하게도, 실험관에서 안드로겐이 인간의 ZR-75-1 유방암 세포의 성장에 직접적인 항증식성 활성을 발휘하고 그러한 안드로겐의 저해 효과가 항에스트로겐에도 부가된다는 것이 발견되었다(Poulin and Labrie, Cancer Res.46:4933-4937, 1986; Poulin 외, Breast Cancer Res. Treat. 12:213-225, 1988). 유사한 저해 효과가 실험관의 누드 생쥐에서 ZR-75-1 이종이식에 대하여 관찰되었다(Dauvois 외, Cancer Res. 51:3131-3135, 1991). 또한 안드로겐은 래트에서 DMBA-유도 유방 종양의 성장을 저해하는 것으로 나타나고 그 저해는 순수한 항안드로겐 플루타미드의 동시적인 투여에 의해 역으로 작용한다(Dauvois 외, Breast Cancer Res. Treat 14:299-306, 1989). 동시에 본 자료는 유방암에 대한 DHEA의 저해 작용에서 안드로겐 수용체를 포함한다.
항에스트로겐과 성 스테로이드 전구체가 다른 메카니즘으로 유방암에 대해 저해 효과를 나타내기 때문에, 본 발명은 도 1과 2에 제시한대로 DMBA-유도된 래트의 유방 종양의 발전을 막기위해 각 화합물을 단독으로 사용하기 보다 SERM(EM- 800)과 성 스테로이드 전구체(DHEA)의 조합을 사용하는 것이 보다 잠재적인 저해 효과를 발휘한다고 보았다. 사실상, DHEA와 EM-800을 동시에 수용한 동물에서 실험 종료시 DMBA-유도된 종양이 발견되지 않았다.
본 발명은 성 스테로이드 전구체(DHEA)와 SERM(EM-800)의 조합이, 뼈 형성에 대한 DHEA의 자극적인 효과를 유지하고 두개의 혼합물을 혼합했을 때 소변의 히드록시프롤린과 칼슘 배설이 추가로 감소함에 근거하여 뼈의 턴오버와 재흡수에 대한 SERM(EM-800) 단독의 저해 효과를 가능하게 한다고 기술한다.
본 발명자들은 DHEA가 암컷 래트(Luo 외, Endocrinology 138:4435-4444, 1997)와 폐경 후 여성(Labrie 외, J.Clin.Endocrinol. Metab.82:3498-3505, 1997) 모두에서 뼈에 유리한 효과를 갖는다고 보았다. 따라서 완전한 형태의 암컷 래트에서, DHEA를 이용한 치료는 전체 골격, 요신경 등뼈 및 대퇴골의 뼈 미네랄 밀도(BMD)를 증가시킨다(Luo 외, Endocrinology 138:4435-444, 1997).
반면에, EM-800을 이용한 치료는 난소절제된 래트에서 잠재적인 자극 효과가 발견됨에도 불구하고 완전한 형태의 동물에서는 BMD에 상당한 영향을 주지 않는다(Martel 외, unpublished data). EM-800이 난소절제된 래트에서 전체 골격, 요신경 등뼈 및 대퇴골의 BMD에 대하여 그러한 자극효과를 발휘하기 때문에, 완전한 형태의 동물에서 나타나는 EM-800의 상당한 자극효과의 감소는 완전한 형태의 암컷 래트에 존재하는 성 스테로이드가 BMD에 대하여 최대한의 효과를 발휘한다는 사실에 기인한 것이다(Luo 외, Endocrinology 138:4435-4444, 1997). 유사하게 DHEA를 이미 수용한 난소절제된 래트에서 EM-800 효과의 상당한 감소는 뼈 세포에 서 외생의 DHEA로부터 합성되는 안드로겐에(그리고 가능하게 에스트로겐) 의해 발휘되는 최대의 자극효과에 기인한 것이다.
에스트로겐은 혈청 콜레스테롤의 수치를 낮추는 반면 혈청 트리글리세리드의 수치를 증가시키거나 또는 영향을 주지 않는 것으로 알려져 있다(Love 외, Ann.Intern.Med. 115:860-864, 1991; Walsh 외, New Engl.J.Med.325:1196-1204, 1991; Barrett-Connor, Am.J.Med. 95(Suppl.5A):40S-43S, 1993; Russell 외, Atherosclerosis 100:113-122, 1993; Black 외, J.Clin.Invest. 93:63-69, 1994; Dipippo 외, Endocrinology 136:1020-1033, 1995; Ke 외, Endocrionlogy 136:2435-2441, 1995). 도 3은, EM-800이 래트에서 고콜레스테롤 및 고트리글리세리드의 효과를 갖고 따라서 혈청의 지질 프로파일에 대해 다른 SERM들, 예컨대 타목시펜(Bruning 외, Br.J.Cancer 58:497-499, 1998; Love 외, J.Natl. Cancer Inst. 82:1327-1332, 1990; Dipippo 외, Endocrinology 136:1020-1033, 1995; Ke 외, Endocrinology 136:2435-2441, 1995) 및 랄록시펜(Black 외, J.Clin.Invest. 93:63-69, 1994)과 명백하게 다른 그 독특한 작용을 가짐을 나타낸다. DHEA와 EM-800의 조합은 EM-800의 고콜레스테롤 및 고트리글리세리드에 대항한 효과를 유지하고 따라서 그러한 조합이 혈청 지질에 유익한 효과를 발휘할 수 있음이 제시된다.
래트와 인간의 혈청 지질 프로파일이 명백하게 다르다는 것을 언급해야 한다. 그러나, 항에스트로겐 뿐만 아니라 에스트로겐의 고콜레스테롤 효과가 에스트로겐 수용체-조절의 메카니즘에 포함되기 때문에(Lundeen 외, Endocrinology 138:1552-1558, 1997), 인간의 에스트로겐 및 "항에스트로겐" 콜레스테롤-감소 효 과를 연구하기 위해 래트는 유용한 모델로 취급된다.
간단하게, 상기 기술한 자료는 뼈의 질량과 혈청 지질에 대한 SERM(EM-800)과 성 스테로이드 전구체(DHEA)의 조합 효과 뿐 아니라 DMBA에 의해 유도된 유방 종양의 발전에 대한 그러한 조합의 보호 효과를 명백하게 입증한다. 그러한 자료는 지질의 프로파일을 향상시키는 한편 골다공증의 치료와 예방을 위한 그러한 조합의 이로운 효과를 제시한다.
본 발명자들은 또한 두개의 약품을 조합하여 투여하고 누드 생쥐에서 인간 ZR-75-1 유방암 이종이식의 성장에 대한 신규한 항에스트로겐(EM-800)의 저해 효과와 성 스테로이드 전구체(DHEA) 저해 효과의 잠재적인 상호 작용을 연구하였다. 도 4와 5는, DHEA가 사용된 투여량에서 스스로 50 내지 80%의 종양의 성장 저해를 야기하는 한편, DHEA에 의해 영향받지 않는 저 투여량의 항에스트로겐이 거의 완전한 종양의 성장 저해를 달성함을 보인다.
뼈 미네랄 밀도(BMD)의 한정을 측정하는 것은 잘 알려져 있다. 예를 들어, 스테로이드성 항에스트로겐 ICI 182780으로 치료한 래트에서 변화 없는 BMD가 측정되는(Wakeling, Breast Cancer Res. Treat. 25:1-9, 1993) 한편 조직 형태에서 저해 효과가 나타난다(Gallagher 외, Endocrinology 133:2787-2791, 1993). 유사한 차이가 타목시펜에서 보고되었다(Jordan 외, Breast Cancer Res. Treat. 10:31-35, 1987; Sibonga 외, Breast Cancer Res. Treat. 41:71-79, 1996).
감소된 뼈의 강도에 기인한 이상이 뼈의 미네랄 밀도의 감소뿐만이 아님을 지적해야 한다(폐경기의 골다공증 예방 또는 치료에 이용되는 약제의 임상전 및 임 상 평가를 위한 지침, Division of Metabolism and Endocrine Drug Products, FDA, May 1994). 따라서 그들 작용의 보다 나은 정보를 얻기 위해 다양한 화합물 및 치료에 의해 유도된 뼈 대사의 생화학적 변수들에서 그 변화를 분석하는 것이 중요하다.
특히. DHEA와 EM-800의 조합이 뼈 대사의 중요한 생화학적 변수들에 대해 예견되지 않은 이로운 이익을 부여하는 것을 지적하는 것이 중요하다. 사실상, DHEA 단독으로는 뼈 재흡수의 표시인, 소변의 히드록시프롤린/크레아티닌 비율에 영향을 주지 않는다. 게다가, 일상의 소변의 칼슘 또는 인의 배설에서 DHEA 효과가 검출되지 않는다(Luo 외, Endovrinology 138:4455-4444, 1997). 반면에 EM-800은 소변의 히드록시프롤린/크레아티닌 비율을 48%까지 감소시키는 한편 DHEA와 유사하게 소변의 칼슘 또는 인의 배설에는 어떠한 영향도 주지 않는다. 게다가, DHEA가 변수의 수치를 약 75%까지 증가시키는 한편 EM-800은 뼈 형성의 표시인 혈청 알칼린 포스페이트 활성에 영향을 주지 않는다(Luo 외, Endocrinology 138:4435-4444, 1997).
DHEA와 EM-800 조합의 예견되지 않은 효과 중 하나는 뼈 재흡수의 표시인, 소변의 히드록시프롤린/크레아티닌 비율에 관한 것이고, DHEA와 EM-800 두가지가 혼합될 때 그 수치는, DHEA 단독으로 어떠한 영향도 보이지 않고 EM-800 단독으로 48% 저해를 달성하는 것에 비해 통계적으로 다르다(p<0.01). 따라서, DHEA와 EM-800의 첨가는 뼈 재흡수에 대한 EM-800의 저해 효과를 50%까지 증가시킨다. 가장 중요하게도, DHEA와 EM-800 조합의 또 다른 예견되지 않은 효과는 개별적으로 소변의 칼슘을 약 84% 감소(23.17±1.55 내지 3.7±0.75μmol/24시간/100g(p<0.01))시 키고 소변의 인을 55% 감소(132.72±6.08 내지 59.06±4.76μmol/24시간/100g(p<0.01))시키는 것이다(Luo 외, Endocrinology 138:4435-4444, 1997).
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또한 혈청 콜레스테롤에 대한 EM-800의 유효한 저해 효과는 DHEA의 동시 치료에 의해 방해받지 않는다(Luo 외, Endocrinology 138:4435-4444, 1997).
랄록시펜과 그 유사한 화합물이 뼈 손실을 저해하고 혈청 콜레스테롤(에스트로겐과 같이)을 감소시키는 한편, BMD에 대해 랄록시펜과 프레마린(Premarin)을 비교할 때 BMD에 대한 랄록시펜의 효과는 프레마린에 비해 덜 유효하다(Minutes of the Endocrinology and Metabolism Drugs Advisory Committee, FDA Thursday, Meeting #68, November 20th 1997).
래트에서 얻은 본 결과들은 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자(SERM), 예컨대 EM-800, 랄록시펜 등을 단독으로 사용하는 경우 감소하는 이로운 효과들을 DHEA가 생산할 수 있음을 명백하게 입증한다. SERM이 뼈 재흡수의 저해에 제한된 효과 를 갖는 한편, DHEA, 5-디올, DHEA-S의 첨가는 (SERM 또는 에스트로겐 사용으로 발견되는 효과가 아닌) 뼈의 형성을 촉진하고 부가로 EM-800에 의해 얻어지는 효과 이상으로 뼈 재흡수를 감소시킨다.
중요하게도, EM-800과 DHEA의 조합으로 난소 절제된 래트를 12개월 동안 치료할 때 뼈의 형태학에 이로운 효과를 나타낸다. 섬유주의 뼈 부피는 특히 뼈의 강도와 골절을 방지하기 위해 중요하다. 따라서, 상기 언급한 연구에서 난소절제된 래트에 DHEA를 단독으로 사용하는 경우 경골의 섬유주 뼈 부피가 4.1±0.7%에서 11.9±0.6%(p<0.01)까지 증가하는 한편, DHEA에 EM-800을 첨가하면 완전한 형태의 컨트롤에서 관찰되는 유사한 수치, 14.7±1.4%까지 추가로 증가한다(도 6).
난소 절제된 래트의 mm 당 0.57±0.08의 수치로부터, DHEA를 이용한 치료는 난소 절제된 컨트롤에 비해 섬유주 뼈 수에 있어서 137% 증가를 야기한다. 따라서 EM-800과 DHEA로 동시에 치료하는 경우 섬유주 뼈 수에 있어서 DHEA 단독에 비해 추가로 28% 증가한 결과(p<0.01)를 얻는 한편, DHEA의 자극 효과는 mm 당 1.27±0.1에 이른다(도 7). 유사하게, DHEA에 EM-800을 첨가하여 치료하면 DHEA 단독에 비해 섬유주의 뼈 분리에 있어서 부가로 15% 감소(p<0.01)한 결과를 얻고, 따라서 이 수치는 완전현 형태의 컨트롤과 다르지 않다.
