HU230495B1 - Szelektív ösztrogén receptor és nemi szteroid prekurzor kombinációját tartalmazó gyógyszerkészítmény - Google Patents

Description

TARTALMAZÓ GYÓCVSZRKKÉSZh’MÉNY

A találmány egy szelektív ösztrogén receptor modulátor és egy nemi szterotd, mégpedig de.kidroepi&ndroszteron kotobimálf alkalmazására vonatkozik melegvérű élőlényeknél - beleértve az estben Is - csontritkulás, mperkolesztoroiémia, hlperllpldémía és atetoszkleróxts kezelésén? és kialakulása kockázatának csőktestésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, rá taláknány kiterjed a fejni kotnbmáeiót tartalmazó gyógyszerkészítményre és készletre is.

Az ember és bizonyos más lÓ-smlösók sgyediliáliÖÍÜí abbé; & szempontból, hogy mellékveséjük nagy mennyiségű preteurzor sztetold déhldroepianároszterou-sztdíátot ÍDREA-S) és delodroepssmdroszteront (D1IEA) választ ki, amelyek a környező szövetekben androszténdjotmá (4-áion), majd aktív androgénekké és/vagy öszlrogénekké alakéinak [Latetie ék munkatársai: Importáru Advances ín öncoíogy, 193-21 7. old., szerit.: Vita V.T., Hsllmarí S... ií.osenherg S.Á., Lippineott J.B, Phlladalplna (IvSf); Latens- Mól. Coll. Endocríttoi, 8; Cl 1.3-CsIs (1991.p Laterle és munkatársai: Stgs&l Traasduohon la Teshcttlar Cella., Erőst Sebermg Research Fourtdaíiots Wnrkshop,, szerk.: Ráüssön V„ Levy F.O., Taskéts K.., Springer- Verlag, Enrlln-New York (Suppl. 2} 185-218. old. (19%); Laterie és mankatársal, Steroids, (12. 148-158 (199)}. Jelen bejelentés szerzői ismenetlé.k a dehlíirnepiandnnzteítsn (DHEÁi, DREA-szttlfát (DREA-S). attdtoszt-5-én-3S37^-dtöl ÍS-áloi), 5~dlol-S, S-Jiol-zslmv-észtsrek és az androszíéndloo keringési szintjének dtotnai csökkenését 20 és Sö év közötti életkorú fémaknál és nőknél.

A nökt-éi az öregedés során az endogén androgén mennyisége jelentősen csökken, ennek ellenére az sndrogének menopauza utáni nőknél történd alkalmazhatósága korlátozott, mivel ióleg régebbi, az aodrogésék hatására kialakuló nem-kivánf lipíd profira vrsnatkozó vizsgálatok. szerint növeli a szlv-étroodszeri betegségek kockázatát. Ásottban a késóbbí vizsgálatok kimutatták, hogy a kombinált öszn-ogéo és endrogén. terápia nern gyakorol jelentős hatást a koleszterin, trigiicerid, HDL és Elöl.· szérantszlntekte és a HDL/LDL arányra az Osztrögén önmagában történő alkalmazásával összehasonlítva (SíterMn és munkatársai, Am. J Obstet. CynecoL, iSÓ, 414-419 (1987)). Ezekkel s megfigyelésekkel Összhangban kimutattuk, hogy s DREA, amely túlnyomórészt anórogétt hatású vegyöiet, láthatóan neszt gyakorol káros hatást s vérsavó lipidprotslra i'Diamood és munkatársai, .1. Eodocrinoi., Erő, 843-050, (-990)). Ezzel Összhangban ősztr&tiiöl -;- tesztoszterort tmplantátumokkal végzett ó hónapos kezelés után mos észleltek változást a koleszterin, ennek alfrakciói és a triglieerldek koncentrációjában a kizárólag öszíradiollal végzett kezeléssel Összehasonlítva [Burger és munkatársai, 8r M'ed, J, Gin. Ree. Ed., 294,93Ó-937 (1987)1. Megemlítjük, hogy egy korább; vizsgálatban fordított összefüggést mutattok ki a vérsavó I3.HRA-S és kis sűrűségű llpoprotelnek közön (Parker é.s snankatársaí, Setence, 2(11(, .412-514 (1989)}. A legutóbbi Időkben összefüggést találtak a kis vérszérum tosztoszteron és a DREA, továbbá a megnövekedőit zsigeri zsír között, amely a sziv-útrendszeri betegségek nagy kockázatának paramétere (Tchernof és munkatársai, Metoteollsm, 44, 513 -519 {1995}),

Az &od.roszt-S-én-3pJ '7()'dlol (a továbbísskbatt S-dloi) egy gyenge ösztrogén, amely btoszintézissel .képződik DHBA-bói reduktív i,ü'hidn5.xi.zz;eroid-dehídrögesáz (I ?β-Η5£>) hatására, ösztrogén reoepiorrai szemben mutatott akrlvllása BSször kisebb, mint a Mll-ösztradíolé (¾} patkány hipofízis elülső lebeny citoszolban

9.M2J-J.Ő/JFÖ-TE meghatározva [Simard és fssbrie, J. Steroid Bíoehem., 26. $39-546 (Í987)],.ami megerősíti az ugyanezen .paraméterre vonatkozóan humán :miometriális és mellrákos .szövetekben meghatározóit értékeket [Kreitmann és Rsyard, 1 Síercud Bíoehem., JJ., 1 589-1595 <39793; Adams és munkatársat,-Cancer Rés., 41. 4720-4926 (1981); í'ouhu e\ 1 ab· te C<tn< er Rés , 4o, 49 s 3 -4 9,70 «so > j

A felnőtt nőkre jellemző vérplazma koncentráció tartományon beiüfi koncentrációknál az 5-diol növeli a sejíszaporodást és a pnjgesaterön receptor szintet olyan 'ZR-75-1 humán emlőttanör sejtekben,. ameiyek-.nem.· mutatnak 3p4OdroxíszSeroidMeludrogeoáz/.D5-Il4 izonteráz aktivitást [Poultn és Labrie, Cancer Rés., 46, 4933-4937 (1986)] és elősegítik az.52kDa giikoprotein öszírogénfűggő szintéziséi MCP-7 sejtekben [Adatna és munkatársai, Cancet Rés., 41,4720-4926 (19.8 i)].

Általánosan 'ismert, hogy a DHEA és a DHEA-S vérsavószintje csökken a korral, ennék megfelelőén a perifériális szövetedben drámaian csökken ,az androgénck és Osztrogének képződése, továbbá jelentősen csökkennek a nemi szteroidok által indukált biokémiai és sejifunkeíók. Ennek eredményeképpen a DBEA-t és a DHEA-S-t számos olyan betegség kezelésére használták, ameiyek a nemi sztemid'koncentráció csökkenésével és/vagy kiegyensófyossaílanságávai kapcsolatosak, Nemrégiben télfedezttlk, hogy az 5-dlol vérsavöszinije is jelentősen csökken az éleikor előrehaladtával,

A csontritkulás mind. nőknél, mind férfiaknál előforduló betegség, amely az androgén és öszhogép hormonok csökkenésével kíípcsoiafos, Kímukáták, hógy ás öszirogénék csökkentik a csonüeépülés -sebességét, ezzel szemben az atrdrogének a csontok, felépülését segítik elő. Azonban a csontritkulás ellen szokásosan alkalmazott ösztrogénpótló terápia esetén progesztra adagolására van szükség az. ösztrogéneií által kiváltott méhnyáikahártya proiífemcíó megakadályozására és a ntébnyáikahá’iyaiák kockázatának csökkentésére. Azonban, mivel mind az ösxtrogénck, mind a progesztínek ismert módon növelik a mellrák kockázatát [Bardon és munkatársai, .1 Clin. Endoeriísoi. Metah., 60, 692-697,. (4985): Coiditz ás monkat-ársai, R Engi, 1 Msd, 33.2, 1 5:8.9-1593 (1995)], az öszttogén-progeszím-pótló terápia alkalmazása csak korlátozott számé nőnél elfogadható,, és ennek időtartama áltálában töl rövid.

S/imosu m A \ic> a csőn ’ ti i> <. etüc'ew i nt o„in' „ re kltnt ,u intg<Heu< m kuss í ja íBamn es nninkc-árs.ii. Cokit. Dssuc Kés. 26. iflt-íüo (1978;; üdéd c-s Sv-crdferti West .?. Med (24 446-475 (4976), Smith es Waiker, Calif Tissue Rés. 22 (Suppt): 225-228 (1976)]. Naadrolon-dekanoáttai végzett vizsgálatoknál megfigyelték, hogy az androgén terápia növeli menopauza utáni nőknél a csigolya csont ásványt anyag sűrűségéi |Need és munkatársa?, Areb. Intem. Med., 149, 57-60' (1989)]. Továbbá soenopapza utáni nőknél a nandfólonnai végzett kezelés is növeli a kortikáiis csont ásványiasyagrttirtalmát [Xeéd és munkatársai, CUn, Grthöp. 22.5, 273-278 (19S7sj. Azonban a betegek 50%-ánál androgén mellékhatásokat jegyeztek fel, Ezek az adatok azért fontosak, mivel a legtöbb jelenleg alkalmazott terápia a csonttömeg veszteség: csökkenésére korlátozódik; Csonttömeg' növekedést észleltek nandtoion. anabolikus szterold alkalmazása eseté». Megkísérelték a esontképzödés hasonló módon, 'androgénekfcel történő sfintulálását csökkent ivannirigyntühoáésü férfiaknál (Raran és munkatársai, Calcif. Tissue Rés. 26. 103 (1978)]. 12 hónapig DHEA-val kezelt meoopauza utáni nőknél Lsbrie és munkatársai a csontképződés stiíuulálásáró! számoltak be p. Clirs. Endöcrinol.- S2k 34984505

Mellrák kifejlődésére genetikailag tenyésztett C3H egerek mellrákjának -megjelenése jelentősen 'késleltethető, ha tesdönregre szá'snitva 450 mg/fcg mennyiségő ÖHEA-r adagolnak hetente háromszor [Scbwarte, Cancer

Rév. 3R,1 .120-1 13) (1979)1. Ezen túlmenően azt istláiíák, hogy a hólyagrák kialakulásának valószínűsége magnó olyan férfiaknál, akik véraavö (311EA szintje alaesönyabb (<3onios? és munkatársai, Caneer Rés, Sj., 1366- i 369 14990),

Az 5 S50 Rt? sxámá amerikai egyesült áliumokbeit szabadakért mell- ér mélrnyáikahártytt rákra hajlamos melegvérű űikaok kezelésére vonatkozik, amelynek során sebészeti beavatkozással (petefészek eltávolítás) vagy egy kombinált terápia részeként gyógyszeres ásott (egy LHRH agonisía, példás! [D-TspÁ dez-Gly-NHT^LklRH-esöamid, vagy antagonista alkalmazásával) gátolják a petefészek bnrmönkiválaszlását kombinált terápia részeként, Andösztrogéneket, anórogéneket, progeszttneket, nerm sztsroiá képződés inhibitorokat (különösen nemi szteroidok 1704-ódroaiszsen>ickielböroge?rkasai vagy aroírtatázzai katalizált képződés), proiakii» kiválasztás és ^!\ο< k-de-o Ovr.nen ki\S..tvtás es \C1H kortes.,,,» tnuHtoi<Aat ismertettek 1 \'s hismnSsmt i «ovű-mk ?, WO 99?10492 $z<h?tű nemzetközi közzétételi iratban.

Inefieu a s.'.verrei.ús.ev betegségek: ά karvmutív. hnz*tn. a 0RbA es (3PbA-$ \e-s,tvP -omtmms ό·. esf a r <\l Ί \ »' < 't-R \ , s so > k „ e ra? ' <e r 1 ^s „ \ pSAO.'tt’ οη,Οί e írnokaié,s,e \ t 0 1 Msi ' 3, Hib ra?.; s sUgrA)

Schtvartz megfigyelte (Kern, Gettafics 37, 157-169 0902)), hogy·' idősebb Sprague-Dawiey patkányok, testtömege (31-ÍEA hsnlsára 600 g-oyi 550 g-ra csökken anélkül, hogy éleirmszerfogyasztásnkat ez befolyásolná, $Jís$,ot> mogfigyeite iVaoeeí 09 t rps 1 152 >, hogy 45Ű mg kg dózisban hetente háromszor PHt \-val kezeli €50 egerek testtömege lényegesen kevésbe nőst, és gyorsabban öregedtek, mint a kontroli állatok, kevesebb festzslrjuk volt, és aktívabbak voltak ,A testtötnogesőkkenés az étvágy elvesztése és az éieirmszorfógyaszuoe !\K 1 _vt ¹ !κκ\ίλ?Η \ \? \ ,eb'K\s ' tér e,^! öv v e v o \ g\m\' amelyek felnőtt korban elhízásra hajlamosak (Kent, Geriatses 37, 15?-1 óö, I 1902d

OllRA beadásának hatására a sovány Zocber patkányok. testtömeg nösekedt. s a fokozott éieimiszerfogyasziás ellenére csökken .A kezelt állatok zsírpárnája kisebb, ez arra utak hogy a 034EA növeli az élelmiszer anyagcserét, amelynek következtében csőkké» a testtömeg gyarapodás és a zsirfelbabnozódás [Svec és rmmkas ' x ’ R, u' i u 1 > < \n ' sms Sí·,'·.! ^,0 \es y RSA. 5b. f s 997)1.

A'·'' mutáns egerek (Yen és munkatársai, tintás 12, 409-03 (1977)] és a éneke? patkányok [Cleary és ? A Ke 1' os , á , , ’4g>3) el ít \v.,t oHtek \ fűit- keze ’ C)-’ rgetek hatalombb sragyeiem.’,.ek, mint a kontroll álíoiok [Sdwatfz, Catseer Rés., 5.9,1129-1132 0977)1, koleszterinnel táplált nyaksknat az átmos. kkoor>s elöfndoiá,>,?t a BURA tsökkentt [tmrooo és n»atk.j társié, .1. f'lia, Invess,, 02, 712-720 (19011}; Aszd és irmnkatárssi, Arterioselerosss, 9, 159-166 (1909)), Ezen túlmenően azt is leírták, hogy a ua^ofeb DMEA-S vőtwvő- koncentráció védelmet nyújt szív-érrendszeri betegségekben szenvedő emberek elhalálozásával szemben ) Barrelt-Conoor és munkatársai, N, bogi, .1. Meti. 3(5, 1539-4524 (4926)], Tehát a D0BA és a DHRA-S keringési szintje fordiioit összefliggéét uttrtáf a sziv•árrenőszeri betegségekbói eredő elhalálozással iDarrett-Connor és mnnk&társni. K Engi. .1, Med.„ ?lá. mm·· -(524 0 91163), ezen tólntenöeo a csökkenő immíínkompetenciávai párbazsmrosan csökken [Tboman e\ Avig.e Adv, immanoi. 4(1, 221-222 (19091). Rfobereken végzett vizsgálat azt mutatta, hogy fordított összeít-gges tol fönn marháknál a vérsavó DrU';,A-S szint és a ki>. sűrűségű hpopsotem (tOLl szintek közön IPatker és munkatársai. Science, 2t0, 512(19003)

A WC3 94/(6709 számú nemzetközi köxz.ésételi iratban a 014EA atkabnazása és az, androgén és ösztrogén \ ,\ρ\, cl\ μ u fsmertetmk,

A szakirodalomban ismertetett összefüggésekből nem következnek olyan hatásos és nem-kivám' msllekhatásoktól mentes kezelési és megelőzési eljárások, mint o találmányunk szerinti tnegoldás.

falaknam-onk eely, tronmikukiA InpetkoiesK'settnein^ topmlípnlctout, ateros?k».'n\o\ melba».. stséhnéikahártviták, petefészekrák és méhrák kezelésére alkalmas, aem-kivánt mellékhatásoktól mentes gyógy'szerkészfotteny bmm

Találmányunk sovébb; célja a fenti irelegségek kialakulása kockázatának csökkentésére alkalmas gyógyszedresztóneny hsztasitása,

Találmáííynnk egyik megvalósítást t?ródját oly»n gyógyszerkészítmények képezik, amelyekkel a csomrükuhu-kc'vihető, es e'otordaias,m<tk k,x karót,t csökkenthető ez dy<n kezelésre szoruto betegnél <g\ ueun sztéíésó prekurzor, mégpedig dehidroepianóroszteron ífH-lBA) szintjének növelésével, amelyet egy szelektív öszsregén receptor tnodniátot íSERM.t gyógyászati lag hatásos mennyiségével együtt adunk be.

l í s imám. urk tosab'n. í'tegva'o-'tí.sst nmófmt elvan gyom sze? kész trtomek keneck uneKeklto a hiperkolesztetolénóa kezelhető és előfordulásának kockázata csökkenthető az ilyen kezelésre szoruló betegnél egy nem; szíeroió prekurzor, mégpedig öehitkoepiandtosztemn szintjének növelésével, amelyet egy szelektív ösztrogén receptor modulátor gyógyászatilag hatásos mennyiségével együtt átlónk he.

Találmányunk további megvalósítási módjait olyan gyógyszerkészítmények képezik, amelyekkel a h'pmhp'.óemb keretre:*' .*< vk>tord-alo.'áosk k.\uai.tt& vtok».coth?to az dv,u ke.öle;,;.: s,oo\> bet.ynel eg*. nemi szteroid prekurzor, mégpedig dehidroeplantlroszteton szintjének növelésével, amelyet egy szelektív öszti. · ' <ι<Ί . ' ο,ki Jv „s.vtp ;sv i ,*,„ t a bt e <' 't wgvtf I cevvtt < a a \ \

TJ'i-namuo». ,-c> 'ev.foh, mertakadt,ts; snOvitat όρκ gv-Yuzcskénotmeouk hcpc.uk, .ménekkel a atetoszkierózss kezelhető és előfordulásának kockázata csökkentheiö az tiyen kezelésre szoruló betegnél egy nemi szteroid prekurzor, mégpedig dehldroeptandroszleron szintjének növelésével, amelyet egy szelektív ösztrogén receptor modulátor gyógyászatilag hatástts mennyiségével együtt adónk be.

Találmányunk egy további megvalósítási módjai olyan gyógyszerkészítmények képezik, amelyekkel a mellrák kezelhető és előfordulásának kockázata csökkenthető az ilyen kezelésre szoruló betegnél egy nemi sztemid prekurzor, mégpedig dchidtoepiandroszteroa szintjének növelésével, amelyet egy szelektív ösztrogén receptet tr.v'dukitv't gyógyásza; na a hato.ms meuns?svgexe*. egtno adunkba

Találmányunk egy további megvalósítási módját olyan gyógyszerkészítmények képezik, amelyekkel a méhnváikaháriyarák kezelhető és előfordulásának kockázata csökkenthető az ilyen kezelésre szorniő betegnél „„'v \>) s ved 'Jó,,.' ,'to' u.'íi, det d \ > <\-λ-χμ ό,'·· ζ-, χν* s«*,\\ei.,s *.\ \ ösztrogén receptor modulátor gyógyászatilag hatásos mennyiségével együtt adunk be.

Találmányunk egy további megvalósítási tsutdját olyast gyógyszerkészítmények képezik, amelyekkel a méitrák kezelheti? és előfordulásának kockázata csökkenthető az ilyen kezelésre szoruló betegnél egy nemi ízrerotd prekurzor, mégpedig dehidroepta?tdtoszterort szintjének növelésével, amelyet egy szelektív ösztrogén receptor naxlfoátor gyógyászariiag hatásos ntensyiségévei együtt adunk ha.

Találmányunk egy további megvalósítást ?ttödjáf olyun gyógyszerkészítmények képezik, amelyekkel a petefészekrák kezelhető éa előfordulásának kockázata csökkettíhctö az tlyer, kezelésre szoralő betegnél e.gy nemi szteroid prekurzor, mégpedig dehidroeptandrosztaron szintjének növelésével: amelyet egy szelektív ösztrogén receptor modulátor gyógyászatijáé bmásos tuent-ylségéveí együtt adunk be.

