JP2018043952A - 抗腫瘍薬およびこれを含む組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】比較的単純な構造を有する抗腫瘍性を示す化合物を提供することを目的とする。
【解決手段】
一般式（ｄ）：
【化１】
（式中、ＸはＣまたはＮであり、Ｙは電子吸引基であり、ｋは、ＸがＣのとき１〜５の整数であり、ＸがＮのとき１〜４の整数であり、Ｒ１は炭素数が１または２のアルキル基であり、ｍは、ＸがＣのとき０〜４の整数であり、ＸがＮのとき０〜３の整数であり、Ｒ２は炭素数が１〜４の直鎖または分岐アルキル基であり、ｎは０〜５の整数であり、Ａ−はカウンターアニオンである）で表されるジアリールヨードニウム塩を有効成分として含む、抗腫瘍薬。
【選択図】なし
【解決手段】
一般式（ｄ）：
【化１】
（式中、ＸはＣまたはＮであり、Ｙは電子吸引基であり、ｋは、ＸがＣのとき１〜５の整数であり、ＸがＮのとき１〜４の整数であり、Ｒ１は炭素数が１または２のアルキル基であり、ｍは、ＸがＣのとき０〜４の整数であり、ＸがＮのとき０〜３の整数であり、Ｒ２は炭素数が１〜４の直鎖または分岐アルキル基であり、ｎは０〜５の整数であり、Ａ−はカウンターアニオンである）で表されるジアリールヨードニウム塩を有効成分として含む、抗腫瘍薬。
【選択図】なし
Description
本発明はジアリールヨードニウム塩を有効成分として含む抗腫瘍薬およびこれを含む組成物に関する。
腫瘍による疾患は年々増加しており種々の治療薬が検討されている。しかし、一般に抗腫瘍性を示す化合物は構造が複雑であり合成が容易ではなかった。
ところで、ペンタフルオロスルファニル基（以下ＳＦ５基）は強力な電子求引性を示し、同時に高い脂溶性をもつことが知られており、当該基を有する化合物は産業的に有用な化合物として期待されている。当該基を他の化合物に導入するためにジアリールヨードニウム塩を用いる方法が知られている（特許文献１）。
ところで、ペンタフルオロスルファニル基（以下ＳＦ５基）は強力な電子求引性を示し、同時に高い脂溶性をもつことが知られており、当該基を有する化合物は産業的に有用な化合物として期待されている。当該基を他の化合物に導入するためにジアリールヨードニウム塩を用いる方法が知られている（特許文献１）。
比較的単純な構造を有する抗腫瘍性を示す化合物が得られれば抗腫瘍薬として極めて有用である。かかる事情を鑑み、本発明は比較的単純な構造を有する抗腫瘍性を示す化合物を提供することを目的とする。
発明者らは、通常は他の化合物の合成に使用する試薬であるジアリールヨードニウム塩について抗腫瘍性を検討したところ、特定のジアリールヨードニウム塩が抗腫瘍性を有することを予想外に見出し、本発明を完成した。すなわち、前記課題は以下の本発明により解決される。
（１）後述する一般式（ｄ）で表されるジアリールヨードニウム塩を有効成分として含む、抗腫瘍薬。
（２）前記式中のＹがフッ素含有基である、（１）に記載の抗腫瘍薬。
（３）前記式中のジアリールヨードニウム塩の６員環上のＩに結合している炭素を基準として、オルト位にＹが結合している、（１）または（２）に記載の抗腫瘍薬。
（４）前記式中のＹがＳＦ５基である、（１）〜（３）のいずれかに記載の抗腫瘍薬。
（１）後述する一般式（ｄ）で表されるジアリールヨードニウム塩を有効成分として含む、抗腫瘍薬。
（２）前記式中のＹがフッ素含有基である、（１）に記載の抗腫瘍薬。
（３）前記式中のジアリールヨードニウム塩の６員環上のＩに結合している炭素を基準として、オルト位にＹが結合している、（１）または（２）に記載の抗腫瘍薬。
（４）前記式中のＹがＳＦ５基である、（１）〜（３）のいずれかに記載の抗腫瘍薬。
本発明により、比較的単純な構造を有する抗腫瘍性を示す化合物を提供できる。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明において「Ｘ〜Ｙ」は両端の値すなわちＸとＹを含む。
１．ジアリールヨードニウム塩
本発明のジアリールヨードニウム塩は一般式（ｄ）で表される。
本発明のジアリールヨードニウム塩は一般式（ｄ）で表される。
式中、ＸはＣまたはＮである。