도 6과 7에 표시한 수치에 보충하여, 도 8은 근위 경골 골간단에서 DHEA에 의해 유도된 섬유주의 뼈 부피의 증가를 예시한 것이다. 난소 절제된 컨트롤(B)에 비교하여 치료된 난소 절제 동물(C)이고 또한 DHEA 치료에 플루타미드를 첨가한 후 DHEA의 자극 효과의 부분적인 저해(D)를 나타낸다. 반면에, EM-800과 공동으로 DHEA를 투여하면 난소 절제술로 유도된 골병증(E)이 완전하게 저해되고 섬유주의 뼈 부피가 완전한 형태의 컨트롤(A)에 필적하는 것으로 보인다.
폐경기 여성에서 관찰되는 뼈의 손실은 뼈 형성의 이차적 증가에 의해 완전하게 보상받지 못하는 뼈 재흡수율의 증가에 관계된다고 여겨진다. 사실상, 뼈 형성 및 뼈 재흡수 모두의 변수가 골다공증에서 증가하고 뼈 재흡수 및 형성 두가지 모두가 에스트로겐 대체 치료에 의해 저해된다. 뼈 형성에 대한 에스트로겐 대체의 저해 효과는 따라서 뼈 재흡수와 뼈 형성을 연결하는 메카니즘에서 기인하고 그 결과 뼈 재흡수에서 일차 에스트로겐-유도의 감소가 뼈 형성의 감소를 동반한다고 고려된다(Parfitt, Calcified Tissue International 36 Suppl. 1:S37-S45, 1984).
망상 조직의 뼈 강도 및 후속의 골절에 대한 저항은 망상 조직 뼈의 총량 뿐 아니라 섬유주의 수, 크기 및 분포에 의해 결정되는 바와 같이, 섬유주의 미세 구조에 의존한다. 폐경기 여성의 난소 기능의 손실은 전체적인 섬유주의 뼈 부피에 있어서 상당한 감소를 수반하고(Melsen 외, Acta Pathologica & Microbiologica Scandinavia 86:70-81, 1987; Vakamatson 외, Calcified Tissue International 37:594-597, 1985) 주로 보다 작은 정도까지 섬유주의 너비 및 수의 감소와 연관한다.
본 연구에서, DHEA의 안드로겐성 자극 효과는 연구되는 대부분의 모든 뼈 조직형태학적 변수에서 관찰된다. 따라서 DHEA는, 그것이 섬유주간 영역을 감소시키는 한편, 섬유주의 수 및 뼈 부피에서 상당한 증가를 야기한다.
여기서 기술된 모든 징후에 대하여 본 발명의 복합 치료 양상을 촉진하기 위 하여, 본 발명은 SERM 또는 비스포스포네이트 및 성 스테로이드 전구체(DHEA, DHEA-S, 5-디올) 두가지 모두를 동시 투여하기 위해 이들을 하나의 조성물에 함유하는 약리적 조성물을 제공한다. 그 조성물은 관례적인 어떠한 수단, 예컨대 경구 투여, 피하내 주입, 근육내 주입 또는 피부 투여를 통해 투입하는 것이 적절하나 이에 제한하는 것은 아니다. 다른 구체예에서, 키트를 제공하고 이 키트는 하나 이상의 SERM 또는 비스포스포네이트 및 성 스테로이드 전구체를 분리하여 또는 하나의 용기에 포함한다. 키트는 예컨대 정제, 캡슐, 시럽 등과 같이 경구 투여에 적절한 물질 그리고 경피성 투여에 적절한 물질, 예컨대 연고, 로션, 젤, 크림, 서방성 패치 등을 포함할 수 있다.
출원인은 SERM과 성 스테로이드 전구체의 투여가 골다공증, 유방암, 고콜레스테롤증, 고지방혈증 또는 아테롬성 동맥 경화증의 발전을 예방 및/또는 치료하는데 효용성이 있다고 믿는다. 본 발명의 활성 성분들(여기서 SERM 또는 전구체 또는 비스포스포네이트 또는 이외의 것)은 다양한 방법으로 배합 및 투여될 수 있다.
경피성 또는 경점막성 투여를 위한 활성 성분은 약리적 조성물 총 중량에 대해 0.5% 내지 20 중량%로 존재하는 것이 바람직하고 보다 바람직하게는 2 내지 10%이다. 경피 투여를 위한 DHEA 또는 5-디올의 농도는 7% 이상이어야 한다. 선택적으로 활성 성분을 종래에 알려진 구조의 경피성 패치, 예를 들어 유럽 출원 0279982호에 기술된 구조에 포함시킬 수 있다.
연고, 로션, 젤 또는 크림 등으로 배합할 때, 인간의 피부 또는 점막에 양립 가능하고 피부 또는 점막을 통해 화합물의 경피성 통과를 향상시키는 적절한 담체 와 활성 성분을 혼합한다. 적절한 담체는 당해 분야에 알려져 있고 이들을 포함하나 클루셀(Klucel) HF 및 글락살(Glaxal) 기제에 제한하는 것은 아니다. 몇몇은 시판되고, 그 예로 글락살 캐나다 유한 회사의 글락살 기제가 있다. 다른 적절한 매체가 Koller and Buri, S.T.P.Pharma 3(2), 115-124, 1987에서 제시된다. 담체는 주어진 활성 성분의 농도에서 주위의 온도로 이들을 용해시킬 수 있는 것이 바람직하다. 담체는, 국소화된 피부 또는 점막의 영역을 통과하여 소망하는 임상 효과를 야기하는 혈액까지 전구체의 실질적인 흡수를 허락하는 충분한 시간 동안 흐르거나 기화되지 않고, 조성물이 사용된 피부 또는 점막에 집중된 저해제를 유지하기 위해 충분한 점도를 가져야 한다. 통상적으로 그 담체는 여러개의 성분, 예컨대 약리적으로 허용가능한 용매 및 농축제의 혼합물이다. 유기 및 무기 용매의 혼합물, 예컨대 물 및 에탄올과 같은 알코올이 친수성 및 소수성 용해성을 보조할 수 있다.
바람직한 성 스테로이드 전구체는 디하이드로에피안드로스테론(DHEA)(미국, 일리노이, 시카고, Diosynth Inc.에서 판매), 그 전구약물(미국, 뉴햄프셔, 윌톤, Steraloids에서 판매), 5-안드로스텐-3β,17β-디올 및 그 전구약물 EM-1304 및 EM-01474-D(미국, 뉴햄프셔, 윌톤, Steraloids에서 판매)가 있다.
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Figure 112000026317845-pct00003
성 스테로이드 전구체는 2.0 내지 10%의 카프릴의-카프르 트리글리세리드(Neobee M-5); 10 내지 20%의 헥실렌 글리콜; 2.0 내지 10%의 디에틸렌글리콜 모노메틸 에테르(Transutol); 2.0 내지 10%의 시클로메티콘(Dow Corning 345); 1.0 내지 2%의 벤질 알코올과 1.0 내지 5.0%의 히드록시프로필셀룰로스(Klucel HF)를 포함하는 알코올성 겔로 배합되는 것이 바람직하다.
또한 담체는 연고 및 로션에서 통상 이용되고 화장품 및 의약 분야에 잘 알려진 다양한 첨가제를 포함한다. 예를 들어, 방향, 항산화제, 향료, 겔화제, 카르복시메틸셀룰로스와 같은 농축제, 계면 활성제, 안정화제, 연화제, 착색제 및 다른 유사한 약제를 포함할 수 있다. 전신의 질병을 치료하기 위해 이용할 때, 성 스테로이드 전구체의 안드로겐 대사로 인한 피부 및 피지선에서 일어날 수 있는 과촉진 및 활성 성분의 과도한 부분적 집중을 피하기 위해 피부 위의 적용 부위를 변화시킨다.
경구 투여를 위한 약리적 조성물에서, DHEA 또는 다른 전구체가 조성물의 총 질량에 대해 5 내지 98 중량%의 농도로 존재하는 것이 바람직하고 보다 바람직하게는 50 내지 98%, 특히 80 내지 98%이다. DHEA와 같은 단일 전구체가 유일한 활성 성분일 수 있고 또는, 선택적으로 다수의 전구체 및/또는 그들의 동족체를 이용할 수 있다(예컨대, DHEA, DHEA-S, 5-디올의 조합 또는 생체 내에서 DHEA, DHEA-S, 5- 디올 또는 DHEA 또는 5-디올의 조합으로 전환되는 두개 이상의 화합물의 조합, 그리고 생체 내에서 DHEA 또는 5-디올로 전환되는 하나 이상의 그 동족체). DHEA의 혈액 레벨은 흡수 및 대사에서 개개의 다양성을 고려한 충분한 복용량의 최종 기준이 된다.
바람직하게도, 임상 실험에 참가하는 의사는, 특히 치료의 초기에 개개 환자의 전체적인 DHEA 반응 및 혈청 수준을 모니터하고(상기 기술된 바람직한 혈청 농도에 비교하여) 치료에 대한 환자의 대사 또는 반응이 비전형적인 경우 복용량을 조절하면서 치료에 대한 전반적인 환자의 반응을 측정한다.
본 발명에 따른 치료는 막연한 지속적인 치료에 적합하다. DHEA 및/또는 5-디올 치료가, 폐경 전 여성(리터 당 4-10 마이크로그램의 혈청 농도), 또는 당연히 젊은 성인 남성(리터 당 4-10 마이크로그램의 혈청 농도)에서 원래 발생하는 것과 유사한 범위로 DHEA 수준을 단순히 유지한다고 예견된다.
SERM 화합물 또는 비스포스포네이트 및/또는 성 스테로이드 전구체를 또한 경구 투여할 수 있고, 통상적인 약리적 부형제, 예컨대 스프레이 건조된 락토오스, 미세 결정화 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 경구 투여용 정제 또는 캡슐로 배합할 수 있다.
활성 물질을 고체, 가루형 담체 물질, 예컨대 소듐 시트레이트, 칼슘 카르보네이트 또는 디칼슘 포스페이트, 그리고 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴 또는 셀룰로오스 유도체와 같은 바인더와 혼합하여 정제 또는 당의정 코어로 포함시킬 수 있고, 또한 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, "카르보왁스(Carbowax)" 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제를 첨가할 수 있다. 물론, 경구 투여형일 경우 맛을 내는 물질을 첨가할 수 있다.
추가의 형태로서 이용할 수 있는 것이, 연화제 또는 글리세린과 같은 가소제를 포함하는 솔프(solf)-젤라틴에 근접한 캡슐 뿐 아니라, 예컨대 굳은 젤라틴의 플러그 캡슐이다. 플러그 캡슐은 바람직하게도 활성 성분을, 예컨대 충전제, 즉 락토오스, 이당류, 만니톨, 감자 전분 또는 아밀로펙틴과 같은 전분, 셀룰로오스 유도체 또는 고분산된 규산과 혼합하여 입자의 형태로 포함한다.
로션, 연고, 겔 또는 크림은 과량이 육안으로 뚜렷이 보이지 않도록 완전하게 문질러 발라져야 하고, 대부분의 경피 흡수가 이루어질 때까지 바람직하게는 4시간 이상, 보다 바람직하게는 6시간 이상 그 피부 부분을 씻어서는 안된다.
경피성 패치는 종래의 기술에 따라 전구체를 전달하기 위해 이용된다. 통상적으로 보다 긴 시간, 예컨대 1 내지 4일 동안 적용하고 그러나 통상적으로 활성 성분의 느리고 지속적인 전달을 가능하게 하면서 보다 적은 표면에 접촉된다.
개발되어지고 이용되는 수많은 경피성 약품 전달계를 본 발명의 활성 성분을 전달하기 위해 적절하게 이용할 수 있다. 방출율은 통상적으로 조직 확산 또는 조절막을 통한 활성 성분의 이동에 의해 조절된다.
경피성 장치의 기계적 양상이 당해 분야에 잘 알려져 있고 예를 들어 미국 특허 5,162,037, 5,154,922, 5,135,480, 4,666,441, 4,624,665, 3,472,951, 3,797,444, 4,568,343, 5,064,654, 5,071,644, 5,071,657호에서 설명한다. 이 기술 내용들이 여기서 참조로써 관계한다. 부가적인 배경 기술을 유럽 특허 0279982호 및 영국 특허 2185187호에서 제공한다.
장치는 점착성 조직 및 저장-형 경피성 전달 장치를 포함하는 당해 분야의 일반적인 어떠한 타입일 수 있다. 그 장치는 활성 성분 및/또는 담체를 흡수하는 섬유와 병합된 약품-함유의 조직을 포함한다. 저장-형 장치에서 저장 공간은 담체 및 활성 성분에 불침투성인 폴리머 막으로 정의할 수 있다.