A találmányunk szerinti _;gyógys2erkészftménvék befogíalbatök egy készletbe, amely egy első és második tartályt tartalmaz, ahol az: első tartály legalább egy nemi szterotd prekurzor, mégpedig dehtdroeplaudrosrterö» gyógyászati ing hatásos mennyiségét és a második tartály legalább egy szelektív ősztrogén receptor modülátör gyógyászán iag hatásos mennyiségét tartalmazza.

Találmányunk egy további megvalósítási módját képezi az alábbiakat tartalmazó, .gyógyszerkészítmény: a) gyógyászatiig elfogadható kötőanyag, bígítószer vagy 'hordozó; h) legalább egy nemi -szíerotd prekurzor, mégpedig dehidrocpiandroszíeron gyógyászattfag hatásos mennyisége és c) legalább egy szelektív öszmogéh receptor modulátor gyógyászatslag hatásos mennyisége.

Fatál mányim!. további meyAa’o.-otó’n modmt kgx.n eg\ szetoktis ós^trogen receptor modulátor g'.ogyászaíilag hatásos mennyiségét tartalmazó, mellrák előfordulásának kockázatát csökkentő hatásé gyógyszerkészítmény.

A ií-eiirák előfordulása valószínűségének csökkentése céljából a SER.M beadását 'kívánatos egy némi szterotd prekurzor beadásával kombinálni. Azonban találmányunk magában foglalja a kizárólag SERM-et tartalmazó gyógyszerkészítményeket is, amelyek alkalmazását az 1. és 2. ábrán mutatjuk be. Ez jelentős megelőző hatást biztosít még prekurzorok adagolása nélkül is. Az ilyen célból alkalmazható SERM-ek közül előnyösek azok, amelyek egyéb célokra történő alkalmazását mát leírták. Ezek adagolása és beadásának tnódja szintén azonos:

.A találraányőnk szerinti .megoldásbán szelékfiv ösztrögétí receptor modulátor (SERM) kifejezésen olyan vegyületet értőnk, amely közvetlenül vagy aktív toeíabólttja óíján a melfszövetben ösztrogón receptor antagon-ismként Ontlösztrpgén”) fejti ki hatását,.és ősztron vagy .ősztregénszerö hatást gyakorol a csontszövetre és a vérsavó köleszterinszmtjére -{azaz a vérsavó koleszterinszmtjének csökkentésével). Az olyan nem-szteroíd vegyülitek, nrnelyck ,A vagy humán vagy patkány meilszövetben ősztrogén receptor aoíagonistaként működnek (különösen ha a vegyülét humán mellrák sejtekre antiősztrogén hatást gyakorol), hajlamosak SERM-ként működni. Ezzel szemben a sztereód -antiőszírogének hajlamosak nem SERM-ként működni, intve! nem fejtenek ki előnyös Itatást a vérsavó koleszterinre. A nem-szteroid: aniiösztrogénekef vizsgálva SERM-ként működő tulajdonságának bizonyultak például az EM-SOÖ, EM-Ö153Ü, rah^ifon lumoviten és Dtofovtfen. Megvizsgáltuk az. iGí 1S2 7SÖ szterotd artifösztrogéaí, és azt találtok, hogy nem működik SERM-kent. A találmányunk szerűül megoldásban a SERM-eket a szakirodalomban ismerttel azonos dózisban adhatjuk he. amikor anüösztrogénként haszítáljiík ezeket a .vegyieteket

Ősszelűcgtsí fedeztünk: tői a SERM vérsavó koleszterinre, gyakorolt előnyös hatása és-a. csontokra és a vérszértsn lipídekm gyakorolt előnyős ősztrogén vagy oáztrogénszerü hatása között. Vizsgálataink során kimutattok, hogy a SERM előnyösen hat az összes fenti paraméterre, beleértve a csonttömeget, a koleszterin- és a trighcerídszíotekct. Anélkül, hogy erre elméletet alapoznánk., égy gondoljak, hogy a SERM-ek - különösen amelyek előnyösen egy vagy két szénatomjukhoz kapcsolódva két aromás gyűrni tartalmaznak -- az ősztrogén receptorral várhatóan .azért lépnék .kölcsönhatásba, mert a molekula fent említett részét a. receptor jobban felismeri. A SERM-ek előnyösen olyan oidalláncokai tartalmaznak, amelyek a meilszövetben antagonista tulajdonságot mutatnák anélkül, hogy más szövetekben jelentős antagonista tulajdonság jelentkezne. így a SERM-ek a mellszövetben a kívánt antiősztrogén hatást mutatják, ezzel egyidejűleg meglepő módon és előnyösen ösztrogénként rsh'lködoek (vagy öszSrogön- szert; hatást biztoshanak) a csontban és 3 vérben (ahol a lipid és koleszterin kos;centrációkat kedvezően befolyásolják). A koleszterinre és a hpsdre gyakorolt kedvező hatás ateroszkierózlssal szemben js előnyös hatást biztosit, ami ismeri módon fordttottan befolyásolja a nem megfelelő koleszterin és Ht'iíi szeneket

A m:aK,menők ^nit megoldássá Le/eiheio betegségét, msej<-gj ske emmosen reagál az androgénekre. Artdrogének ötimagakban történő alkalmazása helyest a találmányunk szerint megoldásban nem; szteu’id pii'knr/vKeoj Bt'ő A-t 1 s-u-femn-k IBendgano {-' „iY-stgn ,0.0 kppt cat'.on ,-ί iycdrugs’, t'evönm. ,.t Iámé I levet; ;md Oeveloptnent, szeri, : kmndeuttrd li ev Krögágaurd-Larsen P; ikusvook Aeadentic Pubíishers CmfH, Cher: Svájc; (1991)1. Az említett dokumentum 154-155. oldalát; találhatók azon aktív metstbohiok khk '0 ' ö ! \ í s · ·,, '0 Ú; , ¹ O CZ y \ e X” O '.'O'¹ -t \ <' v<?\ t ·. 1 Vi kil l\ λ ,·;?>. 1 «}\ ’s csoportokká. A betegek nemi szterotd prekuszot szintjenek a találmányunk szerinti megoldással történő növelése íOoemzoev , cy ,,sen pOkm,\a \ no e.m p»,k',n#nt ptvmeg'Uíák beadás rssl sáiosaháto ks»ko) önök la Ivett ptekurzoroh alkalmazásával csökken a célszővettől eltérő többi szövetekben a nem-kivánt androgén hatás. A szövetek az olyast prektsrzorokat, mint a D.MBA, csak természetes és jól szabályzón folyamatokban alakítják ál astdrogénekké. Az andtogének nagy százaléka helyileg képződik a környező szövetekben, és & különböző szöveek\r\ ts»b'' 0 * ' v-egcw'

A találmányunk szertől! megoldással a tök kezelése fordítottan hat az őszlrogótt aktivitásra. Egyrészt & csontritkulás, hiperkoteszterolémta, Inpetlipiáésriía és ateroszklerózis előnyösen reagál az ösztrogén vagy ősztrogénszeru hatásra. A t&iáintánytsnk szerinti megoldásban Sb'RM-ek alkalmazásával előnyős hátsói gyakorolunk sí cétszővstekrc bizonyos más szövetekre kifejlett ncm-klváni hatás jelentkezése nélkül. Béidául ss SüRbí előnyös ösztrogén hatást gyakorolhat a csontra (vagy a Ispláre vagy a kolesztennre) a mellre gyakorolt nem-kívánt. öszl„>gu> t nA í. k, 11 .''eves.

Tehát mind a prekurzor, mind a SERM előnyős ha;;;·;; tojt kt a célszövetekben, ezzel egyidejűleg bizonyos más szövetekben kifejtett nem-kívánl hatása minimálta. Fizess túlmenően a találmányunk szerinti megoldásban ezen két anyag együtt történő alkalmazása jelentős színetgtsla hatást mutat. Például az ösztrogének a különböző mechanizmusok útján jelentős hatást fejtenek ki a csontritkulással szemben (az ösztrogén csökkent; a csont leszorpríőt. az andtogén a csontképzödésben vesz rtisxii A találmányunk szét inti kombinációval előnyős ősz;regen \,sg> o\, ? %ρη. zen. halast gyakofvhmk r^rtiAu; a Si'RM .m;nusví téten, tovább,j elomos utö-ezén isaiást fejlőnk ki a csontban a prekurzor helyileg andrngénné történő átalakulásával. Úgy gondoljuk, hogy a prekurzor is ősztrogént biztosit. Ugyanez igaz a lipid vagy koleszterin szabályzásával kapcsolatban is (amely ,mt<«zk'e'O’t - ke.e«. '<s> vagy mgnlvw < ,dk d.n,,>ő 1U ,m'k. fc.rte? gf.m u.u,í, tn. io>mh,do moh !nébt?\,U kahártya-. petefészek- és móhrákkal szemben is. ahol a SER hí előnyős anfiösztrogón hatást és a prekurzor előnyös 8xtd.togén hatást feji ki (ahol a prekurzor ősztrogénné történő véletlenszerű átahtkoiásái az antiösztrogón csökkenti). A találmányunk szerinti kombinált alkalmazásnál jelentkező szinetgtzmus a nem-kivánt mellékhatásokat Is esők kérni.

Az. in tárgyak összes betegsée. eseten a prekurzor által termeit ősztrogcubőt t-zátmazó. a nscituzöveíre gyakorolt bármilyen más hatás (amikor a prehttrzort használjak a taláimátiyttnk szerinti megoldásban, az androgét; hatás elősegítésére) csökken a SBRM meilszóvetben mutatón antiösztrogón hatása következtében.

Bizonyos megvalöshási módoknál tovább! androgén hatás kiváltására pnogesztint adagolunk, A progesztítt a szakimdalombaa ismert kis dózisokban aíkídmazhato, az andtogéo reeepmtokaól eltérő egyéb re·. 'tSX ' S V '. \ <' < . Íí \C l'ví 0 U 'Cl 5 X \S! ,<00 !.·, '$ Μ 'k' ·. Λ.' te !><,, ', v<*oí\ 'Ulél-hunte o' * vteonkm o co evk <\ <1 (Kk^w }e ,. r \„,ν a v Όι Ό

Λ,' üt :*meítctutt $fR\t-ek memOte;,: i> e ktbimam.urk szertan megoldana eízekvny O'*,'v.- deteeaéere, (2) mind terápiás, mind megelőző alkalmazásra és. (3) az előnyös gyögy-szerkésidimérsvckre és készletekre vonuikootsk

Atuizimányunk szerinti megoldásban s prekurzor DHEA.

Egy adói; betegség kezelésére vagy fellépése kockázatának osökkemésére szoruló beteg olyan beteg lehet, akinél ezt a betegséget diagnosztizálták, vagy olyan, akt érzékeny ezen betegség jelentkezésére.

Ahol nincs másképp feltüntetve, a tahiaránynak szerinti hatóanyag előnyős dózisa (koncentrációja és beadásának módja) mind terápiás, minő megelőzés esetén azonos. Az itt Istnestetest hatóanyagok mindegyikének dózisa azonos. tekintet nélkül a kezdendő betegsége (vagy azon betegségre, amely fellépésének valószínűségét csökkentjük).

Ahol nines másképp ieitttntetve vagy netn nyilvánvaló a szövegősszelhggéshöí, a dózisok a festőanyag tömegére vonatkoznak, tliggelíená! a gyógyászati kötőanyagok, bigitószemk, hordozók vagy' más komponensek ,-\,iái'a -X',e<' , n é'.ií ·' O't\d>m í 'koséi u k ikui mte-fe k,p>'ín\ sete ?,£ cg' e/ i/ ,η,)Μ\ petd i\óo. tőm an Bármilyen, a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott dózisformn (kapszula, tabletta, Injekció és hasonlók) megfelelő a találmányunk szerinti nsegoidásban. „Kötőanyag, „hlgitószer'* vagy „hordozó kifejezésen & gyógyszeriparban az emliteit dözlsformákbati a festőanyagokkal agyút; szokásosan alkalmazott nem aktív komponenseket értünk. Jól alkalmazhatók példáéi kapszulák, pirulák, bélben oldódó bevonatok, szilárd vagy folyékony higiiószerek, továbbá kötőanyagok, ízesítőszerek., tartósítószerek és hasonlók.

Az itt ismertetett kezelési eljárásokban használt hatóanyagok mindegyike aiksdmszfeolő olyan gyógyszerkészítményekben, amelyek egy vagy főbb további hatóanyagot is tartalmaznak. Egyik változót szerint ezek mindegyike beadható külön vagy egyidejűleg, ennek eredményeképpen a beteg vérkoneentráeiőja megnő, vagy más módon részesül az egyes hatóanyagok (vagy stratégiák} egyidejű előnyös hatásából. Találmányunk bizonyos előnyös megvalósítási módjainál például egy vagy több hatóaayagot formálónk egyetlen gyógyszerkészítményben. Találmányunk egyéb megvalósítási txtódjstt képez! az olyan készletek, amelyek legalább két külön tartályt tartalmaznak, ezek közül legalább az egy ik tartály tartalma részben vagy' teljesen eltér a legalább egy további tartály tarüümátől a benne lé vő hatóanyagot illetően:,

A találmányunk. szerinti megoldás magában foglalja a kombináció egyik hatóanyagának a kérdéses betegség kezelésére fvagy kockázaténak csökkentésére} alkalmas gyógyszerkészítmény előáll hasára történd alkalmazását, ahol a kezelés vagy megelőzés kiterjed a találoiányonk szerinti kotabisáclő egy másik hatóanyagára is. Például találmányunk egyek megvalósítási módját képezi SE&M olyan gyógyszerkészítmény előállítására történő alkalmazása, amely egy nemi szteroid prekurzor, mégpedig DiíEA kombinációja mindazon betegségek kezelésére alkalmazhatók, amelyeket a találmányunk szerinti kombinációs terápiában hatásosnak goxtíkiiunk (például ΗΊ á\ netete vont ,e, nér ,s\ \co,'\d vm 5-, ) k >o„ e.„' m tex, to te nt \az' ateroszkierózis). Találmányunk egy másik megvalósítási módját kópévá egy nemi szteroid pmkurzor. mégpedig DiliíA olyan gyógyszerkészítmény előállítására történd alkalmazása. amely SERM-mel kombinálva ugyanazon betegségek kezelésére alkalmazhatók.

l aláímányiink egyik megvalósítási módja szerint DlfE.A-t használunk BM-1 538-cal kombinálva.

\ ntetieke;? .sbcn, kézül m ! tteSsi ϋΐρ,>ηί;5 !'z.\,ms pvf^ntA. beadóit tó ívű idtl -t vi'tnagoban s tgy naponta egys/ar beadott 7$ pg EM-WŐ-zal kombinálva 9 hónapon át történd adagolásának patkányoknál DMüA-val kiváltott emiökarclnóma megjelenésére gyakorolt hatása iáthssó 279 naptn megfigyelési időtartam aiaík az adatokat minden csoportban a® Összes állat százalékában téjezaök ki;

a 3. ábrán naponta egyszer párkaién beadott itt írig BHEA önmagában vagy naponta egyszer omhsas? ixradott ~5 iig EM-SóO-zal kombinálva 9 hónapon ás történd adagolásának közepes mtoorszámra gyakorolt halasa látható í’A'j közepes tumerszámAttmores állta, ás t'B) közepes mmorszám/tusnoros patkány esetén 279 napos megfigyelést időtartam alatt, az adatokat középériék -y SEM értékben fejezzük ki;

o .5. ábrán naponta egyszer porkníén beadott 10 mg D11BA dnnsagábats vagy najxmta egys/er orálisan beadott 75 gg EM-SOtt-saí kombinálva 9 itdnapon át történő adagolásának patkány (A) vdrszéram irigiicerid- és fik) kosos,ztsrmszhttjére gyakorolt hatása látható, az adatokat középénék ± SEM értékben fejezzük ki E-dkÜI kisérleti erték/a megfeleld későről! érték;

a Ί. ábrán Aj ö,3 mg, l,tt mg és 3,0 mg növekvő dózisban petkntán naponta kétszer beadott DBBA-nak. 0» Ampernél kőnk < fed oltson ge;e;bs?kü st'A \ » esnünk köoejx's ék í nt ssi'snesetese e>ak,ttó',t h„t^a lát^! < \ x 1 ί se < , ke^f ’ . o < o k«t \ tti, Λ > ko '> _v 1 a ' k<t ',νυ k «X >.·.,! S 1 <' év o kapnak, a kezdet? tttmormétet ÍÖÖM, a DBEA-l perknttm (p.e. j $$% etsutolt és 50% propslén-giikolt tartalmazó Ö,02 ntkes térfogatú oldatban adjuk be a hát bőrén, továbbá Ej OHEA öttraagabast vagy b.MO! növekvő dózisával koosbsoálva történő adagolásának 9,5 hónapon át öszíroamtl ss kezelt eltávolított petefészke meztelen egerek ZE-75·· í tumor tötttögéstt gyakorolt hatása látható, '*, p < tt,tti kezets/kontroli Osztronnal is kezeit eltávolított peseíészkő egerek esetésa;

az 5, ábrán 15 gg, 50 pg, és lőtt pgorálisan beadott Í3M-SÓÖ anttöszpogén növekvő dózisámdt btsíássr látItató, attól (A? perkuíán beadott 0,3 srsg, 1,0 mg vagy 3,ö mg EHEA EM-ttÖÖ 15 pg dózis kombinációjával vagy (R) kizstúlag b'M'kOtt-zal 9,5 hónapon át végzett kezeles ősztrosmal Is kezeit eltávolított pettféu/kü tOVks meztelen egerek, közepes 28-75-1 tumor méretére gyakorolt hatása látható, a kezdeti ttsnorméret lőttbé, további k,mttz<hMos ss,ak aoídoz''S5Í kezes ehSoohtott per, te-A s k-mn-ól egeseket hsvesmnk, ez \Λν<Ί s-mbb-mm adjuk be naponta egyszer ő,5 stg-os dözlabasp, ezzel szemben a DHEA-t SÖ% elüsse! és Sö% pfoplkht'gbko! «legyében oldjak, és a hát hörfelületén alkalmazzuk naponta kétszer 0,02 ml térfogatban, a esek hordoxőval kezeli eltávolított petefészket állatokkal szembett, só. ábrán kizárólagdehidroeptandroszíeronnai (X)BEAi vagy f ietanuddat vagy CM-SÖO-zai kombmáhan végzett 13 hónapos kezelés eüávohtoü petefészke patkányok trabekuláris csont térfogatára gyakorol; hatása iálí uó ;v , rk'> M tt <\ kon ets usk sok,i 'ka m>>t s'k ,z , 1,k',n ko^veget,ek M'M ·. tökben a ij, v n„' p .b,e) ettávohtott peteteszku konbolul szemben, a 7, ábrás·! kizárólag dehidroepiáodroszteroonaí (EHEA) vagy Elufatniddai vagy ΕΜ-800-zttl kombináltan végzett 12 hónapos kezelés eltávolított petetészkó patkányok trabekaia szásttra gyakorolt hatása látható, további kontrollként ép állatokat alkalmazunk, az adatokat középének SEM értékben adjstk meg. ”* p<ö,öl eltávolított petetaszxn kosüroilal szentben.:.

