ES2967311T3 - Proceso para la preparación de ospemifeno - Google Patents

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Tatsuhiko Ueno
Takashi Toyota
Yuusuke Satou
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Abstract

Se proporciona un método para producir un derivado de trifenilbuteno. Un método para producir un compuesto mostrado por la fórmula (IV) (donde R1 tiene la misma definición que a continuación), caracterizado porque un compuesto mostrado por la fórmula (V) se hace reaccionar con un compuesto mostrado por la fórmula (VI) (donde R1 es hidrógeno o un alquilo sustituido o no sustituido) en presencia de 1) un cloruro de metal polivalente, 2) un agente reductor y 3) una sal de metal alcalino y/o fenol sustituido o no sustituido. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de ospemifeno
[Campo técnico]
Esta invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados de trifenilbuteno, más particularmente a un proceso para la preparación de ospemifeno, que es un modulador selectivo de estrógenos.
[Antecedentes de la técnica]
Los documentos de patente 1 a 5 divulgan un compuesto de fórmula (VII):
que es un modulador selectivo del receptor de estrógeno.
El documento de patente 1 describe el proceso para la preparación de ospemifeno, haciendo reaccionar 4-hidroxibenzofenona con 3-cloropropiofenona mediante la reacción de McMurry para obtener un compuesto representado por la Fórmula (II):
seguido de alquilación con el agente de alquilación representado por la Fórmula: X-(CH2)2-O-Pr, en donde X es Cl, Br, I, mesiloxi o tosiloxi, Pr es un grupo protector, para obtener un compuesto representado por la fórmula (IV):
seguido de desprotección para obtener ospemifeno, y de alquilación con un agente de alquilación representado por la Fórmula: X-(CH2)2-O-COOR, en donde X es Cl, Br, I, mesiloxi o tosiloxi, R es alquilo, para obtener un compuesto representado por la Fórmula (V):
seguido de reducción del éster para obtener ospemifeno.
El documento de patente 2 describe el proceso para la preparación de ospemifeno, haciendo reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (II):
en donde R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos -OH, cada R3a, R3b, R3c, R3d y R3e es independientemente H o -OH,
con un compuesto representado por la Fórmula (III):
en donde X es halo o -OH, cada R2a, R2b, R2c, R2d y R2e es independientemente H o -OF por reacción de McMurry. El documento de patente 3 describe el proceso para la preparación de ospemifeno, haciendo reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (Illa):
en donde Ra es C(O)-Rb, Rb es fenilo opcionalmente sustituido,
con 3-cloro-propiofenona mediante la reacción de McMurry para obtener un compuesto representado por la Fórmula (lVa):
seguido de
desprotección.
El documento de patente 4 describe el proceso para la preparación de ospemifeno, haciendo reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (III):
con haluro de fenilmagnesio para obtener un compuesto representado por la Fórmula (IV):
seguido de tratamiento con ácido clorhídrico para obtener un compuesto representado por la Fórmula (V):
seguido de desprotección.
El documento de patente 5 describe el proceso para la preparación de ospemifeno caracterizado por introducir un grupo perfluorofenilo.
El Esquema 1 en el documento no de patente 1 describe el proceso para la preparación de acetato de 2-(4-acetilfenil)etilo haciendo reaccionar 2-feniletanol con cloruro de acetilo en presencia de cloruro de aluminio. Sin embargo, el rendimiento de la reacción es del 50 % y bajo.
El documento no de patente 2 describe la adición de un alcohol en una reacción de Pinacol antes de que una reacción de McMurry pueda mejorar la diastereoselectividad.
El documento no de patente 3 describe que la adición de cloruro de metal alcalino a un reactivo de titanio puede mejorar la actividad del reactivo de titanio.
Sin embargo, los documentos de patente 1 a 5 o los documentos no de patente 1 a 3 no describen ni sugieren el proceso para la preparación de ospemifeno usando una reacción de acoplamiento de McMurry en presencia de una sal de metal alcalino y/o fenol sustituido o no sustituido, o usando una reacción reductora con borohidruro de sodio.
[Documentos de la técnica anterior]
Documentos de patente
[Documento de patente 1] WO2008/099059
[Documento de patente 2] WO2011/089385
[Documento de patente 3] WO2014/060640
[Documento de patente 4] WO2014/060639
[Documento de patente 5] Publicación de solicitud china CN10324214
Documentos no de patente
[Documento no de patente 1] Síntesis (1993) 1261-1265
[Documento no de patente 2] Journal of the American Chemical Society 1996, 118, 5932-5937 [Documento no de patente 3] Tetrahedron 64 (2008) 7225-7233
[Divulgación de la invención]
[Problemas a resolver por la invención]
El propósito de la presente invención es proporcionar un proceso novedoso y útil para preparar el derivado de trifenilbuteno representado por la Fórmula (VII), también conocido como ospemifeno.
[Medios para resolver el problema]
El ejemplo 1 en el documento de patente 1 describe el proceso para la preparación de 4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenol mediante la reacción de McMurry de 4-hidroxibenzofenona con 3-cloro-propiofenona. Pero el rendimiento del proceso es bajo a pesar de la falta de una etapa de purificación. Además, es difícil obtener un producto con una pureza elevada.
De manera adicional, como los ésteres obtenidos mediante el método descrito en el ejemplo 6 son productos intermedios oleosos, no se prefiere su uso en el proceso comercial. Además, el proceso para la preparación descrito en el Ejemplo 7 describe el proceso para la preparación de ospemifeno, reduciendo el éster etílico del ácido [4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)-fenoxiacético con hidruro de litio y aluminio. El rendimiento del proceso para la preparación es bajo. Además se utiliza hidruro de litio y aluminio, que es más explosivo.
