PT2526080E - Novos processos para produção de derivados de benzofenona - Google Patents

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PT2526080E
PT2526080E PT117026773T PT11702677T PT2526080E PT 2526080 E PT2526080 E PT 2526080E PT 117026773 T PT117026773 T PT 117026773T PT 11702677 T PT11702677 T PT 11702677T PT 2526080 E PT2526080 E PT 2526080E
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Lars Eklund
Jonas Nilsson
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Cambrex Karlskoga Ab
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Description

ΕΡ2526080Β1
DESCRIÇÃO "NOVOS PROCESSOS PARA PRODUÇÃO DE DERIVADOS DE BENZOFENONA" A presente invenção refere-se a um processo para o fabrico de certas benzofenonas, e seus derivados, que podem ser intermediários úteis na sintese de outros compostos, especialmente drogas (p. ex., contendo alcenos), por exemplo, moduladores de recetores de estrogénio, tais como o Ospemifeno® (também conhecido como Ofena® ou Z — 2 —[4 -(4-cloro-1,2-difenil-but-l-enil)fenoxi] etanol).
Os pedidos internacionais de patente WO 99/42427 e WO 96/07402 descrevem a sintese de certos alcenos derivatizados tetra-substituidos, o primeiro descrevendo a preparação de E-2-[4-(4-cloro-l,2-difenil-but-l-enil) fenoxi] etanol, em que a síntese começa a partir de um precursor £-4-(4-hidroxi-l,2-difenil-but-l-enil)-fenol. Não há qualquer descrição em qualquer documento de qualquer reação de formação de alceno tetra substituído. No entanto, no documento referenciado, pedido de patente EUA 4.996.225, é descrita a formação de um alceno tetra-substituído por uma reação de eliminação de um tetrahidrofurano-2,2,3-tri-substituído.
No domínio da química orgânica geral, a reação de McMurry é conhecida, e compreende uma reação de acoplamento de dois compostos, cada um deles contendo porções de carbonilo, de modo a formar um alceno (que pode ser tetra-substituído) . A reação é um acoplamento redutivo que requer o uso de um cloreto de titânio e um agente redutor, e pode ser conhecida para ser limitada no seu âmbito e versatilidade. A reação de McMurry pode utilizar um material de 1 ΕΡ2526080Β1 partida de benzofenona, vários dos quais são conhecidos e estão disponíveis comercialmente. Alguns outros substitutos/derivatizados de benzofenonas podem necessitar de ser preparados. 0 pedido de patente europeia EP 0 072 475 descreve (ver por exemplo, Exemplo 4) a síntese de vários compostos de benzofenona, incluindo 4-(2-hidroxietoxi)benzofenona, a partir da alquilação de 4-hidroxibenzofenona com carbonato de etileno. Tal reação é realizada na presença de brometo de tetrabutilamónio (como catalisador),na qual a reação na presença de dimetilformamida como solvente, sob condições de reação de diluição. A patente Checa CS 196471 descreve a síntese de uma certa benzofenona, que compreende a acilação de Friedel-Crafts para o anel de benzeno de um l-carboxi-2-fenoxiethano. Não há qualquer descrição neste documento sobre a alquilação de um radical com porção hidroxi, sendo que este último radical é pendido para uma benzofenona já formada.
Pedidos de patentes norte-americanas EUA 2.831.768 e EUA 2.182.786 descrevem cada um a preparação de 4-(2-hidroxietoxi) benzofenona por alquilação de 4-hidroxibenzofenona com cloridrina de etileno (2-cloroetanol), cujas reações ocorrem na presença de hidróxido de sódio aquoso ou hidróxido de sódio etenólico aquoso. Não há divulgação de reação correspondente com um agente de alquilação diferente. O pedido de patente internacional WO 01/60775 descreve uma reação de alquilação usando carbonato de etileno e um catalisador, tal como um halogeneto de metal. No entanto, este documento não descreve uma reação correspondente com um 4-hidroxibenzofenona. Além disso, trata-se de reações sequenciais, em que uma cadeia lateral de 2-hidroxietoxi a 2 ΕΡ2526080Β1 qual é introduzida é posteriormente alquilada no local livre de hidroxilo . A EUA 2008 0207956 foi publicada em 28 de agosto de 2008 e é intitulada "Método para a preparação de derivados trifenilbuteno de valor terapêutico".
Duan X.-F. J. Org. Chem., 2006, 71, 9873-9876, foi publicado em 2006 e intitula-se "Insights into the General and Efficient Cross McMurry Reactions" [Visões Gerais e Eficientes sobre Reações Cruzadas McMurry] entre cetonas. A EUA 4 625 048 foi publicada em 25 de novembro de 1986 e intitula-se "Carbamic Acid Esters" [ésteres de ácido carbâmico].
Finalmente, o pedido de patente europeia EP 0 425 974 e o pedido de patente EUA 5.118.859 divulgam uma alquilação de uma certa porção hidroxi, usando o carbonato de etileno. A listagem ou discussão de um documento aparentemente pré-publicado dentro desta especificação não deve, necessariamente, ser tomado como um reconhecimento de que o documento faz parte do estado da arte ou conhecimento geral comum.
Num primeiro aspeto da invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto de fórmula I, 3 ΕΡ2526080Β1
em que X representa halogénio ou -OH; R' representa H ou Ci-6 alquilo não substituído por um ou mais grupos -OH; cada R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R3a, R3b, representam independentemente H ou -OH;
Processo esse que compreende a reação de fórmula II, substituído ou R3c, R3d e R3e um composto ou
II conforme acima 4 ΕΡ2526080Β1 em que X e R2a, R2b, R2c, R2d e R2e sao conforme definido acima. processo esse que é a seguir referido como "o processo da invenção". Além disso, os compostos de fórmula I preparados pelo processo da invenção poderão ser referidos daqui em diante como os compostos da invenção. 0 processo da invenção pode ser realizado utilizando os sais, solvatos ou derivados protegidos dos compostos de fórmulas II e III. Os compostos de fórmula I que assim podem ser produzidos poderão ou não ser produzidos na forma de um (p. ex. correspondente) de sal ou de solvato, ou um seu derivado protegido. Numa outra forma de realização da invenção, se o composto de fórmula I for obtido sob uma forma que não é um sal, o mesmo pode ser convertido num sal apropriado (por exemplo, farmacêuticamente aceitável), se assim desejado.
Os compostos utilizados ou produzidos pelos processos aqui descritos podem conter ligações duplas e podem assim existir como E (entgegen) e X (zusammen) isómeros geométricos sobre cada ligação dupla individual. Todos estes isómeros e suas misturas estão incluídas dentro do âmbito da invenção Dai o composto de fórmula I, o qual pode ser formado podendo existir quer como o isómero E, o isómero Z ou como uma mistura de tais isómeros geométricos.
Afirma-se aqui que o composto de fórmula I que pode ser produzido pelo processo da invenção pode existir como o isómero geométrico E ou Z. No entanto, é preferível que o isómero Z seja o isómero predominantemente produzido, e por conseguinte, sendo por isso o composto de fórmula I representado graficamente como o isómero Z. De preferência, o processo da invenção fornece compostos de fórmula I em 5 ΕΡ2526080Β1 que a proporção de isómeros Z:E é superior a 1:1 (por exemplo, maior do que, ou aproximadamente, 2:1, de preferência maior do que, ou aproximadamente, 3:1 e, mais preferivelmente, maior do que, ou aproximadamente, 4:1 (por exemplo, cerca de 4,3:1)) . De um modo vantajoso, numa forma de realização da invenção, a relação pode ser maior do que 5:1, por exemplo cerca de 5,5:1. Numa outra forma de realização da invenção, o processo da invenção pode permitir ainda melhores seletividades (de Z:E) a serem alcançadas, por exemplo, se o composto de fórmula I for obtido em forma cristalina, as técnicas de cristalização / recristalização podem de seguida ser utilizadas(tais como as aqui descritos) . Em tais casos, o produto de fórmula I pode ser obtido numa proporção Z:E maior que 10:1, por exemplo o Z-isómero pode ser obtido numa proporção de cerca de ou superior a 95% (em comparação com o £-isómero) , por exemplo, >98% tal como cerca de ou de> 99% e com maior preferência sendo substancialmente de isómero Z apenas (por exemplo, cerca de 10 0%) e não (ou uma quantidade insignificante de) de isómero E.
No processo da invenção, os compostos preferidos de fórmula I que podem ser produzidos incluem aqueles em que: X representa halogénio (mais preferivelmente, cloro); e/ou R1 representa H.
