CN112174784A - 一种1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型a及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种1‑(4‑苯氧基苯氧基)‑2‑丙醇的晶型A及其制备方法和用途，所述制备方法包括如下步骤：1)含有1‑(4‑苯氧基苯氧基)‑2‑丙醇的反应液在50‑90℃进行浓缩，移除部分溶剂，得到饱和浓缩液；2)将饱和浓缩液在1‑3小时内降至25‑45℃，再向所述浓缩液中加入不良溶剂，搅拌下降至室温，结晶，分离后得到1‑(4‑苯氧基苯氧基)‑2‑丙醇晶型A；所述1‑(4‑苯氧基苯氧基)‑2‑丙醇的晶型A用于合成吡丙醚原药。所述1‑(4‑苯氧基苯氧基)‑2‑丙醇晶型A中异构体含量低，产品质量好，储存稳定，流动性也得到改善；在制备吡丙醚时，能将原料充分转化为目标产物，避免原料浪费和繁琐的纯化操作。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工技术领域，尤其涉及一种1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A及其制备方法和用途。
背景技术
1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇是制备吡丙醚的关键中间体。吡丙醚也称为蚊蝇醚，是由日本住友于1983年创制开发的一类烷基吡啶保幼激素类几丁质合成抑制剂，既可用于防治家蝇、蚊子、白蚁等卫生害虫，而且还可以防治同翅目、缨翅目、鳞翅目等农业害虫，是一类高效、环保，低毒的杀虫剂。
作为吡丙醚关键中间体，1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇通常采用如下路线进行制备：
比如，US4751225A1报道采用对苯氧基苯酚和环氧丙烷做起始原料，在催化剂存在下制备得到1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇；CN108276255A公开了一种制备吡丙醚中间体醚醇的方法，将对苯氧基苯酚与环氧丙烷在氧化镁催化条件下，通过加热反应合成产品醚醇，可以显著减少在吡丙醚关键中间体醚醇中异构体杂质的含量。
根据现有技术报道，采用常规方法制备醚醇，是用对苯氧基苯酚和环氧丙烷反应得到，由于反应具有选择性，会得到两种异构体，其中醚醇异构体副产物的含量达到10-20％。具体反应式如下：
在生产中，当使用有机溶剂合成时，主产物和副产物全部在有机溶剂中，脱溶剂后混合在一起形成淡黄色油状液体(具体可以参考王天桃等，昆虫保幼激素蚊蝇醚合成工艺的研究，中化卫生杀虫药械，2001年第7卷第3期，P25-26)，在下一步合成中生成吡丙醚同分异构体杂质；当使用水作为反应溶剂时，所得也是异构体混合物，而且产品水分含量高，不利于下一步的缩合反应。
因此，本领域亟待开发一种1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的新晶型，使其具有异构体含量低、产品质量好、储存稳定、流动性好等优点，有利于下一步吡丙醚的合成。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A，所述1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A的异构体含量低，产品质量好，储存稳定，流动性也得到改善，有利于下一步吡丙醚的合成。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A，利用Cu-Ka辐射，在25℃下记录的X射线粉末衍射图中以任何组合显示至少3个(例如3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或11个)作为2θ值的如下反射：
2θ＝6.21±0.2° (1)
2θ＝11.18±0.2° (2)
2θ＝12.49±0.2° (3)
2θ＝18.81±0.2° (4)
2θ＝19.81±0.2° (5)
2θ＝20.97±0.2° (6)
2θ＝21.81±0.2° (7)
2θ＝22.55±0.2° (8)
2θ＝25.21±0.2° (9)
2θ＝27.72±0.2° (10)
2θ＝31.67±0.2° (11)
所述“晶型A”指的是本发明发现的新晶型的一个代号，没有特殊的含义。
本发明提供的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇晶型A，储存稳定，相较于无定型物流动性得到较大改善。更重要的是，根据本发明得到的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇晶型A，其异构体2-(4-苯氧基苯氧基)-1-丙醇含量低，气相色谱(GC)分析含量在2％及以下，在下一步与2-氯吡啶反应制备吡丙醚原药时，能将原料充分转化为吡丙醚目标产物，避免因为副产物2-(4-苯氧基苯氧基)-1-丙醇导致的原料浪费和后续繁琐的纯化操作，有利于降低工业化成本。
优选地，所述1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A利用Cu-Ka辐射，在25℃下记录的X射线粉末衍射图中以任何组合显示至少4个作为2θ值的如下反射，优选至少5个，更优选至少6个，进一步优选至少7个，更进一步优选至少8个：
2θ＝6.21±0.2° (1)
2θ＝11.18±0.2° (2)
2θ＝12.49±0.2° (3)
2θ＝18.81±0.2° (4)
2θ＝19.81±0.2° (5)
2θ＝20.97±0.2° °6)
2θ＝21.81±0.2° (7)
2θ＝22.55±0.2° (8)
2θ＝27.72±0.2° (10)。
优选地，所述1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A利用Cu-Ka辐射，在25℃下记录的X射线粉末衍射图中以任何组合显示至少3个作为2θ值的如下反射：
2θ＝6.21±0.2° (1)
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2θ＝20.97±0.2° (6)