A A ábrán (A) kontzoll, (B) eltávolított petelesskü kontroli és IC) kizárólag OflEA-vai vagy {.>) ' \ 'η \ a il) ' Μ χ >? \ > ό χ * . >\ 05 \tc ! ',ι.Ο'ϊχ.?·. „ ιη, ηΕ '{\χ>\ szmaílzisét nsamtjok be. látható. hogy a (B) eltávolított petoíészká kontroll állatoknál & íT) trabetrolárls csősz mennyisége csökken. és a (C) tbí-lEA beadása mint a habekzklris csősz térfogat fi'} jelentősen nő. a DHEA-hez Zx'\<'''· ¹ wts nő w ben Jokkofo .-min \ χΡ> 'ízíz'mj a o cs^svícíSogzus v\.broiú.’ has na’. ?;.'ei wvv' ? DllzA és ss EM-áöö kombinációja teljes védelmet nyújt a petefészek ehövolltással kapcsolatos caontveszteeég' gsi szemben, a meghatározást módosított szí króm Masson-Goktoer beresztezéslxm végezzük, bő-szoros; nagyítással.. ahol T jelentése áraheknlnés GP jelentése nővesztő tálca;

a 9. ábrán -t záport ál. naponta csontba beadott 0,01 sng/kg, Ő.03 sng?kg, 0,1 tzg/kg, 0,3 sng/kg, és 1 tstgíkg. növekvő BM-8Ö0, BM-1 S3S és intézőén <EM- s lö5) dózis eltávolított pelefészkö patkányok kolevztorinszhttjére gyakorolt kassza k'ssbnto;

a lő abroo debidtocptundros.'tetonn a tRtll-'Aönmagában > igy t'M- ΐ53ζ-<.,ζ 0'M-tog sg'i_} fontosnáltan végzett 34 ttapns kezelés eilávolkott pelefészhö patkányok BM1> gerincének ágyéki részére gyakorolj hatása láíhatő, további kontroliként ép állatokat hasznáh.snk, tsz adatokét kttzépériék i SEM értékben adjuk meg, p<ö,OEdtávo!Zott petefészkö kontroll;

all, ábrán $ERM t'EM-ö52) és DHEA nteoopaozs paratnéteteks'e gyakorolt koztblzslk hatása látható, négsitv hatást nem várnak' a 12. ábrás hím patkányok vérplazma OKBA konceetolctója látható (ng/mlj (Y-tengely) az sd>3 lliggvcnyébett (X-tengelyt patkányonként egyetlen adagban ISO pnksl tsestnyriégbers aráimon beadott nettó sztereód mekm',?or proílregm, ab? Opo\‘\t out', a Kkcrozzctt részben az ezen segy áletek altat ztoiAák 1H1I Λ őt szas Al.iC érléke látható,

EM--760 deltidroepiandroszteron

EM őtoő andros.zt-5 -co-30, 170 -d tol

EM-1204 antlroszbö-énmP, I Tp-dtol-á-acehti bb'l -1305' € S -ás td t oszt- S-én- 3 0,5 70 -dlo! - d iacetáEM-130'? ímdtos.zt--5-éo-30,170-dtol-aeeíát· 1'? -benzoát

EM-140Ö aixtreszE.S'-áixáp, I fp-dtoEdibeozoát

EM-1410 andttsszt-S-én-30,170-dso!-dtprop5önát

Ekt-I -t t ?-í? androszt-$-én-30, 170-dlol-dtbemlsznkcinát;

íí I .oszs nn p&tkamn'i u slzi. ws.»t\-> 'α-Βρ. I ?0 4 <ó νοη<-'”5»«χκ,4 ó'<< <<< t s v t'pki k<·> I \>s 3, X Λ \ v'M &Φ t s vnez .Ox Yi o g » '^s > s. s '», «, s Λο n >h\ beadott szaró szterstlsl prekszraor abszorpciója után, a bekeretozett részben ezen vegyóletck sslíal sodakáh andros^-S-én-30, 170-dioi 24 őrásAÍK? ériéke látható,

EM-760	dob td roep sandros z te ron
EM-000	and?oszf-5-én-30,1 ? 0-d tol
EM-1304	ansíroazó-z-éz-sb, 1 Tp-dZtl-toscetál
EM-13Ö5-CS	5sszlroszt-5-étt-30,r?0-ótolzhaceiát
KM-1397	androazí.'5-én<30,170-dtol-acefát-17-bézzoáf
EM-1400	aísdroszt-5-ée-30,.i70tozit-dlbcnz.<4|:

!9 .SM-I.4ÍÖ <mdf'öszt-S-én-'3(3,1 7|3~díohdipsOplonát

EM-1474-D intdroszt-á-én-SbJ líí-diol-öihetmszukeináf.

* o$\ ·.;' ^/ongenek oumsie'pk >njt e'i'dsm'i v u > χ><\ό\ϊ tcn, ex maga a eessszam'O' dán ismert tnódon növelt a rák ksttlakttiásának kockázató! a vékdlanszcró genetikus hibák felszaporodásával, ami neoptáztát eredményezhet [Presson Martin és mutsk&társai. Cancer. Rés, 59, 7415-21 (1979)]. Ezen elképzelés alapja;·! aotlöszlmgétteket adagolnak a mellrák otegolozéso ős az ószírogénsk áltól stimulált sejtosztódás sebességének csökkentese eéhábók lö hónapnál idősebb nósvétty Spragtte-easvley patkányoknál a peteérés; ciklus megszűrésével nó a vérsassá őszPogén- és prolakónsziutje, és csökken a vérsavő androgéo- és progesztóron-koticeírtraciója (lm ás ttMkatár-sal. dóst Annira! Meeting of tbc i'öxioerius Soeiety lOö (abm. 4134) (1779), i'atsg és munkatársai, Bioi Repród. 3.1, 297-,115 f;9§4;; Rostm ás msmknfárssi, Mottogtaphs on Rathoiogy öl' Lshoratory Amntais: btíccüment and htómtmuy GlaruK éM-fnő t ’9$u), Suome es 'Ahsc t'udoermolog'., ltok 9» 4n y-oyos c _cíö\, \J ¹1 tv 'k l'toj.-^vjjy ( _? νχς^βίΑ’!'j\\rtsxvi ix>t ^sr te \ese>\O<e xwu'· zlo o to’.'» az aclnnsostóiveoiáris szövet ntniöldkáiis ptöliferációjávai, továbbá megnövekedőd kiválasztási aktivitással, etntötnirigy vezeték tágulással és ciszták képződésével jár (Boortoaa és niuiíkatórsai, 433 (1790); Gardv. Vet Estitől. 211, 137-143 (1991}]. Megemlítendő, hogy s patkányoknál az. emlőmIrigyek hipetpláztás és neopláziás elváltozása gyakran jár együtt megnövekedőit ösznogén- ás pmlaktmszmtteí IMoites. 1 Net-ral. Transat, )k, 25-42. {1789)1. A találmányunk szerinti EERM-nxd, az BM-SOö-ztt! végzést kezelés az ontlöinlrigy atrői'tóiát váltja ki, amely az emlőmitigy sorvadásával és a lehettyeges szerkezetek méretének és számának osökkenöséve! jellei'x ’\u a \ s'. - t's Z\öv ·. x ' Λ e e ;,' ' u-ö·.,. k o»t v 1MV.' öo ng>\·' ; iti rt* t.<O\ antibsztfogén aktivitási jelzi [i..;x; ás munkatássi, bn<loerinnk>gy jpk, 4435-4444 (197?}j.

A találmányunk szerinti nentt szierold prekurznrraí, a BHi)A-vai végzett kezelés halasára a sémává BHEA- ás 5-dátlia.rtalma megnő, ezzel szemben a vérsavó 4-diott-, tesztoszioron-, dihidrntesaaosztertm- és ösztmölotózlntjo csak mérsékelten nő vagy gyakrabban változatlan marad, ami 'megerősíti ezen prekurzor szteroid környező szövetekben való sejtess belüli biológiai átalakulását (L&brte és munkatársai, Mól, Cél), hndoerinnk dl '\1 kJ tol, k ort'v nxoto't n o, 3np \ x '5- vO a' '»<·, p«. dm; tt v\x,' t.ícs a és dthidrotesztoszieroítta gyakorolt s?itmdáló hatása nagyobb mértékű, mint a vérsavé ösztregénee gyakorolt hatása, ami arra utal, hogy & ORRA ezekben az állatokban túlnyomórészt: andmgdnekké alakul át. Ez tt megfigyelés összhangban vau az olyan nőknél kapott adatokkal, tűtől a DHEA-ból történő androgénkőpződés sokkal jelentősebb utat képez, mint a Ol-iEA osztrogénekké történő átólakuktsa [Momies és monkatársti.1, 1. Ciin. Enöocrsnol. Metab. 78, 1360-1367 (1994); l.abrie és munkatársat, Anti. N. V. Aoad. Scl, 774, 16-2.8 (1973y tabrte és munkát,o o.\ tok

Λ fent hsnertototf eoslömlrigysorvadsist eredményező hatósos tmiiOszírogén aktivitás ás a fdiEA eothlonngvre gyakorolt jelentős andregén hatása ismeretében a S&RM ás nemi sztertüő prekurzor kombinációval kezelt állatokban bekövetkező hlsztorttorfölögtai változásuk jobban magymázhotők a psakánymmlthnúigyhen a DR£A netn gátolt andtogán hatásával.

Igen jelentős azt a megfigyelés., hogy az andmgének közvetlen tsndpmbferafiv hátáét fejtenek ki ZR-75-1 hettitát emlőrák sejtek fa vsro növekedésáre, és hogy az attdrogéaek ezen gátiő hatása összeadódik az η

antsöszírogénokével (Rouht? és i,abrie, CnaeerRes. 46.4933-493? (1986); Roolhs és munkatársai, Breast Car>cer Rés. Ttesz |2. 213-225 s'i98§)), Meztelen egereknél ZR-75-1 ttenngraftokrt? gyakorol? hasonló ;.>> vn>o gátló '\ssAst ügyeltek meg (Dauvols és mustksttlrs;?!, Canoer Rés. .51, 3131-5135 11991)1. Kimtítaiták azs Is, hogy az androgének gátolják patkányokban a DMBA-val kiváltott emlökarelnősna ttbveóedését, ez a gátlás a tiszta ttotisssílmgén hatást) fh?tam?d egyidejű adagolá$a??ak hatására megváltozik (Bsuvois és nmukttiássai, Bteast Canees- Rés, 'ftesi:. 14, 299-396 (I9§9?), A jelen adatok együttesen azt jelzik, begy az, ae,drogén receptor tiszt 'v ’ - b'”· 5 Au sg>< kere't eá loouretb

Mivel az a?ni&;ztrog6neh és s serei sz?ero?d prekursmrok emlőrákra gyakorolt gátló hatásukat kölönhözó tneehanizntusok ólján lejük ki, t? találmányunk szerinti megoldás azt mutatja, hogy egy·’ SERM (EM-kŐü? és egy neon Sx.e'-'sd ροΉ ere >J'Hr 3' k„n,b!ot M\? totá-redm tk Y«á-' h st kiuetreU a ÍMttt \ -re k-, ó md entlákareinóma kitejsödésére, min? az egyes vegyiüeteh önmagukban. ahogy ez az 1. és 2. ábrán látható. Unnék un-gtek-Men ,t kísérlet veget? -te dkudfosn sere találtunk oltsa PM8A-s,d koskor? ttnnret onvhet trend DBBA-val, mind bM-Wl-zai kezdtünk.

A találmányunk szerinti megoldás vizsgálata sorát? bemutattuk, hogy egy nemi szterold preknrzor iPMbAi és egy S35R.M t£M-8öő) kombináetója megtartja a BI-IRA esontképzödésre gyakorol? hatását, és fokozm ο M'itM (RM-álló) önmagába??;? csont körfolyamatra és reszorpdora gyakorolt gátló hatását, ahogy ez u vi•>eleó\O tévő hidrökiprohn és kák-iutn ksttmlésének további esőkkonéséból látható a két vegyöietet kombinálása, eseten

Kimutatjuk. hogy a 13HKA előnyős hálást gyakorol tolná smstéttv patkányok |Luo és munkatársai, t ndevrre'k'gs. láb, 4-)5^-4--13 otsn? uto?repau'& utam nők ,\-v-b.tn |1 d-sre e\ nnrekutetu, ,1 < 'n

Endoetrénl. Metán,, S2, 3498-5505' (HAJ?;). Tehát ép nőstény patkányok fHti.iA-vsl véigseí kezelése növeli s K i re US , , S re' S> XSS í, , S tg SÍ. re'><;! ,Η\Κ\ f O\V< S<

Endocrmology, 1.3b, 4435-4444 (199?)].

.Másrészt az EM-kOO-zd végzett kezelés nem gyakorol jelentős hálást ép állatok BMO-jére, habár jeleniW’ ' ' h4)s * <-,„,5 <> \ píre k\,l,»' \ Wil '-A- és t\ i-ó \O V) ' adatai). Mivel az KM-896 stimuláló hatást gyakorol a teljes csontváz, a gerinc lágyáki része és a eomix.son; HMD értékére eltávolított peteféazkő patká??yoknál, ezért az a tény, hogy az EM-8Ö0 nem gyakorolt jelentős stimuláló hatást ép állatokra, arra vezethető vissza, hogy az ép nőstény patkányokban jelenlévő nemi sztereód horetxsnok matimídis itatási gyakorolnak a BMÖ-te (Luo és munkatársai, Bndoerinoiogy, „i.i§, 4435-4444 (1997)), Hasonló módon a már 1'3H£A-I kapóit eltávolítóit petefészkei patkányokban az BM-80Ö észlelhető hatásának hiánya valószínűleg az esogén OHEA-ból a cs_vnM.?tcköen s.'nt'vti.'áh andtogoovk ^es csuk’g őszttogéaek) által .kifejtett ouoümális szimuláló hatásnak toiajdonhhatő.

ismeretes, hogy az ősztrogének csökkentik a vérsavó koleszlertnl, de növelik vagy nem gyakorolnak ha‘ve ,i s<?\»- ni'?ui d s >!·, ( ii,\,e re W< ,i> -re 1 ikre kk, i s s-> -0-<, _s >» ' yy , ó,,, ,, kztar-au \w. bőd 3 Meó 3?\ ' i ?o 5 ?ót -g-m;$ Banett t re-reo, \m ⁵ Mén <* <Μψ',4 * M 40$-ilS, 11393); hőssel és munkatársai, Atherosdereds, jód, 113-122 0993); Btack és munkuíátMtp 3- Clht. invest. 93, §3-ő9 si9<Mt; Dlpippo és munkatársai, undocriaeiogy j.3ó, I02Ö-1Ö33 (1995); Ke és mank&táts&t, Endocrittoiogy 136, 24.35-244; (1995)). Λ 3. áhoát) iátitatő, hogy az RM-RÖö patkányokba?? otánd hipokoieszte?ölé?t!?ás, mind k?p«?y?glic«fidémiás hatást mutat, ezáltal a vérsavó íipiő profiljára egyedülálló halast iá gyakorol, asrss láshai.ő;zti különbözik trsás SEÍÍ-M-ekétői, inini példád a taosifen tBrtmiog és munkatársai, Br j, Cancer yg. 497-499 {1988); Lova és munkatársai, .1, Nati, Caneer tust. 82, 1327-1332 (1990); Dipippo és nmnkatársot. Eztdoetinology, jjö, 19.2Ő-193)(1993.s; Ke ás nzortkstérsai, Imdocrinoiogy Íjig 2435-244·I (|995?! a sárolosifén Erié ás tnostkatársát, fmdöcrmniogy, j 36. 2435-2441 (1993) ás a miosófezs (Black ás zmmkatárssti, b Cím. invest. |3,63-69 (1994)1, A DHBA ás EM-SÖO kombinációja megőrzi az. EM-899 htpokoiestxtteroiéozlás és iapmeímcersdemlaa hasasat, and orm m.zl, hogy az üyeo k^miunaett» előnyös Itatást f'ej;hot ki a verssa-s hmdekre,

Megjegyezze^ hogy a vétevó liptd profil lényegesen eltér patkányoknál és embereknél, Azonban, tűivel ag ösztrogémrk és a? antihsztrogének hlpokoleaztcrotéizslás ésüsás&k mechanizmusa öszttogén mceptnr által közvetített tneeissmxmas |tündéén és munkatárs;?!, Ln<b>crinoit?gy, JJ1, 1552-1558 (1997)1, a patkány modellek ν,!ί1'·4Μ4 ?is?,h„?OiAiCK í. ,'s,m-gemt, es ..S’t'tos.'.'x'g'oA roM'k<< g>Aor>4t _evke^u i-msAken.ö wanok susgákssdua

Össz.eloglaiva, 3 fent ismertetett adasd; világosan nahatják a 6ER.M (EM-890) és a sssmi zzZcroid ·. < , ' t 41 \> l< ‘ ' K 0 s’ s\ DMrl\ , 1 \tx ? x <;.' A-,,. OS' 1 » d4\<'T c '* >K <v i'b' , x !

kornhtnácsé csonttömegre és vérzővé llpidckze gyakorolt védő Hatását A?, adatok arra utalnak, hogy a csontritkulás kezelésén? és megetőzésére alkalmas kombináció további eláxiyós hatást gyakorol a ispid profil javításával.

Megvizsgáltok az új antiöszkogáo (EM-8ÖÖ) meztelen egetekben lévé humán ZR-75-5 tnellrák senognsriok ttövekedéséte gyökötök gátló hatásának nemi szteroid grekuratsnai (DHÍlA) való escsleg.es köb esonhatását a kél hatóanyag kombinált adagolásával. Λ 4. és 5. ábrán látható, hogy·' a DHEA a használt dózisban AtMí.·. 6?u Ko\”t gatkt'' uakoOt a tom<?' Anekeoe-ese x.-.'ei xzombcjt 0 k?\ sutiba,hoy.'n \zzissai elért romonlövekedés kézéi teljes gátlását nem befolyásolja a Dl 1EA.

A csont ásványiattyag-sűrűség (BMD) átérések korlátái jól ismertek. Például a BMD mérések nem m«tatstak változást 1C1 182780 szteroid anttészírogéortei kezelt patkányokban [Wakeitng, Bre&st Caneer Rés. Treat. .25, 1-9 (:99.))), ezzel szemben hisztomortotneíriáv&l az inbibiioí hatásban változása mosatható ki jöalisgiser és mostkííiáísah Endeerinolngy, 15.3.,· 2787-2791 (1995)). Hasonló eltérésekről .számoltak be Tsmoxilenrsei kstpesobu'\!e is (had,',' es t.'t'kat.tv.n Bicajt Came Rés Γ eat \l og'j St'one,< e< ·ηη'Κ,ιΡη,ο Bsest

Caacer Rés, Pretttm. 4 b 71 -79 (1996)).

.laie.zz.tlk, hogy a csont csökkenő ásványtanyag-sőrnsége nem az egyetlen csökkenő csotttcrőssőggel kapcsolatos tendellettesség [Guldeiistes tor preehnica! and climeal evalesriao of agents nsed in the prevetstson ot *',< e^f >> v O 'SHn m ? x v, w, s'\ Ds κ r Vet-x* - < :\) t w ' < \ tá «; Μν,Η IP5 19?, mga-, hzvrtso r-mr k\oos<ge a \ 0 v\v\eg>o ttx’W es c tárnoki ai Ktssuott x.'-otOcvmlvíinno-öt.' kémtat pamméteoeiben bekövetkező változások 3oalizálá.sársak, ezek hatásának jobb megértése céljából.

.Khiót-ös jelentősege van 3 DHEA és az EMAOö kombstíáeidjtbtttk a esoi5ttneS.abollz:nn;s fontos btoketrdto paramétereire gyakorolt vámsksn eióstyös hatása miatt. Vaiőjáhan a DHIiA ömnagában nem gyakorol hatást a ' x ' e<v\ ' xt <' -k\ ' xx x s x>' b s x vi e-x-e :s 1 1 \\ t< o e m η Η \ u > sí t x \ x>⁽'x s.Cx 's< x t\s, t vn'ss\ots xZtMri'uv n 4 5 x.o x' ne i „áts»,.'nsí\ ne'n? ¹ 4455-4444 11997)) Másrészt az. fcM-8(k.s 48%-kitl csökkenti a vizelet hsdroxsprtsl;n.'kreaísnin arányát, tonsg a DHPA-hoz. hasonlóan az. h.M-899 a vizelettel tértéoó kaieima- és ibsz-lothtttrőlésre szeszt gyakorol észlelhető hatást. Ráadásai az EM-8Ö0 ttern gyakorol hatást a vétsavó alkáli-ibsztáíáz aktivitáséra sem, smi a esootkópzóiUt oM e,.m χm,· PHI \ korálb'-'iai 'to'-'Kst nősei e,cn ^·4·5Λ' eik-hm II nx< -.x n unkautn.'}. (nóeeriooksáy, 134, 44.35-4444 (1997)1 \ tód S tx ,1, i M tok- I ,nm η,ϊ,ηΟμη,Α egvsk > ratku hatba a v >eiet h'd'Ovgnnlm «Wír uamtt vonatkozik, amely 3 cávntmszotpe tót jelzi ezt & I3HBA és sz EM-8Ö0 ktutsbhtációja 69%-kal csökkenti, amely tttcv s;,rOxci'k.ulat, eher műkön ,_: t „ouNag b'M-$09-'al eter; a8to· m útimnál Fezei x₍,nhen ·.; Drb k ·\· magében nem mutat semmiben hotósk Tehát hu a DlIEA melleit EM-SOD-at adagolunk, akkor az EM-8ŐÖ csont-reabszotpcióra: gyakorolt gátló hatosa áíDe-kaí no A tcghmsoaahh nto az, hogy & DHEA Ehh80Ö mellen: törtértö átlagoláséval a vizeim knldumtartoWa sámtlau módon köríttbekil S4%-kal csökken (23,17 y 1.55. pmóF24 óm/líá) g-ról 3,71 ± 0,75 gmól/zé om iOO g-ra, pxvtoit s ca a vizeim fttszlbrtartolma 55%-kai csökken (1.32,73 y ö,98 gmől/2,4 őrstiOO g-All 59.,t)o y 4,lo nntök24 ottóíöó g-ta, ρ<Ι),0|:) (Loo ős Muokátátsss, btidtx'dnology, 138, 4435-4444 (1997)).

