JP2018501273A

JP2018501273A - オスペミフェン及びフィスペミフェンを調製するためのプロセス

Info

Publication number: JP2018501273A
Application number: JP2017534591A
Authority: JP
Inventors: クリスチアーノ，タニア; アルペジャーニ，マルコ
Original assignee: オロンエス．ピー．エー．
Priority date: 2014-12-29
Filing date: 2015-12-28
Publication date: 2018-01-18
Anticipated expiration: 2035-12-28
Also published as: US20170342007A1; EP3240771A1; US9975832B2; ES2717546T3; WO2016108172A1; CA2972198A1; JP6697467B2; CA2972198C; IL253175A0; IL253175B; EP3240771B1

Abstract

活性成分であるオスペミフェン及びフィスペミフェンを合成するためのプロセスであって、フェノール４と式７で示されるアリキル化剤Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ（式中、Ｘは、脱離基であり、そしてＹは、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ基（式中、ｎは、０又は１である）であるか；或いは、Ｘ及びＹは、一緒になって、酸素原子を表す）を反応させることにより、式８で示されるオスペミフェン又はフィスペミフェンを得ることを含む、プロセスを開示する。

Description

発明の目的
本発明の目的は、活性成分であるオスペミフェン（ospemifene）及びフィスペミフェン（fispemifene）を調製するためのプロセスである。

先行技術
その化学名が２−｛４−［（１Ｚ）−４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテン−１−イル］フェノキシ｝エタノール（図面）であるオスペミフェンは、非ステロイド性の選択的なエストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）であり、これは閉経後に誘発される、外陰部の及び膣の萎縮を処置するために最近承認された医薬の活性成分である。

特許文献１及び２に開示されているオスペミフェンの調製には、スキーム１で報告する反応シークエンスが含まれる：

第１工程は、相転移の条件下、ベンジル−（２−ブロモエチル）エーテルを用いる１のアルキル化を含む。得られた生成物２と、トリフェニルホスフィン及び四塩化炭素を反応させてクロロ−誘導体３を得、そこからベンジル保護基を水素化分解により除去してオスペミフェンを得る。

より直接的にオスペミフェンを調製する方法は、特許文献３に開示されており、スキーム２で説明する。

化合物Ｘ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧは、ヒドロキシ保護基であり、そしてＸは、脱離基（具体的には、塩素、臭素、ヨウ素、メシルオキシ又はトシルオキシ）である）で４をアルキル化することにより中間体５（ＰＧ＝保護基）を得、次いで保護基を除去することによりオスペミフェンに変換する。

或いは（特許文献３）、式Ｘ−ＣＨ_２−ＣＯＯ−Ｒ（式中、Ｘは、脱離基であり、そしてＲは、アルキルである）で示される化合物でフェノール４をアルキル化して式６で示される化合物を得、次いでそのエステル基を還元してオスペミフェンを得る（スキーム３）。

オスペミフェンの合成プロセスはまた、以下の文献に開示されている（スキーム２及び３に示すものとの関連はない）：特許文献４、５、６、７及び８。

その化学名が（Ｚ）−２−［２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］エトキシ］エタノール（図面）であるフィスペミフェンは、非ステロイド性の選択的なエストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）であり、最初に特許文献９に開示された。特許文献１０及び１１は、男性のアンドロゲン欠乏症に関連する症状の治療及び予防における当該生成物の使用を示唆している。当該生成物は、男性の神経障害を処置するための臨床試験段階にある。

国際公開第９６／０７４０２号国際公開第９７／３２５７４号国際公開第２００８／０９９０５９号中国特許出願公開第１０４０３０８９６号明細書国際公開第２０１４／０６０６４０号国際公開第２０１４／０６０６３９号中国特許出願公開第１０３２４２１４２号明細書国際公開第２０１１／０８９３８５号国際公開第０１／３６３６０号国際公開第２００４／１０８６４５号国際公開第２００６／０２４６８９号

文献に記載されているオスペミフェン及びフィスペミフェンの合成経路の評価によると、４がトレミフェン（toremifene）（エストロゲン受容体のアンタゴニスト）（ITMI20050278）の合成における重要な中間体でもあるため、化合物４を使用するもの（スキーム２及び３）が特に興味深い。