2θ＝21.81±0.2° (7)
2θ＝22.55±0.2° (8)。
优选地，所述1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇晶型A具有如图1所示的X射线粉末衍射图。
所述1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A可进一步通过红外(IR)光谱法表征。
优选地，所述1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A呈现特征官能团振动峰在约3432.62、2976.06、1598.34、1503.91、1488.43、1454.15、1330.31、1291.53、1225.03、1163.72、1146.65、1037.95、937.77、842.54、813.65、770.56、742.41、689.88中的一个或更多个波数(cm-1，±0.2％)下的IR光谱。
优选地，所述1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A呈现特征官能团振动峰在约3432.62、2976.06、1598.34、1503.91、1488.43、1454.15、1330.31、1291.53、1225.03、1163.72、1146.65、1037.95、937.77、842.54、813.65、770.56、742.41、689.88中的三个或更多个波数(cm-1，±0.2％)下的IR光谱。
优选地，所述1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A具有如图2所示的IR吸收图。
本发明的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A还可以通过差示扫描量热法(DSC)进一步表征。
优选地，所述1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A呈现吸热熔融峰开始于约69.1℃的差示扫描量热(DSC)热谱图，如图3所示。
优选地，所述1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A的熔点为69.1-71.1℃，例如69.2℃、69.3℃、69.4℃、69.5℃、69.6℃、69.7℃、69.8℃、69.9℃、70.0℃、70.1℃、70.2℃、70.2℃、70.3℃、70.4℃、70.5℃、70.6℃、70.7℃、70.8℃、70.9℃或71.0℃等。
本发明的目的之二在于提供一种制备高纯度1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的方法。如CN108276255A所公开，基于常规制备工艺得到的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇，醚醇异构体含量达到10-20％。本发明在制备晶型A的过程中，意外的发现物理性质极其相似的结构异构体，通过特别的溶剂、温度和结晶时间等条件的控制，可以进行有效的分离。
本发明涉及的高纯度1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的制备方法包括如下步骤：
1)将含有1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的反应液在50-90℃进行浓缩，例如51℃、52℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃、68℃、70℃、75℃、78℃、80℃、72℃、85℃或88℃等，移除部分溶剂，得到饱和浓缩液；
2)将饱和浓缩液在1-3小时(例如1.1小时、1.2小时、1.5小时、1.6小时、1.8小时、2小时、2.5小时或2.8小时等)内降至25-45℃，例如26℃、28℃、30℃、34℃、36℃、38℃、40℃、42℃或44℃等，再向所述浓缩液中加入不良溶剂，搅拌下降至室温，结晶，分离后得到高纯度1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇。
本发明中的“高纯度”意指制备得到的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇，经液相分析后含量在90％以上，优选的含量大于95％，更优选的含量大于98％。
本发明所提供的制备方法是直接利用合成反应所得的含有1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇反应液进行结晶操作，节省了人工和溶剂成本，能够得到高纯度1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇，经过液相分析含量在90％以上，优选的含量大于95％，更优选的含量大于98％。
本发明所述的含有1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的反应液，是按照常规合成1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇方法，经后处理得到。该溶剂可以是反应溶剂，也可以是后处理引入的溶剂。
1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的制备方法是已知的，US4751225介绍了该化合物的合成路线；CN108276255A也对合成工艺进行了改进，以降低异构体杂质的含量。本发明步骤1)所需要的含有1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇反应液，参照这些文献报道的方法得到，但不限于上述文献报道的方法。
本发明步骤1)中移除溶剂的量以不析出固体为准。
本发明步骤2)不良溶剂的选择以能达到所需晶型完全析出的目的为准。
优选地，步骤1)中所述溶剂包括芳烃和/或卤代烷烃。
优选地，所述芳烃包括甲苯和/或二甲苯。
优选地，所述卤代烷烃包括二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的任意一种或至少两种组合。