No processo da invenção, os compostos ainda mais preferidos de fórmula I que podem ser produzidos incluem aqueles em que: quando R1 representa alquilo Ci-6, o mesmo é preferencialmente substituído por um grupo-OH (por exemplo, na 6 ΕΡ2526080Β1 posição terminal do grupo alquilo, formando desse modo p.ex. uma porção de -CH2-CH2-OH); pelo menos três (por exemplo pelo menos quatro) de entre R2a a R2e representa (m) hidrogénio (e o (s) outro (s) representa(m)-OH ou H); ou, mais preferivelmente, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R3a, R3b, R3c, R3d e R3e representam todos hidrogénio. 0 processo da invenção é preferencialmente realizado na presença de um solvente (ou mistura de solventes). 0 tipo de solvente pode ser um qualquer que seja adequado para a reação de McMurry, por exemplo um solvente aromático (por exemplo tolueno, ou semelhantes) ou, de preferência, um solvente polar aprótico (tal como o éter dietilico, tetrahidrofurano ou dimetoxietano), ou uma mistura de qualquer destes solventes. Outros sistemas de solventes que podem ser mencionados, incluem outros solventes etéreos, tais como dioxano, diglima, éter dibutilico, éter metil-terc-butílico (ou suas misturas) , ou uma mistura de solventes tais como a piridina e tetrahidrofurano, tolueno e 2-metiltetrahidrofurano, e tolueno. No entanto, vantajosamente, o processo da invenção é realizado na presença de um solvente etéreo, o qual surpreendentemente leva a um aumento inesperado do rendimento(especialmente quando realizado na presença de 2-metiltetrahidrofurano) e por conseguinte também torna possível isolar o desejado composto de fórmula I, por cristalização (isolamento do composto de fórmula I, por cristalização não pode ser possível se o rendimento for baixo, e/ou quando o solvente de cristalização não for adequado).
Quando o solvente é utilizado, de preferência entre cerca de 0,1 ml e cerca de 10 ml da quantidade total de solvente por mmol de composto de fórmula II (ou de um composto de fórmula III) utilizado por exemplo entre cerca 7 ΕΡ2526080Β1 de 0,2 ml e 8 ml por mmol, e de preferência entre cerca de 0,5 ml e 5 ml (por exemplo cerca de 3,5 ml ou de preferência cerca de 2,5 ml por mmol de composto de fórmula II (ou de um composto de fórmula III) ) . A quantidade de solvente utilizada (ou seja a concentração dos compostos de fórmulas II e III no processo da invenção) pode ter um efeito sobre o rendimento e/ou a seletividade do processo do invento. Por exemplo, quando a mistura de reação é mais diluída, vantajosamente, o rendimento e/ou a seletividade (Z:E) do processo da invenção pode aumentar. Assim, numa forma de realização, o processo da invenção procede vantajosamente na presença de até ou aproximadamente, 10 ml de solvente (por exemplo, até, ou aproximadamente, 5 ml, tal como cerca de 3,5 ml) por mmol de composto de fórmula II. Por outro lado, claramente, por razões ambientais, a redução do volume de solvente utilizado deverá também ser tomado em consideração. Assim, tipicamente, é empregue cerca de 3,5 ml (por exemplo, 3,7 ml) de solvente por mmol de composto de fórmula II (ou de um composto de fórmula III) . No entanto, a quantidade exata de solvente não tem uma grande influência sobre o processo da invenção (ou sobre a essência da invenção). Será apreciado pelo técnico da especialidade que, fundamentalmente, o processo da invenção pode ser realizado em qualquer concentração apropriada. O processo da invenção compreende a reação McMurry entre (porções de carbonilo) dos compostos de fórmulas II e III. A reação é portante realizada na presença de um composto de cloreto de titânio, por exemplo, TiCl3 , ou de preferência, T1CI4, e na presença de um agente de redução (ou, empregando outros métodos ou condições redutoras adequadas; de preferência, sendo na presença de um agente redutor), por exemplo, LiAlH4 (ou semelhante, por exemplo, AI/AICI3) , ou um metal de redução tal como alumínio, 8 ΕΡ2526080Β1 potássio, magnésio ou de preferência zinco, tal como pó de zinco/ em pó (outros que podem ser mencionados incluindo o par Zn-Cu, litio, sódio, cálcio e Mg/ Hg) . A combinação mais preferida inclui TÍCI4 e zinco (por exemplo, pó de zinco). Outros métodos/condições de redução que podem ser mencionados incluem a presença de um outro metal de redução adequado, que pode ser mais amigo do ambiente do que os acima mencionados (por exemplo zinco), tal como magnésio, cálcio ou algum outro metal do grupo I ou do grupo II.
Tipicamente, a razão molar dos compostos de fórmula II e III, no processo da invenção é de cerca de 1:1 (mas pode estar entre qualquer lugar de cerca de 2:1 e 1:2, e pode depender de qual o material que o técnico da especialidade queira utilizar em excesso). Preferencialmente, é empregado pelo menos um equivalente molar do composto de cloreto de titânio (por exemplo, TiCl4) e, com maior preferência, é utilizado em excesso, por exemplo numa relação de cerca de (ou superior a) 1,1:1 de composto de cloreto de titânio e de composto de fórmula II (ou III), de preferência, cerca (ou superior a) de 1,2:1 e mais preferencialmente de cerca de (ou superior a) 1,3:1 (por exemplo, cerca de 1,35:1). Outras quantidades preferidas do cloreto de titânio que podem ser mencionadas incluem cerca de (ou superior a) 1,5:1, por exemplo entre 1,5:1 1,5:1 e 3:1, tal como entre cerca de 1,75:1 a 2,25:1, p.ex. cerca de 2:1). A quantidade de agente redutor deve ser pelo menos suficiente (em termos molares equivalentes) para permitir a obtenção da redução totalmente. Como referido anteriormente, o agente redutor que se encontra presente pode ser um metal de redução, tal como zinco (por exemplo, pó de zinco/em pó). Quando se trate de um metal de redução, então o número de equivalentes depende do número de eletrões que são necessários para ser obtido pela reacção 9 ΕΡ2526080Β1 (ou seja o processo da invenção). Por exemplo, quando o metal redutor é zinco deve haver de preferência, pelo menos dois molares equivalentes presentes, em comparação com o composto de fórmula II (ou o composto de fórmula III) utilizado no processo da invenção, por exemplo cerca de (ou pelo menos) 2 equivalentes, de preferência cerca de (ou pelo menos) 2,5 equivalentes. De preferência, o número de equivalentes de redução de metais (por exemplo, quando se trata de zinco) em comparação com o composto de fórmula II (ou o composto de fórmula III) é entre cerca de 2 e 5 equivalentes (por exemplo, entre cerca de 2,5 e 4, equivalentes, tal como pelo menos, ou cerca de, 3,5 equivalentes, tal como cerca de 3,8 equivalentes). Tipicamente, no entanto, o número de equivalentes de redução do metal (por exemplo de zinco) no processo da invenção é comparado com equivalentes de composto de titânio utilizados. Como tal, existe de preferência pelo menos um equivalente de metal redutor (por exemplo zinco) por equivalente de composto de titânio, mas de preferência, pelo menos, ou cerca de, 1,5 equivalentes de metal redutor por equivalente de composto de titânio, por exemplo, equivalente entre cerca de 1,5 e 2,5, tais como entre cerca de 1,7 e 2,3 equivalentes), em especial cerca de 2 equivalentes.