Los ejemplos 1A y 1B en el documento de patente 2 describen el proceso para la preparación de ospemifeno mediante la reacción de McMurry de 4-(2-hidroxietoxi)benzofenona con 3-cloropropiofenona. Pero el rendimiento del proceso es bajo a pesar de la falta de una etapa de purificación. Además, su rendimiento es peor que el de la presente invención.
Los ejemplos 8 y 9 en el documento de patente 3 describen el proceso para la preparación de benzoato de 2-(4-benzoil-fenoxi)etilo. Su rendimiento es peor que el de la presente invención.
El Ejemplo 10 describe el proceso para la preparación de benzoato de (Z-)-2-(4-(4-cloro-1,2 difenil-but-1-il)fenoxi)etilo mediante la reacción de McMurry de 2-(4-benzoilfenoxi)benzoato de etilo con 3-cloropropiofenona. Su rendimiento es peor que el de la presente invención.
Igualmente, el ejemplo 11 describe el proceso para la preparación de ospemifeno, reduciendo benzoato de (Z)-2-(4-(4-cloro- 1,2-difenil-but-1-il)fenoxi)etilo con hidruro de litio y aluminio. Pero el rendimiento del proceso para la preparación es bajo. Además se utiliza hidruro de litio y aluminio que es explosivo.
Los presentes inventores han encontrado un proceso para la preparación de derivados de trifenilbuteno de fórmula (VII) y su intermedio. A diferencia de los procesos anteriores, el proceso divulgado tiene un buen rendimiento sin el uso de un reactivo explosivo. Por consiguiente, el COGS (costo de bienes vendidos) de la presente invención es excelente, haciendo que la presente invención sea adecuada para uso industrial. Adicionalmente, un compuesto de fórmula (X') es un compuesto útil como intermedio. Un compuesto de fórmula (VII) se puede preparar eficazmente a través del intermedio.
Dicho esto, la presente invención se refiere específicamente a un proceso para la preparación de un compuesto representado por la fórmula (VII):
caracterizado por hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (X'):
con borohidruro de sodio.
En algunas realizaciones, la cantidad de borohidruro de sodio es de 1 mol a 5 equivalentes molares con respecto al compuesto de Fórmula (X').
En algunas realizaciones, el disolvente es uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, ferc-butanol, n-butanol, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetoamida, N-metil pirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, tolueno, ciclopentil metil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano y dimetilsulfóxido.
En algunas realizaciones, el disolvente es preferentemente un disolvente polar. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el disolvente es uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, ferc-butanol, n-butanol, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetoamida, N-metil pirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, ciclopentil metil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano y dimetilsulfóxido. En otras realizaciones, el disolvente es preferentemente una mezcla de tetrahidrofurano y metanol.
La presente divulgación describe además los siguientes elementos (no de acuerdo con la invención tal como se reivindica):
(1) Un proceso para la preparación de un compuesto representado por la Fórmula (I):
caracterizado por hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (II):
con un compuesto representado por la Fórmula (III):
en donde X es halógeno,
en presencia de un ácido de Lewis.
(2) El proceso para la preparación de lo anterior (1), en donde el ácido de Lewis es un cloruro de aluminio, cloruro de titanio (IV), cloruro de estaño (IV) o trifluoruro de boro.
(3) El proceso para la preparación del punto (1) anterior, en donde el ácido de Lewis es un cloruro de aluminio. (4) El proceso para la preparación de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (3) anteriores, en donde X es cloruro.
(5) Un proceso para la preparación de un compuesto representado por la Fórmula (IV):
en donde R1 es hidrógeno o un alquilo sustituido o no sustituido,
caracterizado por hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (V):
con un compuesto representado por la Fórmula (VI):
en donde R1 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente,
en presencia de
1) un cloruro metálico polivalente,
2) un agente reductor y
3) una sal de metal alcalino y/o un fenol sustituido o no sustituido.
(6) El proceso para la preparación del punto (5) anterior, en donde la sal de metal alcalino es cloruro de potasio. (7) El proceso para la preparación de los puntos (5) o (6) anteriores, en donde el sustituyente del fenol sustituido es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoruro, cloruro, bromuro, ciano, trifluorometilo, hidroxi y nitro.
(8) El proceso para la preparación de los puntos (5) o (6) anteriores, caracterizado por la reacción en presencia de ortoclorofenol.
(9) El proceso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (5) a (8) anteriores, en donde el cloruro metálico polivalente es un compuesto de cloruro de titanio.
(10) El proceso para la preparación del punto (9) anterior, en donde el cloruro metálico polivalente es cloruro de titanio (IV).
(11) El proceso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (5) a (10) anteriores, en donde el agente reductor es zinc, cobre, litio, magnesio, aluminio, hidruro de litio y aluminio o trimetilamina.
(12) El proceso para la preparación del punto (11) anterior, en donde el agente reductor es zinc.
(13) El proceso de acuerdo con cualquiera de los puntos (5) a (12), caracterizado por reaccionar en el disolvente que comprende 2-metiltetrahidrofurano.
(14) El proceso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (5) a (12) anteriores, caracterizado por reaccionar en la mezcla de disolventes que comprende 2-metiltetrahidrofurano y tolueno.
(15) El proceso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (5) a (14) anteriores, en donde R1 es hidrógeno. (16) El proceso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (5) a (14) anteriores, en donde R1 es un alquilo sustituido, y dicho alquilo sustituido es un grupo representado por la Fórmula: - CH2CH2OR2, en donde R2 es hidrógeno o un grupo protector.
(17) El proceso para la preparación del punto (16) anterior, en donde R2 es benzoílo.