Ｙは電子吸引基である。電子吸引基とは水素に比べて電子をひきつけやすい性質を有する基であり、本発明において電子吸引基とは、好ましくはＨａｍｍｅｔｔ則にしたがって決定される置換基定数σが正の値となる基をいう。電子吸引基としては、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ（Ｒは炭素数１〜３のアルキル基）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ’（Ｒ’は炭素数１〜３のアルキル基、または炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基）、−ＳＦ５が挙げられる。これらの中でもフッ素含有基が好ましい。フッ素含有基としては、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＳＯ３ＣＦ３、−ＳＦ５が挙げられるが、−ＳＦ５が特に好ましい。
Ｙは電子吸引基である。電子吸引基とは水素に比べて電子をひきつけやすい性質を有する基であり、本発明において電子吸引基とは、好ましくはＨａｍｍｅｔｔ則にしたがって決定される置換基定数σが正の値となる基をいう。電子吸引基としては、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ（Ｒは炭素数１〜３のアルキル基）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ’（Ｒ’は炭素数１〜３のアルキル基、または炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基）、−ＳＦ５が挙げられる。これらの中でもフッ素含有基が好ましい。フッ素含有基としては、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＳＯ３ＣＦ３、−ＳＦ５が挙げられるが、−ＳＦ５が特に好ましい。
ｋは、Ｙの数を表し、ＸがＣのとき１〜５の整数であり、ＸがＮのとき１〜４の整数である。ｋは１または２であることが好ましい。Ｙの結合位置は限定されないが、抗腫瘍性の観点から、Ｙは、ジアリールヨードニウム塩の６員環上のＩに結合している炭素（以下、便宜上「基準炭素」ともいう）を基準にしてオルト位に結合していることが好ましい。Ｙが複数存在する場合は１つのＹがオルト位に結合していることが好ましい。この場合、他のＹの結合位置は特に限定されない。
Ｒ１はベンゼン環上の置換基でありメチル基またはエチル基である。ｍはＲ１の数を示しＸがＣのとき０〜４の整数であり、ＸがＮのとき０〜３の整数である。立体障害を低減させる観点からはＲ１は存在しないこと、すなわちｍは０であることが好ましい。しかしながら、Ｒ１が存在する場合はメチル基が好ましく、かつｍの値は１または２が好ましい。
Ｒ２は他方のベンゼン環上の置換基であり炭素数が１〜４の直鎖または分岐アルキル基である。合成が容易であること等から、Ｒ２はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、またはｉ−プロピル基であることが好ましい。ｎはＲ２の数を示し０〜５の整数である。同様の理由からｎは３であることが好ましい。この場合、Ｒ２はオルト位とパラ位に結合することが好ましい。また、原料の入手容易性の観点からは、ｎは０であることが好ましい。
Ａ−はカウンターアニオンである。Ａ−はジアリールヨードニウム塩の溶媒への溶解性に影響を与える。この観点からは、Ａ−はトリフルオロメタンスルホネートアニオン（以下ＯＴｆ−ともいう）が好ましい。
これらの中でも、基準炭素に対してＳＦ５基をオルト位に有するジアリールヨードニウム塩（ｄ’）は新規物質であり、特に優れた抗腫瘍性を有するので好ましい。
ＸはＣまたはＮである。
Ｙは電子吸引基である。電子吸引基については前述のとおりである。ｋ’は、ベンゼン環上のＹの数を表し、ＸがＣのとき１〜４の整数であり、ＸがＮのとき１〜３の整数である。
Ｒ１は炭素数が１または２のアルキル基であり、ｍ’は、ＸがＣのとき０〜３の整数であり、ＸがＮのとき０〜２の整数である。
Ｒ２はおよびＡ−はジアリールヨードニウム塩（ｄ）と同様に定義される。
Ｙは電子吸引基である。電子吸引基については前述のとおりである。ｋ’は、ベンゼン環上のＹの数を表し、ＸがＣのとき１〜４の整数であり、ＸがＮのとき１〜３の整数である。
Ｒ１は炭素数が１または２のアルキル基であり、ｍ’は、ＸがＣのとき０〜３の整数であり、ＸがＮのとき０〜２の整数である。
Ｒ２はおよびＡ−はジアリールヨードニウム塩（ｄ）と同様に定義される。