Os reagentes/materiais de partida, e qualquer solvente que possa estar presente, podem ser adicionados ao vaso de reação seguindo qualquer ordem. Por exemplo, o agente de redução (por exemplo, pó de zinco) pode ser adicionado primeiro ao vaso de reação, juntamente com qualquer (por exemplo, uma porção de) solvente (por exemplo, 2-metiltetrahidrofurano) que pode ser empregue. Em seguida, a mistura de agente redutor e solvente pode ou não ser (isto é, a mistura pode ser mantida à mesma temperatura), arrefecida até abaixo da temperatura ambiente, por exemplo 10 ΕΡ2526080Β1
abaixo de cerca de 10°C, por exemplo, abaixo de cerca de 0°C, e de preferência, arrefecida a cerca de -5°C. O composto de cloreto de titânio (por exemplo, TÍCI4) pode então ser adicionado à mistura de reação, e esta adição deverá ser preferivelmente lenta uma vez que a adição é exotérmica. A adição dependerá da quantidade de composto de cloreto de titânio e a escala global da reacção. No entanto, quando é empregue cerca de 10 mmol do composto de cloreto de titânio, a adição pode ser por um período de pelo menos 5 minutos, preferivelmente, pelo menos 10 minutos, e mais preferivelmente, durante cerca de 20 minutos. Em todo o caso, a adição do composto de cloreto de titânio é a uma taxa tal que permita manter a temperatura de reação global de preferência abaixo de ou cerca de, 25°C, por exemplo inferior a, ou cerca de, 10°C (de preferência, abaixo de cerca de 0°C) . Após a adição do composto de cloreto de titânio, a mistura de reação (isto é a mistura de solvente, do agente de redução e do composto de cloreto de titânio) , pode então ser aquecida a uma temperatura adequada (por exemplo, acima de 30°C, por exemplo, acima de 50°C, de preferência, acima de 80°C e mais preferencialmente a cerca de 80 a 82°C, ou, em refluxo), por exemplo durante pelo menos uma hora, por exemplo, cerca de 2 horas. A esta mistura de reação, podem de seguida ser adicionados os compostos de fórmulas II e III (isto é, no intervalo de temperatura elevada indicada acima, preferivelmente a refluxo). Esta mistura de reação "completa" pode então ser aquecida a temperaturas elevadas como acima estabelecidas (por exemplo, a refluxo) por um novo período de tempo, por exemplo, pelo menos uma hora, por exemplo, cerca de 2 horas. O técnico poderá determinar (e/ou ajustar a) a duração da reação
Foi atrás afirmado que os reagentes/materiais de partida/solventes podem ser adicionados em qualquer ordem. 11 ΕΡ2526080Β1
Numa forma de realização da invenção, os compostos de fórmulas II e III, o agente redutor (por exemplo metal redutor, tal como o zinco) e solvente (por exemplo, 2-metiltetrahidrofurano) podem ser adicionados no recipiente de reação em primeiro lugar. De preferência, esta mistura inicial (que pode ser uma pasta) é desgaseif içada e o recipiente enchido com um gás inerte (por exemplo azoto). 0 processo da invenção procede de modo mais eficiente quando realizado sob uma atmosfera inerte (proporcionando assim melhores rendimentos, produtos mais puros, etc.) A mistura de reação pode ser arrefecida abaixo da temperatura ambiente tal como aqui descrito, podendo por exemplo ser arrefecida a ou abaixo de 15°C antes da adição do composto de titânio (por exemplo, TÍCI3, ou de preferência TÍCI4) . Conforme mencionado anteriormente o composto de titânio é de preferência adicionado à mistura de reação de tal modo que a temperatura da reação seja mantida abaixo de cerca de 20°C,podendo o composto portanto ser adicionado lentamente durante um período de tempo. A mistura de reação (compostos de fórmula II e III, agente redutor, solvente e composto de titânio), pode então ser aquecida até uma temperatura superior à temperatura ambiente, por exemplo, superior a 40°C, por exemplo, cerca de 50C, e a mistura de reação pode ser mantida a essa temperatura durante um período de tempo (por exemplo, entre cerca de 5 e 25 minutos, tal como cerca de 15 minutos). Depois disso, o solvente (por exemplo, 2-metiltetrahidrofurano) que pode estar presente na mistura de reação pode ser destilado do mesmo (de preferência superior a 10% do solvente, por exemplo, superior a 25%, tal como superior a, ou aproximadamente, 50%, por exemplo cerca 55% do solvente é removido por destilação)por exemplo por aquecimento da mistura de reação (por exemplo, a cerca de 70°C) sob pressão reduzida (por exemplo a cerca de 650 mbar) durante um período de tempo (por exemplo, durante cerca de 1 hora), dependendo do tempo necessário para que a 12 ΕΡ2526080Β1 quantidade desejada de solvente seja removida. 0 agente de redução (por exemplo metal redutor, tal como o zinco) pode então ser removido (por exemplo por filtragem) e outro solvente (por exemplo, 2-metiltetrahidrofurano, até 100% dos restantes) pode ser removido por destilação. De forma vantajosa, o solvente que pode ser utilizado no processo da invenção pode ser reciclado deste modo (por exemplo, mais do que 50% pode ser reciclado tal como cerca de 75%, e até mesmo substancialmente todo o solvente utilizado pode ser reciclado). Isto tem claramente uma vantagem benéfica, por exemplo, do ponto de vista ambiental e do ponto de vista dos custos.
Vantajosamente, a reação não necessita de ser completa antes da destilação do solvente (por exemplo 2-metiltetrahidrofurano) que pode ser empregue no processo da invenção (por exemplo, no momento em que a mistura de reação é aquecida até à temperatura ambiente e mantida assim durante um período de tempo) . Por exemplo, a este ponto a mistura de reação pode conter um produto (s) intermediário (s), tais como um ou mais de álcoois ou dióis. No entanto, a reação do processo da invenção pode prosseguir até estar completa (ou para rendimentos mais elevados) ao mesmo tempo que qualquer solvente (por exemplo, 2-metiltetrahidrofurano) é destilado a partir da mistura de reação (por exemplo, tal como atrás descrito) Isto é vantajoso uma vez que a reação do processo da invenção é combinada com o afastamento (por destilação; reciclagem) do solvente (por exemplo, 2- metiltetrahidrofurano), aumentando assim a eficiência do processo.
Foi atrás afirmado que os compostos de fórmulas II e III, podem ser adicionados à mistura de reação (ou seja para o recipiente de reação contendo o agente redutor), 13 ΕΡ2526080Β1 caso em que os compostos de fórmulas II e III podem eles próprios ser pré-dissolvidos numa porção de solvente que pode ser empregue no processo da invenção. No entanto, os compostos de fórmulas II e III podem ser em lotes (ou seja em qualquer proporção/ordem, em que um "lote" pode ser uma proporção de apenas um composto de fórmula II, apenas composto de fórmula III ou uma mistura de compostos de fórmulas II e III, em que cada lote de compostos/composto pode ser dissolvido ou pré-dissolvido no solvente utilizado no processo da invenção). Assim, a adição pode ser efetuada do seguinte modo: adição de 10% do composto de fórmula II (ou do composto de fórmula III) , seguida pela adição de uma mistura que contém os restantes 90% do composto de fórmula II (ou III) e (100%) do composto de fórmula III (ou II, conforme o caso). O exemplo precedente é meramente ilustrativo de possível adição por lotes, ou "deslocada", para além dos reagentes do processo da invenção. Adicionalmente, a adição não necessita de ser de um dos compostos de fórmulas II e III, ao recipiente de reação contendo o agente redutor, a ordem de adição pode ser de tal modo que o agente de redução (por exemplo, a combinação de TiCl4 e zinco, opcionalmente na presença de solvente possam ser empregues no processo da invenção, por exemplo, 2-metiltetrahidrofurano) é adicionado aos compostos de fórmulas II e III (compostos esses que podem ser pré-dissolvidos num solvente empregue no processo da invenção, por exemplo, 2-metiltetrahidrofurano). Após a adição de todos os reagentes utilizados no processo da invenção, conforme atrás referido, a mistura de reação 'completa' pode então ser aquecida a refluxo (ou na gama de temperatura elevada indicada anteriormente) por um período de tempo adicional, por exemplo, pelo menos uma hora, por exemplo cerca de 2 horas (embora a duração real de tempo possa ser determinada pelo técnico da especialidade). 14 ΕΡ2526080Β1
Após a mistura de reação 'completa' ser aquecida na gama de temperatura elevada indicada anteriormente (por exemplo, em refluxo), pode então ser arrefecida para cerca da temperatura ambiente, após o que o ácido aquoso (por exemplo, um hidrohaleto aquoso tal como HC1 aq.) pode ser usado para temperar a reação. 0 ácido aquoso pode ser adicionado em porções de modo a minimizar o calor produzido, por exemplo pode ser adicionada uma porção de 1 M HC1 e em seguida pode ser adicionada nova porção de 6 M HC1 0 composto pretendido pode então ser extraído com um solvente orgânico adequado, por exemplo um solvente aromático, tal como o tolueno, ou, não será necessário nova adição de solvente na etapa de extração, por exemplo se a mistura de reação for bifásica sendo depois temperada (caso em que as etapas podem ser separadas).