경피성 장치에서, 장치 자체는 소망하는 국소 피부 표면과 접촉하여 활성 성분을 유지한다. 그러한 장치에서 활성 성분에 대한 담체의 점도는 크림 또는 겔에서보다 낮다. 경피성 장치를 위한 용매계는 예를 들어, 올레산, 선형 알코올 락테이트 및 디프로필렌 글리콜을 포함하고 또는 당해 분야에 알려진 다른 용매계일 수 있다. 활성 성분이 담체에 용해 또는 현탁된다.
피부에 부착하기 위해, 경피성 패치는 중간에 구멍을 갖는 외과용 접착성 테입위에 고정되어 있다. 접착 테입은 사용에 앞서 제거하는 보호 라이너로 덮혀 있다. 방출에 적합한 통상의 물질은 폴리에틸렌 및 폴리에틸렌-코팅의 종이를 포함하고 바람직하게는 제거가 용이한 실리콘-코팅된 것이다. 장치를 사용하기 위해, 제거용 라이너를 간단하게 벗겨내고 접착물을 환자의 피부에 부착한다. 참조로써 관계하는 미국 특허 5,135,480에서, Bannon 등이 피부에 장치를 고정하기 위한 비-접착의 수단을 갖는 선택적인 장치에 대해 기술한다.
본 발명의 경피성 또는 경점막성 전달계를 또한 골다공증 또는 안드로겐 및/또는 에스트로겐을 이용한 치료에 유리하게 반응하는 어떠한 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 신규하고 진보된 전달계로서 이용할 수 있다.
본 발명의 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자는 다음 특징의 분자식을 갖는다: a)1 내지 2개의 탄소 원자에 의해 격리된 두개의 방향족 고리, 두개의 방향족 고리 모두 히드록실기 또는 생체내에서 히드록실로 전환되는 작용기에 의해 비치환 또는 치환된다; 그리고 b)방향족 고리와 삼차 아민의 관능기 또는 그 염을 포함하는 측쇄.
본 발명의 바람직한 한 SERM이 PCT/CA96/00097(WO 96/26201)에 보고된 EM-800이다. EM-800의 분자식이다:
Figure 112000026317845-pct00004
본 발명의 또 다른 바람직한 SERM이 EM-01538이다:
Figure 112000026317845-pct00005
EM-1538, (또는 소위 EM-652.HCl)은 EM-800에 비해 유력한 항에스트로겐 EM-652의 염산염이고, 이것은 간단하고 용이하게 염으로 합성된다. 또한 이것은 쉽게 분리, 정제, 결정화할 수 있고 우수한 고체 상태 안정성을 나타낸다. EM-800 또는 EM-1538을 투여할 때, 생체내에서 동일한 활성 화합물이 유발된다고 여겨진다.
본 발명의 다른 바람직한 SERM으로는 타목시펜 ((Z)-2-[4-(1,2-디페닐-1-부테닐)]-N,N-디메틸에찬아민)(UK, Zeneca에서 시판), 토레미펜(Finland, Orion- Farmos Pharmaceuticla, 또는 Schering-Plough에서 시판), 드롤록시펜 및 CP-336,156 (시스-1R-[4'-피롤리디노-에톡시페닐]-2S-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 D-(-)-타트레이트 염(Phizer Inc. 미국), 랄록시펜(Eli Lilly and Co., 미국), LY335563 및 LY353381(Eli Lilly and Co., 미국), 요오독시펜(SmithKline Beecham, 미국), Shalmi 등이 WO 97/25034, WO 97/25037, WO 97/25038에서 기술한 레보멜록시펜(3,4-트랜스-2,2-디메틸-3-페니-4-[4-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-7-메톡시크로만)(Novo Nordisk, A/S, 덴마크); 그리고 Korsgaard 등 (WO 97/25036), GW5638(Willson 등이 Endocrinology, 138(9), 3901-3911, 1997에서 기술한)과 인돌 유도체(Miller 등이 EP 0802183A1에서 기술한) 그리고 Wyeth Ayers(미국)가 개발하고 JP10036347(American home products corporation)에서 기술한 TSE 424와 WO 97/32837에서 제시한 비스테로이드성 에스트로겐 유도체가 있다.
효능을 위해 요구되고 제조에 적합한 어떠한 SERM을 이용할 수 있다. 적절한 투여량은 당해 분야에 알려져 있다. 시판되는 어떠한 다른 비스테로이드성 항에스트로겐을 본 발명에 이용할 수 있다. SERM과 유사한 활성을 갖는 어떠한 화합물, 예컨대 랄록시펜을 이용할 수 있다.
본 발명에 따라 SERM들은 하루당 0.01 내지 10mg/kg 체중의 복용량 범위로(바람직하게는 0.05 내지 1.0mg/kg), 5mg/일, 특히 10mg/일로 투여하는 것이 바람직하고, 경구 투여시 평균 체중의 사람에게 동일한 복용량으로 나누어 2회 처방하거나, 하루당 0.003 내지 3.0mg/kg 체중의 복용량 범위로(바람직하게는 0.015 내지 0.3mg/ml), 1.5mg/일, 특히 3.0mg/일로 투여하는 것이 바람직하다. 비경구 투여(즉, 근육내, 피하내 또는 경피성 투여)시 평균 체중의 사람에게 동일한 복용량으로 나누어 2회 처방하는 것이 바람직하다. 바람직하게도 SERM들은 후술하는 약리적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 비스포스포네이트는 Fosamax라는 상표명으로 Merck Shape and Dohme에서 시판되는 알렌드로네이트 [(4-아미노-1-히드록시부틸리덴)비스 포스폰산, 디소듐염, 히드레이트], Didrocal 및 Didronel의 상표명으로 Procter and Gamble에서 시판되는 에티드로네이트 [(1-히드록시에틸리덴)비스 포스폰산, 2,2'-이미노비스 에탄올], Rhone-Poulenc Rorer 사에서 Bonefos라는 상표명으로 그리고 Boehringer Mannheim에서 Ostac이라는 상표명으로 시판되는 클로드로네이트 [(디클로로메틸렌)비스 포스폰산, 디소듐염], 그리고 Aredia의 상표명으로 Geigy에서 시판되는 파미드로네이트 [(3-아미노-1-히드록시프로필리덴)비스 포스폰산, 디소듐염)]이 있다. 리세드로네이트 (1-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸리덴 비스포스폰산 모노소듐염은 임상 개발 중이다. 시판되는 어떠한 다른 비스포스포네이트를 제조자가 추천하는 복용량으로 모두 본 발명에 이용할 수 있다. 마찬가지로 성 스테로이드 전구체를 종래의 추천 복용량으로, 바람직하게는 건강한 20-30세의 남성 또는 폐경 전 성인 여성의 순환 수준을 복원하는 복용량으로 이용할 수 있다.
여기서 추천하는 모든 복용량에 대하여, 참가하는 임상 학자가 그에 따른 개개 환자의 반응을 모니터하고 복용량을 조절해야 한다.
도 1은 9개월 동안 DHEA(10mg, 주사, 하루에 한번) 또는 EM-800(75㎍, 경구, 하루에 한번)을 래트에게 단독 또는 조합하여 투여하고 DMBA-유도된 유방암의 발생에 대하여 279-일의 관찰 기간 동안 그 치료 효과를 표시한 것이다. 수치는 각 동물군 총수의 백분율로 표시한다.
도 2는 9개월 동안 DHEA(10mg, 주사, 하루에 한번) 또는 EM-800(75㎍, 경구, 하루에 한번)을 래트에게 단독 또는 조합하여 투여하고 종양을 갖는 동물 당 평균 종양의 수(A) 및 종양을 갖는 래트 당 평균 종양 크기에 대하여 279-일의 관찰 기간 동안 그 치료 효과를 표시한 것이다. 수치는 ±SEM 방법으로 표시한다.
도 3은 9개월 동안 DHEA(10mg, 주사, 하루에 한번) 또는 EM-800(75㎍, 경구, 하루에 한번)을 래트에게 단독 또는 조합하여 투여하고 혈청 트리글리세리드(A) 및 콜레스테롤(B) 수치에 대하여 그 치료 효과를 표시한 것이다. 수치는 ±SEM 방법으로 표시한다. ww:P<0.01 실험치 대 개개의 컨트롤.
도 4는 A)하루에 두번 피부를 통해 투여되는 DHEA(0.3mg, 1.0mg 또는 3.0mg)의 투여량을 증가시키며 에스트론 보충의 난소절제된(OVX) 누드 생쥐에서 평균 ZR-75-1 종양 크기에 대한 그 효과를 나타낸 것이다. 단지 매체만을 수용한 컨트롤 OVX 생쥐를 추가의 컨트롤로서 이용한다. 초기의 종양 크기를 100%로 한다. DHEA를, (p.c.)50% 에탄올-50% 프로필렌 글리콜의 0,02ml 용액으로 하여 척추 피부를 통해 투여한다. B)9.5개월 동안 DHEA 또는 EM-800의 투여량을 증가시키며 단독 또는 조합하여 투여하고 에스트론 보충의 OVX 누드 생쥐에서 ZR-75-1 종양의 중량에 대하여 그 치료 효과를 표시한 것이다. ww:P<0.01 치료된 생쥐 대 에스트론 보충의 컨트롤 OVX 생쥐.
도 5는 항에스트로겐 EM-800(15㎍, 50㎍ 또는 100㎍)의 경구 투여량을 증가시키며(A) 또는 EM-800(15㎍)과 조합된 DHEA(0.3mg, 1.0mg 또는 3.0mg) 또는 EM-800 단독의 피부를 통한 투여량을 증가시키며(B) 9.5개월 동안 에스트론 보충의 난소절제된(OVX) 누드 생쥐에서 평균 ZR-75-1 종양 크기에 대하여 그 효과를 표시한 것이다. 초기의 종양 크기를 100%로 한다. 단지 매체만을 수용한 컨트롤 OVX 생쥐를 추가의 컨트롤로서 이용한다. DHEA를 50% 에탄올-50% 프로필렌 글리콜에 용해시켜 하루에 2회 0,02ml의 부피로 척추 피부를 통해 투여하는 한편 에스트론은 하루에 한번 0.5㎍의 투여양으로 피하내 주입된다. 또한 단지 매체만을 포함한 OVX 동물과 비교한다.
도 6은 12개월 동안 디하이드로에피안드로스테론(DHEA) 단독으로 또는 플루타미드(Flutamid) 또는 EM-800과 혼합하여 이용함으로써 난소절제된 래트에서 섬유주의 뼈 부피에 대한 그 치료 효과를 나타낸 것이다. 손상되지 않은 동물을 추가의 컨트롤로서 첨가한다. 수치는 ±SEM 방법 ww P<0.01 대 OVX 컨트롤로서 표시한다.
도 7은 12개월 동안 디하이드로에피안드로스테론(DHEA) 단독으로 또는 플루타미드(Flutamid) 또는 EM-800과 혼합하여 이용함으로써 난소절제된 래트에서 섬유주의 수에 대한 그 치료 효과를 나타낸 것이다. 손상되지 않은 동물을 추가의 컨트롤로서 첨가한다. 수치는 ±SEM 방법 ww P<0.01 대 OVX 컨트롤로서 표시한다.
도 8은 완전한 컨트롤(A), 난소 절제된 컨트롤(B) 및 DHEA 단독으로 치료된 난소절제된 래트(C) 또는 플루타미드(D) 또는 EM-800(E)와 조합하여 치료된 래트의 근위 경골 체계를 표시한다. 난소절제된 컨트롤 동물(B)에서 섬유주 뼈(T)의 감소량과 DHEA 투여 후 유도된(C) 섬유주 뼈 부피(T)의 상당한 증가를 주목해야 한다. DHEA에 부분적으로 플루타미드를 첨가하면 섬유주의 뼈 부피(D)에 있어서 DHEA의 효과를 저해하는 반면 DHEA와 EM-800의 조합은 난소 절제와 관련한 뼈 손실에 대항하여 완전한 보호를 제공한다. 변형된 삼색 Masson-Goldner, magn.x80. T:섬유주들, GP:성장 플레이트.
도 9는 EM-800, EM-1538 및 랄록시펜(Raloxifene EM-1105)의 투여량을 증가시키며(0.01, 0.03, 0.1, 0.3 및 1mg/kg) 경구투여하고 4일동안 난소 절제된 래트의 콜레스테롤 수치에 대하여 그 효과를 표시한 것이다.
도 10은 난소 절제된 래트의 요신경 등뼈 BMD에 대하여 디하이드로에피안드로스테론(DHEA) 단독으로 또는 EM-1538(EM-652.HCl)과 조합하여 치료하고 34-주 동안 그 치료 효과를 표시한 것이다. 완전한 형태의 동물이 추가의 컨트롤로서 첨가된다. 수치는 ±SEM 방법 ww P<0.01 대 OVX 컨트롤로서 표시한다.