优选地，步骤1)中移除所述溶剂的30％-80％，例如31％、33％、35％、40％、45％、48％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或78％等。
优选地，步骤2)中所述的不良溶剂包括C1-C6的醇，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6。
优选地，步骤2)中所述的不良溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的任意一种或至少两种组合。
优选地，步骤2)中所述不良溶剂与所述饱和浓缩液的质量比为(0.2-10):1，例如0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或9.8:1等，优选(2-5):1。
优选地，所述分离的方法为：先离心，再过滤。
优选地，对所述过滤之后得到的固体进行干燥。
本发明的目的之三在于提供了一种根据目的之二所述的制备方法制得的高纯度1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇，其具有如前所述的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A所具有的相关特征。
本发明的目的之四在于提供了如目的之一所述的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A或目的之三所述的高纯度1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇在用于合成吡丙醚原药中的用途。
相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明提供的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇晶型A，储存稳定，相较于无定型物流动性得到较大改善。更重要的是，根据本发明得到的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇晶型A，其异构体2-(4-苯氧基苯氧基)-1-丙醇含量低(GC分析含量在2％及以下)，在下一步与2-氯吡啶反应制备吡丙醚原药时，能将原料充分转化为吡丙醚目标产物，避免因为副产物2-(4-苯氧基苯氧基)-1-丙醇导致的原料浪费和后续繁琐的纯化操作，有利于降低工业化成本。同时，制备工艺直接利用合成反应所得的有机层进行结晶操作，节省了人工和溶剂成本。
(2)本发明提供的制备方法能够得到高纯度1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇，经过液相分析含量在90％以上，优选的含量大于95％，更优选的含量大于98％。
附图说明
图1是本发明提供的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇晶型A的X射线粉末衍射图。
图2是本发明提供的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇晶型A的IR吸收图。
图3是本发明提供的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇晶型A的DSC图。
具体实施方式
为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇甲苯反应液的制备：
将溶解在100mL甲苯中的32.1g的4-苯氧基苯酚倒入含有13.8g氢氧化钠的水溶液中，边搅拌边加入15.0g环氧丙烷。向所得混合物中加入3.0g四正丁基溴化铵，并将混合物在室温下搅拌12小时，然后继续滴加加入15.0g环氧丙烷。在室温下搅拌6小时后送GC分析，4-苯氧基苯酚转化率高于97％。剧烈搅拌反应混合物并加入300mL水和300mL甲苯，分液后取甲苯层，依次用20％氢氧化钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，有机层用硫酸镁干燥，得到约400mL甲苯反应液。
取少量甲苯反应液进行GC分析，1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇含量约83％(扣除甲苯峰)，折合计算其中1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇约35.0g。
实施例2
1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇晶型A的制备：
取实施例1中所得甲苯反应液130mL在75℃进行浓缩，除去约100mL甲苯，然后在1.5小时内降至25℃，向其中加250mL乙醇，搅拌下降至室温，静置结晶；待析晶完全后，离心机进行分离、洗涤。烘干滤饼，得到约10.6g的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇晶型。GC分析其含量为98.5％。
通过X射线粉末衍射(XRD)、IR和DSC分析获得的固体颗粒，发现是分别如图1、图2和图3中所示的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇晶型A。
晶体的粉末X射线衍射图显示出图1中的反射，具体的，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝6.21±0.2°、2θ＝11.18±0.2°、2θ＝12.49±0.2°、2θ＝18.81±0.2°、2θ＝19.81±0.2°、2θ＝20.97±0.2°、2θ＝21.81±0.2°、2θ＝22.55±0.2°、2θ＝25.21±0.2°、2θ＝27.72±0.2°、2θ＝31.67±0.2°。X射线粉末衍射图使用衍射仪在从3°-60°范围内的反射几何中以0.03°的增量在25℃下使用Cu-Ka辐射而取得。
在图2中，IR光谱显示约3432.62、2976.06、1598.34、1503.91、1488.43、1454.15、1330.31、1291.53、1225.03、1163.72、1146.65、1037.95、937.77、842.54、813.65、770.56、742.41、689.88的波数(cm-1，±0.2％)处的特征官能团振动峰。