Por exemplo, depois de o solvente utilizado no processo da invenção (por exemplo, 2-metiltetrahidrofurano) ser destilado a partir da mistura de reação, pode ser adicionado um solvente (por exemplo, um solvente orgânico aromático tal como tolueno) antes da reação ser temperada tal como indicado acima, de preferência mantendo a mistura de reação abaixo de cerca de 20°C (daí a adição do reagente de têmpera, por exemplo, HC1 aquoso em porções). O produto desejado (na camada orgânica) pode então ser separado (ou "cortado") a partir da camada aquosa (por exemplo, a temperatura elevada, por exemplo a cerca de 30°C), e a camada orgânica pode então ser lavada (por exemplo com duas partes de água, e a qual pode ser posteriormente cortada e descartada a temperatura elevada, por exemplo a cerca de 55°C). A camada orgânica (que pode compreender um solvente empregue no processo da invenção, por exemplo tolueno e 2-metiltetrahidrofurano residual e água) pode então ser concentrada, por exemplo por meio de destilação sob pressão reduzida (por exemplo, entre cerca de 37°C a 60°C a cerca 15 ΕΡ2526080Β1 de 150 até cerca de 50 mmbares) de modo a deixar solvente residual. Para o solvente residual, é adicionado um sistema solvente que promove a cristalização (por exemplo metanol e água, como descrito a seguir) . Tal processo pode vantajosamente aumentar o rendimento, pureza e/ou a seletividade do composto de fórmula I desejado.
As temperaturas elevadas empregues nos procedimentos de trabalho não são essenciais, tal como as fases orgânicas e aquosas podem ser cortadas/separadas à temperatura ambiente, no entanto, embora isso não seja critico, é preferível que as temperaturas elevadas (tal como as mencionadas anteriormente ) sejam utilizadas com o fim de atingir a separação das fases mais rapidamente, aumentando assim a eficiência do procedimento de trabalho. Isto pode ser particularmente importante quando um processo em escala de aumento é empregado.
Dada a natureza do processo da invenção e os reagentes utilizados, o processo da invenção é preferencialmente realizado na presença de uma atmosfera inerte, por exemplo, sob uma atmosfera de nitrogénio.
Foi acima afirmado que a cristalização do composto de fórmula I pode ser efetuada num determinado solvente. Desse modo, num outro aspeto da invenção, é proporcionado um processo para o isolamento/purificação de um composto de fórmula I, tal como definido anteriormente, processo esse que compreende a cristalização ou precipitação do composto, num sistema de solvente, o qual daqui em diante será também referido como um processo da invenção. O sistema solvente pode compreender um álcool (por exemplo metanol), opcionalmente misturado com água. O composto de fórmula I pode ser primeiro dissolvido no 16 ΕΡ2526080Β1 sistema solvente (e, opcionalmente aquecido, a fim de se conseguir a dissolução e/ou a obtenção de uma solução límpida), e em seguida arrefecido até à temperatura ambiente (ou abaixo, por exemplo a/ou abaixo de 25°C , tal como a/ou abaixo de 20 °C, de preferência a/ou abaixo de 15°C, e mais preferivelmente a/ou abaixo de 10°C, por exemplo a cerca de 8°C), a fim de conseguir a cristalização. O sistema solvente compreende de preferência uma mistura de álcool e água. 0 sistema solvente pode também compreender uma mistura de acetona e água, acetato de etilo e heptanos e/ou tolueno e heptanos. É preferível que um dos solventes do sistema solvente (que é de preferência uma mistura de dois ou mais (por exemplo dois) solventes diferentes) compreenda um solvente relativamente polar tal como a água, um álcool (por exemplo metanol ou isopropanol), a dimetilformamida, o ácido acético ácido e/ou o ácido propiónico. Por exemplo, o sistema solvente compreende pelo menos 10% de uma tal mistura (por exemplo uma mistura de álcool e água) , por exemplo pelo menos 25% e de preferência pelo menos 50%. Mais preferivelmente, o sistema solvente compreende pelo menos 75% de uma tal mistura, particularmente de pelo menos 90%, por exemplo, pelo menos 95%, e mais preferivelmente o sistema solvente compreende exclusivamente uma mistura de álcool e água (por exemplo, em, ou perto de, cerca de 100%; o sistema solvente eventualmente compreendendo menos do que 5% (preferivelmente menor que 2%, por exemplo menor que 1%) de outros solventes e/ou impurezas).
Quando uma mistura de um álcool (por exemplo metanol) e água são utilizados como sistema solvente, então de preferência o álcool deverá estar presente como o principal solvente, ou seja, a razão (em volume) de álcool: água é maior que 1:1, por exemplo, maior que 2:1, por exemplo, ou maior que cerca de 3:1 (por exemplo 4:1) e mais 17 ΕΡ2526080Β1 preferivelmente de cerca de, ou superior a 5:1 (por exemplo, cerca de 5,2:1) . O volume de solvente (por exemplo metanol e uma mistura de água, ou 2-metiltetrahidrofurano) pode ser determinado pelo técnico da especialidade, dependendo da quantidade de material a ser cristalizado. No entanto, é preferível que, quando a reação quantitativa (entre os compostos de fórmulas II e III), é assumida, então o volume de solvente de cristalização será com maior preferência de cerca de 2 ml por mmol de composto de fórmula I (o qual se presume ser produzido por um reação quantitativa), embora qualquer volume adequado de solvente seja adequado, por exemplo entre 0,5 ml por mmol e 10 ml por mmol (por exemplo, entre 1 ml por mmol e 5 ml por mmol). De modo a aumentar a pureza do composto de fórmula I desejado, o volume de solvente (por mole do composto de fórmula I) no processo de cristalização/precipitação pode ser relativamente alto. 0 processo de cristalização/precipitação da invenção aqui descrito tem a vantagem adicional de o composto de fórmula I poder estar presente na mistura de reação com outros produtos (por exemplo, materiais de partida que não tenham reagido ou outros produtos não desejados secundários), mas este processo de purificação/isolamento poder ainda prosseguir. Por exemplo, o composto de fórmula I pode estar presente em menos de 95% (por exemplo, menos de 90%, tal como menos que 80%, ou mesmo inferior a 50%, por exemplo inferior a, ou a cerca de 40%, sendo o restante de produtos derivados) de mistura para ser cristalizado/precipitado, mas o produto purifiçado/isolado assim formado pode não conter estes produtos não desejados (e pode estar presente numa percentagem mais elevada, tal como acima de 95%, por exemplo acima de 99%, tal como perto de, ou a 100%, no produto formado). 18 ΕΡ2526080Β1
Além disso, o processo de cristalização/precipitação da invenção também pode aumentar a seletividade Z:E do composto de fórmula I produzido pelo processo da invenção. Assim, não só pode o processo de cristalização/precipitação isolar o produto da fórmula I a partir de material de partida que não reagiu ou outros produtos não desejados, que podem melhorar a razão de Z:E. Tal como aqui referido anteriormente, a proporção é maior que 1:1, por exemplo, maior que, ou aproximadamente, 4:1. 0 processo de cristalização/precipitação da invenção pode aumentar esta proporção em cerca de, ou superior a 10:1, por exemplo, cerca de, ou superior a 20:1 (por exemplo, 50:1), e especialmente cerca de, ou superior a 90:1 (por exemplo 99:1) por exemplo de modo particular em que o produto obtido compreende substancialmente a totalidade(por exemplo, 100%, ou mais ou menos) de isómero-Z. Evidentemente, que o facto de o processo da invenção proporcionar um produto cristalizável é vantajoso uma vez que o isómero Z do produto é obtido e pode então ser isolado.
No processo de cristalização/isolamento da invenção, o sistema solvente (que compreende, por exemplo, metanol, água e tolueno residual) em que o composto preparado pelo processo da invenção é dissolvido pode ser aquecido até por exemplo cerca de 50°C, em seguida arrefecido até cerca de 48°C e opcionalmente (e de preferência) semeado. A mistura pode então ser arrefecida durante um período de tempo (por exemplo lentamente, por exemplo ao longo de mais de uma hora, como durante cerca de 5 horas) até ou abaixo da temperatura ambiente (por exemplo a cerca de 15°C), após o que esta temperatura pode ser mantida durante um período adicional de tempo (por exemplo mais de 2 horas, como por exemplo mais que 6 horas, por exemplo, mais do que ou cerca de 12 horas) dependendo da quantidade de produto que é 19 ΕΡ2526080Β1 cristalizado/precipitado da solução (isto é, o período de tempo pode ser maior ou menor; o rendimento pode ser aumentado se o período de tempo for mais longo). 0 produto pode então ser separado/isolado, por exemplo, por filtragem. Tal processo pode vantajosamente aumentar o rendimento, a pureza e/ou a seletividade do composto desejado de fórmula I. Por exemplo, pode ser obtido um composto de fórmula I, em pureza aumentada e/ou uma melhor seletividade (ou seja, melhor seletividade Z:E, tal como indicado acima). Além disso, recristalizações (por exemplo, executadas em sistemas solventes de cristalização aqui descritos) também podem aumentar ainda mais a pureza/seletividade, etc.
Os processos de cristalização/recristalização da invenção permitem alcançar elevadas purezas, por exemplo purezas de HPLC de mais de 90%, por exemplo superiores a 95%, tais como superiores a 98% (por exemplo, maiores que 99%, tal como maiores que 99,5% ou 99,9%).