도 11은 폐경기의 변수에 대한 SERM(EM-652)와 DHEA의 결합 효과를 나타낸다. 악영향은 예견되지 않는다.
도 12는 수컷 래트에 본 발명의 바람직한 성 스테로이드 전구체(150μmol/래트)를 단일 경구 흡수시킨 후 시간(X-축)과 DHEA(ng/mL)(Y-축) 플라즈마 농도의 함 수를 나타낸 것이다. 박스에 표시한 이러한 화합물에 의해 유도된 DHEA의 AUC가 24시간 동안 보고된다.
EM-760 디하이드로에피안드로스테론
EM-900 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올
EM-1304 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 3-아세테이트
EM-1305-CS 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 디아세테이트
EM-1397 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 3 아세테이트 17 벤조에이트
EM-1400 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 디벤조에이트
EM-1410 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 디프로피오네이트
EM-1474-D 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 디헤미숙시네이트
도 13은 수컷 래트에 본 발명의 바람직한 성 스테로이드 전구체(150μmol/래트)를 단일 경구 흡수시킨 후 시간(X-축)과 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올(ng/mL)(Y-축) 플라즈마 농도의 함수를 나타낸 것이다. 박스에 표시한 이러한 화합물에 의해 유도된 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올의 AUC가 24시간 동안 보고된다.
EM-760 디하이드로에피안드로스테론
EM-900 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올
EM-1304 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 3-아세테이트
EM-1305-CS 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 디아세테이트
EM-1397 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 3 아세테이트 17 벤조에이트
EM-1400 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 디벤조에이트
EM-1410 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 디프로피오네이트
EM-1474-D 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 디헤미숙시네이트
실시예 1
물질과 방법
동물
Chales River Canan Inc.(St. Constant, Quebec)에서 44-46일령 암컷 Sprague-Dawley 래트 (Crl:CD(SD)Br]를 구입하고 빛(12시간 빛/일;빛은 07:15시에 켰음)-및 온도 (22±2℃)-조절된 환경에서 우리당 2마리씩 키웠다. 이들에게 Purina 설치류용 사료 및 임의로 수돗물을 먹였다. 실험동물의 보호 및 이용을 위한 CCAC 가이드에 따라 Canadian Council on Animal Care 인증 시설에서 실험을 수행하였다.
DMBA에 의한 유방 종양의 유발
50-52일령에서 옥수수 기름 1ml 중 20mg의 DMBA(Sigma Chemical CO., St Louis, MO)을 위내에 단일투여하여 유방 종양을 유발하였다. 2개월 후, 격주로 종양 측정을 수행하였다. 종양의 크기 측정을 위해 제시된(Asselin 등, Endocrinology 101:666-671, 1997) 캘리퍼스를 이용하여 각 종양 중 두개의 가장 큰 수직 지름을 기록하였다. 종양 부위, 크기 및 수를 기록하였다.
치료
컨트롤군 40마리를 제외하고, 이 동물들을 무작위적으로 20래트를 포함하는 각 군으로 나눈다. 이들을 다음과 같이 282일 동안 치료한다:(1)DHEA 및 EM-800에 대한 컨트롤 매체, (2)4% 폴리에틸렌 글리콜-600, 1% 젤라틴, 0.9% NaCl 현탁액 0.5ml 중 EM-800 ((+)-7-피발로일록시-3-(4'-피발로일록시페닐)-4-메틸-2-(4"-(2"-피페리디노에톡시)페닐)-2H-벤조피란)(75㎍, 경구, 하루에 한번), (3)50% 에탄올, 50% 프로필렌 글리콜 0.5ml 중 DHEA(10mg, 경피성, 하루에 한번), 그리고 (4)EM-800과 DHEA 두가지 모두. DMBA 경구 투여 3일 전에 치료를 개시하였다. DHEA는 Steraloids Inc., Wilton, NH에서 구입한 한편 EM-800은 실험실에서 약리 화학적 분배로 합성하였다.
많은 수의 컨트롤 동물 및 몇몇 EM-800- 또는 DHEA-치료된 동물이 DMBA 투여 6개월 후 크기가 매우 큰 종양으로 인해 이소플루란 마취하에 자궁 경부의 전위로 죽었다. 희생된 래트의 종양 크기 및 수는, 살아남은 동물로부터 이후의 시간 간격에서 측정되는 종양들과 함께 종양 유발, 종양을 갖는 래트 당 종양의 평균 수 및 종양을 갖는 동물 당 평균 종양 크기의 분석에 이용하였다. 장시간의 저해 효능을 관찰하기 위해 DHEA 및 EM-800 단독 또는 이들을 조합하여 또 다른 3-개월 동안 남아 있는 동물들(컨트롤에서 9래트 및 각 다른 군에서 13-19래트)을 치료하였다. DMBA 투여 279일 후 래트들이 죽었다. 자궁, 질 및 난소를 즉시 제거하고 결합 조직 및 지방 조직을 떼어내고 칭량하였다.
간단한 회수 및 처리
실험 종료 시점에서 24시간 소변 샘플을 각 군의 첫번째 9래트로부터 회수하 고 이어서 신진대사 우리로 옮겼다(Allentown Caging Equipment Co.,Allentown, NJ). 두개의 소변 샘플을 회수하고 매일의 변동 영향을 최소화하기 위해 각 동물에 대하여 다른 날에 분석하였다. 따라서 얻어진 각 수치는 두개의 다른 날에 수행된 두개의 측정치를 평균한 것이다. 소변의 증발과 박테리아의 성장을 막기 위해 튜브에 넣은 소변에 0.5ml 톨루엔을 첨가하고 소변의 부피를 기록하였다. 희생물에서 트렁크 혈액을 모으고 3000rpm에서 30분 동안 원심분리 하기 전에 4℃에서 하룻밤동안 응혈시켰다.
소변과 혈청 생화학적 변수들의 분석
혈청의 총 알칼린 포스파타아제(tALP) 활성, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 뿐 아니라 소변의 크레아티닌, 칼슘 및 인 분석을 위해 신선한 샘플을 이용하였다. Monarch 2000 Chemistry System(Instrumentation Laboratory Co. Lexington, MA)을 이용하여 우수한 실험 실행(Good Laboratory Practice) 조건하에 이러한 생화학적 변수들을 자동 측정하였다. 소변의 히드록시프롤린을 제시된대로 측정하였다(Podenphant 외, Clinica Chimica Acta 142:145-148, 1984).
뼈의 질량 측정
케타민 하이드로클로라이드 및 디아제팜을 각각 50 및 4mg/kg B.W.의 양으로 주입시켜 래트를 마취하였다. 전체적인 골격과 대퇴골을, 국부의 고해상도 소프트웨어가 장착된 이중 에너지 X-레이 흡수기(DEXA;QDR 2000-7.10C, Hologic, Waltham, MA)를 이용하여 스캔하였다. 스캔장의 크기는 28.110×17.805cm 및 5.0×1.902cm이고 해상도는 0.1511×0.0761cm 및 0.0254×0.0127cm이다. 전체 골격 및 대퇴골에 대한 스캔 속도는 각각 0.3608 및 0.0956mm/초 이다. 전체 골격, 요추 및 대퇴골의 뼈 미네랄 함량(BMC) 및 뼈 미네랄 밀도(BMD)는 스캔 이미지에서 측정하였다.
통계적 분석
통계적 의의는 Duncan-Kramer의 다중 범위 실험에 따라 측정하였다 (Biometrics 12:307-310, 1956). 유방 종양의 발전에 대한 유발 분석은 Fisher의 엄격한 실험을 이용하여 수행하였다(Conover, Practical nonparametric statistics, 2nd Edition 153-170, 1980). 그 자료를 ±SEM 방법으로 표시한다.
결과
DMBA-유도된 유방 종양의 발전에 대한 효과
도 1에 나타낸대로, 컨트롤 동물의 95%에서 DMBA 투여 279일까지 뚜렷한 유방 종양이 발전되었다. DHEA 또는 EM-800을 이용한 치료는 부분적으로 DMBV-유도된 유방 종양의 발전을 저해하고 따라서 종양의 유발이 각각 57%(p<0.01) 및 38%(p<0.01) 감소하였다. 흥미롭게도, 두 화합물의 조합은 각 화합물 단독(p<0.01 대 DHEA 또는 EM-800 단독)에 비해 상당히 높은 저해 효과를 나타낸다. 사실상, 두 화합물로 치료한 동물군에서 발전된 단지 두개의 종양이 실험 종료시 관찰되지 않았다.
DHEA 또는 EM-800의 치료는 종양을 갖는 동물 당 평균 종양의 수를 컨트롤 동물의 종양수 4.7±0.5으로부터 각각 3.4±0.7(N.S) 및 1.4±0.3(p<0.01)종양/동물로 감소시켰다. 두 약품 모두를 수용한 동물은 실험 종료시 어떠한 종양도 포함 하지 않는다(p<0.01 대 세개의 다른 군)(도 2A). 이후에 사라진 두개의 종양 중 하나는 DMBA 투여 79일 내지 201일 사이에 나타나고 다른 하나는 176 내지 257일에서 뚜렷하다. 도 2B에서, DHEA 또는 EM-800 단독으로 치료한 경우 종양을 갖는 동물 당 평균 종양의 크기를 12.8±1.3cm2으로부터 실험 종료시 각각 10.2±2.1cm2(N.S.) 및 7.7±1.8cm2(N.S.)로 감소시키고, 한편 그 조합으로 치료한 경우 수치 0을 야기하는(p<0.01 대 세개의 다른 군) 것을 볼 수 있다. DHEA 및 EM-800 두가지 모두로 치료한 동물군에서 발전된 두개의 종양은 그 크기가 1cm2이상으로 커지지 않는다. 실험 종료 전에 과도한 크기의 종양을 갖는 많은 수의 래트가 죽었기 때문에, 컨트롤 군에서 종양을 갖는 동물 당 평균 종양의 크기 및 평균 종양의 수는 그 실제의 수치가 도 2에서 표시한 수치보다 높다는 것을 인식해야 한다. 따라서 어떤 경우에 다른군 이상으로 상당하게 남아있는 컨트롤군에서 그 성향을 최소화하기 위해, 죽은 시기에 측정된 수치를 이후의 시간 간격에서 얻어지는 계산에 그것 나름대로 포함시킨다.
뼈에 대한 효과
암컷 쥐에게 DHEA를 장기간 경피성 투여하면 전체 골격, 요추 등뼈 및 대퇴골의 뼈 미네랄 밀도(BMD)가 각각 6.9%(p<0.01), 10.6%(p<0.01) 및 8.2%(p<0.01) 증가한다. 반면에 EM-800으로 치료한 동물에서 어떠한 상당한 변화가 발견되지 않았다. 게다가, 두개의 화합물 모두를 동시에 투여하여 얻어진 수치는 DHEA 단독으로 얻은 것과 동등하다.
DHEA 치료는 혈청의 총 알칼린 포스파타아제(tALP) 활성을 74%까지 증가시키나, 일상의 소변 칼슘 및 인 배설 그리고 소변에서 히드록시프롤린과 크레아티닌의 비율에는 영향을 주지 않는다(표 3). 반면에, EM-800 치료는 히드록시프롤린과 크레아티닌의 비율을 48%(p<0.01)까지 감소시키나 일상의 소변 칼슘 또는 인 배설 그리고 혈청 tALP 활성에는 통계적으로 유의한 영향을 갖지 않는다. DHEA와 EM-800의 조합은 DHEA 단독으로 얻어지는 것과 유사하게 혈청 tALP 활성(p<0.01)을 증가시키고, EM-800 단독으로 얻어지는 것보다 상당하게 낮은(p<0.01) 수치인 69%까지 소변의 히드록시프롤린과 크레아티닌의 비율을 감소시킨다. 게다가, 각 약품 단독으로 어떠한 상당한 변화를 야기하지 않는 한편, 두 약품의 조합은 일상 소변의 칼슘과 인 배설을 각각 84%(p<0.01)와 56%(p<0.01)까지 현저하게 감소시킨다(표 3).
혈청 지질 수준에 대한 효과
EM-800을 이용한 장기간 치료가 혈청 트리글리세리드와 콜레스테롤 수준을 각각 72%(p<0.01) 및 45%(p<0.01)까지 낮추는 반면, DHEA의 장기간 치료는 혈청 트리글리세리드의 수준을 60%(p<0.01)까지 낮추고 혈청 콜레스테롤 수준에는 영향을 주지 않는다. 게다가, 혈청 트리글리세리드와 콜레스테롤 농도의 각각 42%(p<0.01) 및 52%(p<0.01)의 감소가 EM-800과 DHEA 두가지로 치료한 동물에서 측정된다(도 3).