本発明で用いるジアリールヨードニウム塩の具体例を以下に示す。
２．ジアリールヨードニウム塩の製造方法
ジアリールヨードニウム塩は、以下のスキームで製造されることが好ましい。
ジアリールヨードニウム塩は、以下のスキームで製造されることが好ましい。
（１）化合物（ｂ）の準備
まず化合物（ｂ）を準備する。化合物（ｂ）におけるＸ、Ｙ、ｋ、Ｒ１、ｍ、およびｋは前述のとおり定義される。化合物（ｂ）は任意の方法で準備できるが、対応するＢｒ体を、金属触媒の存在下で芳香族フィンケルシュタイン反応（J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 14844、Chem. Commun., 2012, 48, 3993.）することにより準備できる。
まず化合物（ｂ）を準備する。化合物（ｂ）におけるＸ、Ｙ、ｋ、Ｒ１、ｍ、およびｋは前述のとおり定義される。化合物（ｂ）は任意の方法で準備できるが、対応するＢｒ体を、金属触媒の存在下で芳香族フィンケルシュタイン反応（J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 14844、Chem. Commun., 2012, 48, 3993.）することにより準備できる。
Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＳＦ５、ｋ＝１または２、ｍ＝０の場合を例として説明する。この場合、具体的にはＢｒ体（化合物（ａ））を、ＣｕＩ存在下で、ＮａＩと反応させてＩ体とする。ＣｕＩの使用量はＢｒ体に対して５〜２０ｍｏｌ％、ＮａＩの使用量はＢｒ体に対して過剰であればよいが、１．５〜３当量が好ましい。この際、Ｂｒ体に対して５〜２０ｍｏｌ％のｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等のアミンを用いることが好ましい。溶媒は限定されないが、ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。反応温度は適宜調整してよいが、８０〜１５０℃が好ましい。当該反応の一例を以下に示す。
化合物（ｂ）においてＳＦ５基がメタ位に結合する場合、当該化合物は芳香族アミンから合成できる。具体的には以下のようにザンドマイヤー反応（Douglas Philp et al, Tetrahedron, 2000, 56, 3399）とハロゲン交換反応により当該化合物を準備できる。以下に当該反応の一例を示す。
当該反応においてＮａＮＯ２の使用量は化合物（ａ’）に対し１〜１．５当量、ＨＣｌの使用量は化合物（ａ’）に対し２〜８当量、ＫＩの使用量は化合物（ａ’）に対し１〜１．５当量が好ましい。溶媒は限定されないが水が好ましい。反応温度は適宜調整してよいが、０℃〜室温が好ましい。
化合物（ｂ）においてＳＦ５基がオルト位に結合する場合、当該化合物は芳香族アミンから合成できる。具体的には以下のように、スキーム３において塩酸に代えてテトラフルオロホウ酸等の強酸を使用することで当該化合物を準備できる。以下に当該反応の一例を示す。
（２）ジアリールヨードニウム塩（ｄ）の合成
このように準備した化合物（ｂ）の酸化反応と、化合物（ｃ）とのフリーデルクラフツ反応を同時に行う。酸化剤としては過酸化物が好ましく、中でもメタクロロ過安息香酸が好ましい。酸化剤の使用量は、化合物（ｂ）に対して１．０〜１．５当量が好ましい。
このように準備した化合物（ｂ）の酸化反応と、化合物（ｃ）とのフリーデルクラフツ反応を同時に行う。酸化剤としては過酸化物が好ましく、中でもメタクロロ過安息香酸が好ましい。酸化剤の使用量は、化合物（ｂ）に対して１．０〜１．５当量が好ましい。
化合物（ｃ）はベンゼン化合物である。化合物（ｃ）におけるＲ２およびｎは前述のとおり定義される。化合物（ｃ）の使用量は化合物（ｂ）に対して１．０〜１．５当量が好ましい。フリーデルクラフツ反応はルイス酸存在下で行われるが、反応性および生成物の溶媒への溶解性等の観点から、ルイス酸としてはトリフルオロメタンスルホン酸が好ましい。ルイス酸の使用量は、化合物（ｂ）に対して１．０〜２．５当量が好ましい。
反応温度は限定されず２０〜６０℃程度で行えるが、室温が好ましい。溶媒はハロゲン化炭化水素が好ましく、ジクロロメタン等がより好ましい。これらの反応は、Chem. Commun., 2007, 2521.およびJ.Am.Chem.Soc., 2011, 133, 13778.に記載されている。目的化合物であるジアリールヨードニウム塩は、ジエチルエーテルを用いて再結晶することで精製できる。