As temperaturas de cristalização e tempos de cristalização dependem da concentração do composto em solução, e do sistema de solventes que é usado. A formação de uma forma cristalina específica de um composto pode ser vantajosa (em comparação com, por exemplo, uma forma amorfa), dado que as formas cristalinas podem ser mais fáceis de purificar e/ou manusear. As formas cristalinas podem também ter uma melhor estabilidade no estado sólido e vida útil (por exemplo, podem ser armazenadas por longos períodos de tempo sem alteração significativa das propriedades físico-químicas, por exemplo a composição química, densidade e solubilidade). O técnico da especialidade irá apreciar que, se um 20 ΕΡ2526080Β1 composto poder ser obtido na forma cristalina estável, várias das desvantagens acima mencionadas/problemas com formas amorfas podem ser superadas. Deve notar-se que a obtenção de formas cristalinas não é sempre possível, ou não é facilmente alcançável. Na verdade, normalmente não é possível prever (por exemplo, a partir da estrutura molecular de um composto), qual pode ser o comportamento de cristalização de um determinado composto, ou de um sal do mesmo. Isso normalmente é determinado apenas empiricamente.
Numa outra forma de realização da invenção, é proporcionada uma combinação dos processos da invenção aqui descritos Por exemplo, é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula I (o qual compreende a reação de um composto de fórmula II e III, como anteriormente definido; referido daqui em diante como o processo (i)), seguido por cristalização (ou precipitação) tal como anteriormente descrito (referido daqui em diante como o processo (ii) ) . De preferência, o processo (ii) é realizado diretamente após o processo (i), por exemplo, por separação do composto de fórmula I (por exemplo através de extração e remoção/evaporação do solvente), seguidamente misturando/ pondo em contacto o composto de fórmula I com o sistema solvente do processo de cristalização. Alternativamente, numa outra forma de realização preferida da invenção, o processo (ii) pode ser realizado diretamente após o processo (i) e no mesmo vaso de reação.
Os compostos de fórmula II e III podem ser conhecidos, ou facilmente obtidos/sintetizados a partir de compostos conhecidos através de passos convencionais ou transformações conhecidas dos técnicos da especialidade. No entanto, numa outra forma de realização da invenção, é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula II, como anteriormente definido, mas em que R1 21 ΕΡ2526080Β1 representa Η, o qual compreende a reaçao de um composto de fórmula IV,
em que R3a para R3e são como aqui definidos anteriormente (e de preferência são todos H) com carbonato de etileno, na presença de um catalisador, e caracterizados de modo que a reação seja realizada na presença de menos de 1 grama de solvente por grama de carbonato de etileno (ou menos que um grama de solvente por grama do composto de fórmula IV) , processo esse também referida daqui em diante como o processo da invenção.
Alternativamente, o composto de fórmula II também podem ser preparado por meio de outras reações padrão de um composto de fórmula IV como definido anteriormente aqui, com um composto de fórmula V,
X1-CH2CH2-OR1 V em que X1 representa um grupo de saída adequado, tal como cloro, bromo, iodo ou um grupo sulfonato, e R1 é conforme definido anteriormente, ou um seu derivado protegido (por exemplo, um derivado protegido-OH, em que R1 representa hidrogénio) , sob reação de alquilação em condições padrão, por exemplo, na presença de uma base, tal como uma base de metais alcalinos (por exemplo, Na2C03, K2C03 , K3P04, t-BuONa, t-BuOK ou, de preferência, CH3ONa), ou misturas de bases, e (um) 22 ΕΡ2526080Β1 solvente (s) adequado (tal como diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida ou semelhantes, ou suas misturas), sob condições padrão, tais como a temperatura ambiente ou a temperatura elevada (condições de reação adequadas podem igualmente ser descritas no pedido de patente internacional WO 01/60775) . O processo da invenção (para obter compostos de fórmula II) pode ser realizado utilizando sais, solvatos ou derivados dos compostos de partida (de fórmula IV e carbonato de etileno. Os compostos de fórmula II que assim podem ser produzidos poderão ou não ser produzidos na forma de um (p. ex. correspondente) sal ou solvato, ou um seu derivado protegido.
Vantajosamente, neste processo da invenção para obter compostos de fórmula II, o produto pode ser produzido com rendimentos muito elevados, por exemplo maiores que 80%, por exemplo, maior que 90%, ou um rendimento quantitativo próximo. Além disso, o produto pretendido poderá ser isolado/purifiçado por cristalização.
Foi atrás indicado que o processo da invenção (para a preparação de um composto de fórmula II) pode ser realizado numa certa quantidade de solvente (ou na ausência de solvente). Quando o solvente é utilizado, esse solvente é de preferência um solvente aromático (por exemplo benzeno ou, de preferência, tolueno ou xileno ou uma mistura de xilenos, isto é, orto-, meta- e/ou para-xileno, sendo o solvente mais preferido o tolueno). Este processo da invenção é realizado na presença de um volume/massa relativamente pequeno de solvente (ou não solvente), ou seja, a uma concentração elevada. De preferência, é realizado na presença de menos de 1 grama de solvente por 5 23 ΕΡ2526080Β1 g de composto de fórmula IV (de preferência, menos do que, ou aproximadamente, 1 grama por 10 g, em particular menos do que, ou aproximadamente, 1 grama por 20 g e, com maior particularidade, inferior a, ou cerca de 1 grama por 25 g). Mais preferencialmente, o processo de reação é realizado na presença de cerca de 25 g de composto de fórmula IV por grama de solvente. Alternativamente, a concentração relativamente elevada deste processo da invenção pode ser expressa em termos de moles de composto de fórmula IV por ml de solvente. Por isso, pode ser realizado na presença de menos de 100 ml de solvente por mole do composto de fórmula IV, por exemplo, inferior a 50 ml por mole, de preferência, inferior a 25 ml por mole e, com maior preferência, inferior a 15 ml por mol. com maior preferência, o processo da invenção é realizado na presença de menos de, ou cerca de 10 ml (por exemplo, cerca de 9 ml) de solvente por mole do composto de fórmula IV.
No processo da invenção (para a preparação de um composto de fórmula II) , é referido acima que uma certa quantidade de solvente pode ser empregue. É de preferência o caso em que o solvente é utilizado, por exemplo em que o carbonato de etileno é dissolvido nesse solvente (nas quantidades acima mencionadas) de forma a evitar a deposição de carbonato de etileno numa superfície do recipiente de reação (isso por exemplo pode ocorrer quando a superfície está fria). A quantidade de solvente pode ser importante, por exemplo, não deve ser excessiva (de outra forma o recipiente de reação pode precisar de ser pressurizado, a fim de atingir uma certa temperatura de reação), mas apenas um volume relativamente pequeno de solvente será necessário, por exemplo em comparação com carbonato de etileno, a quantidade de solvente pode ser inferior a 1 grama por 5 g de carbonato de etileno (mais preferencialmente, menos do que, ou aproximadamente, 1 24 ΕΡ2526080Β1 grama por 10 g, em particular menos do gue, ou aproximadamente, 1 grama por 15 g). Os solventes preferidos são mencionados acima, sendo o mais preferido o tolueno. O processo da invenção (para a preparação de um composto de fórmula II) é realizado na presença de um catalisador, que pode ser qualquer catalisador adequado, por exemplo um carbonato (tal como carbonato de potássio) ou outro semelhante ou, de preferência, um halogeneto de metal, um halogeneto de amónio quaternário ou um halogeneto de fosfónio quaternário, ou suas misturas. Tais catalisadores incluem sódio ou halogeneto de potássio (em que o halogeneto pode ser cloreto, brometo ou iodeto), halogeneto de tetrabutilamónio (onde o halogeneto pode ser cloreto, brometo ou iodeto), cloreto de amónio de metilo trioctilo e halogeneto de tetraetilfosfónio (onde o halogeneto pode ser cloreto, brometo ou iodeto). Outros catalisadores incluem o Grupo I ou Grupo II (de preferência Grupo I, isto é, os metais alcalinos) halogenetos (por exemplo, iodetos, brometos e / ou cloretos, especialmente halogenetos de litio). A maioria dos catalisadores preferidos incluem halogenetos de metal (por exemplo, sódio)especialmente iodeto de sódio. A quantidade de catalisador não é pertinente para o processo da invenção. No entanto, é preferível que uma razão molar entre 0,001:1 a 0,1:1 (por exemplo de 0,01:1 a 0,1:1) de catalisador:composto de fórmula IV seja utilizada (por exemplo uma proporção de cerca de 0,06:1 e mais preferivelmente cerca de 0,03:1), mas o técnico da especialidade irá apreciar que mais ou menos catalisador poderá ser empregue.