표 2. DHEA(10mg, 경피성, 하루에 한번) 또는 EM-800(75㎍, 경구, 하루에 한번) 단독으로 또는 그 조합으로 암컷 래트를 9개월 동안 치료 후 대퇴골, 요추 등뼈 및 전체 골격의 뼈 미네랄 밀도(BMD)에 대한 효과를 측정한 것이다. 한 군을 9 래트로 하여 측정하였다. *:p<0.05;**p<0.01, 실험치 대 컨트롤.
Figure 112000026317845-pct00006
표 3. DHEA(10mg, 경피성, 하루에 한번) 또는 EM-800(75㎍, 경구, 하루에 한번) 단독으로 또는 그 조합으로 9개월 동안 치료 후 뼈 대사의 변수들: 소변의 칼슘 및 인 배설, 소변의 히드록시프롤린과 크레아티닌 비율(HP/Cr) 그리고 혈청의 총 알칼린 포스파타아제 활성(tALP)에 대한 효과를 측정한 것이다. 샘플의 한 군을 9래트로 하였다. *:p<0.05;**p<0.01, 실험치 대 컨트롤.
Figure 112000026317845-pct00007
실시예 2
요약
유방선에서, 안드로겐은 전구체 스테로이드 디하이드로에피안드로스테론 (DHEA)으로부터 생성된다. 임상학적 증거들로부터, 안드로겐이 유방암을 억제하는 효과를 갖는 것으로 나타났다. 반면에, 에스트로겐은 유방암의 발달 및 생장을 촉진시킨다. 단독으로 또는 새로 개시된 순수한 항에스트로겐과 배합하여 DHEA의 효과에 대해 연구하였다. 암 이종 이식 생장상의 EM-800이 난소 절제된 누드 마우스의 인체 유방암 세포 라인 ZR-75-1에 의해 형성되었다.
마우스에게 난소 절제 수술 직후부터 매일 0.5 ㎍ 에스트로겐(에스트로겐 호르몬)을 피하 주사하였다. EM-800(15, 50 또는 100 ㎍)을 하루에 한 번씩 경구 투여하였다. DHEA를 등 부분 피부에 1일 2회(총 투여량 0.3, 1.0 또는 3.0 mg), 단독으로 또는 매일 15 ㎍의 Em-800 경구 투여와 함께 투여하였다. 치료에 대한 종양 크기상의 변화를 첫날 작성된 산측치와 비교하여 주기적으로 기록하였다. 실험의 종결부에서는, 종양을 절제하고 중량을 측정하였다.
에스트론이 투여되지 않은 마우스와 비교하여, 에스트론이 단독 투여된 난소 절제된 마우스에서 9.5 개월 동안 종양 크기의 9.4 배 증가가 관찰되었다. 에스트로겐-보충된 난소 절제된 상태에서 15, 50 또는 100 ㎍ EM-800의 투여는 각각, 99%, 93% 및 94%의 종양 크기 억제를 유도하였다. 반면에, 0.3, 1.0 또는 3.0 mg 투여량의 DHEA는 최종 종양 중량을 각각 67%, 82% 및 85% 억제하였다. 동등한 종양 크기 억제가 다양한 투여량의 DHEA 경피 투여와 함께 또는 이 투여 없이 매일 15 ㎍씩의 EM-800의 경구 투여로 얻어졌다.
DHEA 및 EM-800은 각각, 누드 마우스에서 에스트론-자극 ZR-75-1 마우스 이 종 이식 종양의 생장을 억제하였다. 소정의 투여량에 의한 DHEA의 투여는 EM-800의 억제 효과를 변경시키지 않는다.
물질 및 방법
ZR-75-1 세포
ZR-75-1 인체 유방암 세포는 American Type Culture Collection(Rockville, MD)로부터 구입하였으며, 개시된 바(Poulin and Labrie, Cancer REs. 46: 1933-4937, 1986; Poulin et al., Breast Cancer REs. TREat. 12, 213-225, 1988)와 같이 95% 공기/5% CO2의 습윤 대기 하의 37 ℃에서, 2 mM L-글루타민, 1 mM 소듐 피루베이트, 100 IU 페니실린/ml, 100 ㎍ 스트렙토마이신/ml, 및 10% 소태아혈청이 보충된 RPMI 1640 배지상에서 단층으로서 일상적으로 배양되었다. 세포들은 매주 0.05% 트립신 0.02% EDTA (w/v)의 처리 후에 패키지화되었다. 본 보고에서 기재된 바와 같은 실험에 사용되는 세포 배양물들은 세포 라인 ZR-75-1의 패키지 93으로부터 유도되었다.
동물
암컷 호모 접합체성 Harlan Sprague-Dawley(nu/nu) 가슴샘이 없는 마우스(28- 내지 42-일령)를 HSD(indianapolis, Indiana, USA)로부터 구입하였다. 마우스는 판상 에어 플로우 우드에 에어 필터가 장착된 비닐 우리안에서 재우고, 광원-한정적 조건 하에서 유지시켰다. 우리, 깔개, 및 음식을 사용 전에 오토클레이브 처리하였다. 물은 오토클레이브 처리되고 pH 2.8로 산성화되어, 임의로 제공 되었다.
세포 접종
마우스는 아베르틴(아밀 알콜: 0.8g/100 ml 0.9% NaCl; 및 트리브로모 에탄올: 2 g/100 ml 0.9% NaCl) 0.25 ml/동물의 복강내 주사에 의해 이루어진 마취 하에서, 종양 세포 접종 1 주일 전에 양쪽으로 난소 절제하였다(OVX). 대수적 생장 단계에서의 1.5 x 106 ZR-75-1 세포를 0.055 트립신/0.02% EDTA (w/v)로 단층 처리한 후에 배양시키고, 25% 마트리겔을 함유한 0.1 ml 배양 배지내에 현탁시키고, 전술한 바와 같이 1 인치-길이 20 게이지 바늘을 사용하여 동물의 옆구리에 피하 주사로 접종하였다(Dauvois et al., Cancer REs. 51: 3131-3135, 1991). 종양의 생장을 용이하게 하기 위하여, 각 동물들에게 0.9% NaCl 5% 에탄올 1% 젤라틴으로 이루어진 부형제 중 10 ㎍ 에스트라디올(E2)를 5주 동안 매일 피하주사하였다.
촉진 가능한 ZR-75-1 종양이 나타난 후에, 종양 직경을 캘리퍼스로 측정하여, 0.2 내지 0.7 cm 사이의 종양 직경을 갖는 마우스들을 본 연구을 위해 별도로 분리시켰다.
호르몬 치료
컨트롤 OVX군을 제외한 모든 동물들에게 0.9% NaCl 5% 에탄올1% 젤라틴 0.2 ml 중 0.5 ㎍ 에스트론(E1)을 매일 피하 주사하였다. 표시된 군에서는, DHEA는 종양 생장 영역 외부의 등 부분 피부 영역상에 0.02 ml 부피로 적용되는, 0.3, 1.0 또는 3.0 mg/동물 투여량으로 매일 2 회씩 경피 주사로 투여되었다. DHEA는 50% 에 탄올 50% 프로필렌 글리콜에 용해되었다. EM-800, ((+)-7-피발로일록시-3-(4'-피발로일록시페닐)-4-메틸-2-(4"-(2"'-피페리디노에톡시)페닐)-2H-벤조피란)을 CHUL 리서치 센터의 분자 내분비학의 연구 중 의약 화학 부분에 이미 개시된 바와 같이 합성하였다(Gauthier et al., J. Med. Chem. 40: 2117-2122, 1997). EM-800을 4%(v/v) 에탄올 4%(v/v) 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 600 1%(w/v) 젤라틴 0.9%(w/v) NaCl에 용해시켰다. 표시된 군의 동물들에게 EM-800의 5 ㎍, 50 ㎍ 또는 100 ㎍을 단독으로 또는 DHEA와 배합하여 매일 경구 투여하고, OVX 군의 동물들에게는 매체(0.2 ml 4% 에탄올 4% PEG 600 1% 젤라틴 0.9% NaCl)만을 투여하였다. 종양들을 베르니에르 캘리퍼스로 일주일에 한 번씩 측정하였다. 수직 직경 2 개(L 및 W)를 cm로 측정하고, L/2xW/2xπ의 식(Dauvois et al., Cancer REs. 31: 3131-3135, 1991)을 이용하여 종양 면적(cm2)을 산측하였다. 치료 첫날에 측정된 면적을 100%로 하고, 종양 크기상의 변화를 초기 종양 면적의 퍼센트로서 나타내었다. 일반적으로 피하 종양의 경우, 정확하게 3 차원적 종양 부피를 측정하는 것은 불가능하므로, 종양 면적만을 측정하였다. 291 일(또는 9.5 개월)의 치료 후에, 동물들을 사망시켰다.
반응들의 카테고리들을 개시된 바와 같이 측정하였다(Dauvois et al, Breast Cancer REs. Treat. 14, 299-306, 1989; DAuvois et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 25: 891-897, 1989; Labrie et al., Breast Cancer REs., Treat. 33; 237-244, 1995). 요컨대, 일부 퇴화라 함은 원래 크기의 50% 이상 퇴화된 종양에 해당 되며; 안정한 반응은 원래 크기의 505 미만 퇴화된 또는 원래 크기의 50% 미만 진행된 종양들을 지칭하는 것이며, 완전 퇴화라 함은 치료 종결시 검측되지 않는 종양을 말한다. 진행이라 함은 원래 크기에 비해 50% 이상 진행된 종양을 가리키는 것이다. 실험을 마친 후에, 단두형으로 사망시켰다. 종양, 자궁, 및 질을 즉시 제거하고, 결합조직 및 지방조직들을 떼어낸 후 칭량하였다.
통계학적 분석
종양 크기에 대한 치료 효과의 통계학적 의미를 DHEA, EM-800 및 시간에 기인한 효과를 측정하는 변수의 분석을 이용하여 측정하고, 치료의 처음과 끝에서는 동일 동물에서 반복된 산측을 수행하였다(그룹 인자내에서 대상들). 타임 0 및 9.5 개월 치료 후에 반복된 산측은 동물들의 무작위적 블록을 형성한다. 따라서, 시간은 블록내 효과로서 분석되는 반면, 두 치료법은 블록간 효과로서 측정된다. 주요 효과들 사이에서 모든 상호작용은 모델내에 포함되었다. 치료 인자들 및 그들의 상호작용들의 의미는 오차 단위로서 그룹 내의 대상을 이용하여 분석되었다. 수치는 로그 전환되었다. ANOVA 하에서 설정된 가설은 나머지의 정상 및 변수의 상동성을 가정하였다.
후부의 짝을 이루는 방식의 비교는 최소 유의적 차이에 대한 피셔 테스트를 이용하여 수행되었다. 상호작용에 대한 표준 2-차원 ANOVA를 이용하여 체중 또는 조직 중량에 대한 치료의 주요한 효과 및 상호 작용을 분석하였다. ANOVA들 모두는 SAS 프로그램을 이용하여 수행하였다(SAS 협회, Cary, NC, USA). 2-삭감 실험을 이용하여 전체 수준 5%의 유의성을 나타낸다.
Kruskall-Wallis 실험의 순차적 카테고리 반응 변수를 이용하여 카테고리 자료를 분석하였다(완전한 반응, 부분적인 반응, 안정된 반응 및 종양의 진전). 치료 효과의 전반적인 평가 후, 복합적인 비교를 위하여 임계의 p-수치를 조절하면서 표 4에 표시된 결과들의 세부사항을 분석하였다. 완전한 p-수치는 StatXact 프로그램을 이용하여 산측된다(Cytel, Cambridge, MA, USA).
수치는, 각 군에서 12 내지 15 생쥐의 평균±평균 표준 오차(SEM)로서 표현된다.
결과
도 4A에 예시한대로, 에스트론을 매일 0.5㎍의 복용량으로 피하내 투여시킴으로써 치료한 난소절제된 누드 생쥐에서 사람의 ZR-75-1 종양이 291일에 걸쳐 9.4배 증가한 한편, 매체만을 수용한 컨트롤 OVX 생쥐에서는 연구를 진행하는 동안 초기 수치의 36.9%까지 그 크기가 감소하였다.
DHEA의 경피성 투여를 증가시킨 치료는 E-자극의 ZR-75-1 종양의 성장을 점진적으로 저해한다. 매일, 동물 당 DHEA의 복용량을 0.3mg, 1.0mg 및 3.0mg으로 하여 9.5개월 동안 치료한 경우 각각 50.4%, 76.8% 및 80.0%의 억제를 달성하였다(도 4A). 총 종양 부하의 감소에 일치하여, DHEA의 치료는 실험 종료시 남아있는 종양의 평균 중량을 현저하게 감소시킨다. 실제적으로, 종양의 평균 중량이 E1-보충의 난소절제된 누드 생쥐 컨트롤에서 나타나는 수치 1.12±0.26g로부터, 매일 0.1, 1.0 및 3.0mg의 DHEA를 복용한 동물군에서 각각 0.37±0.12g(P=.005), 0.20±0.06g(P=.001) 및 0.17±0.06g(P=.0009)까지 감소한다(도 4B).