ジアリールヨードニウム塩はＫｏｓｅｒ型試薬（ＡｒＩ（ＯＨ）ＯＴｓ）を経由しても合成が可能である。Ｋｏｓｅｒ型試薬は、酸化剤としてＯｘｏｎｅ(R)を用い、アリールヨウ素（ＩＩＩ）ビス（トリフルオロアセテート）を調製した後に、ｐ−トルエンスルホン酸を用いて合成できる（Viktor V. Zhdankin et al, J. Org. Chem., 2010, 75, 2119）。Ｋｏｓｅｒ試薬は一般的に固体であるため、合成中間体として保存する際の利便性が大きい。続いて、化合物（ｃ）とトリフルオロエタノール中でフリーデルクラフツ反応させることによりジアリールヨードニウム塩を合成できる（Yasuyuki Kita et al, Chem. Commun., 2007, 4152.）。
当該反応における酸化剤の使用量は化合物（ｂ）に対して１．０〜２．０当量である。酸化反応の温度は適宜調整できるが、室温が好ましい。Ｏｘｏｎｅ(R)は、過硫酸のカリウム塩を含む酸化剤である。フリーデルクラフツ反応における条件等は前述のとおりである。以下に当該反応の一例を示す。
３．抗腫瘍性
本発明で用いるジアリールヨードニウム塩は抗腫瘍性を有する。腫瘍とは、遺伝子変異によって自律的で制御されない増殖を行うようになった細胞集団をいい、良性腫瘍および悪性腫瘍を含む。悪性腫瘍としては、上皮腫、肉腫、および血液悪性腫瘍が挙げられる。上皮腫としては、限定されないが皮膚癌、舌癌、食道癌、咽頭癌、胃癌、大腸癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、十二指腸癌、腎臓癌、肝細胞癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌等が挙げられる。肉腫としては、限定されないが滑膜肉腫、骨肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、悪性線維性組織球腫、皮膚線維肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫等が挙げられる。血液悪性腫瘍としては、限定されないが、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等が挙げられる。
本発明で用いるジアリールヨードニウム塩は抗腫瘍性を有する。腫瘍とは、遺伝子変異によって自律的で制御されない増殖を行うようになった細胞集団をいい、良性腫瘍および悪性腫瘍を含む。悪性腫瘍としては、上皮腫、肉腫、および血液悪性腫瘍が挙げられる。上皮腫としては、限定されないが皮膚癌、舌癌、食道癌、咽頭癌、胃癌、大腸癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、十二指腸癌、腎臓癌、肝細胞癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌等が挙げられる。肉腫としては、限定されないが滑膜肉腫、骨肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、悪性線維性組織球腫、皮膚線維肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫等が挙げられる。血液悪性腫瘍としては、限定されないが、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等が挙げられる。
抗腫瘍性は腫瘍の大きさが縮小または消滅すること、腫瘍細胞の数が減少または消滅すること、あるいは腫瘍細胞に誘導されたアポトーシスを検出すること等により評価される。
４．抗腫瘍薬
本発明の抗腫瘍薬は腫瘍治療薬であり、医薬用担体と組合せて医薬組成物とすることが好ましい。医薬用担体としては公知の物を使用できるが、例えば、メチルセルロース等の結合剤、デンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑剤、メントール等の芳香剤、水、生理食塩水等の希釈剤等が挙げられる。当該医薬組成物は、経口投与用組成物や注射用組成物等とすることができる。医薬品組成物の投与量は、投与対象の年齢や体重、剤型の種類、投与方法等を考慮して決定される。