Quando o catalisador é um halogeneto, os aniões de halogeneto de catalisador podem causar primeiro a abertura do anel de carbonato de etileno, e em conjunto com a perda 25 ΕΡ2526080Β1 do protão do grupo hidroxi (do composto de fórmula IV) , podem formar um monoácido carbónico (2-cloroetil) intermediário de éster. 0 anião hidroxi desprotonado do composto de fórmula IV pode então reagir com qualquer forma intermediária, cujo ácido carbónico intermediário (por exemplo concorrente) pode sofrer alquilação (por exemplo numa reação de substituição nucleofilica, dissipando o halogeneto) e descarboxilação, formando-se assim o composto desejado de fórmula II (e dióxido de carbono e regenerando o anião de halogeneto).
Os reagentes/reagentes atuantes utilizados no processo da invenção podem ser adicionados em qualquer fase e em qualquer ordem, e a mistura de reação pode ser aquecida a uma temperatura adequada, por exemplo até à temperatura de reação que faz com que a mistura de reação derreta. Por exemplo, a mistura do composto de fórmula IV, o carbonato de etileno e de solvente (de preferência que ferva acima de 80°C, por exemplo acima de 100°C) pode ser aquecida até acima da temperatura ambiente, por exemplo superior a 60°C, tal superior a 80°C (por exemplo a cerca de 88°C, ou qualquer temperatura que faça com que a mistura possa fundir) até cerca de 200°C (dependendo do solvente utilizado, com maior preferência, até cerca de 170°C, por exemplo até cerca de 100°C) . 0 catalisador pode então ser adicionado a esta mistura de reação (embora possa ser adicionado em qualquer fase durante a reação, podendo mesmo estar presente já desde o inicio) . 0 aquecimento pode ser continuo, por exemplo até que a temperatura da reação seja superior a 100°C, por exemplo, superior a 150°C (por exemplo entre cerca de 150°C e 200°C, por exemplo cerca de 170°C). A mistura de reação pode ser deixada a reagir durante um período de tempo que pode ser determinado pelo técnico da especialidade, a fim de maximizar o rendimento. 26 ΕΡ2526080Β1
Após o processo da reação (para preparar o composto de fórmula II) , a mistura pode ser arrefecida (por exemplo, abaixo da temperatura de operação, a qual pode ser de cerca de 170°C), por exemplo inferior a 150°C, por exemplo inferior a 125°C, e de preferência a cerca de 110°C. 0 produto do processo da invenção (por exemplo de fórmula II) pode ser isolado e/ou purificado utilizando qualquer método adequado, por exemplo, através de descamação (o arrefecimento do fundido), de cristalização (por exemplo, a partir de tolueno ou semelhante, isto é, um outro solvente apropriado) e/ou por telescopagem (após a diluição por adição de solvente que pode ser utilizado num passo subsequente, por exemplo, no processo para a preparação de um composto de fórmula I, sendo que 2-metiltetrahidrofurano pode ser empregue). 0 processo da invenção (para preparar o composto de fórmula II) pode ser realizado na presença de, preferivelmente, pelo menos um equivalente de carbonato de etileno (de modo a maximizar o rendimento) em comparação com os equivalentes molares do composto de fórmula IV. No entanto, podem ser empregues até 2 (por exemplo até cerca de 1,5, por exemplo até cerca de 1,2) equivalentes de carbonato de etileno. Um maior excesso pode igualmente ser empregue, embora isto não seja desejado devido ao desperdício adicional desnecessário de material de partida que não reagiu.
Numa outra forma de realização da invenção, é proporcionada uma combinação dos processos da invenção aqui descritos Por exemplo, é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula II (o qual compreende a reação de um composto de fórmula IV, e carbonato de etileno, conforme anteriormente definido; referido daqui em 27 ΕΡ2526080Β1 diante como o processo (iii) , seguido de um processo para a preparação de um composto de fórmula I (o qual compreende a reação de um composto de fórmula II e III, daqui em diante referido como o processo (i)), seguido opcionalmente por, cristalização (ou precipitação) tal como anteriormente descrito (referido daqui em diante como o processo (ii )). Isto significa também que qualquer um dos processos aqui descritos podem ser vantajosamente utilizados em conjunto (isto é, em sequência).
Além disso, numa outra forma de realização da invenção, os compostos de fórmula I, em que RI representa hidrogénio, os quais podem ser produzidos pelo processo da invenção aqui descritos podem ainda ser modificados, por exemplo para produzir compostos de fórmula I, em que RI representa alquilo Ci-6 opcionalmente substituído por um ou mais grupos-OH. Por exemplo, tais compostos podem ser preparados por alquilação na presença de um composto de fórmula VI,
X2-Rla VI em que X2 representa um grupo de saída adequado, tal como um aqui anteriormente definido em relação a X1 (por exemplo halogénio) , e Rla representa alquilo Ci-6 opcionalmente substituído por um ou mais-OH, sob condições de reação, tais como as aqui descritas. Além disso, no caso, de compostos em que R1 representa alquilo Ci_6 substituído terminalmente por um grupo-OH (por exemplo,-CH2-CH2-OH) são preparados, os compostos de fórmula I, em que R1 representa H, podem ser feitos reagir com um composto de fórmula VII,
X3-Rlb-C (0) 0Rlc VII 28 ΕΡ2526080Β1 em que X3 representa um grupo de saída adequado, tal como um aqui anteriormente definido em relação a X1 (por exemplo halogénio) , Rlb representa alquilo Ci-6, e Rlc representa alquilo Ci-6 sob condições padrão de reação de alquilação, tais como as aqui descritos, seguido por condições de reação de redução apropriadas (por exemplo as que promovem a redução da porção de éster para uma porção -CH2-OH, tais como a presença de LiAlH4, LiBH4 ou outro agente redutor adequado). Tais condições de reação podem ser descritas no pedido de patente EUA 2008/0214860, (em particular, as condições de reação empregues para promover a preparação de reações de fórmula I, nas quais R1 representa-CH2-CH2-OH a partir de compostos correspondentes de fórmula I em que R1 representa H).
De um modo vantajoso, e como aqui indicado, os processos aqui empregues podem ser combinados sequencialmente, por exemplo, a seguinte sequência pode ser mencionada: o processo para a preparação de um composto de fórmula II (opcional), seguido pelo processo de preparação de um composto de fórmula I, em que Rl representa H (o qual pode empregar um processo para a preparação de um composto de fórmula II, tal como aqui descrito), seguido pela conversão do referido composto de fórmula I na qual R1 representa um alquilo Ci6, opcionalmente substituído por um ou mais-OH (por exemplo -CH2CH2-OH).
Os compostos intermediários aqui descritos, e seus derivados (por exemplo derivados protegidos), estão disponíveis comercialmente, são conhecidos na literatura ou podem ser obtidos através de procedimentos sintéticos convencionais, de acordo com técnicas conhecidas, a partir de materiais iniciais facilmente disponíveis utilizando reagentes adequados e condições de redação . 29 ΕΡ2526080Β1
Os substituintes nos compostos de fórmula I ou quaisquer compostos intermédios relevantes para tais compostos (ou sais, solvatos ou seus derivados), por exemplo os substituintes definidos por R1 e X, podem ser modificados uma ou mais vezes, antes, depois ou durante os processos descritos acima por meio de métodos que são bem conhecidos dos técnicos da especialidade. Exemplos de tais métodos incluem substituições, reduções, oxidações, alquilações, acilações, hidrólises, esterificações, eterificações, halogenações, nitrações, diazotizações ou combinações de tais métodos. É aqui indicado que os grupos funcionais específicos podem ser protegidos. Também será apreciado pelos técnicos da especialidade que, nos processos descritos acima, outros grupos funcionais de compostos intermediários podem ser, ou podem precisar de ser, protegidos por grupos protetores.
Em todo o caso, os grupos funcionais os quais é desejável proteger incluem hidroxi (embora certos grupos hidroxi nos processos aqui descritos sejam especificamente indicados como sendo desprotegido, isto é,-OH livres, derivados). Os grupos protetores adequados para hidroxilo incluem grupos de trialquilsililo e diarilalquilsililo (por exemplo, grupos terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo ou trimetilsililo) , grupos tetrahidropiranilo e alquilcarbonilo (por exemplo, grupos de metil- e etilcarbonilo). No entanto, os grupos protetores mais preferidos para hidroxi incluem grupos alquilarilo, tais como benzilo opcionalmente substituído. A proteção e desproteção de grupos funcionais pode ter lugar antes ou depois de qualquer dos passos de reação aqui atrás descritos. 30 ΕΡ2526080Β1
Os grupos protetores podem ser removidos de acordo com técnicas que são bem conhecidas dos técnicos da especialidade e conforme a seguir descritas. A utilização de grupos protetores é descrita em "Protective Groups in Organic Chemistry" [Grupos Protetores na Quimica Orgânica], editado por JWF McOmie, Plenum Press (1973), e "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a Edição, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience (1999).