항에스트로겐 EM-800의 매일의 복용량을 15㎍, 50㎍ 및 100㎍으로 했을 때, 9.5개월에서 컨트롤 동물의 종양 크기에 비교하여 에스트로겐-자극의 종양 크기를 각각 87.5%(P<.0001), 93.5%(P<.0001) 및 94.0%(P<.0003)까지 저해하였다. 세 개의 EM-800 복용량으로 얻은 종양 크기의 감소는 서로 간에 상당한 차이를 갖지 않는다. 도 4B에 제시한대로, 9.5개월 연구 종료시 종양 중량은 E1-보충의 OVX 생쥐 컨트롤에서 나타나는 수치 1.12±0.26g로부터, 매일 15㎍, 50㎍ 및 100㎍의 EM-800을 복용시켜 치료한 동물에서 각각 0.08±0.03g, 0.03±0.01g 및 0.04±0.03g까지 감소한다.
전술한대로, 항에스트로겐 EM-800을 매일 15㎍씩 경구투여하면 9.5개월에서 에스트론-자극의 종양 성장을 87.5% 저해한다. DHEA를 세 개의 다른 복용량으로 부가하여 투여하는 것은 항에스트로겐 EM-800을 매일 15㎍씩 복용했을 때 얻어지는 종양 크기의 현저한 저해에 어떠한 상당한 효과를 추가하지 않는다(도 5B). 따라서 항에스트로겐만을 매일 15㎍씩 복용하거나 0.3, 1.0 및 3.0mg의 DHEA와 조합하여 복용한 동물은, 에스트론-보충의 컨트롤 생쥐에서 나타나는 평균 종양 중량 1.12±0.26g으로부터 각각 0.08±0.03g(P<.0001), 0.11±0.04g(P=.0002), 0.13±0.07g(P=.0004) 및 0.08±0.05g(P<.0001)까지 그 중량이 극적으로 감소한다(4개의 군 간에 상당한 차이가 없다)(도 4B).
또한 상기 지적한 치료에 의해 얻어지는 반응의 카테고리를 측정하였다. 따 라서 비록 통계적으로 유의한 수치는 아니지만(P=.088) 매일의 DHEA 복용량을 0.3, 1.0 또는 3.0mg으로 증가시키며 치료했을 때 진행하는 종양의 수를, 에스트론 보충의 컨트롤 OVX 동물에서 보여지는 87.5%로부터 각각 50.0%, 53.3% 및 66.7%까지 감소시켰다(표 4). 반면에 완전한 반응에서는, 매일 0.1, 1.0 및 3.0mg의 DHEA를 경피투여시 에스트론-보충의 생쥐에서 나타나는 0%로부터 각각 28.6%, 26.7% 및 20.0%까지 증가시켰다. 안정한 반응에서는, 상기 지적한 복용량의 DHEA를 수용한 세 개의 동물군에서 각각 12.5%, 21.4% 및 20.0%가 측정되었고 E1-보충의 컨트롤 생쥐에서는 13.3%이다. 난소절제된 컨트롤 생쥐에서, 완전, 부분 및 안정한 반응의 비율은 각각 68.8%, 6.2% 및 18.8%로 측정된 한편, 진행은 단지 6.2%의 종양에서 관찰되었다(표 4).
항에스트로겐 EM-800(P=.0006) 단독으로(15㎍) 또는 0.1, 1.0 및 3.0mg의 DHEA와 조합하여 치료한 동물에서 각각 29.4%, 33.3%, 26.7% 및 35.3%의 완전한 반응 또는 종양의 소멸이 얻어졌다(표 4). 반면에 동일한 군의 동물에서 각각 35.3%, 44.4%, 53.3% 및 17.6%의 진행이 보인다. EM-800 단독으로 치료하거나 DHEA와 조합하여 치료한 군들간에 상당한 차이는 존재하지 않는다.
DHEA 또는 EM-800 치료가 종양의 중량에 따른 체중에는 상당한 효과가 없다. 에스트론을 이용한 OVX 생쥐의 치료가, OVX 컨트롤 생쥐의 28±5mg에 비하여 132±8mg(P<.01)까지 자궁의 중량을 증가시킨 한편 DHEA 복용량의 증가는 진행을 야기하나 사용된 최고 복용량의 DHEA에서 26%(P=.0008)에 이르는 에스트론 자극 효 과의 비교적 작은 저해이다. 동일한 그림에서, EM-800을 매일 15㎍, 50㎍ 또는 100이식에 대한 반응으로 그 효과를 측정한 것이다.
Figure 112000026317845-pct00008
E1=에스트론; DHEA-디하이드로에피안드로스테론; OVX=난소절제
실시예 3
난소절제된 암컷 쥐의 콜레스테롤 수준에 미치는 본 발명의 바람직한 화합물의 효과
동물 및 치료
난소절제 당시 무게가 약 190g인 50~60일된 암컷 Sprague-Dawley 쥐 (Crl:CD(SD)Br) (Charles River Laboratory, St-Constant, Canada)를 이용하였다. 외과수술에 앞서 이 동물들을 1주일간 주변조건에 적응시켰다 (온도 22±3℃; 습도 0±20%; 12시간은 명주기, 12시간은 암주기, 빛은 07:15시에 켰음). 우리 하나당 세마리씩 넣고 수돗물과 인증된 펠릿화 설치류용 사료 (Lab Diet 5002, Ralston Purina, St-Louis, MD)는 맘껏 먹을 수 있게 하였다. 실험동물의 보호 및 이용을 위한 CCAC 가이드에 따라 Canadian Council on Animal Care 인증 시설에서 실험을 수행하였다.
연구 제 0일에 이소플루란으로 마취시켜서 163마리의 암컷 쥐를 난소절제시키고 무작위적으로 17개의 그룹으로 나누어 다음에 개략되는 연구를 수행하였다.
Figure 112000026317845-pct00009
제 10일에 치료약의 투여를 개시하였다. 투여는 연구 제 13일까지 하루 한번씩 경구로 강제투여 (oral gavage)하였다. 0.4% 메틸셀룰로스 중에 투여용 현탁액을 준비하고 쥐 한마리당 투여용 현탁액 0.5ml씩 투여되도록 연구 제 10일에 기록된 각 그룹의 평균 체중에 따라 농도를 조정하였다. 최종 투여 후 약 24시간 경과한 후, 하룻밤 굶긴 동물들을 이소플루란으로 마취시켜, 복부 대동맥에서 출혈시킴 으로써 죽이고, 혈청 제조를 위해 혈액 샘플을 가공하였다. 자궁을 제거하고, 남아있는 지방을 벗겨낸 다음 칭량하였다.
혈청 콜레스테롤 및 트리글리세리드 분석
Boehringer Mannheim Diagnostic Laboratory Systems을 이용하여 총 혈청 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 농도를 측정하였다.
실시예 4
안드로스텐-3β,17β-디올 (5-디올)은 고유한 에스트로겐 활성을 갖는다. 이에 더해서, 전구체 성 스테로이드로서, 이것은 말초 인트라크린 (intracrine) 조직 내에서 활성 안드로겐 및/또는 다른 에스트로겐으로 변환될 수 있다. 뼈 질량에 미치는 5-디올의 작용의 안드로겐 성분 및 에스트로겐 성분의 상대적인 중요성을 평가하기 위해, 21주령의 쥐를 난소절제하고 5-디올 2, 5 또는 12.5mg을 단독으로 1일 1회 경피처리하거나 또는 플루타미드 (FLU, 10mg, sc. 1일 1회) 및/또는 항에스트로겐 EM-800 (100μg, s.c., 1일 1회)과 조합하여 12개월동안 처리하였다. 약물 처리 11개월 후에 뼈의 미네랄 밀도 (BMD: bone mineral density)를 측정하였다. 난소절제된 (OVX) 쥐들에서는 대퇴골 BMD가 12.8% 감소된 반면 (p<0.01), 최고 투여량의 5-디올로 처리된 군에서는 OVX 후 11개월 동인 손실된 BMD가 34.3% 복구되었다 (p<0.01). FLU를 동시에 투여한 경우 대퇴골 BMD에 미치는 5-디올의 촉진 효과가 완전히 방지된 반면 EM-800을 부가한 경우에는 5-디올 단독을 투여한 경우의 효과에 비해 28.4%의 부가적인 촉진이 초래되었다. 5-디올, FLU, 및 EM-800을 동시에 투여한 경우에는 단지 EM-800 (27%)의 효과만을 나타내었는데 이는 5-디올의 효 과가 FLU에 의해 완전히 차단되었기 때문이다. 비록 12.5 mg의 5-디올 단독, 12.5mg 5-디올 + EM-800 또는 5-디올 + FLU + EM-800이 투여된 OVX 쥐들에 있어서 요추 척추 BMD가 아무 처리되지 않은 (intact) 동물의 그것과 크게 다르지 않은 값으로 복구되었지만, 요추 등뼈의 BMD에 대해 필적할만한 결과가 얻어졌다. 조직형태학적 분석결과 뼈의 용량, 결체조직 섬유주 (trabecular)의 수 및 기부경골 골간단 대역 (proximal tibia metaphyseal area)의 2차 해면상 골주 분리에 미치는 억제 효과가 FLU에 의해 회피되나, EM-800에 의해서는 더 증강된 것으로 나타났다. 5-디올에 의한 치료에 이어 얻어진 혈청 알칼린 포스파타아제의 현저한 촉진은 57% (p<0.01대 12.5mg 5-디올 단독)이며 FLU의 동시 투여에 의해 역전된다. 5-디올에 의해 치료는 칼슘 대 크레아티닌의 소변 비율에 있어서는 통계적으로 유의적인 억제 효과를 나타내지 못하였다. 5-디올을 최고 투여치로 투여한 때에 혈청 콜레스테롤이 유의적으로 23% (p<0.01) 감소한 반면 EM-800을 부가한 경우에는 혈청 콜레스테롤이 62% 감소되었다 (p<0.01).
본 발명의 수치는 뼈 형성에 미치는 5-디올의 촉진 효과를 명백하게 보여주며 이는 비록 5-디올이 약한 에스트로겐이지만, 뼈 형성에 미치는 그의 자극 효과는 주로 안드로겐 효과에 의해 매개됨을 시사하는 것이다. 뿐만 아니라, EM-800과 5-디올의 뼈 질량에 미치는 부가적인 촉진 효과는 쥐에 있어서 항에스트로겐 EM-800의 뼈-절약 효과를 입증해주는 것이다. 5-디올과 EM-800 두가지 모두의 콜레스테롤 저하 활성은 심장혈관 질환을 예방하는데 이용될 수 있다.
실시예 5
Figure 112000026317845-pct00010
LD: 검출한계: 0.01ng/ml
*p<0.05; ** p<0.01 대 OVX 대조군
실시예 6
본 발명의 바람직한 화합물의 합성예
(S)-(+)-7-히드록시-3-(4'-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4"-(2"'-피페리디노에톡시)페닐)-2H-1-벤조피란 염산염 EM-01538 (EM652, HCl)의 합성
Figure 112000026317845-pct00011
단계 A: BF3·Et2O, 톨루엔 100℃; 1시간.
단계 C: 3,4-디하이드로피란, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트, 에틸 아세테이트; 질소 하 25℃, 16시간 및 이어서 이소프로판올 중에서 결정화.
단계 D, E 및 F:
(1) 피페리딘, 톨루엔 Edan & Stark 장치, 질소 하 환류; (2) 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데-7-센, DMF, 3시간 환류;
(3) CH3MgCl, THF, -20 내지 0℃, 이어서 실온에서 24시간;
단계 G, H: (1S)-(+)-10-캠포술폰산, 아세톤, 물, 톨루엔, 실온, 48시간.
단계 HH: 95% 에탄올, 70℃, 이어서 실온 3일간.
단계 HHR: 모액 리사이클링 및 단계 HH 결과물의 세정
(S)-10-캠포술폰산, 환류: 36시간, 이어서 실온에서 16시간.
단계 I:
(1) DMF 수성, Na2CO3, 에틸 아세테이트;
(2) 에탄올, 묽은 HCl;
(3) 물.
2-테트라하이드로피라닐록시-4-히드록시-2'-(4'-테트라히드로피라닐록시페닐)아세토페논 (4)의 합성. 3,4-디하이드로피란 (218ml, 3.39 mole)과 에틸 아세테이트 (520ml) 중 2,4-디히드록시-2'-(4"-히드록시페닐)아세토페논 3 (97.6g, 0.4mole) 현탁액 (Chemsyn Science Laboratories, Lenexa, Kansas)의 현탁액을 약 25℃에서 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트 (0.03g, 0.158mmole)로 처리하였다. 반응 혼합물을 외부로부터 가열하지 않으면서 약 16시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 물 (100ml) 중 중탄산나트륨(1g) 및 염화나트륨 (5g)로 세정하였다. 상들을 분리하고 유기상을 식염수 (20ml)로 세정하였다. 각 세정물을 50ml 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 모든 유기상을 결합시켜 황산나트륨을 통해 여과시켰다.