発明の説明
本発明者らは、驚くべきことに、フェノール４を、式７：

［式中、Ｘは、脱離基であり、そしてＹは、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＨ基（式中、ｎは、０又は１である）であるか；或いは、Ｘ及びＹは、一緒になって、酸素原子を表す］で示されるアルキル化剤でアルキル化し、式８：

［式中、Ｙは、上に定義されるとおりである］で示される化合物を得ることによって、
オスペミフェン及びフィスペミフェンを有利に合成できることを見出した。

Ｙが、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＨ（式中、ｎは、０である）である場合、式８は、オスペミフェンを表す。

Ｙが、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＨ（式中、ｎは、１である）である場合、式８は、フィスペミフェンを表す。

したがって、フェノール４は、アルキル化試薬中に存在するヒドロキシル官能基の保護及びその後の脱保護を必要とせずに、本発明によりアルキル化され得る。

オスペミフェン及びフィスペミフェンの構造式

発明の詳細な説明
式７で示される化合物の脱離基Ｘは、好ましくは、ハロゲン（例えば、塩素、臭素又はヨウ素）、或いはアルキルの又はアリールのスルホン酸エステル（例えば、メシルオキシ若しくはトシルオキシ）である。

本発明の一つの実施態様において、式７で示される化合物中、Ｘは、上で定義されるように脱離基であり、そしてＹは、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＨ（式中、ｎは、０である）であり、スキーム４で報告するように７と４との反応でオスペミフェンを得る。

本発明の別の実施態様において、式７で示される化合物中、Ｘ及びＹは、一緒になって、酸素原子を表し、式７で示される化合物は、酸化エチレンであり、スキーム５で報告するように７と４との反応でオスペミフェンを得る。

本発明の別の実施態様において、Ｘは、上で定義されるように脱離基であり、そしてｎは、１であり、スキーム６で報告するように７と４との反応でフィスペミフェンを得る。

フェノール４とアルキル化試薬７（式中、Ｘは、上で定義されるように脱離基であり、そしてＹは、上で定義されるように−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＨ基である）との間の反応は、非プロトン性溶媒中（好ましくは、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテル）、アミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）及び炭化水素（例えば、トルエン及びキシレン）より選択される）、塩基（好ましくは、アルカリ金属の或いはアルカリ土類金属の、アルコキシド、アミド、炭酸塩、酸化物又は水素化物（例えば、カリウムtert−ブトキシド、リチウムビス−トリメチルシリルアミド、炭酸セシウム及び炭酸カリウム、酸化カルシウム及び水素化ナトリウム）より選択される）の存在下、達成され得る。

反応は、フェノール４のアルカリ塩又はアルカリ土類塩をインサイチュで形成することを含み得るか、或いは当該塩を単離し、次にアルキル化試薬７と反応させ得る。好都合に単離することができるフェノール４の塩の例は、ナトリウム塩及びカリウム塩である。当該塩は、公知の方法により（例えば、対応する水酸化物での処理（文献ITMI20050278に記載されているような、水酸化カリウム水溶液を用いた処理による、フェノール４のカリウム塩の調製を参照のこと）により）調製することができるか、又は本出願の実施例に記載されているように、フェノール４のナトリウム塩を調製するための対応するアルコキシド（例えば、メタノール中のナトリウムメチラート）から調製することができる。

アルキル化反応において使用するための、インサイチュで調製され得るか又は単離され得るフェノール４の他の塩は、第四級アンモニウム塩（好ましくはテトラブチルアンモニウム塩）である。

フェノール４とアルキル化試薬７（式中、Ｘは、上で定義されるように脱離基であり、そしてＹは、上で定義されるように−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＨ基である）との間の反応はまた、水と混和しない有機溶媒と、無機塩基（例えば、アルカリの或いはアルカリ土類の、水酸化物又は炭酸塩）の水溶液とを含む二相性液体−液体系中（例えば、トルエンと水酸化カリウムの水溶液からなる二相系中）で、達成され得る。

反応はまた、有機溶媒（例えば、トルエンのような芳香族炭化水素）又は塩素系溶媒（塩化メチレンのような）、上で定義されるような無機塩基（例えば、炭酸カリウム）、及び触媒のうち相転移の条件下での反応によく使用されるもの（例えば、第四級アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及び類似の塩のような））を含む二相性固体−液体系中で、実施することができる。

