JP5850857B2 - ベンゾフェノン誘導体を産生するための新規な方法 - Google Patents
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Description
式I:
(上式中、
Xはハロ又は-OHを表し、
R1は、一又は複数の-OH基で置換されていてもよいC1−6アルキル又はHを表し、
各R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b、R3c、R3d及びR3eは独立してH又は- OHを表す)
の化合物の調製方法であって、
式II
(上式中、
R1及びR3a、R3b、R3c、R3d及びR3eは上に記載の通りである)の化合物を
式III
(上式中、
X及びR2a、R2b、R2c、R2d及びR2eは上に記載の通りである)の化合物と反応させることをを含む方法が提供され、この方法は以下、「本発明の方法」と称される。また、本発明の方法によって調製される式Iの化合物は、以下、本発明の化合物として称されうる。
Xがハロを表し(最も好ましくはクロロ);及び/又は
R1がHを表すものを含む。
R1が場合によっては置換されていてもよいC1−6アルキルを表す場合、好ましくは一つの-OH基によって置換される(例えば、アルキル基の末端位置で、例えば-CH2-CH2-OH部分を形成する);R2a〜R2eの内少なくとも3つ(例えば少なくとも4つ)が水素を表す(そして他(一又は複数)は-OH又はHを表す);又は最も好ましくはR2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b、R3c、R3d及びR3e全てが水素を表すものを含む。
触媒の存在下、R3a〜R3eが上に定義された通りである(好ましくは全てH)式IVの化合物を炭酸エチレンと反応させることを含み、該反応が、炭酸エチレン1gあたり1g未満の溶媒の存在下で実施されることを特徴とする(又は式IVの化合物のgにつき1g未満の溶媒)方法を提供し、この方法も以下、本発明の方法として称される。
との他の標準的な反応によって調製され得、
ここで、X1はクロロ、ブロモ、ヨード又はスルホン酸基などの適切な脱離基を表し、R1は上記で定義したもの又はその保護誘導体(R1が水素を表す場合、例えばOH保護誘導体)であり、標準的なアルキル化反応条件下でなされ、例えばアルカリ金属ベースの塩基(例えばNa2CO3、K2CO3、K3PO4、t-BuONa、t-BuOK、又は好ましくはCH3ONa)などの塩基、又は塩基の混合、及び適切な溶媒(ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド又は同様なもの又はその混合)の存在下、室温又は上昇温度などの標準的な条件で実行される(適切な反応条件は国際特許出願WO01/60775にも記述されている)。
式VIの化合物の存在下において、アルキル化によって調製され得、
ここで、X2はX1について上記で定義されたものなど適切な脱離基を表し(例えば、ハロ)、R1aは場合によっては一又は複数の-OHによって置換されていてもよいC1−6アルキルを表す。さらに、R1が末端が-OH基で置換されたC1−6アルキル(例えば、-CH2-CH2-OH)を表す化合物が調製される場合、R1がHを表す式Iの化合物が、
式VII、
(上式中、
X3はX1について上記で定義されたものなどの適切な脱離基を表し(例えば、ハロ)、
R1bはC1−5アルキルを表し、
R1cは置換されていてもよいC1−6アルキルを表す)
の化合物と、ここに記載されるような標準的なアルキル化反応条件下で反応され、次に、適切な還元反応条件(例えば、エステル部分の-CH2-OH部分への還元を促進するもの、LiAlH4、LiBH4、又は他の適切な還元剤の存在など)で反応されうる。このような反応条件は、米国特許出願US2008/0214860に記載され、その内容は出典明記によりその全体を本明細書中に援用する(特に、R1がHを表す対応する式Iの化合物から、R1が-CH2-CH2-OHを表す式Iの反応の調製を促進するために用いられる反応条件)。
であると特に記載されている、)。ヒドロキシの適切な保護基は、トリアルキルシリル及びジアリールアルキル-シリル基(例えば、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル及びアルキルカルボニル基(例えば、メチル-及びエチルカルボニル基)を含む。しかしながら、ヒドロキシの最も好ましい保護基は、任意に置換されたベンジル等のアルキルアリール基を含む。
(A)4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾフェノンの合成