I. Tábláztó

Csoport	Vizelet	Vérsavó
Kalcium t' pmóF 24órs/IÖO g)	Foszfor tpmők 24 órai 199 g)	HF7Cr (pmóFmsóól)	tAI.9 ((U/L)
Kontroll	23,17 ±1,55	137,72 y P.98	53.04 ±2,19	114,25 ± 14,94
DKEA (19 mg-	25,87 ± 3,54	151,41 ± 14,5?	144)2 0 |,59	198,34 ±3 6,76’
ΈΜ-898 (75 na)	(7,44 ± 4,5	(92,03 ± 25,Ϊ3	ő,81±9,84	IMJ I y 11,26
HFA v EM-D99	3,71 yd,75v'	59,96±4 Fó”	4-,9() ± 9,28	204,38 y 14,20

Színié® érdemes megjegyezni, hogy az Β,Μ-809 vértévé koleszterinre gyakorolt jelentés gátló hatosa nem elözi-etó meg; egyidejű DHEA kezeléssel (l.uo és munkatársai, Fndoerinology, 1JJ, 4435 -9444 (1997)1.

Mivel a mloxiilm és más hasonló vegytlletek megelőzik a estmtveszíeséget és a vérsavó koleszterin csökkenéséi (az öszbogénekhez hasonlóan), megetnllíjuk, hogy amikor a rtáoxífetá a premarinmd hasonlítjuk össze a 8MO-n, a ralexiién SMD-re gyakorolt hatása kevésbé jelentős, mint a pretnarln hatása (Minotes of the Entloerinelogy antl Metabollsm Drugs Atlvisoty Conmtiiíee, FTJA Tharstiay, Meetina #64, 1997, november 2.9. j.

A jelen vizsgálatokban patkánytskta kapott eredményeink ot mutatják, hogy a DHEA olyan előnyös hatást biztosít, ami nem jelentkezik a szelektív ósztrogén receptor modulátor (SERM), mim: az 1284-499, a rskmifen és hasonlók önmagában történd alkalmazásánál. Mivel a SERM halasa a csostreszorpető gátlására korlátozódik, úgy gondoljuk, hogy·' a DHEA, &?. S-diol és a DH.0.A-S adagolása stimulálja a csontképzőtlést (ilyen hatást nem xnetank St RM-met saev ós/ttouénoel'· ex u> 151-.990-,-,3 Jeti hattson no tovább csökkenti a evont reszotpcsót.

Nagy n-ean-vege v.m, u-'gs ,m ehasohtot- petefeszkö patkányok b.M-kdóés OHEA konihlnációjávai 13 hőtrápíu végzett kezeiosv előmos hatást gv .Tusol a exont moríometriám. A trabekulárís esomíérlbzaí köiönösen jeicatös a rsonteotoseg es a csonttörés meezib?e»e szempontjából Tehát a tén; említett yuzsgaiotNin a sgu'sora ízabekeláris ezomtettegmu 1,1 - őT^a-tol ehavohtott petefészke patkányokban kizárólag DHEA hatosára (1,9 -y öjAk-kal nő tp<Ö,öl), ez„zet szemben a DHEA és RM-8ÖÖ együttes adagolásával a trahehoiáris csoortérlbgirt 14,711,4%-τδ no, amely ónék hasonló az ép csontokban rtdáishoz.. ahogy ez a 6. ábráéi látható.

Az eitávolhott peteíészkü patkányokban mért 0,57 ± 0.08 per tntn érték a DHEA-val végzett kezelés hatására a maheknlátts csomszám l.)7^!;ó-kal no az eltávolított pstefész.kü kontroli állatokéval összehasonlítva. Teli st ,: l-'ttb A somot,do Itatssa rfet< az 1,27 - 0.· per mm értekét, ezzel tzerrhen az l'M-dötb/n: es Dttr λ-·,,ο egyidejűleg végzett kezelés ereóméttyekeppet? a imbekelárts csontszAm itoébh, 7k-kai nő ip<ö.öi.i, összehasonlítva a kizatöktg OHEA-vai elén eredménnyel, ahogy ez 3 ,mf<m \r,b,no t óhoz hasonlóan a DIIEA és EM-8Ö0 együttes adagolása .a trnbeknlárts esoatehtolasztásbao további t ,>-os csökkenést eredményez (g<Ö,ő5s, <'ss. h„ O'ó'ls.’,. towoksg DHl \-va'etort em.b.'ermcl .mnatiho, veret, rogy to értéit, n,nv \ntönbozn,k ,rt ép kontroll altatókban ősziektől

A ö. és 7. ábrán bemutatott számszerű adatok kiegészítéseképpen a 8, ábrást a irabeknlátis osonítértogaf növekedése látható a stpcsoni középső részéit a DHEA-val kiváltott nteíítBzlsben (C) eltávolított petefészke kezek állatokban, összehasonlítva a (8) eltávolított petsfeszhö kontroll állatokkal, továbbá a DHEA gátló hatásának részleges gátlása (D) a DHEA kezelés sósén ibtlatnid adagolása mán. Másrészt a DHRA ΕΜ-800-zal kombinált adagolása pl & petefészek eltávolítással ínthikált osztcopénla teljes megelőzését eredményezi, a toibekalárts csestocríogat összehasonlítható az (A) ép .kontroll állatoknál mérhetővé!.

Úgy gondoljak, hogy st menopanza Időszakában lévő nőknél megfigyelt csosrtveszteség a osonkreszötpetó i'-'-C to.s 'Cvi'OV V>, V ily OS* ·, !<·Ο \Ο«ιν n ,»i <. '·,<< ,i < > 1 ·,, r _t'~ vekedése. Valójában osont képződés és a csontreszorpoiö paraméterei növekednek a csontritkulásban, és mind a esomzeszopxdót, mind a képződést gátolté. ez ösztrogénpdsió terápia .Az ösztrogénpótlós esomképz.ódésre gyakorolt gátló hatása tehát feltehetőleg a csonbeszotpctó és csoníképződés között: közös mechanizmusból szársnazik, ezáltal a esőmre,szorpelóban bekövetkező ösztrogétt által sodtskált printer csökkenés magával vonja a csontképződés csökkenését párisii., Cakóik,d Tssissne internál innal eb Soppl.S37-S4ti t1984);.

A s/ismsos K-tomesoístog es a,· eböM kevernem totossei »rentoenl eHenáltokepesaCg nem ^,tk a »zs<aesns csont teljes mennyre,getot. hanem a srahekniáns anktoszerkezct-bl is Rtgg, amelyet a trabekulák száma, mérete és eloszlása határoz meg. A menopaozo mám nőknél a peteérés megszűnése a teljes trabekuláris esonttérfbgat jelentős csökkenésével jár együtt [Melsets és munkatársai, Ácta Pathologlea & Microhtologica Seandtnavia '?.b, 8t t iO ’K) Vakarn-mmo műnk amrsm, CukPled 1 i.ssn< International m »04<οζ. ptg»):, nm; elsősorban a toshekidák számának és kisebb mértékben ezek szélességének csökkenésére vonatkozik (Weinstein és rtmsmp Konc \ 111, góö’' j

Jetest vizsgálataink során a DÍJRA gödrösén stimuláló hatását figyeltük meg majdnem aa Összes vizsgált csont msztómoríbmehnás paraméter esetében. Tehat a OHEA a tsahekaiárís csomtértbgat, továbbá a trabekulák. szátno jelentős növekedését eredményezi, emellett az. interrtahekuláris terület csőkkets.

Bármelyik irt Ismertetett indikáció esetéit a kombinált terápia alkalmazása céljából találmányunkat kiterrev <. cv? Miki-,! v.gv ,ht,A,,oto,-/tmi\V'<t m>o sem - t, ed ,ν\η.ηο (,>''4 \ üld \ k '-d o? toroomazo egv toe.a adacoaissa a..s&lntas Ovógyszes statom <mn' v A ke-,, moerv , too'', vokávos mórion beadható, például szájon át, sznbkoíán injekcióban, iniremisazkuláris ngeketóhan vagy perkütán, azonban m' '„η «χ«Ά vem itortmo’odtk ezm-re l.tks'r.anvank tovább megvet,aícvö rttohe. képen ev> elvan kesr\„ .rn'ct, ?e\ tot® SlRM-ei vag\ di'oi'ibnatct os neon a, termő ρ» d\ nrenArt vártáin a. Ι,η Λη üeisnokh,,!

ί5 vagy egyetlen tartályban. A készlet szájon át történő beadásra alkalmas anyagokat tartalmazhat, például tablettákat, kajwxthtkat, szirigmkei es hasonlókat, továbbá bör.rt: át imteno berkem alkalmas am egokat, poklául kenőcsőket, lutionokat, géleket, krémeket, nyújtott feisz.e,be,dttsásó tapaszukat és hasonlókat.

Úgy goudoljuk, hogy a SERM-ek és nemi szietoid prekmzorok beadása csontritkulás, mellrák, btpokoleszterolétnia, htperliplöénsia és atenoszklerozis kezeleaére és-vagy megelőzésére alkalmazható, A találmányunk szerinti hatóanyagok .(akár SERM, tikár ptekorzor, blszfosztónát vagy más) különbözőkáppen romtálhálök és adagtslhatbk.

k tmu\k'nsn.'S es umumnkotubs beadván a ke.h batv.enog é'őnsös<n a £>og\ rtukes.ttrvn\ ;e tea tötnegéte vonatkoztatva Ő,z tömeg.% és 20 tőmeg% közötti mennyiségben, előnyösebben 2 tömeg% és 10 tőnt«g% közötti tnennyiségfeen van teleti. Eerkotán beadás esetén a DHfcA legalább 7% koncentrációban van jelen, Egyik változat szerbit a hatóanyag tmnszdermálrt tapaszba helyezhető, amelynek szerkezete a szakirodakunná > on,!, tHert sx; kezelésé' r- ues\mA .vkhul ,t o 2 »8? szá-un nmo \u szab tüst-m kn ,e -\e'

Kenőcs, lobon, gél, króm vagy itasoniők formálása esetén a hatóanyagot megfelelő hordozóval keverjék Össze, amely az emberi bórtel vagy nyálkahártyával összeférhető, és növelt a vegyhlet trartszderméiis behatolását ;s bőrbe vagy a nyálkahártyába. A megfelelő hordozók á szakirodalomban Isotertek, ilyenek példán! a Klóréi Hl' és & Glaxal bázis, szórtban talál mányitok nem korlátozódik ezekre, Ezek egy része a kereskedelemben beszerez'eto t’éíUm ,! >! ss,' n a‘Ή\.»1 c\t<ndv 1 οΉ úm\n\ tol Vas t lat': s t >-,k X toorrtemt; k.»',

Pro % ' p imum Ή ' :? t.% UVS'n 1 ioi'sos<n vbe.n h,'r>i,vét Hk.fm u'tmk, zmelxöen a bmoup.g szobahőmérsékleten a használt hatóanyag koncentrációban oldódik. Megfelelő \»szbo'hsn<u notdoz»'t hasfalunk, ami nz Inhibitort a bőr vagy nyálkahártya azon meghatározott területén tárttá umrbre «. xegsidetrt fetsu tök, anélkül, hogy az adott bőr- vagy nyáikahártyatélületrol a véráramba behatóin prekoreer möol Lövő i,o,;nt kiisiiktit hatá-sát) elegendő időtartamig elfogyna vagy párologna. A hords>zőjel!énvőentöbE komponensből all, például gyógvászanlag elfogadható oldószerek és sörltőszerek keveréke. A szemes s/erseken oldoceiΛ ke sőréké elősegíthet s a huttobt es epein öblösben, itt ettek a s tt es m alkohol, például ué ekmo!

ismos mmt sztetoid ptokiüzmok a délou-n<p'.asdi>mztet-'n ti dl!'41 vbeszoiczbető Hőstnth In,' Cmváno Ikmo. , kőkt, euml, íuoö.'ngm tb^mtsthekt SutxAude Awm, keo iktfo ¹ s, k'P-V az 5-andrt>.sztémoE,i7l>'dtoj és ennek EM-1304 [(At képletéi vegyidet] és EM4H474-D [(13 í ke? ktn vegyidet) jelit ptodtugjaí (beszerezhető: Sferaloíds, Wilton, New llampshite, USA).

V n.rm s,termo meíurzotokat ek<m<\s<.n ,'d% gt tó',' Svoutt metuwwego kat'td'kanton'tttziumdet (Nőohee M-S), 1 Ö% és 20% közötti menny iségő hex i lémgük olt, 2,0% és 1 Ö% közötti mennyiségű diehiértgi íkol'monomertl-éiert ('iramútolt, 2,0% és t(i% közötti mennyiségi.': eikiometlkoat (Dow Corning M5), t,Ö% és 2% közötti nteonyi.ségu benzilrttikohoit és 1,0% és S,ö% közötti mennyiségű hidrosipropilceliulózt: (Kiuueí HE) tartalmazó alkoholos gélként: formáljuk.

A hordozó különböző, á kozmetikai és gyógyászati szakterületen jói ismert kenőcsökben és lottóitokban szokásosan alkalmazható adalékanyagokat Is tartalmazhat· Ilyenek példán! az ilkrtös&ószerok, arálosklánsok, g&rübtsök, gélesitö ítoyagok, snrkőszerek, példán! k;rtboxls»etl-Ecebolőz, lélökd&kttv anyagok, siuhüízárotok, lágyltöszerek, szinezöanyagök és hasonló anyagok. Szászréstás betegségek k, reteszre történő húsznál»! esetén a bóráit való alkalmazás helye váitoztstksüö, amivel élhetölhetjők a hatóanyag helyt koneontraeiol'eiesksgéüek és a ixlrre és e, lággyétnirigyekre a nemi szieroíd ptekonzorok attdmgén tnel&hohsno áltál gy .tkotok esetleges túszod iö .aanolálu hakuöi \\o \^esoas e k»·' nu>vo?, PR t;p ί\,λ ,\> < < .ö í? ? kert?*-η n ,i t?s ;o,n<g!..\ -Amorta ^s t>\n<e''_V-_s uti nvnegrt> körött; t k'’>öwhbe,t >ó tón-\i^w.> 0*'bs tömeg’'''kv/olit k.sio nősen 8ó tömegbe és 98 tőmeg% közötti koncentrációban van jeleit, Egyetlen hatóanyagként egyelten pmkurzor. például DREA lehet jelen, egy másik változat szerint több prekorzor ésrvagy ezek analógia! haszxsáihaiók, ilyen példán; a .Oiiu.A vagy az tó vtóo DflEA-vá alakuló egy vagy több vegyölel kombin áeiója vagy a DREA és ezek -’A'V ,1'ttjIhíu'ii < PH' An k< t\& t» \ P‘0 k xrt\' ; e megfelelő dózis végső kritériuma, amely figyelembe veszi az abszorpció és a tnetabolizmus egyénenkénti változását s kze mákme-en .; ko„e\- De cu n'vgsuxgih,. az sgy-' semrA vmuszat a Pl R A s,\ rotaszioteke; (összehasonistva a lent tárgyal! elónyös vénsavó kunceobációkkaR, és megvizsgálja a betegnek a kezelésre adott teljes válaszát ahol az adott beteg ntetaboítzmasa vagy kezeléssel szentben matatott reakciója 'cm ap'kes ? - u - 'öks<g,>, t>\\<n heuitu & a ,k> o-a

A találmányunk szénád tn-egn kiáshat; alkalmazott kezelés meghatározatlan ideig folytatható. A DHEA és/vagy S-dloi kezeléssel a DREA szintek a mertopaoza előtt; nőknél (ahol a vérsavó koncentráció 4 pgi és Idug. 1 között; tartományban van) vagy hanti felnőtt iérfktknái (ahol a vérsavó koncentráció 4 pg/l és lő pgd közötti tartományban v&tR a természetesen elöfórdalőhoz hasonló tartomásyhan tarthatók.

A SBRM vegyidet vjjgy biszíoszíooái éikvsgy a nemi sziámid ptekurzor beadható orális hton is, és szokásos gyógyszeresseli segédaayagokkai oráh'sítn beadható tablettákká vagy kapszulákká formálható, mint a porlar,;\<s s,\c tots taktv?, in kioki,'\f\o\ ,e, u o^? v» m jgné’tom,,kasát

A hatóanyag úgy alakítható tablettákká vagy drazsé magokká, hogy szilárd poraxedi hordozóanyagokkal, például aátrium-cílráttai, kalcium'karbonáttal vagy dlkalcium-foszfát-tal és kötőanyagokkal, például pelivinli•pirrolidonnai, zselatinnal vágy cellusóz-szánnazékokkal keverjük össze, és esetleg sikoshószert, például magnézium-sztearátot, oátrium-laurtí'szttífátoc, ,_:Catbowax-ot vagy· puliéiitéo-giikoSi is adhatunk hozza. Természetesen orális hvadaai u-rtoák eseteden tzsto tto anyagok is adseolhatok 'lovshb; tormákként kúp kapszulák. Is alkalmazhatók, például kemény vagy lágy zseiatiokapszulák, utóbbiak lágy bőszért vagy képiékenyhö szert, példán; glicerint tartalmaznak. A köp tabletták a htaóanyagot eiönyö»0 gmoatámu, pek.aJ toitóanx n,-,s,ó k.to.k tormapts,m f,nt?hu,o\ák. ano;R\lő? \z,5\hsuv.'. maa ott, nemembe, ez hhet Ourgoro ekemet» no vagy .unt lepek? rt, ^e'tuloz-s/urtnezekok \<tm. nagymér.ekKr diszpergáh kovasavak. A lágy zselathíkapszulákban a hatóanyagot előnyösei; megfelelő folyadékban, például növényt olajokban vagy folyékony poüetiién-gh'koiokban oldjuk vagy sznszpeodáljuk,

A Ionom, kenöesou gélt vagy krémet alaposan bedörzsöljük a bőrbe, ezáltal a felesleg oetn látható, es u bort ezen a területen nem mossuk le, áruig a transzdermáh's behatolás nagy része végbe nem megy, előnyösen legalább 4 órán át és még előnyösebben legalább 0 órán át.

A pC\> ^fr,t \ ux r; f!> is \f !p ív.\ s<·, ; ϊί> de; ;;; \ -g x,< ;u x,o t ; ;e e 'ί\ ,·\Ρ tw.vd’h aiokos.u'og, pel-,,ι,ό t t nap.-e ,ϊΆ,οίη,ι.οοΑ, de a hatósmag a iám. r-eu Ι,η,ΡΑ tekk„\n evmkezik, ami lehetővé leszi a hatóanyag lassú és állandó bejutását.

v m< s' \ n á ί I n* \ » y. \ ,t a to , tesz, ! V „< v tok \ d ;.\ e\ e, A u k »'»>

ttsláitnányunk szerinti hatóanyag bejuttatására. A feiszabadniás sebességét jellemzően mátrix dsRsiziő vagy a π

hatóanyag agy szabályzó membránon történő kijutása szabályozza.

