JP5363344B2 - 治療に有用なトリフェニルブテン誘導体の調製方法 - Google Patents
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Description
オスペミフェンおよびフィスペミフェンのような化合物の既知の合成法には、かなり多くの工程が含まれる。特許文献8には、フィスペミフェンの調製方法が記載されており、その第1の工程では、ジヒドロキシ置換されたブタン鎖を有するトリフェニルブタン化合物が得られる。この化合物を、第2の工程において、鎖が4−クロロ置換された、トリフェニルブテンに変換する。次いで、所望のZ−異性体を結晶化する。最後に、保護基を除去して分子のエタノール−エトキシ鎖を遊離する。
のアルキル化剤でアルキル化し(ここでXは、Cl、Br、I、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Prは保護基である)、式(III)の化合物を得て:
b)式: X−(CH2)2−O−Pr
のアルキル化剤でアルキル化し(ここでXは、Cl、Br、I、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Prは保護基である)、式(IV)の化合物を得て:
c)式: X−CH2−COOR
のアルキル化剤でアルキル化し(ここでXは、Cl、Br、I、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Rはアルキルである)、式(V)の化合物を得て:
(1)アルカリ金属からカルボニル基へ電子が1個移動した後、
(2)低原子価チタニウムで1,2−ジオールを脱酸素化し、アルケンを得る、
各工程を有してなる、よく知られているケトンの還元カップリング反応である。この反応は、主として化合物(II)のZ−異性体を生成する。
− アルキル化の工程a)およびb)において、溶媒としてテトラヒドロフラン、塩基として水素化ナトリウムを使用することにより、所望の生成物を良好な収率で得られる。
− 保護基の除去が容易であり、生成物を良好な収率で得られることから、保護基としてテトラヒドロピラニルを使用することが好ましい。
− 化合物(II)のマクマリー合成は、主としてZ−異性体をもたらす。これは、最終生成物IaまたはIbのZ−異性体が所望される場合に、特に重要である。
4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノール(化合物II)
亜鉛(15.0g、0.23mol)およびテトラヒドロフラン(THF)(180 ml)を反応容器に加え、−10℃まで冷却した。四塩化チタンを、約−10℃で、混合物(21.6g、0.114mol)に滴下して加えた。添加完了の後、混合物を2時間還流した。次に、混合物を40℃まで冷却し、THF(75ml)に溶かした4−ヒドロキシベンゾフェノン(7.68g、0.039mol)および3−クロロプロピオフェノン(6.48g、0.039mol)を混合物に加えた。さらに3.5時間、還流を続けた。冷却した反応混合物を炭酸カリウム水溶液(21g K2CO3+210ml 水)に注ぎ、周囲温度で一晩放置した。混合物を濾過し、沈殿物をTHFで洗浄した。濾液を蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。酢酸エチル相を蒸発乾固させ、残渣を、最初にメタノール−水(8:2)、次いでメタノール−水(9:1)から結晶化させた。収量5.4gであった。
2−(2−{2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)−フェノキシ]エトキシ}−エトキシ)−テトラヒドロピラン(化合物III、Prはテトラヒドロピラニル)
4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノール(0.33g、0.001mol)を、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン(3ml)に溶解させた。水素化ナトリウム(0.036g、0.0015mol)を溶液に加え、混合物を室温で1時間攪拌した。2−[2−(2−ヨード−エトキシ)−エトキシ]−テトラヒドロピラン(0.6g、0.002mol)を加え、混合物を3時間還流した。冷却し、水を加えた後、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発乾固させた。残渣をさらに精製することなく、次の反応工程に用いた。
2−{2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)−フェノキシ]エトキシ}−エタノール(化合物Ia)
先の反応工程(実施例2)の残渣をエタノール(10ml)に溶かし、その溶液を2Nの塩酸で酸性化した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させて、水を加え、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発乾固させた。 残渣をヘプタン−酢酸エチル(8:2)から結晶化した。収量0.216gであった。
2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)−フェノキシ]−エタノール(化合物Ib)
4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノール(0.23g、0.689mmol)を窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン(3ml)に溶かした。水素化ナトリウム(0.025g、1.03mmol)を溶液に加え、混合物を室温で1時間攪拌した。2−(2−ヨード−エトキシ)−テトラヒドロピラン(0.3g、1.17mmol)を加え、混合物を2時間還流した。7時間の間に、追加の2−(2−ヨード−エトキシ)−テトラヒドロピラン(0.5g、2mmol)を混合物に加えた。冷却し、水を加えた後、THFを蒸発させて混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を2Nの水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発乾固させた。残渣(Prがテトラヒドロピラニルの、化合物(IV)である)をエタノールに溶かし、2Nの塩酸で酸性化した。混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させて、ジクロロメタンで抽出した。水で洗浄した後、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。 残渣を、ジクロロメタン/メタノール 9.5/0.5の溶離液を用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。収量0.17g、収率59%であった。