(18) El proceso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (5) a (14), (16) y (17) anteriores, que comprende preparar el compuesto representado por la Fórmula (VI-1):
mediante el proceso descrito en cualquiera de los puntos (1) a (4) anteriores.
(19) Un proceso para la purificación de un producto bruto que contiene un compuesto representado por la Fórmula (IV):
en donde R1 tiene el mismo significado que se define en el punto (5) anterior,
caracterizado por purificar dicho compuesto con la mezcla de disolventes que comprende metanol/agua = 4/2 -4/1.
(20) Un proceso para la preparación de un compuesto representado por la Fórmula (IV):
en donde R1 es hidrógeno o un alquilo sustituido o no sustituido,
caracterizado por hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (V):
con un compuesto representado por la Fórmula (VI):
en donde R1 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente,
en presencia de 1) un cloruro metálico polivalente, y 2) un agente reductor, purificando a continuación el compuesto obtenido con una mezcla de disolventes que comprende metanol/agua = 4/2 - 4/1.
(21) Un proceso para la preparación de un compuesto representado por la Fórmula (VII):
caracterizado por hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (X):
en donde R3 es un alquilo sustituido o no sustituido o un carbociclilo aromático sustituido o no sustituido, con un borohidruro de sodio.
(22) El proceso para la preparación del punto (21) anterior, en donde R3 es un alquilo sustituido o no sustituido. (23) El proceso para la preparación de un compuesto representado por la Fórmula (VII):
que comprende un proceso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (5) a (18) anteriores.
(24) Un compuesto representado por la Fórmula (X'):
(25) Un cristal del compuesto representado por la Fórmula (X'):
en el punto (24) anterior.
(26) El cristal de un compuesto del punto (25) anterior, en donde los valores de 20 de la difracción de rayos X en polvo tienen un valor 20 de 18,0°± 0,2°, 21,6° ± 0,2°, 22,1° ± 0,2°, 23,9°± 0,2° y 25,6° ± 0,2° grados.
(27) El cristal de un compuesto del punto (25) anterior, en donde los valores de 20 de la difracción de rayos X en polvo tienen un valor 20 de 8,8°± 0,2°, 18,0° ± 0,2°, 21,6° ± 0,2°, 22,1° ± 0,2°, 23,9° ± 0,2°, 25,6° ± 0,2° y 26,4 ± 0,2° grados.
(28) El cristal de un compuesto del punto 25, caracterizado por un espectro de difracción de rayos X en polvo sustancialmente constante en la FIG. 1.
[Efecto de la invención]
Se puede utilizar un proceso para la preparación de la presente invención para preparar ospemifeno de forma eficaz.
[Modo de llevar a cabo la invención]
En lo sucesivo, se explicarán los significados de los términos utilizados en la presente memoria descriptiva. "Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor y cloro.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, e incluye alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y similares. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo y similares.
Ejemplos preferidos de "alquilo" para R1 incluyen etilo.
"Carbociclilo aromático" incluye grupos carbocíclicos aromáticos monocíclicos o policíclicos y grupos en donde dicho anillo carbocíclico aromático monocíclico o policíclico está condensado con uno o dos anillos adicionales de 3 a 8 miembros. Ejemplos específicos del grupo carbocíclico aromático monocíclico o policíclico incluyen fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo. En particular, fenilo es preferido.
Ejemplos específicos del anillo que se condensará con el grupo carbocíclico aromático monocíclico o policíclico incluyen carbociclos no aromáticos tales como anillos de cicloalcano (por ejemplo: anillo de ciclohexano, anillo de ciclopentano, etc.), anillos de cicloalqueno (por ejemplo: anillo de ciclohexeno, anillo de ciclopenteno, etc.), y heterociclos no aromáticos (por ejemplo: anillo de piperidina, anillo de piperazina, anillo de morfolina, etc.). El carbociclilo aromático monocíclico o policíclico debería participar en la unión de dicho anillo condensado.
Ejemplos de grupos carbocíclicos aromáticos incluyen los siguientes grupos.
Estos grupos pueden tener un sustituyente en cualquier posición posible.
Ejemplos del grupo sustituyente para "alquilo sustituido" o "carbociclilo aromático sustituido" incluyen halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, nitroso, ciano, azido, formulo, amino, carboxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo no aromático, carbociclilo aromático, heterociclilo aromático, heterociclilo no aromático, carbamoílo sustituido, sulfamoílo sustituido, amidino sustituido, un grupo de fórmula: -O-Rx, un grupo de fórmula: -O-C(=O)-Rx, un grupo de fórmula: -C(=O)-Rx, un grupo de fórmula: - C(=O)-O-Rx, un grupo de fórmula: -SRX o un grupo de fórmula: -SO2 -Rx en donde Rx es alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo no aromático, carbociclilo aromático, heterociclilo aromático, heterociclilo no aromático, carbamoílo, sulfamoílo o amidino. Uno o más de estos sustituyentes pueden aparecer en cualquier posición sustituible.
Ejemplos del sustituyente de "alquilo sustituido" en R1 incluyen, por ejemplo, hidroxi, alquiloxi, (hidroxialquiloxi, fenilalquiloxi, etc.), carbocicliloxi no aromático (tetrahidropiraniloxi, etc.), alquilcarboniloxi (metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, etc.), carbociclilcarboniloxi aromático (fenilcarboniloxi, etc.), acilo (acetilo, tricloroacetilo, benzoílo, etc.), alquiloxicarbonilo (t-butoxicarbonilo, etc.), alquilsulfonilo (metanosulfonilo, etc.), alquiloxialquilo (metoximetilo, etc.), trialquilsililo (t-butildimetilsililo, etc.) y similares. Hidroxi, alquiloxi, carbocicliloxi no aromático, alquilcarboniloxi, carbociclilcarboniloxi aromáticos y similares son preferidos.