本発明の抗腫瘍薬は腫瘍治療薬であり、医薬用担体と組合せて医薬組成物とすることが好ましい。医薬用担体としては公知の物を使用できるが、例えば、メチルセルロース等の結合剤、デンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑剤、メントール等の芳香剤、水、生理食塩水等の希釈剤等が挙げられる。当該医薬組成物は、経口投与用組成物や注射用組成物等とすることができる。医薬品組成物の投与量は、投与対象の年齢や体重、剤型の種類、投与方法等を考慮して決定される。
［実施例１］Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＳＦ５であるジアリールヨードニウム塩
以下の反応を行い、ジアリールヨードニウム塩を合成した。
以下の反応を行い、ジアリールヨードニウム塩を合成した。
ヨウ化銅（Ｉ）（９５．２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、和光純薬工業株式会社製）とヨウ化ナトリウム（１．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、ナカライテスク株式会社製）をシュレンク管へ入れ、容器内をアルゴンで置換した。その後、ペンタフルオロ臭素フェニルスルファン（ａ６）（１．４２ｇ、５．００ｍｍｏｌ、宇部興産株式会社製）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１０８μＬ、１．００ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）を加え、１１０℃にて２４時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、アンモニア水溶液（２８％）と水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製してペンタフルオロヨウ素フェニルスルファン（ｂ６）（１．４８ｇ、９０％）を白色固体として得た。
メタクロロ過安息香酸（５４５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、和光純薬工業株式会社製）をナス型フラスコに入れ、真空下室温にて１時間乾燥した後にペンタフルオロヨウ素フェニルスルファン（ｂ６）（６５４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液を加えた。続いて、混合物を０℃に冷却した後にトリフルオロメタンスルホン酸（０．２９８ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ、セントラル硝子株式会社製）を滴下し、室温にて２時間撹拌した。そして、混合物を０℃に冷却した後に、メシチレン（０．３０３ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ、ナカライテスク株式会社製）を滴下し、さらに室温にて１８時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加えて生成物を再沈殿させ、桐山ロートを用いて固体をろ取し、ジエチルエーテルにて洗浄した。最後に固体を真空下にて乾燥させることにより、ジアリールヨードニウム塩（ｄ６）（１．０９０２ｇ、９２％）を白色固体として得た。
ペンタフルオロスルファニル臭化ベンゼン（ａ６）を適宜変更して同様の反応を行い、以下の化合物（ｄ８）〜（ｄ１０）を合成した。
ＳＦ５基が基準炭素から見てオルト位に結合している化合物（ｄ７）は次のようにして合成した。
メタクロロ過安息香酸（１．１当量、和光純薬工業株式会社製）をナス型フラスコに入れ、真空下室温にて１時間乾燥した後に、ペンタフルオロ（２−ヨウ素フェニル）−λ６−スルファン（ｂ７）（１．０当量）と、化合物（ｂ７）１ｍｍｏｌに対して３．０ｍＬのジクロロメタン溶液を加えた。続いて、混合物を０℃に冷却した後にトリフルオロメタンスルホン酸（１．７当量、セントラル硝子株式会社製）を滴下し、室温にて２時間撹拌した。そして、混合物を０℃に冷却した後に、メシチレン（１．１当量、ナカライテスク株式会社製）を滴下し、さらに室温にて１８時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加えて生成物を再沈殿させ、桐山ロートを用いて固体をろ取し、ジエチルエーテルにて洗浄した。最後に固体を真空下にて乾燥させることにより、ジアリールヨードニウム塩（ｄ７）（収率７０％）を白色固体として得た。