フェノール４とエチレンオキシド（式７（式中、Ｘ及びＹは、一緒になって、酸素原子を表す）からなる）との間の反応は、プロトン性又は非プロトン性溶媒中、酸性又は塩基性触媒の存在下で達成され得るか、或いは、第四級アンモニウム塩又はホスホニウム塩によって触媒され得る。

反応は、所望の生成物を得るのに十分な時間及び温度で実施される。得られる生成物の収率及び純度を最適化するための最も有効な反応条件は、当業者によって容易に特定され得る。

式４及び式７の生成物は、公知の生成物である。

ここで、本発明を以下の実施例によって説明する。

実施例１
水素化ナトリウム（４．２ｇ）を、不活性ガスの環境中、４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブテン−１−イル）フェノール（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０mL）中溶液に少しずつ添加し、混合物を室温で１時間、撹拌下で維持する。２−ヨードエタノール（１１mL）を滴下して加え、反応混合物を約９時間還流する。水を加え、混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出する。有機相を炭酸ナトリウム水溶液で、次に水で洗浄し、次に減圧下で濃縮する。メタノール−水（約５：１）からの残留物を結晶化した後で、９．９ｇの粗オスペミフェンを得る。

実施例２
ナトリウムメチラートのメタノール（６．２５mL）中溶液を、不活性ガスの環境中、４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブテン−１−イル）フェノール（１０ｇ）のメタノール（１００mL）中溶液に加え、撹拌下、室温で１時間維持する。混合物を減圧下で濃縮し、テトラヒドロフラン（１００mL）に溶かす。２−ヨードエタノール（３．５mL）のテトラヒドロフラン（３０mL）中溶液を滴下して加え、反応混合物を約３時間還流する。水を加え、混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、最後に水で洗浄する。次に得られた溶液を減圧下で濃縮し、メタノール−水から結晶化させて、５．８ｇの粗オスペミフェンを得る。

実施例３
カリウムtert−ブチラート（２．０ｇ）を、不活性ガスの環境中、４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブテン−１−イル）フェノール（５ｇ）のtert−ブタノール（７５mL）中溶液に加え、撹拌下、室温で１時間維持する。溶媒を減圧下で濃縮し、濃縮物をテトラヒドロフラン（５０mL）に溶かす。２−ヨードエタノール（１．７mL）のテトラヒドロフラン（１５mL）中溶液を約３０分間で加え、次に反応混合物を約２時間還流する。次に、実施例１に記載されているようにプロセスを続け、２．９ｇの粗オスペミフェンを得る。

実施例４
５０％水酸化カリウム水溶液（４．４mL）を、不活性ガス環境中、４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブテン−１−イル）フェノール（２ｇ）のトルエン（２０mL）中溶液に加え、室温で１５分間、撹拌下で維持する。２−ヨードエタノール（２．２mL）を約３０分間で加え、反応混合物を還流し、その温度で約７時間維持する。水の添加の後、相を分離する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、最後に水で洗浄する。次に有機相を減圧下で濃縮する。メタノール−水（約５：１）からの残留物を結晶化した後に、０．８５ｇの粗オスペミフェンを得る。

Claims

オスペミフェン又はフィスペミフェンを調製するためのプロセスであって、式４：

で示される化合物と、式７：

［式中、Ｘは、脱離基であり、そしてＹは、基−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＨ（式中、ｎは、０又は１である）であるか；或いは、Ｘ及びＹは、一緒になって、酸素原子を表す］で示される化合物を反応させ、式８：

［式中、Ｙは、上に定義されるとおりである］で示される化合物を得ることを含む、プロセス。
Ｘが、塩素、臭素、ヨウ素、メシルオキシ又はトシルオキシより選択される脱離基である、請求項１記載のプロセス。
請求項１又は２記載のプロセスであって、Ｘが、請求項中で定義されるとおりであり、そしてｎが、０である、式８（式中、Ｙは、−ＯＨである）で示される化合物を得るための、プロセス。
請求項１記載のプロセスであって、式７で示される化合物において、Ｘ及びＹが、一緒になって、酸素原子を表す、式８（式中、Ｙは、−ＯＨである）で示される化合物を得るための、プロセス。
請求項１又は２記載のプロセスであって、Ｘが、請求項中で定義されるとおりであり、そしてｎが、１である、式８（式中、Ｙは、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである）で示される化合物を得るための、プロセス。