A fraoszdermáűs eszközök mechanikai vonatkozásai a szakirodalomban jól ismenvL óvónőket motornak be például az 5 ló2 05, 5 154 922, 5 135 480, 4 óöű 44t, 4 624 665, 3 742 95 1, ' '«' 444, 1 toö U\ .5 06-1 ö$4. 5 <371 644 és 5 071 65? számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak, amely dokumerttumokat m n-neríksakón, adunk meg további támorotokhvo juthatunk a 05^l,ctE' tzannt európai tv 2 185 só' száma nagy-britanniai szabadalmi leírásokban,

A találmányunk szerűn! hatóanyagok bejuttatására a szakirodalomban ismert bármilyen áltahmo,- ορη,-ο t\ éti ,'ϋ,'ι,Ίν O - V, <-<' ,'s V\u v t sí. nvus \ 'J , í- ,á t ' U< , VíM

Ez az eszköz tartalmazhat rostokat magába foglaló hatóanyagtartslmú mátrixokat, amelyek a hatóanyagot ö.y'vagy a hordozói abszorbeálják. Egy rozervoir típusú eszközben a rezervotr lobot például egy, a hordozóval és a hatóanyaggal szentben áthatolhatatlan polimer membrán.

,A trsnszdermálís eszközben az eszköz önmaga tartja érintkezésben a hatóanyagot a kívánt helyen a bőr léfek-évei. Egy ilyen eszközben az adott hatóanyagnál alkalmazott hordozó viszkozitása kevésbé jelentős, mint egy krémben vagy egy gélben. ,A transzdermálts eszközben alkalmazott oldoszetrendszer például olajsavat, lineáris alkohol-laktatót vagy dípropdén-gíikoít vagy óvás, a szakirodalomban ismert oldószer rendszert tartalmazhat. A hatóanyag a hordozóban okba vagy szuszpendáiva lehet, ,A borimé v,óó rögzüc,' eéhából e. tíarsrdetmahv tapaszt felvon ónk egy olyan sebészed rueasztó.--'ah^á, amelynek a közepén egy lyuk van. A ragasztó előnyösen eltávolítható bevonattal van bevonva, amely felhasználás előtt megvédi. Ez az. eltávolítható bevonat jellemzően polietilén vagy polietilénnel bevont psplr, amely a könnyű eltávolítás céljából előnyösen szilikonnal vaj', bevonva. .Az eszköz ielragssztána előtt az eltávolítható bevonatot egyszerűen lehúzzuk, és a ragasztót a neteg fehére tapasztjuk. Az 5 135 4SO számó amerikai egyesült , i !'< XV, ·, , \ \ v < , _v- ,< <5_X Sít P t, , Pl ki,, \ >\g Λ '< O 5 V 1 ,SV νΛ ' V, ' W közt Ismertettek, amely uettt tapadással rögzíti sz eszközt a bőrhöz, tukdmmvank vzot-nti pukután vagv oammmukvz d- votbájáhátő rends.rr m javított eelb nurtoíe rendszerként használható csontritkulás és más olyan betegségek megelőzésére ésfeagy kezelésem, amelyek jól magáinak androgénekkel és/vagy ösztrogénekkel végzett kezelésre.

A találmányunk szermtí szelektív ösztrogén receptor modulátor molekuiaképletének jellemzői a következők: sd két aromás gydrö egy·’ vagy két közbülső szénatommal elválasztva, mindkét aromás gytirti heiyettesbetlen vagy egy htíitostlesoporttal vagy ót vám hidroxiiesopörttá átalakuló csoporttal helyettesített; és: bs egy aromás gyűrd· és egy iereier-aniui-fenkeióseaoportot tartalmazó oidakiá-ae. továbbá ezek sói.

Az. EM-800 jelit vegyöleset a VVÖ 96016201 szántó nemzetközi közzétételi Írathat: ismertettek t űCT. CAPó/öőÖó?). Az EM-SOO tnoleksslasaerkezete a IC) képlettel Írható 1«.

A találmányunk sxermit snegoldásbao SERfel-kérst sEkahtutzhafö az BM-di53d jelt: vegyidet {amelyet EM,-ő52.H'€l-nek is jelölnek), ez a (D) képlettel irhasó le. hz a hatásos bM-6S2 jelit antiösztrogén isidrekloridsúja, az EM-8ÓÖ az bM-1538-cstl összehasonlítva egyszerűbben és könnyebben szintetizálható. Izolálni, tisztítani és kristályosítani is könnyű, és .szilárd állapotban jó stahiiháss mutat. Az. P.M-8Ó9 vagy EM-155,9 beadásakor 1« wvo feltehetőleg ugyanaz a hatóanyag képződik.

A ratálorimynok szerinti megoldásbrsn alkalmazható más előnyős SBRM-ek sí t&oxoxilén ((Z)-2-(4-(3,2difenii-i'bnteríil)j'-N,N'd5me5lletán-amm| (beszerezhető: Zeneea, Nagy-Brirartnia), & rttremifen (beszerezhető: O-rioty-Fsonos Rharmaeeotieia, Finnország vagy Schering-Plough), adroíoxífea és a €F-33ó,iSő (cisz-lR-(4‘' 'paT<shíh5-!0-eioxrieís.íly<’S-fes5il-b-holro.:<5-i_;2_í3_;44etí'ab5droísaiU;Hn-D<-)Aias;oátső; (beszerezhető: Pfizet Iné., VSA), a rtdoxtíen (beszerezhető: Hí Lilly and Co„ VSA;, LY 335563 és LY .35 3381 (beszerezhető: Eh Ellly * \ o , * 5 s X' iki't t o, \ö S'í'Küi ke, \i > , x v λ k,»i\ , \ ír ' -v ,, t ·, 'diinetib3-isoíi4“(4-(2-(2-pirroiidio-3-il)-etoxí}de5X!ll'7-oieíOR!krofaótt) (beszerezhető: Novn NordísV A/S, Oártiap amelyet Sh&imi és munkatársa! ismertettek a WO 97.-2SÍ334, WO 97/25035 és WÖ 97/25037, ?5-5''k m'n ,\tkőr követeiéi (<oehh,, km\tf.,xhí ,; imnku.F >u ,í M.t'4” s.-.um. se>r· , A \e;i, , _;ő® , x Ά \<3X A mt Ό o\ κ>υ - <' <s ι«Λκ Ά\ >'4''

3903-3911 (1997)1 és az indol-származékok (antőiyekel Miller és omnkstámai ismerteitek az FP O8Ö2383AI számú európai szabadalmi leírásban] és a '(S.E424, amelyet a ,IFÍdÖ3ó347 számú japán szabadalmi leírásban ift.A 'e t Aseth -tses ^ηη-ϋν&η Home ''íoou,íx *Mrsvrtumm t A.\) o? oo 4' xpgt - < vson nemzőiké\ közzétételi imth&n ismerteteti oetn-sztefoid típusú öitzSrogéir-származékok.

Bármilyen SBRM-et használhanusk, amelyre a gyártó által javasolt hatékonysága alapján szükségünk vau. A meglékkí dózisok a szakinxlalomb&n ismertek. Bármilyen más, kereskedelemben beszerezhető rsem-száeroid típusú anliösztrogén használható a találmányunk szerinti megoldásban. Ezenkívül a SERM-ekhez. hasonló halé' konyságü vegyüld (például raloxilbn) használható, .A találmányunk szerimi megoldásban adagolt SERM-eket előnyösön testtömegre számítva napi 0,01 mg/kg és 10 mg/kg közötti dózisban (előnyösen 03)5 oxgAg és 1,0 mg/kg közötti dózisban) adjuk he, például egy közepes testtömegé embernek naponta 5 tng-nt vagy ktllőrősen Ki mgot adunk be kél egyformán elosztott dózisban szájon át, vagy testtömegre számítva napi 0,003 mg/'kg és 3,1) mg/'kg közötti (előnyösen o pi5 nxg mi A 0 ~ ntí ml kozottd do.ost adunk he, például egy kozvpx's restrhirngá ombmnok «,ΙόηχΟχοη naps 1,5 mg-ot, különösen 3,(3 mg<rt adunk be két egyformán elosztott dózisban parnnterális (azaz mttwusakuláris, sznbkmáa vagy parkolón) ólon, A SKBM-eket előnyösen egy alább ismertetésre kerülő, gyógyászatitag eitogadn \ < '0 \ t ,1 , d , < o , \

A találmányunk szeritől megoldásban előnyösen alkalmazhatunk bisafoszfónátokat, mint például az aieodmnát fí'4-amino-i-iddrosíbotllidéníbisz-foszfottsav-dusátÍmmsés-hidrátj (F'osamax kereskedelmi néven. Merek bhape and ΙΧΊοηΜ az vodnanu b,i'h!droveí!.idcn^>'bswvj:’tonaav'2,2^,-rnmobsazet4m'll \Kkhoea' A rndronel kvo-ske,leinti nmen. Erőmet and K&nxbtei, a etodnxnat Itdikiomtettk-r rtioxi'us.rtonsax-oinátrtnmsu! (Boréit··· kereskedelmi »xs, Rhone-IAsnienc Rotor vagy· Ostac kereskedelmi (tévén, Roehringer Mannbeún), a panxkiíonát [(á'amino-t'hixiro.xipropmdéejbóziószíonxav-dináiriantsől (beszerezhető Areöia kereskedelmt néven a Geigy-töi) és a rtsedtonál ((Í-hiörxmi-2~(3-pítidiu!Í)eti)klén-hlszfoszfonsaV'mon<snáóúm5söi (klinikai ki·n-'es.ues akut ssnA Idmm.lyeí' n_s,ts, kereskedelemben beszerezhető hiStsosalenat tnxsínnhctto e tataiEnansosm szerinti megoldásban a gyártó állal előírt dózisban, A nem! szleroid preknrzorok is a szakttodalontban javasolt dózisban használhatók, előnyösen olyan dózisban, atneiy a keringési szintéi 3ö és 3(3 éves közötti életkorú egészséges l'érdak vagy mertnpauza előtti felnőtt nők szintjeit tartja.

Az itt javasolt dózisokkal kapcsolatban a kezelő orvos feladata az egyes betegek válaszának vizsgálata és a dózis ennek rnegRdélő beállítása.

HILDÁK t, Fálda

Anyátok es eljsb-ösok

Álhitek

44-46 napos nőstény OpragiseOasvIey patkányokat |CrtrCIXSl»Brj szerzünk be a Charles kiver Caaarte Inc,-löt tőt. Konstans, Qeebee), és ketrécsttkeot kettesével helyezzük el 12 óra vdá;gosság^;'nap ciklusban, ahol a fényi 7 6® 15 perckor kapcsoljuk be, és szabályzók 22 ± 3 X3 hőmérsékletű környezetben. Az öltelek Perina rágesálóíöpöl ás ésapvlzct: kapnak tetszés szerinti mennyiségben. Az állat vizsgálatokat a Caoadiast Coancil on Animál Care fKC.AC) hitel javasok módon végezzük a kísérleti állatok ellátására és felhasználására vonalkozö CCAC útmutatóval összhangban.

EnzlŐtenzorők létrehozása OMBA-vAl

Az. eislöinmorokat 20 tag ÓMBA fSigma Chemical €o„ St. Lous, MOs I ml kukoriCitelajhan egyetlen adagban gyomorba történő beadásával hozzuk léire 50-52 napos korban. Két hónappal később a tamori kéthetente megmértek, Mmdcn motor eseicben kCzé-vei jegyezzük fel a kei legnagyobb merőleges átmérőt a tymerméret megteüároMsöm Ássehu m munkaiamat által megbatározott módon (Endocrinologs !,n, 666-671 <iP7?)k Feljegyezzük a tumorok helyét, méretét ás szántát,

Kezelés ,\η,Α.η vé\, ms.a'te ' ,n,2j, k < opoimma, mn vzpyk 30 svakat-teU ,,χ a komrtet csoportot, amely 40 állatot tartalmaz. Az állatokat 282 napig a kővetkező módon kezeljük; < I) kőmről! hordozó t d 1’ \ i i>^! !, ’u, ,M u\\ p ,, ο >'v ' i et^f \ -> e u , extern ' Ή-χ nem a ImXiuwm' o, ti-n te.'k ''η,,; ,>i,n. t\> o,> testes

-gllkoS-őÖÖ-aí, 1% zselatint és ö,9% nátrlíjm-kksrldot tartaSttíazö 0,5 ml térfogatit szuszpeozióban, (3) 10 tng DKEA naponta egyszer perketán beadva 0,5 snl 50% etanot és 5Ö% propiléss-ghkot «legyében; és (4.s LM «800 és DKE.A, A kezelési a DMSA orális beadása előtt 3 nappal kezdjük meg. Az ΕΜ-800-at laboratórimnunk gyógyszerkánnai osztályán szintetizáljak és a DKEA-S a Stemloids Inc.-tői szerezzük be [Wdton, NH).

A DM8A beadás után és hónappal sok kontrol te Hatot ás néhány EXEŐŐO-zat és DHEA-val kezek állatot „> < ,,;-,8,o. , estes, i, s ,?\k t, s, ,--e te!»¹» ' \s i' e e,s i 5 n> u , t 1 ess p,tte«'s '\ szástiát és iumoritiéretilket, vslíttnint a túlélő állatok tuniorméretéi később időintervallumokban megmérjük, és ezeket az adatokat később st tumoruk előfordulása. a tumoros p&ikáoysmkénti közepes omtorszá,®. és a tumoros *1»' η, \, , \ ^! n v ' e V · d - sete \ üti , \ V , c\ 1^! i,\te <8 e -te ' ' o i >\p' , és 13-t0 patkány a többi csoportok mindegyikéből) további 3 hónapos időtartam ólait tovább kezeljük DtebA-val vagy EM-bOö-zal önmagában vagy kombináltan, ezek hosszt! időtammő megelőző hatásának vizsgálata céljából. A patkányokat & DMBA beadása mán 270 nappal leöljük. Azonnal eltávolítjuk a méheset, vaginákat és petefészkeket, megtisztítjuk a kötik és zsírszövetektől és lentérjök,

Mintagyőjfés és feldolgozás órás vizelettnintákat gyűjtőnk össze, és a vizsgálat végén minden csoportból a® első P patksteyi matebolikns ketrecekbe helyezzük át |Ailemow· Caging Lpaipuiete Co„ Allemorvo, XJ), Mindegyik állattól kél vizelemsimái gyűjtünk Össze, és különböző napokon analizáljuk a napi változás befolyásának mimtnalizálására. Ezért mindegyik bemutatott túrnia kél különböző napon végzett kél mérés közé^iérlekét mutatja. A vizeletgyűjtő csövekbe ö,5 tol toluolt «'.érünk be a vizeset eípfeolgása és a baktérium szaporodás megelőzésen, w λ vizelet térfogatot feijogyezzük. Feölésbot a tőm vért összegyűjtjük és egy éjjelen át 4*€-o« hagyjuk meggivaást, majd 3000 tordul&t/pem értében 30 percig eentrilügéijtth,

A vizofet és a vérsavó biolkérntííj pamnéieteinek tmaiizise \ tnok í.V'5 k-Gv>! mk <>'-ι·*ί! \i), ' o. ai\uí ,-.'m 5 P>

tivitás, koleszterin- és trigllceridtansimánah vizsgálatához friss «tiarákat használnak. Ezeket a biokémiai patamétereket automatikusan mérjük Monacóit 2001) Chemlstry System alkalmazásával (instrumentation Laboratoty €0,, Leeíngtoa, MAi jó laboratóriumi gyahothus körülmények között. A vizelet bíóröttipropii-tanabnát Podertpaant ás munkatársai által ismertetett mMon határozzuk meg iCiinica üirimica Acta, J42, 145-148 0984}], esoratomegmem

A patkányokat testtömegükre számítva rendte 50 tng/kg és 4 mg/kg ketansbs-bídroklorld, illetve diaáepém dnzts» tunnlmazv míTuperfíetteub» injekcióval etzésmieuujuk. Λ mljcs csontvázát es a jobb eombssomot duabs energia röntgen abszorpciómetrta alkalmazásával szkenoeljOk (pEXA;(>DR 2000-7,10(:. 1-lologic, Wahhant, M,4} egy regináim nagy felbontású szoftver alkalmazásával. A szkennel! terület mérete 28,110 om \ 10805 em, és 5,0 em s 1,902 cm. a felbontás 0,151 i etn x 0,0761 cm és 03)254 em :< 0,0127 cm, a azkeonel&o sebesség a teljes vázra és a eombesonira vonatkozóan remire 0,2608 mmfeec. és 0,095$ mm/see. <4 teljes csontváz, á géritte h-.gycbt msee és .5 ^ou'bes<mt ásván. i.>m.ag-tarkómat <U\k'> es e_s,mt asv.oc.ems megüt tBMÜi a tejes csontváz és a eorobcsottt szketmelási képéből határozzuk meg.

Statisztikai ímahzfe

A x&ns;nibse szígnitik.tnctat írnncm-femmci fele eljárással határozzuk mess többszörös tmtosouny vizsgálattá! ÍBiometrics. 12, 307-210 095όή. Az emlötumerok előfordulásának analízisét Fisher féle pontos teszt aihalnsaznsaval végezzük (konoser, Pmcncet mmpatamctnc stuUsOes, 2. átadás, 153-MO 0^!Μό}] Az adatokat bözépéttéb v S.E.M. értékben adjak meg.

Eredmények

DbáBA'vai kiváltott emlő karcittőoct kifejlődésére gyakorolt hatás

Az 1. ábrán látható, hogy a t>MBA beadása mán 270 nappal a kontroli állatuk 1,0Szó-ánái fejlődött bt ki'„púnkat'' cmMumm \ IMF Vsa! ',,-gs IM-tMKM veprea kc.'efes tes.Kr megt\Maho.va a OMtlVij' kiváltott emlökareótőma kifejlődését. és Így az előfordulás rendre 578-wa (p<0,01 1, illetve 38%-te tp<Ő,Őil csökkent. E-tdekes módon a két vegyöfei kombinációja lényegesen nagyobb gátló hatást eredményez, mmr amekkorát az egyes vegyületekkel önmagokban elérőnk (pxO.Ol f.4-03,4 vagy O.M-800 önmagában} Ennek megfelelően a mtndkéí vegyüleftel kezelt állatok csoportjában csak két tumor fejlődött bt, amelyek a kísérlet vege előtt el is tnzsfek, \ PHl 4 '-fe vagy 1. M-$mM\d vegzUt kztefev a közepes msooramony toototOa nbanmbent & kömre', altatok 4 + ü,5 turnémhoz kepe'·.: műdre M - 0,” t,S,S' <v 1,4 + 0,3 f'M.ó.i tantor adat ettzkte cxMkenu ezzel szemben a mindkét itstóstnyaggtti kezeit állatokkal végzett kísérlet végén nem észlelünk tumort (p-eö.ö 1 a három másik csoportban}, ahogy ez 3 2A ábrán látható. ,4 később eltűnő két donor egyike DMBÁ beadását kővetően a 79. ŐA napig van jelen, ezzel szentben a többi tóméra 17b- i 57. napsg tapintható. A 21) ábrán látható, hogy csuk 01-10,A vagy csuk 12M-8Ő0 esetén a közepes ftnnorterüielst tusnoros államukét-f 12.e r 1,3 eoA-röl &

vizsgálat végére rendre 10,2± 2.1 esődre (N.Sö és 7,7 ·£ M cn^-re (N.S.) csökken, ezzel szemben s kombinált kezelés nulla értéket eredményez. (p<0,01 a három másik csoportbans,

A mául DHEA-vs.1, mind EM-SOO-zal kezeit állatok csoportjában kilejlőöőSt kés ím??<:,?' nem no nagyobbra 1 cnf méh Megemlítjük, hogy a közepes ítmtorterökdek valódi értéke, továbbá a tumoros állatonként! közepes tutnorszám a kontroll csoportban nagyobb lenne, mint a 2. ábrán bemutatott érték, mivel számos állatot még a s ,\sg',,,r \ét\ r'brt .e.'vr.rk míened; tumotméretük onan ie> a k'Mes sdopvrósom m,rt es ekeket r'^.-ök 1\ s későbbi időtartamok bárt végzett szám lmokba a kontroll csoportban a torzítás minimalizálása céljábök ami Így is rolsrk í \ wc t ö'ó«. marass, 'Csonttá gyakorolt hatás

Á nőstény patkányoknak bosszú időn át perkotán adagolt DHE.A a teljes csontváz, a gerinc lágyéki része és a eosnbssosú ásványizatyég stkúségét (8MD) zestdré ő,9H»-kal fp<0,01), 18«ö%-fcaj (p<ö,öb), illetve 8,2%-kal c ü> ^f őrt , anno ,· ' rt- V' ' «“t ' \ti t' ' V kéé ό ke < t óh eVη \ n ' , eb-e o jelentős változás·.· Ezen túlmenően, amikor ndpdkét végyhietet egyidejűleg beadjak, &kapott értékek összshason, iitbatoka kizárólag DHEA esetén kapottakkal.