Los ejemplos de sal incluyen sales con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido ptoluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido cítrico y similares.
Ejemplos de solvatos incluyen un hidrato, un solvato de alcohol y similares que incluyen un compuesto o su sal. Ejemplos de solvato son 1 hidrato, 2 hidratos, 1 solvato de alcohol, 2 alcoholes, un solvato de un compuesto o su sal.
"Cloruro metálico polivalente" significa un compuesto en el cual un ion metálico que tiene una valencia iónica de 2 o más está unido iónicamente con un ion cloruro. Cloruro de titanio (p. ej., tetracloruro de titanio, tricloruro de titanio, etc.), cloruro de aluminio y similares son preferidos. Es especialmente preferido el tetracloruro de titanio.
Ejemplos de "grupo protector" para R2 incluyen el grupo protector hidroxi. Se prefiere un alquilcarbonilo sustituido o no sustituido o un carbociclilcarbonilo aromático sustituido o no sustituido. Además son preferidos alquilcarbonilo o fenilcarbonilo, es especialmente preferido metilcarbonilo.
La reacción de un compuesto con un compuesto incluye la reacción de la sal de cada compuesto o solvato del mismo en la presente descripción.
El proceso divulgado en el presente documento (no de acuerdo con la invención como se reivindica) se puede realizar de la siguiente manera:
Etapa 1
En donde X es halógeno.
El Compuesto (I) se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto (II) con el Compuesto (III) en presencia de un ácido de Lewis en un disolvente.
Un ácido de Lewis no está limitado siempre que actúe eficazmente en el proceso anterior. Se puede utilizar un cloruro de aluminio, cloruro de titanio (IV), cloruro de estaño (IV) o trifluoruro de boro. Los ejemplos preferidos incluyen un cloruro de aluminio.
La cantidad de ácido de Lewis puede ser de 2 moles a 5 equivalentes molares, preferentemente de 2 moles a 3 equivalentes molares del Compuesto (II).
La cantidad de Compuesto (III) puede ser de 1 mol a 5 equivalentes molares, preferentemente de 2 moles a 3 equivalentes molares del Compuesto (II).
Un disolvente no está limitado siempre que actúe eficazmente en el proceso anterior. Los ejemplos de un disolvente incluyen diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano y similares. El disolvente preferido incluye diclorometano.
La temperatura para tal reacción no está limitada, pero normalmente puede ser de aproximadamente 0 a 100 °C y preferentemente a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción no está limitado, pero normalmente se puede realizar durante 0,5 a 20 horas y preferentemente de 1 a 5 hora(s).
Etapa 2
En donde R1 es hidrógeno o un alquilo sustituido o no sustituido.
El Compuesto (IV) se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto (VI) con el Compuesto (V) en presencia de 1) un cloruro de metal polivalente, 2) un agente reductor y 3) una sal de metal alcalino y/o un fenol sustituido o no sustituido en un disolvente.
Un cloruro metálico polivalente no está limitado siempre que actúe eficazmente en el proceso anterior. Los ejemplos preferidos del cloruro metálico polivalente incluyen cloruro de titanio (por ejemplo, cloruro de titanio (IV), cloruro de titanio (III) y similares), cloruro de aluminio y similares. Los ejemplos especialmente preferidos incluyen cloruro de titanio (IV).
La cantidad de cloruro metálico polivalente puede ser de 2 a 10 equivalentes molares, preferentemente de 2 a 5 equivalentes molares del Compuesto (VI).
Los ejemplos del agente reductor incluyen zinc, cobre, litio, magnesio, aluminio, hidruro de litio, aluminio, hierro, magnesio, trietilamina y similares. Los ejemplos especialmente preferidos incluyen zinc.
La cantidad del agente reductor puede ser de 1 a 10 equivalentes molares, preferentemente de 3 a 5 equivalentes molares del Compuesto (VI).
Los ejemplos de sal de metal alcalino incluyen metales de alquilo fluorados (p. ej., fluoruro de litio, fluoruro de sodio, fluoruro de potasio, fluoruro de rubidio, fluoruro de cesio, etc.), cloruros de metales alcalinos (por ejemplo, cloruro de litio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de rubidio, cloruro de cesio, etc.), bromuro de metal alcalino (por ejemplo, bromuro de litio, bromuro de sodio, bromuro de potasio, bromuro de rubidio, bromuro de cesio, etc.), yoduro de metal alcalino (por ejemplo, yoduro de litio, yoduro de sodio, yoduro de potasio, rubidio y yoduro de cesio, etc.) y similares. Los ejemplos preferidos incluyen el cloruro de metal alcalino (p. ej., cloruro de litio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de rubidio, cloruro de cesio, etc.) y similares. Los ejemplos especialmente preferidos incluyen cloruro de potasio.
La cantidad de sal de metal alcalino puede ser de 1 a 10 equivalentes molares, preferentemente de 2 a 3 equivalentes molares del Compuesto (VI).
Ejemplos de fenol sustituido o no sustituido incluyen fenol o fenol sustituido con hidroxi o un grupo aceptor de electrones (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, trifluorometilo, nitro y similares).
Los ejemplos preferidos incluyen fenol o fenol sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor; cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, trifluorometilo y nitro. El ortoclorofenol y el 2,4,6-triclorofenol y similares son los más preferidos. Se prefiere especialmente el ortoclorofenol.
Un disolvente no está limitado siempre que actúe eficazmente en el proceso anterior. Ejemplos de disolventes incluyen 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano y similares. El disolvente preferido incluye 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, tolueno y similares. El disolvente especialmente preferido incluye 2-metiltetrahidrofurano. Se puede utilizar un disolvente único o una mezcla de disolventes.