メシチレンをトリイソプロピルベンゼンに変更して同様の反応を行い、化合物（ｄ１１）を収率８６％で製造した。
メタクロロ過安息香酸（１．１当量、和光純薬工業株式会社製）をナス型フラスコに入れ、真空下室温にて１時間乾燥した後に、ペンタフルオロ（２−ヨウ素フェニル）−λ６−スルファン（ｂ７）（１．０当量）と、化合物（ｂ７）１ｍｍｏｌに対して３．０ｍＬのジクロロメタン溶液を加えた。続いて、混合物を０℃に冷却した後にトリフルオロメタンスルホン酸（１．７当量、セントラル硝子株式会社製）を滴下し、室温にて２時間撹拌した。そして、混合物を０℃に冷却した後に、メシチレン（１．１当量、ナカライテスク株式会社製）を滴下し、さらに室温にて１８時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加えて生成物を再沈殿させ、桐山ロートを用いて固体をろ取し、ジエチルエーテルにて洗浄した。最後に固体を真空下にて乾燥させることにより、ジアリールヨードニウム塩（ｄ７）（収率７０％）を白色固体として得た。
メシチレンをトリイソプロピルベンゼンに変更して同様の反応を行い、化合物（ｄ１１）を収率８６％で製造した。
上記のうち、化合物（ｄ７）および（ｄ１１）は新規物質であるので、以下に分析結果を示す。
化合物（ｄ７）：収率: 70%
HRMS (ESI) calcd. for C15H15F5SI [(M-OTf)+]:448.9859 found 448.9855;1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 2.48 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ= -78.96 (s, 3F), 64.65 (d, J = 150.87 Hz, 4F), 81.64 (quintet, J = 147.76 Hz, 1F).
HRMS (ESI) calcd. for C15H15F5SI [(M-OTf)+]:448.9859 found 448.9855;1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 2.48 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ= -78.96 (s, 3F), 64.65 (d, J = 150.87 Hz, 4F), 81.64 (quintet, J = 147.76 Hz, 1F).
化合物（ｄ１１）：収率:81%
1H NMR ((CD3)2CO, 300 MHz) δ= 3.90 (s, 3H), 7.17 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.88 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6 Hz, 3H), 8.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 19F NMR ((CD3)2CO, 282 MHz) δ= -78.97 (s, 3F), 66.61 (d, J = 149.18 Hz, 4F), 82.56 (quintet, J = 152.56 Hz, 1F).
1H NMR ((CD3)2CO, 300 MHz) δ= 3.90 (s, 3H), 7.17 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.88 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6 Hz, 3H), 8.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 19F NMR ((CD3)2CO, 282 MHz) δ= -78.97 (s, 3F), 66.61 (d, J = 149.18 Hz, 4F), 82.56 (quintet, J = 152.56 Hz, 1F).