A DHEA-val végzett kezelés hatására a vérsavó teljes aikáií-foszfhtáz (íÁEE) aktivitása 74%-kal nő (p<ö,05,\ de nincs hatással a vizelettel naponta kiürülő kalciumra és foszforra és & vizeletben lévő ludrexipropd'kreatm arányra, ahogy ez a 3. ábrán látható. Másrészt az EM-8öÖ-zal végzett kezelés a vizeletben a hl<iroalpropli%reaiin arányt 48%-kal csökkenti <p<ö«ö!>, de nem gyakorolt statisztikailag jelentős hatást a vizelettel kiürülő kaieiumm és foszforra, és a vérsevőbao a tALf aktivitásra. A DI-lkA és EM-Sóő kombinációjú' val végzett kezelés a kizárólag OHEA-vai elérthez, hasonló Ínértékben növeli a vérsavóban a íALP aktivitást {p<ő,Olj, és őkH-kal csökkenti a vizeletben a hldroxipropiVkreabo arányt, ez az. érték lényegesen kisebb fpuő.öl), mint a kizárólag EM-bOö-zal elért eredmény. Ráadásul ezen kél. hatóanyag kombinációja jelentősen vsC'xeort a' u\'e?e! Lv'rlk' nap· kuk mm m teu'iomentrt !c.\v; merped.g vndre kbm~kd <<,. s_;>', 'kai ip<0,öi), ezzel szemben az önmagukban alkalmazott egyes hatóanyagokkal nem Isgyei.hetö meg. jelentős változás. ahogy ez a 3, táblázatban látható,

Vérsavó IIpldszmfre gyakorolt· hatás

Az ΕΜ'800-zal bosszú időn át végzett kezelés rendre 72%-kal {pctföl), illetve 45%-kai tp-cD.őicsökkenti a vérsavó ttigiicertd- és koiessteriaszintjét, ezzel szembe» a DHEA hosszú Időn át történő adagolása a vér· savó trlglicerid szinteket őíbA-kai csökkenti (p<0₅ől), a vérsavó koleszterinszinteket nem befolyásolja. Ezen túlmenően a vérsavó trlglicerid- es koieszterin-koncentráciőja -iSük-kal íp<ő,ől), illetve 52%-kat (p<ö,Ölj csökken máto EM'-óöö'Zsi, nnnd DBEA-vnl kezelt állatoknál, ahogy oz s 3. ábrán látható,

2. Táblázat

DBEA-vsl (iö mg, naposka egyszer, perkután) vagy EM-ŐOú-zai (75 ne, naponta egyszer, orálisan) önmagában vagy kombinálom 9 bőnapon át végzőit kezelésnek a csont, gerins lágyék? része és teljes csontváz ásván) ianyag-sárüségére (I3MD) gyakorolt hatása nőstény patkányoknál.

A méréseket 9 patkányokból álló csoportokban végezzük.' jelentése: p<0,t)5; ” jelentése: ρκύ,ΟΙ, kísérleti - kontroli érték.

Csoport	BHD (gÁm'j
l>t,e\ r-u-nt', az	Cérna. Ugvókt resre	Combcsont
Rostról!	0,1371 ±0,025	0,1056 ±0,0067	0,3 ISI ±0,0003
DHEA(iOmg)	:0,1465 ±0,0010”	0,2103 ±0,0040*	0,3403 -t 0,0030
IteteOO Π5 pg >	0,1356 ±0,0017	0,1803*0,0045	0,3007 ± 0,0047
Dl-i.EA * RM-8ÖÖ	o,i40§± ο,οοιte	0,3 108* 0,0001	0,3412 ± 0,0056

3. Táblázat

DREA-val (10 mg, naponta egyszer, perkután) vagy' EM-000-zstl (75 gg, naponta egyszer, orálisan) önmagában vagy kombináltan 9 hónapon á; végzett kezelésnek & csont, gerinc lágyéki része és teljes csontváz rseni-fnefabonzmos puramenmmre gxakoreit hatása ncrténs patkányoknál; vizelettel nepunta kmtóiö uiemm es fö-’w menmtege a st\Atb.m·., hűlte sptem kseuttmr itnj a tHt* C<» es s \CssavM telu - ateh-tetemr aktivitása (tALP),

Csoportonként 9 álladó; veszünk mintákat.^v jelentése: ρ<0,05;. ** jelentése: p<0,Öl, kísérleti - kontroli érték.

Csoport	Vizelet	Szérum
	kalcium	Pásztor	BíCCr	;Ati>
	ígmtsl-24 óra100 g>	(mmk'24 óra/íüö gt	vpnts'l mmoii	síU/L)
kontroli	23,1? * 1,5 5	132,72*6,03	15,04 ±2,1$	114,25 ± 14,04
ÓBBA 00 mg)	2:5,8? ±3,54	151,41 * 14,5?	14,02 ± 1,50	104,38 * 30,76c
i ktetex >ί?',	17,44 ± 4,5	102,03 ±25,13	6,31 ±0,84	114,11 ± 11.26
I3REA * EM-OÜO	3,7 i ±0,75	50,06 ± 4,76”	4,06 ± 0,23”	204,33 ± 14,20”

3. Példa

Kivonat

Az sm’őmingyben az androgének & prekurzor szteroid debtdroepiandroszteroaból R3RPA) képződnek, U P te S te V « · O'x ·? '' > ^f te' U V Οκ Λ» > _ ·, Vltv · te < ' k bt te·,' ji , _? k stimulálják a mellrák növekedését. Tanulmányoztuk a DÚCA önmagában vagy az újotmatt leírt mzia armőszirugénnel, nz EM-SŐÖ-zai mutatott kombinált hatását 22-75-1 humán tnelirak sejfvonalíai képzett mmor k -te te ’ te κ \ e 11 ovo top ,\ κ k\ t>uru tv e^f

Az. egerek közvetlenül a petefészek eltávolítás mán naponta 0,5 gg öaztton tartalmú (ösz-rogén hormon) κζο'Α,.ϊ,η! o eteOteg-Ά Mteszt t p-mts ?es-\t matem > us, u.'ng \ r,t> Ite su t V te.-ss untok be A DH.EA-; nnportla kétszer alkafntazzuk a bút bőrén 0,3 mg, 1,0 mg vagy 3,0 mg teljes dózisban önmagában vagy napi 15 pg EM-S00 otális dózissal kvmbmaba A kezdés harisán! hvkówtkezá mmormétet-változásl isnt-'t, tton Vi/sgatuA <s >v < te nnp-O tegzen ruteOu t isten*-unt. -k * osgatmok xOyCn -t mm,'okrt kmutsz szilk ás -lemérjük.;

.A csak ősztroapak kezek eltávolítod petefészke egereknél 9.5 hónap alatt 9,4-szetes tumormóret-növekedést észleltmk tsz ősziront nem kapott egerekkel összehasonlilva, Az ösztrootml kezek eltávolított peteA.. .-alao'katt 1^s őv ,jg ? sgv üp ng 5 M kök '\.adása a tomu m.ijbe ;e;-íke i-A' -ns u3·' --,<?, dkive 94%-os gátlást eredményez. Másrészt a DREA 0,3 ntg, 1,0 stsg vagy 33? mg dózisban rendre ő?%-'ksík b2%-k;il, illetve 85%-kai gátolja a végső tumottómeget. ilasotiló tumonnéret-gátlást észlelünk napi IS ug ordíts EM-8Ö0 dózis esetést & perkosán DHFA dózisok beadása nélkül.

A DI-IR.A és az EM-SÖO egymástól függetlenül visszaszorítja az ősztronnal stimulált 232-75-i egér \í ot tt.t'\«>'k nevekodg-et a m?-. ? ev z ,v; rs\ t- \ >neetntb<\et d-s.nsRm temen?- aöa.s-tas? iem változtatja meg az EM-kDö gátló hatását.

Anyagok és eljárások

232-75-i sejtek

A 2R-75-·! ísmnán mellrák sejtekei az Atnertcan Type ('jtlttíre CoileofioítAöl szerezzük he (RockviHe, w-i, ;., <,>.?,5-? n .to.'-'./t, - R-'ks, ! Ίο \>'\\'\v .'ti tel! I , υ .í-í-í I im--> » t. .a-t

-pitét ttot, mslhí'ttnenkent '»v H peoiedtnu, rmihhieiemkem Ivó ag %.tsvpt''>mieo't ?.- tü”« marha ?-nhrm >·.»«rumot hy'taint.tD. nedveiken 9^<·_;, levegő 5% sren-iftovsd ősszetorn-la 3? U'-os legte-mess a A?akírodaiosnbars Utners módon (Poním és í..abfie, <?ao«er Rés. 4ő. 4933-4937 i 13361, Pouiinés junnkatársaí, brosst C'aneer Rés. Tteot.. .12, 213-225 (1988)j. A sejteket a kezelés után hetente Ö.Ő5 vegyesük tripvxm : 0.Ö2 vegyes?'* EDTA

r.: te,,a, k-'Z. i'\ R , !i'i e-kkvi' 'sü'etU'f. 't six, ’-'tiA kei i Mst, \i \it'? OvOSZ. iék .- . ti '*-' f-?<\.'

93. passzázsából származnak

Aílatek llmosz nélkllh 28-12 napos nőstény homozigóta ilsílan Spragtx-Oavvley Hmmn- egűteket szerzünk be <-. HSD-töl (iodianapebs.. índtaoa, USA). Az egereket légszűrő tetővel és lamináris Ievegőáramoiíató fedéllel ella•vte·, ke m e\ V' v se < u a , \e~ ’ ? zu <n ρνο-eu-őrt s'POte·?.⁴*^ pk 3 -.?tr,?eM.i < ma; és az élelmiszert a felhasználás előtt aisfokíávban kezeljük. A vizet aittok: iávh&n kezeljük. pH 2,8 értékig s&varsOmk, e:> tem.ms -./ermn hozz?terest bi.'te.itűuk

Sejt mökniácsó

Az egereken kétoldali petefészek eltávolítás? végzünk -;ÖVX) egy héttel az érzéstelenítés alak végzett tömörség moküréata előtt, amelyet állatonkét?? Avenm 0,25 mi tertbgatü mtraoeritoneaks usjekosohast adunk he (autii-aíkohol: 0,8 g/íőó rni 0,9%-os oátrittm-kíorió-oldat és tribróm-etenui: 2 g/'tllö mi Ö.9%~os riátrhwn-kiorid-oldat). 1,5 x 18*Ζ&-?5-1 sejteket gyűjtőnk össze lögabintysos szaporodási fázisban ?),ŐS v«gyes% ;r;psztt;A),Ö2 '-egy,-'' -1 Pl'Λ erateiegr k,ze.es ctán, ezeket 1 s⁽'„ Mmnee'-* tutta tm.i.-»> 0 í nd temésöo közegben s.'t'sziu« háljak, és az állatok mindkét oldalát egy 1 inch hosszú és 2Ö gangé méteré ki alkalmazásával szubkuíún beoltjuk a kurérém nsnmzeteú nm-ion Ίί,ιονοι- ,s nn,nk>skto;'n, <',u em ke-,, 5(, ti '-1 P)5 (t^m mmerrnk só?,xe-' -a e v. ’ v<' é \ '< --. lkm\- x<\ ' >'),<-\ ,* x ,1 - te;k munan; e , d\t

0.9-- nttrmm-klót inat, 5% etanolt é? éré z&etat'.nt tartalmazó honio/ohan sb>;_vn ,)t, A tapinthat?? 7R-5-! ni!uní?;i-. megjelenése ntan a tumorok zttnéróiet korzóé?·! mog.O',érjük, ésvizsgáidhoz fivakiszijuk u Ο,?. eső 0;0.7 cm közötti áttnérögi tumort hordozó egereket,

Rm-rosvnkezelés

Az összes állat nopstuta 0,5 ug ósztron (E,,) kezelést kap tkz mi 9,9% nátrlum-kknidos, 5% «tanult és 1% zselatint tartalmazd 0:2 ;s:sí-es: szubkután injekcióban, kivéve a kontroll OVX csoport álkuait, A jelzett csoportfomfoili V} usunk c<í* i\i_t\<nta i-e;a.z<; nmkmm' d ,dx<nk? m i mg \o m.-sapx AB mg x.m<A-an o.oé mi fotfogatban a hátbőr felaktén a tumor növekedésének helye fókát. A DHEA-t 50% etarol és 50% ptoptlén-glíkol miegyében oldjuk Az BM-ÍRRs-at KG/-piyakoiOKÍ'.M4Ap;valöiloxifea?l)'4-m«rtl-2'{4^>'-t2''-ptjieri'dü?ei?tö!G·· -ibtdi)-2,lf.benzopmáoj a korábban ismertetett módon szintetizáljuk fGauíhier és munkatársai, í. Med. Ghent.. 40, 2 j I'1-2122 (192? ή a UHUI. Kutató Centrum Molekuláris Endokrinológiát laboratónumának gyógyszerkémiai osztályén. .Az EM'-SOö-at 4 térf.% eianolt, 4 rérf.% poheiiiéti-glikoii (REG.;, ŐőO, 1 vcgyes% zselatint és !> s ' . - \ s , 1 t 1 ! Ο ; O xU , > ,f ? S'k ) ' k , k Ogx ' ? <10 >0x t ti' > ' <· ix x

UK; ug EM-áŐő-es kapnék önmagában vagy ÖHEA-val kombinálva orális dózisban, ezzel szemben az OVX csoport állasai kizárólag 0,2 ml hordozol: kapnak (4% etataoi, 4% BRG ÖŐö, 1 % zselatin, 0,9% «őtrium-kloríd). A 0'OI'S', h x'iix-fo < í \ , '» < kí'/O'J'i <\! ·. - \ \é ¢, S\oo,í '1 ,< ' Crt í ' \,tg \ s '' lessög) esn-ben feljegyezzük, és a tumor termetét (etrö a következő képlet alkalmazásával számítjuk ki: H.'2st.Szf2 x a [Danvots és munkatársat. Caneer Rés. 51, 3E51-2E5S íi99t)t A kezelés első napján mért területet <.e\s<rk s„'h . ,! '„?»<.<' !;'<'{<.temek ss;-- a-.,;, a '«v -nöna, u -, s.otok.tb.m t·' e?<r ;k ki.

Szubkután tumor esetében általában a tumor háromdimenziós térfogatának pontos meghatározása nem lehetséges, ezért csak a tumorok lé itt le tét mérjük meg. A kezelés 291, u&pjs más; (4,5 hónap.? az, állatokat leöijök.

A válasz kategóriákat a szakirodalomban ismert módon értékeljük (Dauvoss és munkatársak Breast Catteer Rés, Treat., 14, 249-3ŐÖ r 1929); Dauvoís és munkatársat, Eur, ,k Caneer Citn, Oneol., 25, S91-S9? i1924); tabrte és munkatársak Brosst Cannes Rés, Trea?., 1), 2.32-244 (1995.;j. Röviden összefoglalva s részleges regresszióról olyan tumorok esetében beszélitek, amelyek tttórete 50%-kui vagy több, mint 50%-kal csökken eredet; méretéhez képest, a stabil válaszról olyan tumorok esetében van szó, amelyek eredet; méretükhöz képest 50%-náí kevesebbel csökkennek vagy eredeti méretüknél kövesebb, márt 50%-knl nőnek, ezzel szemben s; teljes regresszió azt jelenti, hogy a tumorok a kezelés végé?; nem észlelhetők. Progresszió esetén a tumorok eredeti nséresökkel összeh&sofoilvs több, sóin; 50%-kal nőnek. A kísérte; végén az összes állató; féjök eltávolításával leéljük. Azonnal eltávolítjuk a tumorokat, a rnéheket és a vaginákat, megtisztítjuk a kötőszövetektől ét; zr-irszővetekfol, és lemérjük.

Statisztikai analízis

A kezelések tumurméretre gyakorol; hidasának stalisztikai szígnlfikaneiáját variáns.® analízis (AhiOVA.; alkalmazásával vizsgáljuk, meghatározzuk a DHBA-nak és EM-SőÓ-nak tulajdonítható hatást és az időt. Ugyanazon állatnál a kezelés elején és .a végén Ismételt méréseket végzőnk («gyedek a csoport faktorbank A 0 kfőporáb&n és a 12,S hónapos kezelés und; ismétel; méréseket végzőnk az állatok véletlenszert? csoportján. Az időt így·' csoporton belül; hatásként analizáljuk, ezzel szemben mindkét kezelést csoportok között; hatásként vizsgáltuk A R- hatásfos kötőtű kölesonhátásokm tartahn.vzak á modellek A kezelés? faktorok \/tgnitik,me?ámnnk és ezek kőksörtbatásáttak analizálásánál a csoportot? hetid; egyedek esetében kapott értékeket hiba határként használjuk áz adatokat iognntnrkm..m tr.ct.^fvrtn;djek Az 5XO\ A-t aiaumaarto elméiét,? m .matekok norm öttusát és a varianeía homogén itását feltételezi.

,<<! 1 ! \ kő ’ xS S ' -O ; t< ’l _S , x < i\ i ?O X X x SiSx ' ! >X - \ bt * '' xt> V.

tó eltérés meghatározására. A testtömegben és szerv-tömegen végzett kezelések fö hatását én kölcsönhatását standard kétutas AX1ÖVA alkalmazásával analizáljuk. Az. ANOVA-k&t SAS program alknimazáaával végezzük (SAS , ι·..>, ? \ 1.5 2 \mi<'í»x_;i\síp (mk \ te. m . ->, r st-.,i'o -ν, Λ sl 's. .10 , ,o í v >

tebcs sziplnéí.

A kategorizált adatokul KraskáSi-Walhs teszttel analizáljak a rendelt kategória válasz változások őseién (teljes válasz, részleges válasz, stabil válasz és a tumor fejlődése) A kezelés hatásának teljes vizsgálata «tán a 4. táblázatban bemutatód eredmények alcsoportjait úgy analizáljak, hogy többszörös öt.szehasorslitás.sol beállítjuk a tskirt p eiata.5 k v totós p-eookok.'t μ,«\,μ p>,.g! ne a',kd - suna Ά \s -pA-r k t .,nd'fto.ge M 2

USA;

Az adatokat középáraik y a középérték standard hibája (SEM) értékként fejezzük ki, minden csoportban 9' A ¹ \ö tort v,; 't i ceé't, \ nnatko mán

Etedmények.

A 4Λ ábrán látható, hogy a Z.R-7S-1 humán tumorok 291 nap alatt (9,5 hónapi 9,4-szcresre növekednek napontó sznbknfán 0,5 pg ösztnon dózissal kezelt eltávolított petefészke meztelen egerekben, ezzel szemben a esak hordozót kapott kontroli OVX egerekben a tumor mérete a kezdeti értékről 36,9%-kaí csökkent a vizsgálat folyamán.

\ \ k ' V s\. >' rt S , S > S. ,. 's i- ' \ í Z'\ S se \ >. \ ' eg,. c.t, c f-'-síp' v„A> r tó A_ö-os A 8 <. os , to.i* os.'tiis m,nk c >ltoto \?« napontó rendre 9,3 mg, 1,9 mg, illetve 2,0 mg DI-lEA-vel végzett kezelés esetés, ahogy ez a 4A ábrán látható. A tumor teljes csökkenésével összhangban a OHEA-vaf végzett kezelés hatásúm a kísérlet végén megmaradó tumorok közepes tömege jelentősen csökken. Valójában a közepes tumor átérni a kontroll Eegyel kezelt eltávolított pemieszkö állatokban 1.12 ± 0,29 g-röl 9.27 10,12 g-ra (P ~ 0,05g 0,29 .* 9,09 g-ra (P 9,091) és 0,1 ? i 0,05 g.-ra (P 9.9999) csökken a rettdte mips 9,2 mg, 1 ,Ő mg, illetve 2,9 mg DklEA-val kezelt állmok csoportjában, ahogy ez: a 4B ábrán látható.