La temperatura para tal reacción no está limitada, pero normalmente puede ser de aproximadamente 0 a 100 °C y preferentemente de aproximadamente 50 a 80 °C.
El tiempo de reacción no está limitado, pero normalmente se puede realizar durante 0,5 a 12 horas y preferentemente 0,5 a 6 hora(s).
Etapa 3
en donde R2' es un grupo protector.
El Compuesto (VII) se puede obtener hidrolizando el Compuesto (IV') en presencia de una base.
Una base no está limitada siempre que actúe eficazmente en el proceso anterior. Los ejemplos de base incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de cesio y similares. Los ejemplos preferidos incluyen hidróxido de sodio.
La cantidad de base puede ser de 1 a 5 equivalentes molares, preferentemente de 1 a 3 moles en comparación con equivalentes del Compuesto (IV').
Un disolvente no está limitado siempre que actúe eficazmente en el proceso anterior. Se puede usar uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en tetrahidrofurano, metanol, etanol, agua y similares. El disolvente preferido incluye la mezcla de disolventes de tetrahidrofurano y metanol. El disolvente se puede utilizar como un disolvente de dos fases con agua o disolvente hidratado, si fuera necesario.
La temperatura para tal reacción no está limitada, pero normalmente puede ser de aproximadamente 0 a 50 °C y preferentemente a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción no está limitado, pero normalmente se puede realizar durante 0,5 a 12 horas y preferentemente de 1 a 5 hora(s).
Etapa 2
en donde R3 es un alquilo sustituido o no sustituido o un carbociclilo aromático sustituido o no sustituido.
El Compuesto (VII) se puede obtener reduciendo el Compuesto (X) con borohidruro de sodio.
La cantidad del borohidruro de sodio puede ser de 1 mol a 5 equivalentes molares con respecto al Compuesto (X). Un disolvente no está limitado siempre que actúe eficazmente en el proceso anterior. Se puede usar uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, ferc-butanol, nbutanol, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetoamida, N-metil pirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, tolueno, ciclopentil metil éter, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido y similares. El disolvente se puede utilizar como un disolvente de dos fases con agua o disolvente hidratado, si fuera necesario. El disolvente preferido incluye disolvente polar.
Los ejemplos de disolventes polares incluyen uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, ferc-butanol, n-butanol, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetoamida, N-metil pirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, ciclopentil metil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetilsulfóxido y similares. El disolvente especialmente preferido incluye la mezcla de disolventes de tetrahidrofurano y metanol.
La temperatura para tal reacción no está limitada, pero normalmente puede ser de aproximadamente 0 a 100 °C y preferentemente de 0 °C a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción no está limitado, pero normalmente se puede realizar durante 0,5 a 24 horas y preferentemente de 1 a 10 hora(s).
Ejemplo 1 (no de acuerdo con la invención según se reivindica)
La preparación de ospemifeno (Compuesto 2)
Etapa 1
Se añadió gota a gota una solución de 2-fenoxietanol (5,53 g, 40 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) a una suspensión de cloruro de aluminio (14,1 g, 100 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) enfriando con hielo en una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. A continuación, se añadió gota a gota una solución de cloruro de benzoílo (13,3 g, 100 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) durante 5 minutos y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo (100 g), se añadió ácido clorhídrico concentrado (20 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de metileno (20 ml) y la mezcla se extrajo dos veces. La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa al 10 % de carbonato potásico (50 ml) y a continuación con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (20 ml) y se combinaron todas las capas orgánicas. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite rosa pálido (20 g). El aceite se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y a continuación se añadió hexano (40 ml). A la solución se le añadieron cristales semilla A (aproximadamente 3 mg) y la solución se agitó durante 5 minutos. A continuación, se añadió gota a gota hexano (40 ml) a la solución durante 30 minutos. El sólido precipitado se filtró, se lavó con el filtrado, a continuación hexano - acetato de etilo (19:1) dos veces. El sólido precipitado se secó para producir el Compuesto 1 (12,3 g, rendimiento: 88,4 %) en forma de un sólido blanco. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo). El sólido blanco obtenido se disolvió en acetato de etilo (3 ml) y, a continuación, se añadió gota a gota hexano (27 ml) a la solución. El sólido precipitado se filtró, a continuación se lavó con hexano - acetato de etilo (19:1) dos veces para producir el Compuesto 1 (1,11 g, rendimiento: 8,0 %) en forma de un sólido blanco. Rendimiento total: 13,4 gramos, (96,4 %)
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,41 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,71 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42-7,50 (m, 4H), 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 7,1 Hz, 2H).
La preparación de cristales semilla A
Se añadió gota a gota una solución de cloruro de benzoílo (16,9 g, 120 mmol) a una suspensión de cloruro de aluminio (26,7 g, 200 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) enfriando con hielo en una atmósfera de nitrógeno durante 3 minutos, a continuación se añadió gota a gota a la mezcla 2-fenoxietanol (5,53 g, 40 mmol) durante 3 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 100 minutos. A continuación, se añadió cloruro de benzoílo (5,62 g, 40 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos y a reflujo durante 130 minutos. Se añadió cloruro de benzoílo (5,62 g, 40 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 120 minutos. La mezcla se vertió en hielo (200 g) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (20 ml).
La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se separó. La capa acuosa se extrajo nuevamente con cloruro de metileno (50 ml). La capa orgánica se lavó con una mezcla de una solución de agua (50 ml), una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml) y una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 mol/l (100 ml). La capa orgánica se lavó de nuevo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener un aceite de color amarillo.