용매 (약 600ml)를 대기압하에서 증류시켜 제거하고 이소프로판올 (250ml)을 첨가하였다. 부가적인 용매 (약 300ml)를 대기압 하에서 증류시키고 이소프로판올 (250ml)을 첨가하였다. 부가적인 용매 (약 275ml)를 대기압 하에서 증류시키고 이소프로판올 (250ml)을 첨가하였다. 이 용액을 약 25℃에서 교반하면서 냉각시킨 다음 약 12시간 후에, 결정화 고체를 여과한 다음 이소프로판올로 세척하여 건조시켰 다 (116.5g, 70%).
4-히드록시-4-메틸-2-(4'-[2"-피페리디노]-에톡시)페닐-3-(4"'-테트라하이드로피라닐록시)페닐-7-테트라하이드로피라닐록시-크로메인 (10)의 합성. Dean & Stark 장치를 이용하여 톨루엔 (8L) 중 2-테트라하이드로피라닐록시-4-히드록시-2'(4"-테트라히ㄷ로피라닐록시페닐)아세토페논 4 (1kg, 2.42mole), 4-[2-(1-피페리디노)에톡시]벤즈알데하이드 5 (594g, 2.55mole) (Chemsyn Sceicne Laboratories, Lenexa, Kansas로부터 입수함) 및 피페리딘 (82.4g, 0.97mole) (Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis로부터 입수함) 용액을 물 1 당량 (44ml)이 수집될 때까지 질소하에서 환류시켰다.
대기압 하에서 증류시킴으로써 용액으로부터 톨루엔 (6.5L)을 제거하였다. 디메틸포름아미드 (6.5L)와 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-운데-7-센 (110.5g, 0.726 mole)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 약 8시간 교반하여 챨콘 8을 크로마논 9로 이성화시킨 다음 물 과 얼음 (8L) 및 톨루엔 (4L)의 혼합물에 첨가하였다. 상들을 분리시키고 톨루엔층을 물 (5L)로 세척하였다. 결합된 수성상을 툴루엔 (3x4L)으로 추출하였다. 결합된 톨루엔 추출물을 염수 (3x4L)로 세척하고, 대기압하에 5.5L까지 농축시킨 다음 -10℃로 냉각하였다.
질소 하에서 교반하면서 계속해서 외부냉각시켜서, THF (2.5L, 7.5mole) (Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.로부터 구입) 중 메틸마그네슘 클로라이드 (2.5L, 7.5mole)의 3M 용액을 첨가하고 0℃ 미만의 온도로 유지시켰다. Grignard 시약이 모두 첨가된 후, 외부 냉각을 중단하고 혼합물을 실온으로 상승시 켰다. 이 혼합물을 이 온도에서 약 24시간 교반시켰다.
이 혼합물을 다시 약 -20℃까지 냉각시키고 교반과 함께 외부냉각시키면서, 포화암모늄 클로라이드 용액 (200ml)을 서서히 첨가하여 온도를 20℃ 미만으로 유지시켰다. 이 혼합물을 2시간 교반한 다음 포화 암모늄 클로라이드 용액 (2L)와 톨루엔 (4L)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 상들을 분리하고 수층을 톨루엔으로 추출하였다 (2x4L). 용액이 균질해질 때까지 결합된 톨루엔 추출물을 묽은 염산으로, 이어서 염수 (3x4L)로 세정하였다. 톨루엔 용액일 최종적으로 대기압 하에 2L가 될 때까지 농축시켰다. 이 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.
(2R,S)-7-히드록시-3-(4'-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4"-[2"'-피페리디노]에톡시)페닐)-2H-1-벤조피란 (1S)-10-캠포술폰산염(±12)의 합성.
4-히드록시-1-메틸-2-(4'-[2"-피페리디노]-에톡시)-페닐-3-(4"-테트라하이드로피라닐록시)페닐-7-테트라하이드로피라닐록시크로메인 (10)의 톨루엔 용액에 아세톤 (6L), 물 (0.3L), 및 (S)-10-캠포술폰산 (561g, 2.42mole) (Aldrich Chemical Company Inc, Milwaukee, Wis로부터 구입)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 하 48시간 동안 교반한 후 고체 (2R,S)-7-히드록시-3-(4'-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4"-[2"'-피페리디노]에톡시)페닐)-2H-1-벤조피란 (1S)-10-캠퍼술폰산염 (12)를 여과하고 아세톤으로 세척한 다음 건조시켰다 (883g). 이 물질을 다음 (HH) 단계에서 추가 정제하지 않고 사용하였다.
(2S)-7-히드록시-3-(4'-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4"-[2"'-피페리디노]에톡시)페닐)-2H-1-벤조피란 (1S)-10-캠포술폰산염 (13, (+)-EM-652 (1S)-CSA염)의 합성. 95% 에탄올 중 (2R,S)-7-히드록시-3-(4'-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4"-[2"'-피페리디노]에톡시)페닐)-2H-벤조피란 (1S)-10-캠포술폰산염 ±12 (759g)의 현탁액을 고체가 용해될 때까지 약 70℃로 교반가열시켰다. 이 용액을 교반하면서 실온으로 냉각시킨 다음 (2S)-7-히드록시-3-(4'-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4"-[2"'-피페리디노]에톡시)페닐)-2H-1-벤조피란 (1S)-10-캠포술폰산염 13의 결정 몇개를 접종하였다. 이 용액을 총 약 3일간 실온에서 교반하였다. 결정을 여과하고 95% 에탄올로 세척한 다음 건조시켰다 (291g, 76%). 생성물의 de는 94.2%였고 순도는 98.8%였다.
(S)-(+)-7-히드록시-3-(4'-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4"-(2"'-피페리디노에톡시)페닐)-2H-1-벤조피란 염산염 EM-01538 (EM-652, HCl)의 합성. 디메틸포름아미드 (11μL, 0.15mmol) 중 화합물 13 (EM-652 (+)-CSA염, 500mg, 0.726mmol)의 현탁액을 0.5M의 탄산나트륨 수용액 (7.0ml, 3.6mmol)으로 처리하고 15분간 교반하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트 (7.0ml)로 처리하고 4시간 동안 교반하였다. 이어서 유기상을 탄산나트륨 포화수용액 (2x5ml) 및 염수 (1x5ml)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 및 농축시켰다. 에탄올 (2ml) 중 얻어진 분홍색 포말 (EM-652)을 2N 염산 (400μL, 0.80mmol)로 처리하고 1시간 교반한 다음 증류수 (5ml)로 처리하고 30분간 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 증류수 (5ml)로 세척하고, 공기 및 고진공 하에서 건조시켜 (65℃) 크림상 분말 (276mg, 77%)을 얻었다: 미세한 회백색 분말: 주사열량계: 용융 피크는 219℃에서 개시됨,
Figure 112000026317845-pct00012
실시예 7
안드로스-5-텐-3β,17β-디올의 전구체의 생체이용성에 대한 생체내 분석
1) 원리
성 스테로이드 전구체의 전구약물의 생체이용성에 대한 분석은 해당 화합물을 일회 경구투여한 후 화합물의 혈장 농도를 측정함으로써 수컷 Sprague Dawley 쥐에 대해 수행하였다.
a) 동물 및 처리
275~350g의 수컷 Sprague-Dawley 쥐 [Crl:CD(SD)Br]를 Charles-River Canada Inc.로부터 얻어서 환경적응기간 동안 한 우리당 2마리씩 사육한 다음 연구기간 동안에는 한마리씩 사육하였다. 이 동물들을 방침에 따라 12시간은 밝게, 12시간은 어둡게 키웠다 (08:00시에 빛을 줌). 이 동물들에게 인증된 설치류용 사료 (Lab Diet # 5002, 펠릿)과 수돗물을 맘껏 먹을 수 있게 하였다. 약물 투여 전날 저녁부터 쥐를 굶겼다 (물만 먹게함).
시험하고자 하는 각각의 화합물을 3마리 동물에게 0.4% 메틸셀룰로스 중의 현탁액으로서 쥐 1마리 당 150μmg의 투여량으로 강제로 경구투여하였다. 강제투여 한지 1, 2, 3, 4 및 7시간째에 쥐를 이소플루란-유도 마취시켜 목정맥으로부터 0.7ml의 혈액을 채혈하였다. EDTA를 함유하는 0.75ml의 냉장 Microtainer 내로 혈액 샘플을 즉시 옮기고 3000 rpm에서 10분간 원심분리할 때까지 냉수 배쓰 내에서 유지시켰다. 채혈 후 신속하게 (50분 이내에) 혈장 분리를 수행하였다. 이어서 0.25ml의 혈장 1 분취액을 보로실리케이트 튜브 (13 x 100)에 옮긴 다음 드라이-아이스로 재빨리 냉동시켰다. GC-MS에 의해 성 스테로이드 또는 성 스테로이드 전구체의 혈장농도를 측정할 때까지 혈장 샘플을 -80℃로 유지시켰다.
결과:
경구 흡수도 및 AUCs를 도 12 및 13에 나타내었다.
약학적 조성물의 실시예
이하에 바람직한 활성 SERM EM-800 또는 EM-1538 및 바람직한 활성 성 스테로이드 전구체 DHEA, EM-1304 또는 EM-01474-D를 이용한 몇몇 약학적 조성물의 예를 제시하나, 이들로 한정되지 않는다. 본 발명의 다른 화합물 또는 그의 조합 역시 EM-800 또는 EM-1538, DHEA, EM-1304, 또는 EM-01474-D를 대신해서 (또는 부가적으로) 사용할 수 있다. 활성성분의 농도는 본 명세서에 논의된 바와 같이 크게 변할 수 있다. 포함될 수 있는 기타 성분들의 양과 유형은 기술분야에 익히 알려져 있다.
실시예 A
Figure 112000026317845-pct00013
실시예 B
Figure 112000026317845-pct00014
키트 실시예
이하에 바람직한 활성 SERM EM-800 또는 EM-1538 및 바람직한 활성 성 스테로이드 전구체 DHEA, EM-1304 또는 EM-01474-D를 이용한 몇가지 키트의 예를 제시하나, 이들로 한정되지 않는다. 본 발명의 다른 화합물 또는 그의 조합 역시 EM-800 또는 EM-1538, DHEA, EM-1304, 또는 EM-01474-D를 대신해서 (또는 부가적으로) 사용할 수 있다. 활성성분의 농도는 본 명세서에 논의된 바와 같이 크게 변할 수 있다. 포함될 수 있는 기타 성분들의 양과 유형은 기술분야에 익히 알려져 있다.
실시예 A
SERM은 경구투여하고 성 스테로이드 전구체는 경피투여한다.
Figure 112000026317845-pct00015
Figure 112000026317845-pct00016
실시예 B
SERM 및 성 스테로이드 전구체는 경구투여한다.
Figure 112000026317845-pct00017
Figure 112000026317845-pct00018
상기 조성들에 있어서, EM-800 또는 EM-01538을 다른 SERM들로 대체시킬 수 있을 뿐만 아니라, DMEA, EM-1304 또는 EM-01474-D 역시 다른 성 스테로이드 억제제로 대체시킬 수 있다. 두가지 이상의 SERM 또는 두가지 이상의 전구체를 포함시킬 수 있으며, 이 경우 결합된 중량 백분율은 상기 실시예에서 주어진 단일 전구체 또는 단일 SERM의 중량 백분율과 동일한 것이 바람직하다.
이제까지 바람직한 구체예와 실시예를 들어 본 발명을 설명하였으나 본 발명이 이들 범위로 한정되는 것은 아니다. 당업자라면 본 발명의 응용성과 범위가 이보다 넓음을 쉽게 이해할 수 있을 것이며 본 발명은 어디까지나 첨부된 청구범위에 의하여서만 한정되는 것이다.