图3中差示扫描量热法(DSC)显示吸热熔融峰开始于约69.1℃，最大峰在约71.1℃处，进一步任选地具有82.36J/g的熔融焓。
实施例3
1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇晶型A的制备：
取实施例1中所得的甲苯反应液130mL在80℃浓缩除去约50mL甲苯，然后在3小时内降至25℃，向其中加150mL异丙醇，搅拌下降至室温，静置结晶；待充分析晶后，离心机进行分离、洗涤。烘干滤饼，得到约9.8g的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇晶型。GC分析所得晶型，1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇含量为98％。
如实施例2中所述，使用X射线粉末衍射(XRD)、IR和DSC分析实施例3得到的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇晶型A进行测试，结果与图1、图2和图3一致。
具体的，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝6.21±0.2°、2θ＝11.18±0.2°、2θ＝12.49±0.2°、2θ＝18.81±0.2°、2θ＝19.81±0.2°、2θ＝20.97±0.2°、2θ＝21.81±0.2°、2θ＝22.55±0.2°、2θ＝25.21±0.2°、2θ＝27.72±0.2°、2θ＝31.67±0.2°处有特征峰。
其IR图谱在约3432.62、2976.06、1598.34、1503.91、1488.43、1454.15、1330.31、1291.53、1225.03、1163.72、1146.65、1037.95、937.77、842.54、813.65、770.56、742.41、689.88(cm-1，±0.2％)有特征官能团振动峰。
其DSC图谱在69.2-71.0℃处有吸热特征峰，峰面积为82.36J/g，峰宽度为1.5℃(37.000％)，峰高度为1.573mW/mg。
上述表征结果证实所得产品为本发明提供的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A。
应用例1
由1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇晶型A制备吡丙醚：
将实施例2得到的10.6g的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇晶型A和35.0g的DMF加入一个100mL四口瓶，搅拌并冷却到0℃。用氮气将反应器内气体置换三次。然后，缓慢加入3.3g的NaH，在减压下移除生成的氢气。待氢气释放完全后，向混合液中加入0.2g的TBAB。然后，缓慢加入6.7g的2-氯吡啶。升温到85℃,保温反应5小时。以1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇为原料进行跟踪直至其不再转化。用少量甲醇淬灭反应，然后加入水，搅拌1小时。用100mL×2甲苯萃取，取有机层。有机层用35％的HCl萃取两次，然后有机层用20％氢氧化钠溶液洗涤至pH约9.0，移除溶剂，得到约13.8g油状液体。高效液相色谱法(HPLC)分析，测得吡丙醚含量为97.5％。
对比应用例1
由1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇无定型物制备吡丙醚：
取实施例1所得的甲苯反应液130mL减压浓缩至无馏分，得到淡黄色油状液体14.0g(83％有效含量)。将所得残留物和45.0g的DMF加入一个150mL四口瓶，搅拌并冷却到0℃。用氮气将反应器内气体置换三次。然后，缓慢加入4.5g的NaH，在减压下移除生成的氢气。待氢气释放完全后，向混合液中加入0.2g的TBAB。然后，缓慢加入8.8g的2-氯吡啶。升温到85℃,保温反应5小时。根据1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇无定型跟踪反应直至原料不再转化。用少量甲醇淬灭反应，然后加入水，搅拌1小时。用100mL×2甲苯萃取，取有机层。有机层用35％HCl萃取两次，然后有机层用20％氢氧化钠溶液洗涤至pH约9.0，脱溶移除溶剂，得到15.0g油状液体。HPLC分析，测得吡丙醚含量为87.0％。视实际需要进行重结晶达到生产质量要求。
通过实施例2和3可以看出，本发明提供的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇晶型A中异构体2-(4-苯氧基苯氧基)-1-丙醇含量低(GC分析含量在2％及以下)，在下一步与2-氯吡啶反应制备吡丙醚原药时，能将原料充分转化为吡丙醚目标产物。
将应用例1和对比应用例1进行比较后，由比较结果可知，相比较1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇无定型物，本发明提供的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇晶型A用于制备吡丙醚，得到的产物中吡丙醚的含量高，即产生的副产物少，避免了原料的浪费和后续繁琐的纯化操作，有利于降低工业化成本。同时，制备工艺直接利用合成反应所得的有机层进行结晶操作，节省了人工和溶剂成本。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (11)
1.一种1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A，其特征在于，利用Cu-Ka辐射，在25℃下记录的X射线粉末衍射图中以任何组合显示至少3个作为2θ值的如下反射：
2θ＝6.21±0.2° (1)
2θ＝11.18±0.2° (2)
2θ＝12.49±0.2° (3)
2θ＝18.81±0.2° (4)
2θ＝19.81±0.2° (5)
2θ＝20.97±0.2° (6)
2θ＝21.81±0.2° (7)