Se purificó 1/10 del aceite mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo). El aceite obtenido se cristalizó con hexano - acetato de etilo (17:3) (10 ml). El sólido precipitado se filtró y se lavó con hexano - acetato de etilo (17:3) (2 ml).
El sólido precipitado se secó para producir cristales semilla A del Compuesto 1 (1,24 g, rendimiento: 8,95 %) en forma de un sólido de color blanco.
Se disolvió 9/10 del aceite en acetato de etilo (27 ml) y hexano (64 ml). A continuación, los cristales semilla A, preparados anteriormente, se añadieron para dar el precipitado. Se añadió hexano (64 ml). El precipitado se filtró, se lavó con el filtrado, a continuación se lavó con hexano - acetato de etilo (17:3). El sólido resultante se secó para producir el Compuesto 1 (12,3 g, rendimiento: 88,4 %) en forma de un sólido blanco. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un aceite de color amarillo. El aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el Compuesto 1 en forma de un sólido blanco (3,03 g, rendimiento 21,9 %).
Etapa 2-1 La preparación del Compuesto 2 (ospemifeno)
Se añadió tetracloruro de titanio (6,54 ml, 20 mmol) a la mezcla desgasificada de tolueno (26 ml) y 2-metil tetrahidrofurano (21 ml) por debajo de 13 °C en atmósfera de N2 y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos. La solución obtenida fue el Líquido A.
Se añadió una solución de ortoclorofenol (7,71 g, 60 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (26 ml) a la suspensión del Compuesto 1 (10,4 g, 30 mmol), zinc (7,85 g, 120 mmol), cloruro de potasio (8,95 g, 120 mmol) y 3-cloropropiofenona (5,06 g, 30 mmol) en tolueno (26 ml). La suspensión se desgasificó tres veces.
A continuación se añadió gota a gota el líquido A a la suspensión por debajo de 11 °C y se lavó con 2metiltetrahidrofurano (5 ml). La suspensión se desgasificó nuevamente tres veces. La suspensión se calentó de 0 a 70 °C durante 45 minutos y la suspensión se agitó a 70 °C durante 60 minutos. La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió tolueno (25 ml) a la suspensión. Se añadieron agua (100 ml) y ácido clorhídrico concentrado (100 ml) enfriando con hielo y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con tolueno (25 ml) dos veces y la capa orgánica se lavó con agua (50 ml), solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/l (100 ml), agua (50 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener un producto bruto oleoso de color amarillo (aproximadamente 16 g).
El producto bruto oleoso obtenido se disolvió en tetrahidrofurano-metanol (1:1, 80 ml) y, a continuación, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/l (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua - cloruro de sodio acuoso saturado (5:1, 90 ml) y la mezcla se extrajo con tolueno (100 ml y 50 ml) dos veces. La capa orgánica se lavó con agua - cloruro de sodio acuoso saturado (5:1, 90 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron para obtener una solución (244 g) que contenía el producto bruto.
Se evaporó a presión reducida 1/30 de la solución que contenía el producto bruto obtenido y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos-acetato de etilo) para obtener el Compuesto 2 (249 mg, pureza 99,5 %, 66 % en términos de rendimiento,Z E= 4,2:1).
Se evaporó a presión reducida 29/30 de la solución que contenía el producto bruto y se añadió metanol (50 ml) al residuo. Se evaporó la mezcla a presión reducida hasta obtenerse un aceite (13,5 g). El aceite se disolvió en metanol (57 ml). La mezcla se llevó a 50 °C y se añadió agua (14,2 ml). La mezcla se calentó a 40 °C durante 30 minutos. (Cuando la temperatura de la solución era de 40 °C, se agregaron los cristales semilla A). Y, a continuación, la mezcla se enfrió a 15 °C durante 60 minutos y se agitó a esa temperatura durante 60 minutos. El precipitado se filtró, se lavó con el filtrado, después con metanol - agua (3:1, 3 ml) dos veces y metanol - agua (3:1, 2 ml). El sólido obtenido se secó calentando a presión reducida para obtener ospemifeno en forma de un sólido blanco (8,4 g,Z:E= 11,6:1). El ospemifeno obtenido se disolvió en metanol (44 ml) a 50 °C y se añadió gota a gota agua (11 ml) a la mezcla. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente durante 60 minutos y se dejó reposar durante 14 horas. La mezcla se agitó a 15 °C durante 30 minutos y se filtró. El sólido resultante se lavó con el filtrado, y a continuación con metanol - agua (2:1, 4 ml) tres veces. El sólido obtenido se secó calentando a presión reducida para obtener ospemifeno en forma de un sólido blanco (9,1 g,Z:E= 53,5:1). El ospemifeno obtenido se disolvió en metanol (44 ml) a 58 °C y, a continuación, se añadió gota a gota agua (11 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente a 15 °C durante 30 minutos. El precipitado se filtró, se lavó con el filtrado, a continuación se lavó con metanol - agua (2:1, 5 ml) dos veces. El sólido obtenido se secó calentando a presión reducida para obtener ospemifeno en forma de un sólido blanco (4,90 g, rendimiento: 45 %,Z:E= 341:1).
Etapa 2-2 La preparación del Compuesto 2 (ospemifeno)
El 2-metiltetrahidrofurano (15 ml) se desgasificó con nitrógeno tres veces, se añadió tetracloruro de titanio (2,2 ml, 20 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos. La solución obtenida fue el Líquido A.