Claims (35)

  1. 치료적 유효량의, 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론 술페이트, 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올, 4-안드로스텐-3,17-디온, 및 생체 내에서 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론 술페이트, 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 또는 4-안드로스텐-3,17-디온으로 전환되는 다음 일반식으로 표시되는 전구 약물로 구성된 군에서 선택되는 성 스테로이드 전구체 1종 이상과,
    Figure 112009064272105-pct00055
    치료적 유효량의, 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자인 하기 일반식으로 표시되는 벤조피란 유도체 1종 이상을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증, 난소암, 질건조증 및 근육량 감소로 구성된 군에서 선택되는 질병의 치료 또는 이들의 획득 위험성을 감소시키기 위한 의약 조성물:
    Figure 112009064272105-pct00056
    식 중에서, X는 H-, ROC-, RCO2CHRa- 및 RbSO2-로 구성되는 군에서 선택되는 것으로서, R은 히드로겐, 직쇄 또는 분지의 C1-C18 알킬, 직쇄 또는 분지의 C2-C18 알케닐, 직쇄 또는 분지의 C2-C18 알키닐, 아릴, 푸릴, 직쇄 또는 분지의 C1-C18 알콕시, 직쇄 또는 분지의 C2-C18 알케닐록시, 직쇄 또는 분지의 C2-C18 알키닐록시, 아릴록시, 푸릴록시 및 상기의 할로겐화 또는 카르복실 동족체로 구성되는 군에서 선택되는 것이고, Ra는 히드로겐 또는 C1-C6 알킬이며, Rb는 히드록실(또는 그 염), 메틸, 페닐 및 p-톨루일로 구성되는 군에서 선택되는 것이고,
    Y는 카르보닐 산소 또는 β-OX (X는 상기와 같다) 및 α-H를 나타내는 것이고,
    D는 -OCH2CH2N(R3)R4로서, R3과 R4는 C1-C4 알킬로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되거나, R3, R4 및 이들에 결합하는 질소 원자가 함께 피롤리디노, 디메틸-1-피롤리디노, 메틸-1-피롤리디닐, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노 고리로 구성되는 군에서 선택되는 고리 구조를 형성하는 것이고,
    R1과 R2는 수소, 히드록실 및 생체 내에서 히드록실로 전환되는 부분으로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 것이고,
    G3은 수소, 메틸 및 에틸로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
  2. 제1항에 있어서, 약리적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 추가로 포함하는 것인 의약 조성물.
  3. 치료적 유효량의, 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론 술페이트, 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올, 4-안드로스텐-3,17-디온, 및 생체 내에서 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론 술페이트, 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 또는 4-안드로스텐-3,17-디온으로 전환되는 다음 일반식으로 표시되는 전구 약물로 구성된 군에서 선택되는 성 스테로이드 전구체 1종 이상을 함유하는 첫 번째 용기와,
    Figure 112009064272105-pct00057
    치료적 유효량의, 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자인 하기 일반식으로 표시되는 벤조피란 유도체 1종 이상을 함유하는 두 번째 용기를 포함하는, 아테롬성 동맥경화증, 난소암, 질건조증 및 근육량 감소로 구성된 군에서 선택되는 질병의 치료 또는 이들의 획득 위험성을 감소시키기 위한 키트:
    Figure 112009064272105-pct00058
    식 중에서, X는 H-, ROC-, RCO2CHRa- 및 RbSO2-로 구성되는 군에서 선택되는 것으로서, R은 히드로겐, 직쇄 또는 분지의 C1-C18 알킬, 직쇄 또는 분지의 C2-C18 알케닐, 직쇄 또는 분지의 C2-C18 알키닐, 아릴, 푸릴, 직쇄 또는 분지의 C1-C18 알콕시, 직쇄 또는 분지의 C2-C18 알케닐록시, 직쇄 또는 분지의 C2-C18 알키닐록시, 아릴록시, 푸릴록시 및 상기의 할로겐화 또는 카르복실 동족체로 구성되는 군에서 선택되는 것이고, Ra는 히드로겐 또는 C1-C6 알킬이며, Rb는 히드록실(또는 그 염), 메틸, 페닐 및 p-톨루일로 구성되는 군에서 선택되는 것이고,
    Y는 카르보닐 산소 또는 β-OX (X는 상기와 같다) 및 α-H를 나타내는 것이고,
    D는 -OCH2CH2N(R3)R4로서, R3과 R4는 C1-C4 알킬로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되거나, R3, R4 및 이들에 결합하는 질소 원자가 함께 피롤리디노, 디메틸-1-피롤리디노, 메틸-1-피롤리디닐, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노 고리로 구성되는 군에서 선택되는 고리 구조를 형성하는 것이고,
    R1과 R2는 수소, 히드록실 및 생체 내에서 히드록실로 전환되는 부분으로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 것이고,
    G3은 수소, 메틸 및 에틸로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 성 스테로이드 전구체는 4-안드로스텐-3,17-디온이 아닌 것인 의약 조성물.
  9. 제3항에 있어서, 상기 성 스테로이드 전구체는 4-안드로스텐-3,17-디온이 아닌 것인 키트.
  10. 제1항에 있어서, 벤조피란 유도체는 다음 분자식을 갖고, 2번 탄소에서 완전한 S 배향을 갖는 광학적 활성 화합물 또는 약리적으로 허용 가능한 그 염인 의약 조성물:
    Figure 112009064272105-pct00059
    식 중에서, R1과 R2는 히드록실 및 생체내에서 히드록실로 전환될 수 있는 부분으로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 것이고,
    R3는 포화, 불포화 또는 치환된 피롤리디닐, 포화, 불포화 또는 치환된 피페리디노, 포화, 불포화 또는 치환된 피페리디닐, 포화, 불포화 또는 치환된 모르폴리노, 질소 함유 고리 부분, 질소 함유 다중 고리 부분 및 NRaRb로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이다 (Ra와 Rb는 독립적으로 히드로겐, 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C6 알케닐 및 직쇄 또는 분지된 C2-C6 알키닐임).
  11. 제3항에 있어서, 벤조피란 유도체는 다음 분자식을 갖고, 2번 탄소에서 완전한 S 배향을 갖는 광학적 활성 화합물 또는 약리적으로 허용 가능한 그 염인 키트:
    Figure 112009064272105-pct00060
    식 중에서, R1과 R2는 히드록실 및 생체내에서 히드록실로 전환될 수 있는 부분으로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 것이고,
    R3는 포화, 불포화 또는 치환된 피롤리디닐, 포화, 불포화 또는 치환된 피페리디노, 포화, 불포화 또는 치환된 피페리디닐, 포화, 불포화 또는 치환된 모르폴리노, 질소 함유 고리 부분, 질소 함유 다중 고리 부분 및 NRaRb로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이다 (Ra와 Rb는 독립적으로 히드로겐, 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C6 알케닐 및 직쇄 또는 분지된 C2-C6 알키닐임).
  12. 제10항에 있어서, 상기 화합물 또는 염은 실질적으로 (2R)-거울상 이성질체가 없는 것인 의약 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 화합물 또는 염은 실질적으로 (2R)-거울상 이성질체가 없는 것인 키트.
  14. 제1항에 있어서, 상기 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 의약 조성물:
    Figure 112009064272105-pct00061
  15. 제3항에 있어서, 상기 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 키트:
    Figure 112009064272105-pct00062
  16. 제1항에 있어서, 벤조피란 유도체가 아세트산, 아디프산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르(camphor)술폰산, 시트르산, 푸마르산, 하이드로요오드산, 하이드로브롬산, 염산, 하이드로클로로티아지드(thiazide)산, 히드록시나프톤산, 젖산, 말레산, 메탄술폰산, 메틸술푸린산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 니트르산, 팔미트산, 피발산, 인산, 프로피온산, 숙신산, 술푸린(sulfuric)산, 타타르산, 테레프탈산, p-톨루엔술폰산 및 발레르산으로 구성되는 군에서 선택되는 산의 염인 것인 의약 조성물.
  17. 제3항에 있어서, 벤조피란 유도체가 아세트산, 아디프산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르(camphor)술폰산, 시트르산, 푸마르산, 하이드로요오드산, 하이드로브롬산, 염산, 하이드로클로로티아지드(thiazide)산, 히드록시나프톤산, 젖산, 말레산, 메탄술폰산, 메틸술푸린산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 니트르산, 팔미트산, 피발산, 인산, 프로피온산, 숙신산, 술푸린(sulfuric)산, 타타르산, 테레프탈산, p-톨루엔술폰산 및 발레르산으로 구성되는 군에서 선택되는 산의 염인 것인 키트.
  18. 제16항에 있어서, 상기 산은 염산인 것인 의약 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 산은 염산인 것인 키트.
  20. 치료적 유효량의, 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론 술페이트, 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올, 4-안드로스텐-3,17-디온, 및 생체 내에서 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론 술페이트, 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 또는 4-안드로스텐-3,17-디온으로 전환되는 다음 일반식으로 표시되는 전구 약물로 구성된 군에서 선택되는 성 스테로이드 전구체 1종 이상과,
    Figure 112009064272105-pct00063
    (식 중에서, X는 H-, ROC-, RCO2CHRa- 및 RbSO2-로 구성되는 군에서 선택되는 것으로서, R은 히드로겐, 직쇄 또는 분지의 C1-C18 알킬, 직쇄 또는 분지의 C2-C18 알케닐, 직쇄 또는 분지의 C2-C18 알키닐, 아릴, 푸릴, 직쇄 또는 분지의 C1-C18 알콕시, 직쇄 또는 분지의 C2-C18 알케닐록시, 직쇄 또는 분지의 C2-C18 알키닐록시, 아릴록시, 푸릴록시 및 상기의 할로겐화 또는 카르복실 동족체로 구성되는 군에서 선택되는 것이고, Ra는 히드로겐 또는 C1-C6 알킬이며, Rb는 히드록실(또는 그 염), 메틸, 페닐 및 p-톨루일로 구성되는 군에서 선택되는 것이고,
    Y는 카르보닐 산소 또는 β-OX (X는 상기와 같다) 및 α-H를 나타내는 것이다.)
    치료적 유효량의, 다음 화학식으로 표시되는 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자를 포함하는, 유방암, 골다공증 또는 과콜레스테롤혈증의 치료 또는 이의 획득 위험성을 감소시키기 위한 의약 조성물:
    Figure 112009064272105-pct00064
  21. 치료적 유효량의, 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론 술페이트, 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올, 4-안드로스텐-3,17-디온, 및 생체 내에서 디하이드로에피안드로스테론, 디하이드로에피안드로스테론 술페이트, 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 또는 4-안드로스텐-3,17-디온으로 전환되는 다음 일반식으로 표시되는 전구 약물로 구성된 군에서 선택되는 성 스테로이드 전구체 1종 이상을 함유하는 첫 번째 용기와,
    Figure 112009064272105-pct00065
    (식 중에서, X는 H-, ROC-, RCO2CHRa- 및 RbSO2-로 구성되는 군에서 선택되는 것으로서, R은 히드로겐, 직쇄 또는 분지의 C1-C18 알킬, 직쇄 또는 분지의 C2-C18 알케닐, 직쇄 또는 분지의 C2-C18 알키닐, 아릴, 푸릴, 직쇄 또는 분지의 C1-C18 알콕시, 직쇄 또는 분지의 C2-C18 알케닐록시, 직쇄 또는 분지의 C2-C18 알키닐록시, 아릴록시, 푸릴록시 및 상기의 할로겐화 또는 카르복실 동족체로 구성되는 군에서 선택되는 것이고, Ra는 히드로겐 또는 C1-C6 알킬이며, Rb는 히드록실(또는 그 염), 메틸, 페닐 및 p-톨루일로 구성되는 군에서 선택되는 것이고,
    Y는 카르보닐 산소 또는 β-OX (X는 상기와 같다) 및 α-H를 나타내는 것이다.)
    치료적 유효량의, 다음 화학식으로 표시되는 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자를 포함하는, 유방암, 골다공증 또는 과콜레스테롤혈증의 치료 또는 이의 획득 위험성을 감소시키기 위한 키트:
    Figure 112009064272105-pct00066
  22. 제1항, 제2항 및 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 성 스테로이드 전구체는 디하이드로에피안드로스테론인 의약 조성물.
  23. 제3항 또는 제21항에 있어서, 상기 성 스테로이드 전구체는 디하이드로에피안드로스테론인 키트.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 제1항, 제2항 및 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 생체 내에서 성 스테로이드 전구체로 전환되는 화합물이 다음으로 구성되는 군에서 선택되는 것인 의약 조성물:
    Figure 112009064272105-pct00067
    Figure 112009064272105-pct00068
  27. 제3항 또는 제21항에 있어서, 생체 내에서 성 스테로이드 전구체로 전환되는 화합물이 다음으로 구성되는 군에서 선택되는 것인 키트:
    Figure 112009064272105-pct00069
    Figure 112009064272105-pct00070
  28. 제2항에 있어서, 약리적으로 허용가능한 부형체, 희석제 또는 담체,
    치료적 유효량의
    Figure 112009064272105-pct00071
    , 및
    치료적 유효량의 디하이드로에피안드로스테론을 포함하는 것인 의약 조성물.
  29. 제20항에 있어서, 상기 질병은 골다공증인 의약 조성물.
  30. 제20항에 있어서, 상기 질병은 과콜레스테롤혈증인 의약 조성물.
  31. 제1항에 있어서, 상기 질병은 아테롬성 동맥경화증인 의약 조성물.
  32. 제1항에 있어서, 상기 질병은 난소암인 의약 조성물.
  33. 제1항에 있어서, 상기 질병은 질건조증인 의약 조성물.
  34. 제1항에 있어서, 상기 질병은 근육량 감소인 의약 조성물.
  35. 제1항에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절자는
    Figure 112009064272105-pct00072
    인 의약 조성물.
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