Os compostos de fórmula I obtidos pelo processo da invenção podem ser separados e/ou isolados por técnicas convencionais, por exemplo por cromatografia, cristalização, evaporação de solventes e/ou por filtragem.
Deve ser observado que o composto purificado de fórmula I assim formado pelo processo da invenção pode também conter outros materiais além dos acima especificados.
Este produto pode ainda ser purificado utilizando qualquer técnica de separação/purificação adequada ou combinação de técnicas, incluindo ainda a cristalização, a destilação, a separação de fases, a adsorção, por exemplo utilizando crivos moleculares e/ou carvão ativado, e fricção.
Os processos aqui descritos podem ser operados como um processo em lotes ou operado como um processo continuo. Por exemplo, podem ser conduzidos em "modo de fluxo ", e aquecidos de qualquer maneira adequada, por exemplo por meio de óleo, vapor, eletricidade, ou, de preferência, aquecidos com micro-ondas (e, assim podendo o processo ser realizado usando um aparelho de síntese orgânica de fluxo 31 ΕΡ2526080Β1 contínuo assistido por micro-ondas) e pode ser conduzido em qualquer escala. De um modo vantajoso, utilizando um aparelho específico que esteja adaptado para acomodar o fluxo de síntese orqânica assistida por micro-ondas contínuas, pode a reação ser conduzida em qualquer escala (mesmo numa escala relativamente grande) utilizando a irradiação de micro-ondas.
Em geral, os processos aqui descritos, podem ter a vantagem de os compostos de fórmula I poderem ser produzidos de um modo que utiliza poucos reagentes e/ou solventes, e/ou requer poucos passos de reação (por exemplo, os passos de reação/distintos separados) em comparação com processos divulgados na técnica anterior.
Os processos da invenção podem também ter a vantagem de os compostos desejados (por exemplo, de fórmula e/ou fórmula II) serem/são produzidos com rendimento mais elevado, numa maior pureza, em maior seletividade (por exemplo maior seletividade geométrica), em menos tempo, partindo de precursores mais convenientes (isto é, fácil de manusear), de modo mais conveniente (ou seja fácil de manusear), a um custo mais baixo e/ou com menos uso de e/ou desperdício de materiais (incluindo os reagentes e solventes), em comparação com os procedimentos revelados na técnica anterior. Além disso, pode haver vários benefícios ambientais no processo da invenção, como por exemplo a evasão da utilização de certos solventes ou reagentes.
Os exemplos seguintes são apenas exemplos ilustrativos dos processos da invenção aqui descritos.
Todos os equipamentos, reagentes e solventes utilizados são equipamento de laboratório, por exemplo, artigos de vidro, aparelho de aquecimento e aparelho de 32 ΕΡ2526080Β1 HPLC .
EXEMPLO IA (A) Síntese de 4-(2-hidroxietoxi) benzofenona (i) Uma mistura de carbonato de etileno (14,26 g) , xilenos (1,19 g) e 4-hidroxibenzofenona (30,41 g) foi aquecida a 88°C. foi adicionado iodeto de sódio (1615 mg) O aquecimento foi continuado até que a temperatura da mistura atingiu 169°C. A massa fundida foi arrefecida a 110°C e foi adicionado metanol (12,76 g) , hidróxido de sódio (solução aquosa a 50%; 4,01 g), tolueno (42.51 g) e água (28,88 g). A camada inferior foi separada ("cortada") e descartada. Foi adicionado tolueno (18,1 g) e os solventes foram evaporados por aquecimento até ao ponto de ebulição 111°C. 4-(2-Hydroxietoxi) benzofenona foi isolada por cristalização e filtragem a 17°C resultando em 34,1 g (92%) de cristais de cor bege. (ii) Foi aquecida uma mistura de carbonato de etileno (124,6 g; 1,07 eq.), iodeto de sódio (6,3 g;. 0,03 eq) , 4-hidroxibenzofenona (262 g;. 1 eq) e tolueno (8,1 g). A 99°C foi obtida uma solução clara. A mistura de reação foi aquecida com um condensador de refluxo a 176°C durante uma hora, durante a qual ocorreu a evolução de gás. Depois de uma hora suplementar © a 176°C, a mistura de reação foi arrefecida até 122°C e foi adicionado tolueno (350 g) e água (24 g). A fase inferior foi cortada e descartada. Foi adicionada mais água (14 g) e a fase inferior foi novamente cortada e descartada. Água e tolueno (95 g no total) foram removidos por forma azeotrópica, atingindo um ponto de ebulição de 111°C. Foi adicionado mais tolueno (114 g) e o produto foi isolado por filtragem a 8°C. No total foram obtidos 302 g de 4-(2-hidroxietoxi) benzofenona (94%) após 33 ΕΡ2526080Β1 secagem em forma de cristais brancos (99,8% de pureza de cromatografia). (B) Síntese de Ospemifeno®
Atmosfera de nitrogénio, foi aplicada durante a reação. Pó de zinco (1,29 g; 19,76 mmol;. 2,66 equiv) e 2-metil-THF (14 ml) foram colocados num frasco e arrefecidos até abaixo de -5°C. TiCl4 (1,1 ml; 10,03 mmol;. 1,35 equiv) foi adicionado lentamente (ao longo de 20 minutos; uma vez que a adição é exotérmica) para a lama de zinco, mantendo a temperatura abaixo de 0°C. A mistura de reação foi aquecida até ao refluxo (82°C) e submetida a refluxo durante 2 horas. Uma solução preparada de ambas as cetonas (1,80 g de 4-(2-hidroxietoxi) benzofenona (ver (A) acima); 7,43 mmol, 1 equiv; 1,25 g de 3-cloropropiofenona; 7,43 mmol; 1 equiv) em 2-metil-THF (5 ml) foi lentamente adicionada à mistura escura de reação ao refluxo. A temperatura subiu para 85°C. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente 4,6 ml de 1 M HC1 e 4,2 ml de 6 M HC1 foram adicionados e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Em seguida foram adicionados 13 ml de tolueno e a mistura de reação foi agitada durante 15 min. As camadas foram separadas. A camada de tolueno foi lavada com 4 ml de água e seca sobre MgS04. Quantitativo HPCL da solução de tolueno mostra 38% de rendimento e a razão de isómeros Z/E de Ospemifeno é de 4,3/1. A camada de tolueno foi lavada com 8,5 ml de conc.de NaHC03, 6 ml de água e seca sobre
MgS04. 3,05 g de produto em bruto foi obtido após concentração num evaporador rotativo (banho a 34°C) . A cristalização em metanol (13 ml) e água (2,5 ml) gerou um óleo. Esta solução foi aquecida até se tornar numa solução clara e em seguida deixada arrefecer lentamente até à temperatura ambiente (apareceram cristais) e depois foi 34 ΕΡ2526080Β1 deixada repousar durante a noite a 8°C. Os cristais foram filtrados, lavados com 60% de MeOH/água e secos. Foi obtido 0,787 g de sólido amarelo claro, com 92,8% de pureza por HPLC (área%) , e com um rendimento de 26% (calculado como produto puro). (C) Síntese de Fispemifeno (i) Fispemifeno® é preparado diretamente a partir da reação de McMurry de 3-chloropropiofenona com a benzofenona apropriada. (ii) Fispemifeno® também é preparado por reação de Ospemifeno® (produzido por (B) acima), por reação na presença de um composto de fórmula VII, tal como agui definido, mas em gue R lb represente-Ctb-, seguido por redução do intermediário assim formado.