La suspensión del Compuesto 1 (3,46 g, 10 mmol), zinc (2,62 g, 40 mmol), cloruro de potasio (2,98 g, 40 mmol), 3-cloropropiofenona (1,69 g, 10 mmol) y ortoclorofenol (2,57 g, 20 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (17,5 ml) se desgasificó con nitrógeno tres veces. A continuación se añadió gota a gota el líquido A a la suspensión por debajo de 11 °C y se lavó con 2-metiltetrahidrofurano (2,5 ml). La suspensión se desgasificó nuevamente tres veces con nitrógeno. La suspensión se calentó de 0 a 70 °C durante 45 minutos y se agitó a 70 °C durante 50 minutos. La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió tolueno (35 ml) a la suspensión. Se añadieron agua (40 ml) y ácido clorhídrico concentrado (40 ml) enfriando con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente.
La mezcla se extrajo con tolueno (25 ml) dos veces y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml), solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/l (40 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml).
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener un producto bruto oleoso de color amarillo.
El producto bruto obtenido se disolvió en tetrahidrofurano-metanol (1:1, 30 ml) y, a continuación, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/l (12,5 ml) por debajo de 10 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se añadió agua - cloruro de sodio acuoso saturado (5:1, 30 ml) y la mezcla se extrajo con tolueno (35 ml y 25 ml) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua - cloruro de sodio acuoso saturado (5:1, 30 ml) y se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml).
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida.
El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el Compuesto 2 (2,62 g, pureza: 99,1 %, rendimiento: 69 %,Z:E= 4,7:1).
Etapa 2-3 La preparación del Compuesto 2 (ospemifeno)
En las etapas 2-2 anteriores, el Compuesto 2 se obtuvo usando fenol (2,0 eq), en lugar de cloruro de potasio (4,0 eq) y ortoclorofenol (2,0 eq), (rendimiento: 59 %,Z:E= 4,6:1). Además de los reactivos anteriores, se llevó a cabo el mismo proceso que las etapas 2-2 anteriores.
Etapa 2-4 La preparación del Compuesto 2 (ospemifeno)
En las etapas 2-2 anteriores, El Compuesto 2 se obtuvo usando ortoclorofenol (2,0 eq), en lugar de cloruro de potasio (4,0 eq) y ortoclorofenol (2,0 eq), (rendimiento: 67 %,Z:E= 4,6:1). Además de los reactivos anteriores, se llevó a cabo el mismo proceso que las etapas 2-2 anteriores.
Etapa 2-5 La preparación del Compuesto 2 (ospemifeno)
En las etapas 2-2 anteriores, el Compuesto 2 se obtuvo usando la mezcla de 2-metiltetrahidrofurano y tolueno (2-metiltetrahidrofurano:tolueno = 1:1), en lugar de 2-metiltetrahidrofurano, (rendimiento: 68%,Z:E= 4,3:1). Aparte del disolvente anterior, se llevó a cabo el mismo proceso que las etapas 2-2 anteriores.
Etapa 2-6 La preparación del Compuesto 2 (ospemifeno)
En las etapas 2-2 anteriores, el Compuesto 2 se obtuvo usando 2, 4, 6-triclorofenol (2,0 eq), en lugar de cloruro de potasio (4,0 eq) y ortoclorofenol (2,0 eq), (rendimiento: 64 %,Z:E= 4,8:1). Además de los reactivos anteriores, se llevó a cabo el mismo proceso que las etapas 2-2 anteriores.
Etapa 2-7 La preparación del Compuesto 2 (ospemifeno)
En las etapas 2-2 anteriores, El Compuesto 2 se obtuvo usando paraclorofenol (2,0 eq), en lugar de cloruro de potasio (4,0 eq) y ortoclorofenol (2,0 eq), (rendimiento: 61 %,Z:E= 4,8:1). Además de los reactivos anteriores, se llevó a cabo el mismo proceso que las etapas 2-2 anteriores.
Ejemplo 2
La preparación de ospemifeno 2
Etapa 1-1 La preparación del Compuesto 5
El Compuesto 3 (2,97 g, 15 mmol), el Compuesto 4 (2,53 g, 15 mmol), zinc (3,73 g, 57 mmol) y cloruro de potasio (4,25 g, 57 mmol) se añadieron a 2-metiltetrahidrofurano (15 ml). La mezcla se desgasificó con nitrógeno cinco veces.
Se añadió tetracloruro de titanio (3,14 ml, 28,5 mmol) durante 30 minutos, a continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y a 50 °C durante 2 horas. Después de enfriar, se añadieron ácido clorhídrico concentrado (6,1 g) y agua (16 ml). Después de filtrar los materiales insolubles, el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida y se recogió una parte (331 mg) del residuo obtenido (7,18 g).
Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el Compuesto 5 (160 mg,Z:E= 5,7:1). Al resto se le añadió metanol-agua y, a continuación, las semillas obtenidas anteriormente se añadieron a la solución para dar un precipitado. El precipitado se filtró para obtener el Compuesto 5 (4,98 g, Valor cuantitativo: 69,2 %, Z:E = 5.7:1) en forma de un producto en bruto.
Etapa 1-2 La preparación del Compuesto 5
El Compuesto 3 (14,87 g, 75,0 mmol), el Compuesto 4 (12,65 g, 75 mmol) y zinc (18,64 g, 285 mmol) se añadieron a 2-metiltetrahidrofurano (149 ml). La mezcla se desgasificó con nitrógeno cinco veces. Se añadió tetracloruro de titanio (26,48 g, 140 mmol) durante aproximadamente 2 horas, a continuación, la mezcla se agitó durante 3 horas.