2θ＝22.55±0.2° (8)
2θ＝25.21±0.2° (9)
2θ＝27.72±0.2° (10)
2θ＝31.67±0.2° (11)。
2.根据权利要求1所述的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A，其特征在于，利用Cu-Ka辐射，在25℃下记录的X射线粉末衍射图中以任何组合显示至少4个作为2θ值的如下反射，优选至少5个，更优选至少6个，进一步优选至少7个，更进一步优选至少8个；
2θ＝6.21±0.2° (1)
2θ＝11.18±0.2° (2)
2θ＝12.49±0.2° (3)
2θ＝18.81±0.2° (4)
2θ＝19.81±0.2° (5)
2θ＝20.97±0.2° (6)
2θ＝21.81±0.2° (7)
2θ＝22.55±0.2° (8)
2θ＝27.72±0.2° (10)。
3.根据权利要求1或2所述的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A，其特征在于，利用Cu-Ka辐射，在25℃下记录的X射线粉末衍射图中以任何组合显示至少3个作为2θ值的如下反射：
2θ＝6.21±0.2° (1)
2θ＝12.49±0.2° (3)
2θ＝18.81±0.2° (4)
2θ＝19.81±0.2° (5)
2θ＝20.97±0.2° (6)
2θ＝21.81±0.2° (7)
2θ＝22.55±0.2° (8)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A，其特征在于，呈现特征官能团振动峰在约3432.62、2976.06、1598.34、1503.91、1488.43、1454.15、1330.31、1291.53、1225.03、1163.72、1146.65、1037.95、937.77、842.54、813.65、770.56、742.41、689.88中的一个或更多个波数(cm-1，±0.2％)下的IR光谱。
5.根据权利要求4所述的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A，其特征在于，呈现特征官能团振动峰在约3432.62、2976.06、1598.34、1503.91、1488.43、1454.15、1330.31、1291.53、1225.03、1163.72、1146.65、1037.95、937.77、842.54、813.65、770.56、742.41、689.88中的三个或更多个波数(cm-1，±0.2％)下的IR光谱。
6.根据权利要求1所述的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A，其特征在于，呈现吸热熔融峰开始于约69.1℃的DSC热谱图。
7.根据权利要求6所述的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A，其特征在于，所述1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A的熔点为69.1-71.1℃。
8.一种制备高纯度1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
1)将含有1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的反应液在50-90℃进行浓缩，移除部分溶剂，得到饱和浓缩液；
2)将饱和浓缩液在1-3小时内降至25-45℃，再向所述浓缩液中加入不良溶剂，搅拌下降至室温，结晶，分离后得到高纯度1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述溶剂包括芳烃和/或卤代烷烃；
优选地，所述芳烃包括甲苯和/或二甲苯；
优选地，所述卤代烷烃包括二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的任意一种或至少两种组合；
优选地，步骤1)中移除所述溶剂的30％-80％；
优选地，步骤2)中所述的不良溶剂包括C1-C6的醇；
优选地，步骤2)中所述的不良溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的任意一种或至少两种组合；
优选地，步骤2)中所述不良溶剂与所述饱和浓缩液的质量比为(0.2-10):1，优选(2-5):1；
优选地，所述分离的方法为：先离心，再过滤；
优选地，对所述过滤之后得到的固体进行干燥。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法制得的高纯度1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇，其特征在于，
所述高纯度1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇为权利要求1-7中任一项所述的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A。
11.权利要求1-7任一项所述的1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇的晶型A或根据权利要求8或9所述的制备方法制得的高纯度1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇在用于合成吡丙醚原药中的用途。
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| JPH0334951A (ja) * | 1989-06-30 | 1991-02-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | アルコール誘導体の製造法および分離取得方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 高永红等: "蚊蝇醚的合成方法改进" * |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210105 |