Az EM-köÓ anőösztrogén 15 pg, 20 p.g és 199 pg napi dózisa az ösztrogémsei stimulált tutnor méretét 9,2 hónap mari rendre 87,2%-kal {6<Ö.990t t, 92,5%-kal (F<Ö,Ö<k)l) és 94,0%-Ral (9 -· 9,.9902} gátolja., ahogy ez. az 5 A ábtán látható, összehasonlítva & kontroli állatok tumor méretével.

A három különböző Ií.M-809 dózissal elért tumormérel-esökksnés nem tér el jelentősen egymástól. A4B ábrán látható, hogy a 9,5 hónapos vizsgálat végén a tumortömeg a kontroll b:-kezelésben részesült OVX állaov't' i ' > o , A ·. ·. „ < 0 0. 0 9 < í t t ' , i ' t\> j í i's\ 5' <t pg és 199 pg EM-899 dóztsbeadása esetén (p<Ö,099l az összes EM-SÖÖ dózisban az Bj-kezeíésttert részesült OVX-ekkel szentben).

.Ahogy lentebb említettük. napi IS pg orális dóz.ishan beadóit (-99(--899 amtöszirogés az ösztroonal stimulált tumor-növekedést a 9,5 hónap után 87,52'9-kal gátolja. A három alkalmazott dózisnál a DHEA átlagolása nem gyakorol olyan jelentős gátló hatást a már kialakult tumor méretére, mint amit 15 pg napi EM-Btlö aotiösztrogén dózissal érünk «1, ahogy ez az SB ábrán 'látható. Tehát a közepes tomorméret az ösAmgénucl kezelt kontroll egereknél meghatározott 1,12 ,-y 9.2ö g-ról drámaian lecsökken 9,92 -)·, 9,02 g-ra (Pvö ,900(.1, 9.11 J. 9,94 g-ra (6--9,9092), 9,13 r 9,97 g-ra (6(9,9094) és 0,08 ± 0,93 g-ra (6<9,999i) az olyan állatokban, amelyek rendre napi iá pg aatiösztrogéet kapnak önmagában vagy 0,2 mg, 1,9 tng, illetve 3,0 mg FjHSa dózisnál kombinálva. * ' . Ót \ *1* \ I. M to < / t k , s , i * v t '

Lényegesnek találtak megvizsgálni a fent említőn kezeléseknél elért válaszok csoportjait. Tehát a ttövek26 vő I>HEA dózissal végzet: kezelés hatásom az ősztronrat! ellátott kontroll OVX állatokkal összehasonlítva a fejlődő romotok száma esőkként, habár ?x:n érte el a statiszofen szignd'ikanein színiét,. mégpedig 87,5%-ről $Ö,0áWa, 53,3%-rs és 66,7%-ro változott a rendre 0,3 mg, 1.0 mg vagy 3.0 mg DHfcA napi dózissal kezelt áila<\ a ' t ‘ mtao 3' -oő rt » t ír\ '<kt , ' xt v - o rófew ' t'%

2S,{rtj-rs, .ró/ró-ro es 2<hó%-r«nőt: a rendre 0,3 mg i.o jngvagy 3,0 mg nam perknt.m fel ti-A do.·!-,-,?! kezelt I nport .ítorotróm \11-, tomtr-0 í -eerekívn es a ront említett táilEA íSözr-·- 0 sv.z;, e^m-N, -m ,so portjában rendre I2,55fe 21,4%, 20,051- vagy 15,3% értéket határozunk tneg. Az eltávolított petefészke kontroll egerekben a teljes, a rószfeges és a stabil válaszok aránya restbe 6S,8%, 6,2% vagy j 8,8%, ezzel szembe:) csak a romosok 6,2%-ánál figyelhető meg fejlődés, ahogy ez a 4, íáblázaibsa látható.

A kizárólag 15 pg EM-kOÖ antiöszSrogénnel vagy 0,3 mg, 1,0 mg vagy 3.0 mg .fellEzk kombinációjával kezelt állatokban a tumorok, rendre 20,4%-a, .333%-a, 26,?%-« vagy·' 35,3%-·« ad teljes választ vagy tűnik el, •ahogy ez a 4. tábtozathan látható. Más. részről ngyanezen állatcsoportokban s tumorok rendre 35,3%-a, 44,4%-a, 55,3%-n vagy 17,6%-:: fejlődik. Nincs jelentős kőlönbség a kizárólag 12M'-8&ö-xai vagy DÍIEÁ kombinációval kezelt csoportok között.

> Ni 4s ¹ ' M«* k, < \n„ «.·> kan ,o irts ttmsíst: a teroorsomesre szám :a w η η-Λ k ró ,--m. , e, <% \ oae -.3, e\ \at\g, a, fe\ \ rótotö', \ ,>. V x. rtamfe'. 28 ng- > ''' nme-ra nőtt tl-%0,01), ezzel szemben « növekvő Ο1Ι13Λ dózis növekvő, de viszonylag kis gátló hatost fejt k< az Partion romotok’ hatosával szemben, asm az ahaimazfet fegnugssabo SfetEA dózis,n,d elé:: a 2o^e«-ot {I'MI.ÖÖÖS}. Ugyanezen ábrán látható, hogy tsz ösztrersmd stinmlált méhtöm-sg az öszíronnal cd nett kontroll egerekben mérhető 132 y 8 mg értékről 49 y 3 mg, 36 y 2 mg vagy 32 y t tng ériekre csökken (Íród ÖW ar összes dózisnál ? kontroliul saemberó rendre t? pg, 50 gg vagy löd uitEM-dtot ttapt orális dózis beadm-a eseten 1 teljes htot,ttodi), 15 gg EM-8Ö0 és 0,3 mg, td) mg vagy 3,0 tng nap: DHEA dózis kombinácfeji eseten rendre 46 y > mg, 5'7 y 5 mg vagy 69 y 3 tng méh mmegeí mérünk.

E,\'J szemben λζ ö, rtronral kereti ?!' ttok roguu tömege x? ÓVA ailutoknat megfest,tro Mi % * 2 étiekről 31 2 mg értekre ne (Γ-,9„0fe, vzzet szemben a 131% A aoagoko. nem gyakorol jelentős hatást. 1 kkor« vagina tömege 2.3 y. i tng, 15 y 1 mg ró 11 y 1 tng értékre csökken rendre n napt 15 pg, 50 pg vagy 100 gg ÖM-300 dózissal végzett kezelés után (teljes p és páronként! F<Ö,0(8)Í az. összes dózisnál a kontrollal szembeni. 0,3 mg, 1,0 mg és 3,0 mg: DilEA dózis és EM-800 kombinációja esetén rendre 22 £ I mg., 25 y 2 tng vagy 23 ± 1 mg: vagmatömeget határozunk meg (N.S. az összes állatcsoportban 15 pg EM-SÖO-zal szemben.» Megjegyezzük, hogy .az alkalmazott legnagyobb dózisnál, mégpedig napi töö pg EM-800 dózisnál az ösztromnd ellátott: OVX altosoknál meghatározott méhtömeg-esökkenés az OVX kontrollokná: meghatortwttö! nem tér el, ezzel szemben a rogmünmeg az toVX kotr író toknál meghatározott ettek ak·, <se%e« t P .0,05! Vmoztamtog a feli}-A rrodrogén hatásé részben <:x 11.M -8ÖÖ méh- és vaginatömegro gyakorolt hatásával szemben hat.

4, Táblázat

9.5 höu.spou 'a külön tustkutan beadóit CdtEA, orálisan beadott EM-W <-· ezek kointunuclojanak hómat:

Z.R-2S-I estist tumor xenogrart vsloxrru pelíos. t<o./teges, stand es íeik'dM g·,akntolt hatázt meneten ege;ekmi

Csoport	Állatok: teljes	Válasz kategdrta
Teljes	Részleges	Stabil	Fej lödé
		száma	Szám Ö»}
OVX	16	11 (68,8)	1 (6,2)	3 00)	1 (6,2)
ÖVX v El (0,5 pg)	Ib	9 (b)	Ö((t)	2(12,5)	14 (87,5)
OVX-AT (9,5pg)töOEA	Ö,3 mg	14	•f (28,0)	9(8)	3 (21,4)	7 (.590)
	í ,b trtg	15	4 (26,7)	0 (9)	3 (20,0)	8 (53,3)
	3,9 mg	15	3 (2 b,9)	9(9)	2(13,3)	19 (66,7)
OVX x EI (9,5 pg)	IS pg	17	5 (26,4)	1 (5,9)	$ (26,5)	6 (35,3)
3 EM-8Ö9	29 98	16	4 (25,9)	3(18,8)	5(31,2)	-1 (25,0)
	iOOpg	16	8 (51),1))	9 10)	3 (10)	5181,2)
OVX a- El (0,5 gg)	(5,3 mg	iá	9 133,3)	9(5)	4122,2)	3 (44,4)
* EM-809 ·;· DHRA	1,9 mg	15	4 (26,7)	1) (0)	3(20,1))	8 (53,3)
	3,9 tng	17	6 (35,3)	9(0)	á«i)	3(17,6)

B:: Ősziront DHEA: siebidroeptandmszteron; ÖV.X: petefészek eltávolítás

3. Féids

Találtnáoytmk szerish vegybietek, valammt ősszehasonlitó vegyiileték eltávohtott peteíészkü nbstétm paíkát-yuk koleszterin szintiére gyakorolt hatása

Állatok ás kezelés d&toh 60 napos nőstény Spragne-Östsviey patkányt használunk (Crí:CF>(SD)Rr) (Charles Rivet 1 ű xtto\ Rt t m a,i-n. Cnoada;, mtx)o p ^tömege a m-tefesenk altató 'ta> vlenn kowi'-tlal i°0 $ V .V'a tokát s sebészeti beavatkozást megelőzően 1 hétig a kisédet körülményéi között akklimatizáljuk 122 f ) '·<;, Rg. O'dusog Ά ' 2' \ ' 2 O\s \'ta 'Λ Ϊ ' osn \OsOt , k Os .1 t „igistsi 5 x pm kO' kapCsOtuA Ϊ , 1 i bJi’vt'i ként három állatot helyezőnk el, amelyek tetszés szerint; ntennyiségben fogyaszthatnak osapvlzet és engedélyezett pelyhé.shetf rágcsálötápöí (hab Dlet 59(5.3, Ralston Pontsa, Sf-tuais, MG}. A Msét Intsd a Cansdiatt Constcll na Animál Care (CCAC; által javasolt tnódon végezzük & kísérleti áltatok ellátásával és fel használásával kapcsolatos CCAC ábnatatóval összhangban.

A vizsgálat Ö napján iaö ntsslésty patkány petefészkét ízof'htzáunal végzett altatásban eltávolítjuk, é.s ezeket vetetlemzeruen !? esnpottbtt osztjuk szét az alábbiakban ismertetésre kerülő vizsgálathoz;

vxopott: OVX Rontoll

2, csoport: ÖVX s BM-<399 (ö,81 mgfkg, po, 1Ö>

3, csoport: ÖVX ·* BM-HÖO <0,93 mg.-kg, po, 1D)

4, csoport; OVX -f- EM-8l)9 (0,1 tog/kg, po, ID)

Μ

5. csoport: OVX-i· EM-8Ö9 (0,3mg/kg, ps>, ÍO) e% \ mg ke po l'h

7. csoport? OVX -» EM--Ö1S38 R.IÖI mg&g, po, U>)

§. csoport: ÖVX + k.M-01538 tó,03 mg$t:g, pö, 1O) csöpp)’ Ok \ * CM 05>3fc p3J mgw„ po, EM

10. csoport; V>VX LM -0 1 >55 t o,' out\g, re,' Ds i v-opert t A X ’ 1 M-0 S %5 >) vg kg pe P -t

12, csoport: OVX + mloxifen (EM-4 10S) (0,01 mg/kg. po, HE

13, csoport: OVX -s- rsloxifen (EM-1105} (0,03 mg/kg, po, 1O>

14, csoport: OVX t rsloxiíen (ΕΜΊ 105} (0,1 tng/kg, po, 1D# % , 'Sjprt O\ \ γΟλΛό ; t M s 'mt se,' sn-' kg j\,lt»'

16. csoport:? OVX s- rsioxilén (EM-Í iOSs (1 mg&g, po, 10} ’ > V. \<S \ í \Of ! >

A hatóanyagok adagolását & vizsgálat 10, napján kezdjük meg, és gyomorszondán át végezzük naponta egyszer a vizsgásai 13, napjáig. A dózis s:zosz:pcfíz.iöt 0,4% mesilceihjiózban áilüjssk sió, és s csoportban a vizsgalat 10 naptan meyhatatezort közepes scsttómeg szennt aüttjakbe, így patkámottkent o? mi dózo. vtn/pen' Ό-ο οογ \ (se,;.!-., ot - \ be cí.x s esc rt S' tskk ux-t izoflatáí-aal végzett altatásban a hasi aorta kivéfezietésével leéljük, és a vérmintákat vérsavó készítéshez használtuk s'ei k mértékét ehus ohsmk,«> tss?nmamdö zsírtól k sóztatok es ttKgmermk

Vérsavó koleszserin- és ö-jgliceridtartaireának vizsgálata

A teljes vérsavó kolesztcrsn- és trigiiceridszinteket Boebrcsger Manókéira öiagsvtsziikai Lttboraiórtntttí Rendszer alkalmazásával kistározzsjk meg.

4. Példa

Az androszk t '' ' o o-?'' >>vt ö-^tvCvt ,\to μιά t<»' < xuv ' t'd: \ ’us'p sr.er-'tu, „irtó m-itoceoeKe est agy mm. sn-genekké ,s ávoi'sat at a M>rv.eze smraOm vet emk:\ ο A, á-diol csonttömegre gyakorolt hatásában androgétt és ösztrogén komponensek viszonylagos mértékének vizsgálata céljából 21 iteíes patkányok petefészkét eltávolítjuk, és naponta egyszer park alán kizárólag 2 mg, :> ing vagy 12,5 súg 5-dlolkd vagy naponta egyezer szttbkotátt 10 mg fíiitarmd (ELE > armmsdrogén kombinációjával és/v;tgy naponta egyszer szssbkotáo beadod· iöb pg EM-H00 tmtiosztrogétwl kezeljük 12 hónapost ás, A kexolés 11. hónapja ciác meghatározzuk a csont ásvánviastyag-siirttségét (BVfDy A peSefés,zeke;távnütás hatására (OVX) a eontbesont BMO 52,S%-k&? csökken (pe(s,O!l, eztzel szemben a legnagyobb 5-diol dózissal végzett kezelés hatápea h%\K.eha4 old utbn ü ho-um tékí«w a ^oatXsont B\sO s-wc-e?,' f’.Olt -v eg>\<»· jé FtU adagolás hatására az 5-diol combcsont BMD-re gyakorolt siisooklló hatása teljesest gátolt, ezzel szembe;·) az. EM-bÖls adagolás további ?.6,4%-os stiomlálást eredményez a kizárólag 5-sliodal elért hatással összehasonlítva. A?: 5-diol a ELE és az, EM-áöó egyidejű adagolásé mellett az; EM-60Ó csak 27%-os hatás; omlás, mivel az 529

-dk·! haláidl a Η,Ι.ί teljeset? blokkolja. A gerincoszlop iágyéki részének EMI) énekére hasonló eredményeket kapunk, habár s kizárólag 12,5 mg. Sásodat 12,5 tng ő-áiol > EM-SÖÖ-zal vagy 5-diol - FIÁI -t- FM-SÖO kombinációjával kezeli ehávolhotl pekö'észkö patkányok gerincoszlopa iágyéki részének BMÖ értéke rsent knlonbözik jelensíssen az ép állatokétól A hiszí-ontorldmetriás anabzss azt mutatja, hogy· az ?-diol esomtéttogamt, traheknlaszámra és a slpcsont középső nesze stctailzls területe szekunder szivacsos csosrtállosnastyának írabekníárts elválasztására gyakorolt gát ló matását a FUJ megszünteti, de az BM-ŐŐO tovább növeli Aa 5-dlolial végzett kezelést kóvetöet; a vér-savóban meghatározott itlkátiíoszhááz aktivitás jelentős sritnatómója 57% (p<ö,0l & kizárólag (2>?mg á-riiotlat szembeni, atnelyet az egyidejű FUJ adagolás visszaszorít. Az S-diolíítí végzett kezelés nem gyakorol statisztikailag jelentős gátló hatást a vizelet kaieintn-kreatmin arányára. A legnagyobb 5-áioi dózis jelentős mértékben, 2.1%~kal csökkend a vérsavóbap a koleszterint (ροΟ,Οΐ ), ezzel szemben EM-BŐO adagolásával a vérsavó koleszterin tartalma 62%-kai csökken (psö.öl). A bemutatóit adatokból világosan látható, hogy az 5-d'toi ;t csontképzésre stnmtláló hatást gyakorol, továbbá, hogy az S-diot egy gyenge ősztrögére amelynek csootképzodéste gyakorolt sílmulálő hatását rölttyontó túszt androgén hatás közvetíti. Ezen túlmenően az EM-SÖÖ és 5-tilol csonttömegre gyakorolt további stimuláló hatását az EM-khŐ artttősztrogén csott&negtartó hálásé usutatja a patkányokban. Mind az ó-dtol. mind az ΒΜΌ1 koleszterin csökkentő hatása jól alkalmazható szív-érrendszeri betegségek megelőzésére

f

s

<

1

i M,

s d« XX

í ¢0 o

00 o

x

.'SS

j

rj

v*

HA

\O

HA

HA

S

1

»

?;

f

<

?;

<

o ;-H

Ό 44

o 4$

Ή.

t'AJ

Ö0

Fx

HA

·ΐ>

ss

Cí

<8 CA

<'>

HA

X

“

<X

H

HÍ

...;

f\í

O'

T

ü.

l

&

o Ja··

Λ\

¢-.,

<· *$

< fs,

V'

·> V'

:Z< X

Φί -H r<

< O

íí\

4r

ú

b

ú ν'

|

c

•V

IX ?Λ

>x? HA

HA HA

X

:

n<

¢.

>

í

»

s

<*<A

o

O

ha

e-x

·<$·

«·.

<z>

n

n

o

n

ú

ú

3)

ú

í

I

s

>n v>

HA

C' H

H; HA

S

HA

> a

s?

o

HA

r-i

>-«

o

>'- :

í-4.

i

8

X

0

64

ci

ji

?

S É >

,·.·.*

.í'

S

-

o

’i

K

•4: X «,

•4:> í'- >\

Ή

Cx <>·'

9 s$ iX

T= »»·*·. <x

-í'i *Y

4· -e <5

i rtá·

.2

í

í

s

-

o

ó<

$4

1

N

ú

•4J :

Ά Xs

li

’íi

4j

•4-5 04

•4J

§ *A

;>

1

o ha

HA

A<< <

ΗΓ

O

\

?s

Ü

>4

AJ:

ΓΑ

Sx

s>

Λ4ί

<s

,g>

x;

<?

o

>

w'

£

35

c

SA4

&í

4$

.V.V

4

4

hSÓ

o

'1

£·

X iC g;

SS?

s

1

s

1

;§ 1

1 5 áH

A<

SS

,-^í

•4·

4‘ :

4'

H·

•4-

•4··

o

&.

J5

x:

X

X

X

X

X

X

O:

v

>

>

>

>

>

.>

>

o

Í

o

•m

o

ö

o

o

o

c

O

«

6, Példa

A takilmányuak szerinti előnyös vegytlletek szintézise sSés » Ai,p<s\; 5--i'-hidzos.tx^>n,';'-?'!oeí':-?-ifo'-,2'.p;pe',d'.f5oem\G-íenili-'ll- j Km/ovn-m Ι'-.νΆυ o l'V. 3 '8 p \t t>\' 'ih'»\u'ud> 'í s'ie.'ssx.

\ x, -XX x!>. xiOi ' x* 4 00 xx x x< x<\ ^\x' IZ Λ Άχ 1 Txl'A < xO í f » !\ S Z. .