(i)炭酸エチレン(14.26g)、キシレン(1.19g)及び4-ヒドロキシベンゾフェノン(30.41g)の混合物を88°Cに加熱した。ヨウ化ナトリウム(1615mg)を加えた。混合物の温度が169°Cに達するまで加熱を続けた。融解物を110°Cまで冷却し、メタノール(12.76g)、水酸化ナトリウム(50%水溶液;4.01g)、トルエン(42.51g)及び水(28.88g)を加えた。下の層を分離(「カット」)し、捨てた。トルエン(18.1g)を加え、溶媒を111°Cの沸点まで加熱して蒸発させた。4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾフェノンを17°Cでの結晶化及び濾過によって単離し、34.1g(92%)のベージュ結晶を得た。
反応の間、窒素雰囲気を適用した。亜鉛末(1.29g;19.76mmol;2.66当量)及び2-メチル-THF(14mL)をフラスコに入れ、−5°C以下まで冷却した。温度を0℃以下に保ちながら、TiCl4(1.1mL;10.03mmol;1.35当量)を亜鉛スラリーにゆっくり加えた(20分にわたる;添加が発熱性であるため)。反応混合物を還流(82°C)まで加熱し、2時間還流させた。2-メチル-THF(5mL)中の両ケトン(1.80gの4-(2ヒドロキシエトキシ)ベンゾフェノン(上記(A)を参照);7.43mmol;1当量;1.25gの3-クロロプロピオフェノン;7.43mmol;1当量)の調製溶液を、還流で黒色反応混合物に加えた。温度は85°Cに上昇した。反応混合物を2時間還流させた。反応混合物を次いで室温まで冷却した。4.6mLの1MのHCl及び4.2mLの6MのHCIを加え、混合物を10分間攪拌した。次いで13mLのトルエンを加え、反応混合物を15分間攪拌した。層を分離した。トルエン層を4mLの水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。トルエン溶液からの定量HPLCは38%の収率及びオスペミフェンのZ/E異性体の比4.3/1を示す。トルエン溶液を8.5mLの濃縮NaHCO3、6mLの水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。3.05gの粗産物をロータリーエバポレーターでの濃縮後得た(バス34°C)。メタノール(13mL)及び水(2.5mL)中における結晶化により油を得た。透明溶液になるまでこの溶液を加熱し、次いで室温までゆっくり冷却させ(結晶が表れる)、次いで+8°Cで一晩静置させた。結晶を濾過し、60%MeOH/水ですすぎ、乾燥させた。0.787gの淡黄色固形物を得た;HPLCによる92.8%の純度(面積%)、及び26%の収率(純物質として算出)。
(i)フィスペミフェン(登録商標)を適切なベンゾフェノンとの3-クロロプロピオフェノンのマクマリー反応から直接調製した。
(ii)フィスペミフェン(登録商標)はまた、ここに記載の通りであるがR1bが-CH2-を表す式VIIの化合物の存在下における反応と、次の、そのように形成された中間体の還元により、オスペミフェン(登録商標)(上記(B)によって産生される)の反応によって調製される。
オスペミフェンの別の合成
ヒドロキシエトキシベンゾフェノン(67.66g、279.3mmol、1当量)、3-クロロプロピオフェノン(47.24g、279.3mmol、1当量)、亜鉛粉末(69.45g、1062mmol、3.8当量)及び2-メチルテトラヒドロフラン(895g、1041ml)を反応器に入れた。スラリーを脱気し、容器を窒素ガスで充填した。スラリーを<15°Cまで冷却し、次いで温度を20°C以下に保ちながら四塩化チタン(101.5g、535.1mmol、1.92当量)をゆっくりドーズした。スラリーを50°Cに加熱し、その温度を15分間維持した。スラリーを70°Cに加熱し、圧力を下げ、2-メチルテトラヒドロフラン(403g)を70°C、650mbarで1時間にわたり蒸留した。亜鉛を濾過し、フィルターを2-メチルテトラヒドロフラン(64g)ですすいだ。圧力を200mbarに下げ、2-メチルテトラヒドロフラン(344g)を43−53°C、200−160mbarの圧力で蒸留した(リサイクルされた純2-メチルテトラヒドロフランの全量は76%)。トルエン(151g)を入れた。温度を20°C以下に保ち塩酸(aq)(116g、37%)及び水(281g)の混合物を加えた。下の水相をカットし(30°Cで)、捨てた。水(128g)を加えた。下の水相をカットし(55°Cで)、捨てた。水(131g)を再度加え、下の水相をカットし(55°Cで)、捨てた。