2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)−フェノキシ]−エタノール(化合物Ib)
試薬として2−(2−ヨード−エトキシメチル)−ベンゼンを用い、実施例4に記載したのと同様の方法によって化合物を調製し、参照することにより本明細書に取り込まれる米国特許第6,891,070号明細書に記載される方法を使用してベンジルの保護基を除去した。簡単に言えば、除去はZn粉末および塩化アセチルの存在下、窒素雰囲気下で行なわれる。
[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)−フェノキシ]−酢酸エチルエステル(Rがエチルである、化合物V)
4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノール(0.5g、0.0015mol)、無水エタノール(10ml)、炭酸カリウム(0.62g、0.0045mol)およびブロモ酢酸エチル(0.373g、0.00224mol)を、窒素雰囲気下で混合し、2.5時間還流した。次いで、熱混合物を濾過し、沈殿物を無水エタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。酢酸エチルを乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させた。 収量260mg、収率52%。生成物は、さらなる精製をせずに、次の工程に使用した。
2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)−フェノキシ]−エタノール(化合物Ib)
[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)−フェノキシ]−酢酸エチルエステル(実施例7)を窒素雰囲気下、室温でテトラヒドロフランに溶かした。水素化アルミニウムリチウムを、反応が完了するまで、少しずつ溶液に加えた。飽和塩化アンモニウム水溶液を混合物に加えることにより、反応を停止した。生成物をトルエン中に抽出し、それを乾燥させ、真空蒸発させた。収量100mg、収率43%。
Claims (27)
- 式(Ia)または(Ib)の化合物の調製方法であって:
b)X−(CH2)2−O−Pr(ここでXは、Cl、Br、I、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Prは保護基である)で表されるアルキル化剤でアルキル化して、式(IV)の化合物を得て、
c)X−CH2−COOR(ここでXは、Cl、Br、I、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Rはアルキルである)で表されるアルキル化剤でアルキル化して、式(V)の化合物を得て、
方法。 - 前記式(II)の化合物が、4−ヒドロキシベンゾフェノンと3−クロロプロピオフェノンとのマクマリー反応によって調製されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記a)またはb)におけるアルキル化が、テトラヒドロフラン中で行なわれることを特徴とする請求項1または2記載の方法。
- 前記保護基がテトラヒドロピラニルであることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記保護基がベンジルであることを特徴とする請求項1または2記載の方法。
- 前記a)またはb)におけるアルキル化剤のXが、IまたはBrであることを特徴とする請求項1または2記載の方法。
- 前記c)におけるアルキル化剤のXが、I、Br、またはClであることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記c)におけるアルキル化が、
i)炭酸カリウムおよび無水エタノール、または
ii)水素化ナトリウムおよびテトラヒドロフラン
を使用することにより行われることを特徴とする請求項1または2記載の方法。 - 前記c)で得られる化合物(V)の還元が、水素化アルミニウムリチウムによって行なわれることを特徴とする請求項1または2記載の方法。
- 前記化合物(Ia)または(Ib)が、Z−異性体であることを特徴とする請求項1〜9いずれか1項記載の方法。
- XがIであることを特徴とする請求項11記載の方法。
- Prがテトラヒドロピラニルまたはベンジルであることを特徴とする請求項11記載の方法。
- Prが2−テトラヒドロピラニルであることを特徴とする請求項13記載の方法。
- Prが、酸を用いて除去されることを特徴とする請求項11記載の方法。
- Prがベンジルであり、亜鉛および塩化アセチルを用いて除去されることを特徴とする請求項13記載の方法。
- XがIであることを特徴とする請求項17記載の方法。
- Prがテトラヒドロピラニルまたはベンジルであることを特徴とする請求項17記載の方法。
- Prが2−テトラヒドロピラニルであることを特徴とする請求項17記載の方法。
- Prが酸を用いて除去されることを特徴とする請求項20記載の方法。
- Prがベンジルであり、亜鉛および塩化アセチルを用いて除去されることを特徴とする請求項19記載の方法。
- XがBrであることを特徴とする請求項23記載の方法。
- RがC1-4アルキルであることを特徴とする請求項24記載の方法。
- Rがエチルであることを特徴とする請求項25記載の方法。
- 前記エステルが水素化アルミニウムリチウムを用いて還元されることを特徴とする請求項23記載の方法。
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