［実施例２］Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＳＦ５以外であるジアリールヨードニウム塩
ペンタフルオロスルファニル臭化ベンゼン（ａ６）を適宜変更して実施例１と同様の反応を行い、以下の化合物（ｄ５）および（ｄ１２）〜（ｄ１７）を合成した。
ペンタフルオロスルファニル臭化ベンゼン（ａ６）を適宜変更して実施例１と同様の反応を行い、以下の化合物（ｄ５）および（ｄ１２）〜（ｄ１７）を合成した。
［実施例３］Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＳＦ５であるジアリールヨードニウム塩
以下の反応を行い、ジアリールヨードニウム塩を合成した。
以下の反応を行い、ジアリールヨードニウム塩を合成した。
発明者らによって合成されたペンタフルオロスルファニル臭化ピリジン（ａ２）（１．６５ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）および、ヨウ化銅（Ｉ）（１１１ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、関東化学株式会社製）、ヨウ化ナトリウム（１．７２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、ナカライテスク株式会社製）をシュレンク管へ入れ、容器内をアルゴンで置換した。その後、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、１−ペンタノール（６．０ｍＬ）を加え、１３０℃にて７２時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、アンモニア水溶液（２８％）と水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製してペンタフルオロスルファニルヨウ化ピリジン（ｂ２）（１．８２ｇ、９５％）を淡黄色固体として得た。
メタクロロ過安息香酸（７７％、１．８０ｇ、８．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ 社製）をナス型フラスコに入れ、真空下室温にて１時間乾燥した後にペンタフルオロスルファニルヨウ化ピリジン（ｂ２）（１．８０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を加えた。続いて、混合物を０℃に冷却した後にトリフルオロメタンスルホン酸（２．５ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ、セントラル硝子株式会社製）を滴下し、室温にて２時間撹拌した。そして、混合物を０℃に冷却した後に、メシチレン（０．８０ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ、ナカライテスク株式会社製）を滴下し、さらに室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加えて生成物を再沈殿させ、桐山ロートを用いて固体をろ取し、ジエチルエーテルにて洗浄した。最後に固体を真空下にて乾燥させることにより、ジアリールヨードニウム塩（ｄ２）（１．９７ｇ、６１％）を白色固体として得た。
ペンタフルオロスルファニル臭化ピリジン（ａ２）を適宜変更して同様の反応を行い、以下の化合物を合成した。
以下に質量分析およびＮＭＲによる分析結果とまとめて示す。本発明において、質量分析は型名ＬＣＭＳ−２０２０、島津製作所製を用いて行い、１Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲは、Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００、 Ｖａｒｉａｎ 社製を用いて測定した。
化合物（ｄ２）
MS (ESI, m/z) 450 [(M-OTf)+]; 1H NMR ((CD3)2CO, 300 MHz): δ = 2.40 (s, 3H), 2.78 (s, 6H), 7.35 (s, 2H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3:DMSO-d6 = 24:1, 282 MHz): δ = -79.0 (s, 3F), 52.1 (d, J = 149.3 Hz, 4F), 76.2 (quint, J = 149.3 Hz, 1F),;（2ステップ）58% 収率
MS (ESI, m/z) 450 [(M-OTf)+]; 1H NMR ((CD3)2CO, 300 MHz): δ = 2.40 (s, 3H), 2.78 (s, 6H), 7.35 (s, 2H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3:DMSO-d6 = 24:1, 282 MHz): δ = -79.0 (s, 3F), 52.1 (d, J = 149.3 Hz, 4F), 76.2 (quint, J = 149.3 Hz, 1F),;（2ステップ）58% 収率
化合物（ｄ４）