圧力を下げ、2-メチルテトラヒドロフラン+トルエン+水を、約残留量が130mlになるまで、150−50bar、37−60°Cで蒸留した。結晶化/沈殿方法の前は、オスペミフェンのZ:E異性体比は約5.5:1だった。次いでメタノール(125g)を入れ、溶液を濾過した。濾過物に、全重量572gとなるまでメタノールを加えた(内容物は121gの原物質+トルエン及び451gのメタノールと推定)。水(148g)を濾過物に加え、溶液を50°Cに加熱した。次いで溶液を48°Cまで冷却し、シードした。混合物を5時間にわたって15°Cまでゆっくり冷却し、この温度を一晩維持した。産物を濾過によって単離し、濾過ケーキをメタノール(aq)(74%、141g)ですすいだ。乾燥後、収量は50.4gであった(47.6%)。HPLCにより純度>99%(標準)。原物質は98.81%Z-異性体、0.61%E-異性体(従って162:1のZ:E比)及び0.58%の他の産物を含有した。再結晶化後得られた産物(96%の収率;従って有利には収率は著しくは低下されない)は99.9%Z-異性体,0.05%E-異性体(従って1991:1のZ:E比)及び0.05%の他の産物であった。従って、極度に純粋で選択的な式Iの化合物のZ-異性体が本発明のこの方法によって得られる。
オスペミフェン(登録商標)又は本発明の他の適切な化合物(例えば、フィスペミフェン(登録商標))は、標準的な手順を使用して薬学的に許容可能な製剤に製剤化されうる。
Claims (16)
- Xがクロロを表し;及び/又は
R1がHを表し、及び/又はR2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b、R3c、R3d及びR3e全てがHを表す請求項1に記載の方法。 - 式Iの化合物が4:1よりZの比率が大きいか又は4:1と等しい幾何異性体Z:E比を有し;
溶媒の非存在下において、又は2-メチルテトラヒドロフランの存在下において実施され;及び/又は
塩化チタン化合物及び還元剤の存在下で実施され、ここで、塩化チタン化合物及び還元剤がTiCl4及び亜鉛であってもよい請求項1又は2の何れか一項に記載の方法。 - 塩化チタン化合物及び還元剤の存在下で実施され、本発明の方法における式II及びIIIの化合物のモル比が約1:1であり、及び/又は塩化チタン化合物の式II又はIIIの化合物に対するモル当量が約1.3:1である請求項1−3の何れか一項に記載の方法。
- 請求項1に記載の式Iの化合物の単離/精製方法であって、請求項1−4の何れか一項に記載の方法により式Iの化合物を調製し、次いで、溶媒系において、化合物を結晶化又は沈殿することを含む方法。
- 溶媒系が、水と混合されていてもよいアルコールを含む請求項5に記載の方法。
- 式Iの化合物が、10:1よりZの比率が大きいZ:E比及び/又は95%より高いHPLC純度で得られる請求項5又は請求項6に記載の方法。
- トルエン又はキシレンの存在下で実施される請求項8に記載の方法。
- 触媒が炭酸塩、金属ハロゲン化物、第四級アンモニウムハロゲン化物又は第四級ホスホニウムハロゲン化物、又はその混合物である請求項8又は請求項9に記載の方法。
- 触媒がヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムである請求項10に記載の方法。
- 請求項1又は2の何れか一項に記載の式Iの化合物の調製方法であって、
(i)請求項8〜11の何れか一項に記載の式IIの化合物の調製方法、
(ii)式IIの化合物が上記方法工程(i)から得られる請求項1〜4の何れか一項に記載の式Iの化合物の調製方法、及び場合によっては
(iii)請求項5、請求項6又は請求項7に記載の方法に従う上記工程(ii)によって得られる式Iの化合物の単離
を含む方法。 - 請求項1−9又は13の何れか一項に記載の方法を方法の工程として含むことを特徴とする、式Iの化合物又はその塩を含んでなる薬学的製剤の調製方法。
- 請求項14に記載される薬学的製剤の調製方法であって、請求項1から9又は13の何れか一項に記載の方法により調製された式Iの化合物又はその塩を、一又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、希釈剤又は担体と会合させる工程を含む方法。
- 式Iの化合物の中央の二重結合の配置が、-CH 2 CH 2 X基が-C 6 H 4 -O-CH 2 CH 2 -OR 1 基に対してトランスに位置する異性体が主な異性体となるような配置となる、請求項1から9の何れか一項に記載の方法。
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