A lépés; RKRítjö, íoluol; 100 ^ÖC; I óm;

C lépés: dinidrooisan, xi-totaotuátótonvav-o'.onobtdrx-.t, etn-oret,'.;, 30 X', mmogemumorztOra, lt- om, átknsláiyoaltás tzopropanolbói;

IX G és I- lépés:

(t) pipettáin. toiool, Dean & Start; berendezésben nitrogénatmoszféráfean visszafolyató hűtő «lati végzett forralás;

(2) 1,k-őkts&bfo!kfof5pl,0j«ndee-?-éíp dksmuiformííifod, visszídölyatő hűtő «Iáit 3 órán ót végzést forralás;

(3) CHxMgOx teirahitíoo&xáít, -2(1 X és 0 Xkszötti hSoforsAlefon>ó:iajd szofeahófaérsékle·· ten 24 óráíí át;

G és H lépés: (1 8)-(+)- 1 O-kársforszttóbnsav, aeemn, víz, toltjol, szobahőmérsékleten, 48 órán ét:

1111 lépés. 95% etanoi, 70 X, szobahömétaékleien 3 napon él.:

R \ x es < '4 \ 'i a ' x„ é s \ -o ' χ n>oe v ,>

(SHÖ-kámíorszullbasav, visszafolyató hütő alatt 36 órán él végzett forralás, majd szobahőmérséklet 16 óráxs át;

.1 lépés:

ij ! ·, ₍?es dunefoib; tn avtü, natthjm-ka’ik'nxt' éin uena (21 stanol. fogfotó sósavaidat;

GR vfo.

S-'fetmlrirtfoplraidkísi-d-kídrosl-S'-Gr'rtetfohklroptoaoil-oxsiénílj-zeefoteROn f(4) képleté vegyüíeij szísrlézíse

97<ó g (0,4 mól) (3) képiető z^-dthtdroxt-S-CT’-htdroxtfenilRaeetófcnon (Chetnsyn Science Laboratories, Lenexz, Kansas} 218 ml (3,39 mól} 3,4-dibidnopIránnal és 520 tnl acetottnai készük szttszpenzióját 0,03 g (0.158 mmóR p-ioiofoszoifonsav-monohidráttal kezefjök körülbelül 25 X-on, A reakcsőkevefokei öltregénalntoszfétőbao keverjük körülbelül Só órán át külső bő alkalmazása nfoküi Ezntan a keveréket 1 g nátrium•h&arfeonátot és 5 g nátnam-kiottáol tartalmazó 100 ml vizes oldattal mossuk Λ fozisok,it elválasztjuk,, és a szerves fázist 20 tol sós vízzel mossuk. Mindegyik mosóiéi 50 ml etil-aötófoai etóraháljuk, Az összes szerves fázist összsfofoük és náktem-sstttlfáten szórlak.

Körülbelül 600 mi oldószert távolítunk el atmoszférikus nyomáson végzett desztiOáciőval, és 250 mi f,’opopaaxtó adunk kozza focobm korüibetat ztkt mi okkv.’ert desztd afonk G atmoxzteni üxwüw, és ' ο e 1 ' - i\' 'GR'\ tó w’xd v < n¹ 'kx, e t desz ; z v >z v - e e » s ν' són, es ,GÖ i/opu'p.molt adunk bv-vá -V oldatot kereté? kőAtón kOrtlUxlül -G 'V-»a hotnik, es kfooiMüi

S5ó2,M9M5XWS óra ekekével a kristályos szilárd fázis! szórjuk, izöpropsmoikd mossu»· es ^foutjuk, \o I 'öa g terméket kápattá 7Ö9»-os kitermeléssel.

4~Hjdroc5-4-mehi-2-(4^>-[2'9psperid)rio}~etOKÍ}-fémi~3-f’4''Metrehíórop!ramlöXíy&m?-?\itAka k','m,m h ló'Svpkro vegedet| ek\dh\t a \ , s' \< ' ' * \ · > nov \ ¹ e<\s , , ' »> όο< ) e, mse vu (fo> \5'Μ vegyidéi j. 594 g (2,55 mól) <5> képié® 4-(2-( i-ptperldhtöj-esoaij-benzaidebid {beszerezhető: Cherosyn Sctetxe Laboratories, Lenestt, Kansas) és S4,7 g (9,9? mól) pipendin (Aitkveh Chemical Compaoy Inc., khhs-tokee, V- is.) 8 1 toloolial készült oldatát vAsszsfolyató hüfü aktit forraljak aisrogénatmuszférábao egy Dean A Stark berendezésben 44 mi (I ekvivalens) vsz összegysgtésélg.

Az oldalból atmoszíériktts nyomáson végzett desztiikilássál 6,5 I tokióit lávölíhmk el. 6.5 I dünetikfenstatmdut ο» f fot 5 g iö,~2b ονΜ) ?,8-4·-*ζζό'.ο11ο(5.4,0]οο<?οο-ν® adunk hozza Az oldatot ktovslbelöl k urán át sz>'Prt«vn^»v-kfokO krvuoih, atmg a képtéré kaikon fov bem tómmá irumen₄ák m,nd Kitt’ ps p-g <?\ a s toltíol keverékét adjuk hozzá. A fázisukat elválasztjuk, és a lohtolos réteget 5 I tízzel mossuk. Az bsszeontbtf vizes taxisukat ):--:4 1 toktollat extraháltak. Az összeöníUtt mloolos extmkrnmokas végül ? z 4 1 sós vízzel mossuk, ítPstoszíériksts nyomásira 5,5 1-re hepároijttk, majd - Í9 ^4:<?-rtt hütjük,

A külső hűtés mellett rtkrogéaaimoszférábari kevenm 2,5 1 (7,5 mól) 3 mól/í-es teírahidrothrános meiáimíigoézáíirtt-kiofld-oldaktí adunk hozod tAidnch Chemical Company fne„ Mshvaukee, Wis.). közben s hőmérsékletet 9 A; alatt tartjuk. Az összes örignard reagens hozzáadása után a külső hűtést eh&volhjuk, és a keverékei szobahőtnémékletre hagyjak melegedőt. A keverékei ezen a hóatémek leien keverjük. körülbelül 24 órán ás

A keveréket ismét körülbelül -20 X'-ra hütjük, és a külső hűtést és keverést folytatjuk, közben lassan fost tel sekk ;t ,nü'tőtftim-ük>!'!d-o:dstos a-tnni buz/a, a búméi sekk tét 29 V tiats tarts a Λ kovvtok,. ) <<ran át hevet nm, ma.jd 2 1 tebteu ummvnmrr'Morfom e\ 4 I tetuutt -fotóik huzza.es 5 meg per., tg kevertük A kenukat eltd,O.'Vuk, os z \t.-e« Otegel 2 v 4 1 toíuolkd evütthuhuk '-z ovteenoton tohtu-.us vvtrekmnukat hot su^onidvhu' tonwu·', ,t!O e ,t oldat husfögernu tuhk, matd ' v 4 I so» \srae mwok A toh.nkx oldatos ugül atmoszférikus nyomáson 2 l-re bepótoljuk. Ezt az oldatot közvetlenül használjuk léi a kővetkező lépésben.

(29.,9)-7-1-1 idrosi3-(4 Mítdrostreodpé-metli-S-'S-4''--(2'^!'piperldirtol-eto\i J-ibailJ-dél-d'benzöptrán-s 1S).

- .1 Ő-kámfosxzsdfonsítvsö szintézise (±12)

A 9 \A' A>. · h d U\ , A fo ’ ' t' dí, '' >J,\ ,» e 1 7-0 - < ! -p > u\ '-htod

-trtmhidröpifsmiioxikromán toiooios oldalához 6 I ácsion!. Ö.3 I vázét és 5ói g (2,42 moh tiS) to-kunfort./ohoo»,n,;t t Akkuk t bemseai Company Inc, Vo;v-.,mkee, Α'ο,'ί adun*. A keveréket nhrvpemttmo'trerspan 4b tt -e\ett r,',g,m ,t köztié g sr-la d fo,') áepk'ü fok $t ' touuv. t (® htdtev tomA-S ovttlfo-, V jé'''-nmet.dmeí-etevsl'lém!t- 251 t -Ivnzuptmn <Ibb lu-knmti'-vzokonsavsos tosztHtok, acetoímal mosssA es megszáritjus, A kapod 883 g anyagút további tisztítás nélkül használjuk lé; a kővetkező (HB > lépésben.

(13t képiéül i2S)-?'455drö,⁾d-5-44''bi<hOS!Íen!Í)-4-i5Attl-2'(4'''-(2^{; >}-piperidlt!ö]'e5öxt)-fet5li)-2di-t-besszögittm-i 1 b)-19-kárt-fotszálfoasovső ((*)ΈΜ-ό?2{ 1 SX'SA-söj elöáliitáss •o , w, , , 'RS ' rt t\ Itl o\ ,or ' t,t<t ’u fo p a„ dt v a, v to»,^x \ -henzopirán-f IS)-1Ö-kámíórszuiiönsavsői havihmk 95%-us etanolhan köriiihelöl rŐ^C-oti keverés közben a szilárd anyag feloldódásáig Az old&tot keverés közben szobahőmérsékletre hagytuk hűink majd t'13) képfotü (2Sb -? -a id.ro si -544' - h idrux I le η 11) -4 -evett I- 2 -(4”-| n ’ -p i íxíí) di svo I -eto\l t-lb tt 11)- 2)4 -1 -he azopi ránk 1S)-1 ő- k kstv 33 íorszislioosat-ső oéháíty kristályával beoltjuk. Az olduíos szoi?ahómérsék leien körülhdiJl összeses 3 napig keverjük. A kristályokét kiszűrjük, 95%-os «tanultai mossuk és szárítjuk, így 29 í g settnékeí kapunk 7659-os k.lle;r??«' léssel, A lesznek sűrűsége 94,.2% és i?sz?asága 98,856.

ΜΗ 'i--Bidto\k3'vl'-'hidtuxite5tib'4-n)eííi-2-t4' '?2’''ψΐρ«η6?Η>Χ'?ίθύ*Ιό?οΙι*2Β' 1 ΊχηζορηΟϋ'όΜίΟ' ? UO » UxMx MM' 'tM'f'O χόί,ΟΟ

509 mg (0,726 mmöl) (13) képlett? &M-652-Im-CbA-ső 31 pl (9,15 mmöl) tlimeílilörmemiddal készéh szuszpmíöjáí 7,0 n?í (3,6 mm63) 0,5 mól/! koticentrádójú visz¹» nátrioüt-karhoítás-oldattal kezeljük, és 15 percen ál keverjük, A sznszpenziót 7,9 mi e?íl-aee?áz?»l kezeljük, és 4 órán ás keverjük.. A szerves lázis! ezután 2 >; 5 mi {elitest vizes ná?r?um-karb«??áí-oidastaí és 1 s 5 mi sós vízzé) mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepá< s \ w? ο ·. \ v- IV %?% i et '> s viszi! > '» tt < x 6' ?m ' \ orer ,<,« n kezeljük, 1 órást át keverjük, 5 ml desztillál? vizei adunk hozzá, és lovából 39 peréig keverjük. A képződő szuszperíziót szöíjük, 5 xni desztillál! vízzel mossuk, levegőst és nagyvákaumban 65 X'-ot? szárítjuk, így 276 mg krémszínű port kaptxak ??%-os kitenneléssei, amely Unom nyersfehér por. Pásztázó kalorimetriás vizsgálatnál 219 H2-0U jeko-ik meg az olvadási esües, AH “ 83 kg; |aj% ·'·' 154 10 s?ny'mi metanolban,

AMR etd MH., Cf'.di?, s ί-,,οΜ». '1?, H 4 3 t-zeíre, tik H es < ' ,‘,93 ?,,

3H, add, 3,0 és 3,45 (széles, 4R, H-2’' és <A), 3,47 (?, 3-4,9 Hz, 2H, .H-3'”), 4,26 (t. >4,9 fiz, 2H, B~2^!a, \8'ν» HkH.dm ő,ő, Hz, Hl 1? 8>, n ,b sót í ,\4%íz, 1H, H-% ö,o _ví, ? 8,6 11., 2ií, ?!->' e» HM'?, o % ui, 3 S, Hz, 2H. H-> cs H-5'3, .ül (d, 3 V 3k\ 2H, BC es 7,12 ;d, 3 %t 3iz, ?H, R ' ',31 <3 í $>»</ ?h t 3 x- U6%;

*¥ RMN (CWM 25 hófej ő ppm. .1.4,84, 22,50, 23,99, 34,78, 37,63, 62,97,_: 81,22, 104,38, 109,3:1, 1(5,35, 1(6,01, 118,68, 125,78, 126,33, 33(3,26, (39,72, 131,29, 133,59, 134,26, 354,42, 157,56, 358,96, 139,33,

B ssóöría) Izis adatok:;

éhé,ókéi (54): talál? (%?:

c 70,51	H 6,5.3	N 2,84	Cl 7..18
70,31	6,75	2,65	6,89

7, Példa

Ahdroszí-é??~30,170-diói prodírsgok biológiai hozzáférhetőségének ó? vívó vizsgálata i) Aiapeiv

A ??«!??; szieroid pnskurzor pnsdrugnk biológiai hozzáférhetőségi vizsgálata? him Sprag??e íóawley patkónyokon végezzük a vegyülitek «gye?len orális dózisban történő beadása u?án a vegyületek vérplazma koncentrációjának meghalótozósávíd,

a.) Adatok és kezelés ' ' re g x ? \ 'g, 1\ x-. es púk. '< '«.a '.ο * ‘ \ be , re , < > ősi ?„,,),. , í i kőnkéit? kettő? helyezünk el az akkibzsaíizáiődási időtartam alatt, majd egyenként a vizsgálta idótaritmta da?i. Az ,'!Í.!'nk,,i t' kígvOü,, í' 0',! sdosseg cAioozo teatutk (s \ ,.?giw ?eg.ge? 8 >ίΛλ '-ap. ol?uk ?x't V állatok engedélyezel? rágcsálőlápoí (3 .ah lóié; á 5002, szentcsésjöí; esapvízet kapnak ítaszés szeH?;ti 'menttyíségben. A patkányok»? & dózis beadása előtti estétől kezdve őhezteljlik (csak vizel kapstak).

Minden tesztelendő vegyílfetet három állatnak adunk be orális gyomorszondái? át tl,44á-ess ?uet?ieellulöz szusZix.'nxnSh&n patkányonként 150 pg dózisban. A gyomorszoridávai végzett kezeié» után 1,2,3, 4 és 7 órával \< rso, ,^,λκΙο,ο,ι tojj 1 n -v se™) t o, m t vüs n\ s ok* \ f x X '« 5' > ) h ' η x'\ x Η' V ! :<!( > 0 ,x ix.,> <,<<!» \,x\ < lx j o,x'>o í, 0 f, x! ϊ Ή x \ eíssfírt e i .-mehet «’Λι msén) e pet. értékén vermek 10 perem \ xefS'h.'í't.e t vuveurt m-m p>vtsun Λ·'⁴ vm' rövidehb idő alatt) elválasztjuk. Ezután 0.2.5 ml alikvot moanyíségö vérplazmát egy bótsxilikát kémesébe vb szánk át (; x s 100). es száma jeget? gyorsan Selágyaszsjuk A pkizmamiatákat -80 T-on tartjuk a nemi szteroid i nett·? :efx'\: or< kuovnA e<C V.S 'tiarass^' ug,urt s< rpt.» mi?-keszem r a m medve t.mo'.ktíg

Eredmények;

Áa o.bnis abszötpeló és AÜ€ értékeket a 12. és 13. ábrán tmántink be,

Gyögyszerkészltsaény minták

Az alábbiakba?^-! ktlkk'ibdzö gyógyszerkészítményeket m??;aft?nk be. Ezek a gyógyszerkdszíttnéttyek SERM EM-kÖö-at vágy EM-tEM-ai és előnyösen aktív OflEA, EM-1304 vagy EM-01474-13 nenii szteroid prekurzorok&t tartalmaznak. A hatóanyag koncentrációja széles tartemtáttybar? változtatható, ahogy ezz itt ismertesjtik. A további komponensek mennyisége és apusa a szrtkimdaktmbmt jól isnseri:.

A Példa Tabletta

Komponens	Tömeg% ύ készítmény teljes tömegére vonatkoztatva)
EM-800	5,0
D17EA	15,0
zselatin	5,0
laktóz	58.5
keményítő	ló,5

R Példa

Zselatin kapszula

Kestporsettá	i'őmegS tu keazámém tehet- tOmeuere \ unatkoztál va?
BM-800	5,0
DHIsA	15,0
vizes láktőx	05,0
keményítő	4,8
mikrokristályos cellulóz	9,8
magnézatítn-sKtearár	0,4

Készlet· minták \< te >' x xk' ' n»> k i,x\ s'xx!'xse<;rkesztas?eí?ves< ht.ik.M oMAOu-a· vagy EM-iS38-at ét? előnyösen aktív DHbA, EM-1304 vagy EM-014744) nemi szteroid pnrk.nrzoro.kat tartalmaznak. A hatóanyag kortcsttttáeíéja .széles tartományban változtatható, ahttgy ezt itt isttterteíjttk. A további ,35 komponensek menny wégr es típusa u smk Irodalomban jói wmert.

A. kekis \ SLRM-e; oruhAui a női sztmmd przk amurokat oarkutan »d)a\ % Orális beadás esetón alkalmazott SOM készítmény (kapszulák t

Komponens	Tömegé··» (a kpszlboéay teljes tömegére voöatkoztatva)
BMfoilO	Sül
vKns ksfeőz:	W
keíöányltó	O
üukíctósráh’ös eelhdőz
magüéaíunú'SziSíiíál:	0,4

loptkálisan beadható nemi sztóroid prekarznr késziöstóny (gél)

Hó

Orálisan beadható SERM és nemi sz&roid preknrzor ötókssn beadható nem-ómemid nntiöszirogén kászteásy (kapszulák)

Kompepsps	Tdt«etó% ό késyknsény telígs tórnygéiz; yonasközsatya)
EM-5ÖÖ	5,0
vizes ktkfe	O'.O)
kémény uó	4,5
mikrokristályos cellulóz
snsnpáázáiüs-aztaarár	S, 4

> ί',χ ·;>! te η) ΐ οο ncví 'Ztrsmd poAtavm kex,tntá u mxdst n Ufónál)

Kmnpiínerts	Tömeg% (á készítmény tettes tömegére vonatkoztatva)
I6BE.Á	15,0
vizes iaklőz	7ö,ö
keményítő	4,8
íszskrókrsstályos celinibz	fok
óiagnéziom-szfoáráí	0,4

A fend készítményekben az EM-8Ö0 vagy¹ BM-01534 ntáa SERM-ekkel helyettesíthető. továbbá a IbHEA, EM-I3O4 vagy EM-Ö5474 D más nemi sztetotd ttditbiisírekkai helyeítesíihelő. Egynél lőhb SI2EM vagy egynél több prekurzor keverhető be, ebben az esetben a teljes tbnteg% előnyösen az egyetlen preknrzor vagy az egyebet; SERM tomegvtáa a térd. megadok példában,

Taiálmányasskat Sírnak előnyős megvalósítási mbója; és példái alapjait matatjuk be, azonban taláintányauk nem korlátozódik ezekre, A szakterületen járatos személy számára nyilvánvaló ezek széleskörű alkalmazhatósága, és találmányunk oltalmi kórét az alábbi igénypontok határozzák meg.

Claims (3)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Cyógyszefkésziboéey, amely gyógyászat ilag elfogadható kötőanyagot, blgltőszert vagy hordozóanyagot <»gvngj,t'Zétíiae hatásos menmusegu s.13) képlete bkM tát -efotogs aktét ex esvgvas.ahtág hm ívó-un o\nytségti dehidíOepiitÍKlroszteront tarbdmaz.
2. 2. (Dj képiéin EM C 5 3 8 jel® vegytilei,
3. 3. Gyógyszerkészítmény, amely győgyászttíiiag elfogadható kötőanyagok Itigitószert vagy hordozóanyagot. ás győgyászotlsag itatásos tímoítyiaégö (Öj kégioíü ΕΜ-Ί534 jelit vegybíeiat saíialtooz.