HRMS (ESI) calcd. for C14H14NF5SI [(M-OTf)+]:449.9812 found 449.9812;1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ= 2.44 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 7.25 (s, 2H), 7.52 (t, J = 6 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ= -78.98 (s, 3F), 53.63 (d, J = 149.46 Hz, 4F), 75.86 (quintet, J = 152.28 Hz, 1F). （2ステップ）5% 収率
HRMS (ESI) calcd. for C14H14NF5SI [(M-OTf)+]:449.9812 found 449.9812;1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ= 2.44 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 7.25 (s, 2H), 7.52 (t, J = 6 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ= -78.98 (s, 3F), 53.63 (d, J = 149.46 Hz, 4F), 75.86 (quintet, J = 152.28 Hz, 1F). （2ステップ）5% 収率
［比較例１］比較用ジアリールヨードニウム塩
原料を適宜変更して、実施例１の反応を行い化合物（ｄ１８）を合成し、実施例３の反応を行い化合物（ｄ３）を合成した。
原料を適宜変更して、実施例１の反応を行い化合物（ｄ１８）を合成し、実施例３の反応を行い化合物（ｄ３）を合成した。
［実施例４］抗腫瘍性
培養液（RPMI 1640 medium (Sigma-Aldrich社製)）１ｍＬに、１×１０４個の白血病がん細胞株（Ｕ９３７：ヒト単球性白血病細胞株、ＤＳファーマバイオメディカル社製）を浮遊させた。本発明のジアリールヨードニウム塩をＤＭＳＯに溶解して、５００μＭ、２５００μＭ、１０ｍＭの溶液を調製した。次いで、前記癌細胞株に当該溶液をそれぞれ２μＬ滴下して、３７℃にて２４時間静置した。その後、 MuseTM Annexin V and Dead Cell Assay Kit (Merck Millipore Corporation, Darmstadt, Germany)測定キットを用いて、アポトーシスの指標となるAnnexine V陽性率を測定した。結果を図１および２に示す。
化合物（ｄ３）の結果は図には示していないが、５μＭ溶液を投与した結果、Annexine V陽性率は約１２％であった。
培養液（RPMI 1640 medium (Sigma-Aldrich社製)）１ｍＬに、１×１０４個の白血病がん細胞株（Ｕ９３７：ヒト単球性白血病細胞株、ＤＳファーマバイオメディカル社製）を浮遊させた。本発明のジアリールヨードニウム塩をＤＭＳＯに溶解して、５００μＭ、２５００μＭ、１０ｍＭの溶液を調製した。次いで、前記癌細胞株に当該溶液をそれぞれ２μＬ滴下して、３７℃にて２４時間静置した。その後、 MuseTM Annexin V and Dead Cell Assay Kit (Merck Millipore Corporation, Darmstadt, Germany)測定キットを用いて、アポトーシスの指標となるAnnexine V陽性率を測定した。結果を図１および２に示す。
化合物（ｄ３）の結果は図には示していないが、５μＭ溶液を投与した結果、Annexine V陽性率は約１２％であった。
［比較例２］抗腫瘍性
化合物（ｄ１８）および（ｄ３）と、以下の化合物を比較用化合物として準備した。化合物（ｂ１９）は実施例１に記載の反応に準じて合成した。化合物（ｂ２０）および化合物（ｂ２１）は宇部興産株式会社より入手した。これらの化合物を用いて実施例４と同様にして抗腫瘍活を評価した。
化合物（ｄ１８）および（ｄ３）と、以下の化合物を比較用化合物として準備した。化合物（ｂ１９）は実施例１に記載の反応に準じて合成した。化合物（ｂ２０）および化合物（ｂ２１）は宇部興産株式会社より入手した。これらの化合物を用いて実施例４と同様にして抗腫瘍活を評価した。
結果を図１および２に示す。本発明のジアリールヨードニウム塩は優れた抗腫瘍性を示すことが明らかである。
Claims (4)
- 一般式（ｄ）：
ＸはＣまたはＮであり、
Ｙは電子吸引基であり、
ｋは、ＸがＣのとき１〜５の整数であり、ＸがＮのとき１〜４の整数であり、
Ｒ１はメチル基またはエチル基であり、
ｍは、ＸがＣのとき０〜４の整数であり、ＸがＮのとき０〜３の整数であり、
Ｒ２は炭素数が１〜４の直鎖または分岐アルキル基であり、ｎは０〜５の整数であり、
Ａ−はカウンターアニオンである）
で表されるジアリールヨードニウム塩を有効成分として含む、抗腫瘍薬。 - 前記Ｙがフッ素含有基である、請求項１に記載の抗腫瘍薬。
- 前記ジアリールヨードニウム塩の６員環上のＩに結合している炭素を基準として、オルト位にＹが結合している、請求項１または２に記載の抗腫瘍薬。
- 前記ＹがＳＦ５基である、請求項１〜３のいずれかに記載の抗腫瘍薬。
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-
2016
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