Después de enfriar, se añadieron ácido clorhídrico concentrado (30,34 g) y agua (80,01 g). Después de filtrar los materiales insolubles, el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua tres veces para obtener la capa orgánica (359,9 g). La capa orgánica se separó y se concentró una pequeña cantidad de disolvente (119,69 g) a presión reducida. Se añadió metanol al residuo obtenido. El disolvente se concentró a presión reducida de nuevo. Al residuo se le añadió metanol (33 ml)/agua (13,5 ml). El precipitado resultante se filtró para obtener el Compuesto 5 (4,599 g, Valor cuantitativo: 46,6 %,Z:E= 19:1) en forma de un producto en bruto.
Etapa 2-1 La preparación del Compuesto 6
El producto en bruto del Compuesto 5 (4,98 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (25 ml) y bromoacetato de 2-metilo (1,69 ml, 17,9 mmol) y se añadió carbonato de potasio (3,08 g, 22,31 mmol) a la mezcla. , La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el Compuesto 6 en forma de un producto en bruto.
RMN de 1H (CDCh) 8: 2,92 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
Etapa 2-2 La preparación del Compuesto 6
El Compuesto 5 (200 mg, 0,597 mmol, Z: = 20:1) se disolvió en N,N-dimetilformamida (1 ml), bromoacetato de 2-metilo (67,8 |jl, 0,717 mmol) y se añadió a la mezcla carbonato de potasio (99 mg, 0,717 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el Compuesto 6 (243 mg, Z:E = 20:1).
RMN de 1 H (CDCla) 8: 2,92 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,08-7,43 (m, 10H).
Medición de patrones de difracción de rayos X en polvo
Las difracciones de rayos X en polvo de los cristales obtenidos de cada ejemplo se midieron de acuerdo con un método de medición de difracción de rayos X en polvo descrito como procedimientos de prueba generales en la Farmacopea Japonesa. Las condiciones de medición se muestran a continuación.
(Dispositivo)
MiniFlex600 fabricado por Rigaku.
(Procedimientos operativos)
Las muestras se midieron en las siguientes condiciones.
Método de medición: Método de reflexión
Tipo de fuente de luz: Tubo de Cu
Longitudes de onda utilizadas: Radiación CuKa
Corrientes de tubo: 15 mA
Tensión del tubo: 40 Kv
Placas de muestra: placa de muestra no reflectante, Silicio
Velocidad de barrido: 20.000°/minuto
Intervalo de barrido: 4.000 - 40.0000°
Anchura de la muestra: 0,0200°
El cristal se caracteriza por el valor de cada ángulo de difracción o intervalo de superficie (dsin0 = nA: n es un número entero, d es el intervalo de superficie (unidad: angstrom), 0 es el ángulo de difracción (unidad: se refiere al grado)).
Los resultados de la difracción de rayos X en polvo se muestran en la Tabla 1 y la Figura 1. Ángulo máximo principal de difracción: 20 = 18,0° ± 0,2°, 21,6° ± 0,2°, 22,1° ± 0,2°, 23,9° ± 0,2° y 25,6° ± 0,2°
Tabla 1
Etapa 3-1 La preparación del Compuesto 2 (ospemifeno)
El producto en bruto del Compuesto 6 (6,05 g) se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (30 ml). Se añadió a la mezcla borohidruro de sodio (1,13 g, 29,7 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico 1 mol/l a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida y se recogió una parte del residuo obtenido (8,06 g). Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el Compuesto 2 (142 mg,Z:E= 7,8:1). Al resto se añadió metanol-agua y las semillas obtenidas anteriormente se añadieron a la solución para dar un precipitado. El precipitado se filtró dos veces para obtener el Compuesto 2 (2,42 g).
Etapa 3-2 La preparación del Compuesto 2 (ospemifeno)
Se disolvió el compuesto 6 (100 mg, 0,246 mmol, Z:E = 20:1) en una mezcla de tetrahidrofurano (1 ml) y metanol (1 ml). Se añadió a la mezcla borohidruro de sodio (18,6 mg, 0,492 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 mol/l a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el Compuesto 2 (93 mg, cuant,Z:E= 20:1).
Etapa 3-3 La preparación del Compuesto 2 (ospemifeno)
El Compuesto 6 (13,08 g, 32,14 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (65,4 ml). A la solución se añadió borohidruro de sodio (2,43 g, 64,29 mmol). Se añadió metanol a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos adicionales. Se añadió a la mezcla 1 mol/l de ácido clorhídrico (78,5 ml) y, a continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua dos veces y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el Compuesto 2 (11,98 g,Z:E= 218:1) en forma de un producto en bruto. El producto en bruto se cristalizó en metanol - agua y el sólido precipitado se filtró dos veces para obtener el compuesto 2 (10,97 g, solo Z).
[Aplicabilidad industrial]
El proceso de la presente invención permite la producción de ospemifeno y su intermedio con eficacia.
[Breve descripción de los dibujos]
La Fig. 1 muestra el patrón y el valor máximo de la difracción de rayos X en polvo para el cristal del compuesto obtenido en la Etapa 2-1 del Ejemplo 2. El eje vertical representa la intensidad y el horizontal muestra el ángulo de difracción [20, unidad: [°].

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación de un compuesto representado por la fórmula (VII):
    caracterizado porhacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (X'):
    con borohidruro de sodio.
  2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de borohidruro de sodio es de 1 mol a 5 equivalentes molares con respecto al compuesto de Fórmula (X').
  3. 3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el disolvente es uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, ferc-butanol, nbutanol, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetoamida, N-metil pirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, tolueno, ciclopentil metil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano y dimetilsulfóxido.
  4. 4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el disolvente es un disolvente polar.
  5. 5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el disolvente es uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, ferc-butanol, n-butanol, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetoamida, N-metil pirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, ciclopentil metil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano y dimetilsulfóxido.
  6. 6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el disolvente es una mezcla de tetrahidrofurano y metanol.
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