EXEMPLO 1B (C) Síntese Alternativa de Ospemifeno
Hidroxietoxibenzofenona (67.66g, 279.3 mmol, 1 eq), 3-cloropropiofenona (47,24 g, 279,3 mmol, 1 eq) , pó de zinco (69,45 g, 1,062 mmol, 3,8 eq) e 2-metil (895tetrahidrofurano (895 g, 1,041 ml) foram colocados no reator. A suspensão foi desgaseifiçada e o recipiente ficou cheio de gás de nitrogénio. A suspensão foi arrefecida a <15°C e em seguida o tetracloreto de titânio (101,5 g, 535,1 mmol, 1,92 eq.) foi lentamente doseado mantendo uma temperatura inferior a 20°C. A lama foi aquecida até 50°C e a temperatura foi mantida durante 15 minutos. A lama foi aquecida até 70°C e a pressão foi reduzida e destilado 2-metiltetrahidrofurano(403 g) a 70°C e 650 mbar, durante 1 hora. Foi filtrado Zinco (s) e o filtro foi lavado com 2-metiltetrahidrofurano (64 g). A pressão foi reduzida a 200 35 ΕΡ2526080Β1 mbar e 2-metiltetrahidrofurano (344 g) foi retirado por destilação entre 43-53°C e a 200-160 mbar (total de 2- metiltetrahidrofurano reciclado é de 76%). Foi adicionado Tolueno (151g). Uma mistura de ácido clorídrico (aq) (116 g, 37%) e água (281 g) foi adicionada mantendo uma temperatura inferior a 20°C. A fase aquosa inferior foi cortada (a 30°C) e descartada. Foi adicionada água (128 g). A fase aquosa inferior foi cortada (a 55°C) e descartada. De novo foi adicionada água (131 g) e a fase inferior foi novamente cortada (a 55°C) e descartada. A pressão foi reduzida e 2-metiltetrahidrofurano + tolueno + água foi retirado por destilação a 150-50 bar e 37-60°C até atingir um volume residual de cerca de 130 ml. Antes do processo de cristalização/precipitação, a razão de isómeros de
Ospemifeno Z:E era de cerca de 5,5:1. De seguida, foi adicionado metanol (125 g) e a solução foi filtrada. Ao filtrado foi adicionado metanol até um peso total de 572 g (teor estimado de 121 g de produto em bruto + tolueno e 451 g de metanol). Foi adicionada água (148 g) ao filtrado e a solução foi aquecida a 50°C. A solução foi então arrefecida a 48°C e então semeada. A mistura foi lentamente arrefecida até 15°C ao longo de 5 horas e mantida a esta temperatura durante a noite. O produto foi isolado por filtragem e o bolo do filtro foi enxaguado com metanol (aq) (74%, 141 g) . Rendimento 50,4 g, após secagem (47,6%). Pureza> 99% por HPLC (padrão). O produto em bruto continha 98,81% de isómero Z, 0, 61% de isómero E (por conseguinte, uma proporção Z:E de 162:1) e 0,58% de outros produtos. 0 produto assim obtido (com um rendimento de 96%, portanto, vantajosamente rentável não é significativamente diminuído) após recristalização foi de 99,9% do isómero Z, 0,05% do isómero E (por conseguinte, uma proporção Z:E de 1991:1) e 0,05% de outros produtos Assim, um isómero Z puro e extremamente seletivo do composto de fórmula I é obtido por este método da invenção. 36 ΕΡ2526080Β1 EXEMPLO 2 0 Ospemifeno®, ou outro composto adequado da invenção (por exemplo Fispemifeno®), pode ser formulado numa formulação farmacêuticamente aceitável, utilizando procedimentos convencionais.
Por exemplo, é proporcionado um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica compreendendo Ospemifeno® (ou outro composto adequado da invenção, por exemplo, Fispemifeno®), ou um seu sal, processo esse que é caraterizado pelo facto de incluir, como um passo do processo um processo conforme aqui anteriormente definido, o técnico da especialidade saberá que tais formulações farmacêuticas compreendem/consistem em (por exemplo, uma mistura de ingrediente ativo (isto é Ospemifeno®, ou outro composto da invenção adequado, por exemplo, Fispemifeno®, ou um sal derivado) e excipiente farmacêuticamente aceitável, um adjuvante, diluente e/ou agente de suporte). É ainda proporcionado um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica compreendendo Ospemifeno® (ou outro composto adequado da invenção, por exemplo, Fispemifeno®, ou um sal derivado), processo esse que compreende colocar em associação Ospemifeno® (ou outro composto adequado da invenção, por exemplo, Fispemifeno®) , ou um seu sal farmacêuticamente aceitável (que pode ser formado por um processo tal como anteriormente descrito), com (um) excipiente(s), adjuvante(s), diluente(s) e/ou portador(es). 37 ΕΡ2526080Β1
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
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Lisboa, 24 de Abril de 2014 38

Claims (15)

  1. ΕΡ2526080Β1 REIVINDICAÇÕES 1.I, Processo para a preparação de um composto de fórmula caraterizado por
    X representar halogénio ou -OH; R1 representar H ou Ci_6 alquilo não substituído ou substituído por um ou mais grupos -OH; cada R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R3a, R3b, R3c, R3d e R3e representam independentemente H ou -OH; processo esse que compreende a reação de um composto ou fórmula II, rV iT |í II r3c/ LA 'R3e ,OR1 R3d em que R1 e R3a, R3b, r R3c, R3d e R3e são conforme definido, com um composto de fórmula III, R2b _ 2a R \ 1 rY III 0 r“ em que X e R2a, R2b, R2c, R2d e R2e são conforme 1 ΕΡ2526080Β1 definido.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caraterizado por X representar cloro e/ou R1 representar H, e/ou R2a, R2b, R2c, R2d, R2B, R3e, R3b, R3c, R3d e R3e representarem todos H.
  3. 3. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caraterizado por o composto de fórmula I ter uma razão de isómeros geométricos Z:E maior que 04:01; o processo é realizado na ausência de solvente ou na presença de 2-metiltetrahidrofurano; e/ou o processo é realizado na presença de um composto de cloreto de titânio e um agente redutor, opcionalmente em que o composto de cloreto de titânio e um agente redutor são TÍCI4 e zinco.
  4. 4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caraterizado por a razão molar dos compostos de fórmula II e III, no processo da invenção, ser de cerca de 1:1 e/ou o equivalente molar do composto de cloreto de titânio em relação ao composto de fórmula II ou III é de 1.3:1.
  5. 5. Processo para o isolamento/purificação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, e que compreende a preparação de um composto de fórmula I pelo processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, seguido de cristalização ou precipitação do composto, num sistema solvente. 2 ΕΡ2526080Β1
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caraterizado por o sistema solvente compreender um álcool, opcionalmente misturado com água.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 5 ou reivindicação 6, caraterizado por o composto de fórmula I ser obtido numa razão de Z:E superior a 10:01 e/ou numa pureza de HPLC superior a 95%.
  8. 8. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, caraterizado por R1 representar H, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, o qual compreende em primeiro lugar a preparação de um composto de fórmula II como definido na reivindicação 1, mas em que R1 representa H, e que compreende a reação de um composto de fórmula IV, R33 0 R3^ 1 Ύ IV R30-^ r30 ΌΗ R33 em que R3a para R3e são conforme o definido nas reivindicações 1 ou 2, com o carbonato de etileno, na presença de um catalisador, e caraterizado por a reação ser realizada na presença de menos que 1 grama de solvente por grama de carbonato de etileno.
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caraterizado por ser realizado na presença de tolueno ou xilenos.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caraterizado por o catalisador ser um carbonato, um halogeneto de metal, halogeneto de amónio quaternário ou um halogeneto de fosfónio quaternário, ou suas misturas. 3 ΕΡ2526080Β1
  11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caraterizado por o catalisador ser sódio ou iodeto de potássio.
  12. 12. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, e cujo processo compreende: (i) Processo para a preparação de um composto de fórmula II, como definido em qualquer uma das reivindicações de 8 a 11; (ii) processo para a preparação de um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, em que o composto de fórmula II é obtido a partir da etapa de processo (i) acima descrita; e, opcionalmente, (iii) isolamento do composto de fórmula I obtido pelo passo (ii) acima de acordo com um processo conforme o reivindicado na reivindicação 5, na reivindicação 6 ou na reivindicação 7.
  13. 13. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, mas caraterizado por R1 representar alquilo Ci_6 substituído terminalmente por um grupo -OH, o qual compreende a preparação de um composto de fórmula I, em que R1 representa H seguido por reação com um composto de fórmula VII, X3-Rlb-C (O) ORlc VII em que X3 representa um grupo de saída adequado, Rlb 4 ΕΡ2526080Β1 representa alquilo Ci-5, e Rlc representa alquilo Ci-6 opcionalmente substituído, seguido por redução da porção éster para uma porção -CH2-OH.
  14. 14. Processo para a preparação de uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, ou um seu sal, processo esse que é caraterizado por incluir, como uma etapa do processo, um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou 13.
  15. 15. Processo para a preparação de uma formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caraterizado por o processo ser seguido pela etapa de colocar em associação o composto de fórmula I ou um seu sal assim formado, com um ou mais excipientes farmacêuticamente aceitáveis, adjuvantes, diluentes ou portadores. Lisboa, 24 de Abril de 2014 5
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