ES2302737T3 - Procedimientos para la produccion de fexofenadina. - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de fexofenadina o derivados de la misma que comprende la preparación de un compuesto de fórmula (C) (Ver fórmula) en la que R1 representa hidrógeno o carboxi-alquilo C1-6; y R2 representa COOH, COO-alquilo C1-6 o CN; o sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (B) (Ver fórmula) en la que R1 y R2 son como se definen más arriba; o una sal del mismo con un compuesto de cobre y/o un compuesto de plata en presencia de paladio o un compuesto del mismo.

Description

Procedimientos para la producción de fexofenadina.
Esta solicitud se refiere a nuevos procedimientos para la producción de la fexofenadina y derivados de la misma.
La terfenadina, 1-(p-terc-butilfenil)-4-(4'-(alfa-hidroxidifenilmetil)-1'-piperidinil]-butanol, es una antihistamina no sedante. Se conoce por ser un antagonista de receptor H_{2} específico que está también desprovisto de cualesquiera efectos anticolinérgicos, antiserotoninérgicos y antiadrenérgicos tanto in vivo como in vitro.
Sin embargo, la terfenadina se ha ligado con ritmos cardíacos anormales en algunos pacientes con enfermedad hepática o quienes han tomado también el fármaco antifúngico ketoconazol o el antibiótico eritromicina.
En estudios metabólicos en animales y seres humanos la terfenadina mostró sufrir efecto elevado de primer paso, que resultó en concentraciones en plasma fácilmente medibles del metabolito principal ácido 4-[4[4-(hidroxidifenilme-
til)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacético, también conocido como metabolito de ácido carboxílico terfenadina o fexofenadina. La fexofenadina posee actividad antihistamina en modelos animales y se cree que carece de los efectos secundarios cardíacos vistos con terfenadina. Además, se ha postulado que la terfenadina es de hecho un profármaco y la fexofenadina es el agente activo.
Ha habido por lo tanto interés considerable en preparar fexofenadina dado que éste su uso puede eliminar varios de los efectos secundarios asociados con el uso de terfenadina.
Se han propuesto diversas vías sintéticas para fexofenadina en la bibliografía. En J. Org Chem 1994, 59, 2620-2622, Kawai y col.) se propone una vía que requiere anclaje de una cadena de cuatro carbonos a un resto de ácido fenilacético seguido por acoplamiento con el anillo de piperidina requerido. El procedimiento implica el acoplamiento catalizado por paladio de un alquino terminal y un bromuro aromático seguido por hidratación regioselectiva usando mercurio poco amistoso ambientalmente después de acoplamiento con piperidina.
En una serie de patentes de los Estados Unidos, D'Ambra propone vías para fexofenadina. Por ejemplo, en el documento US 5.750.7'03 se propone un procedimiento que implica la reacción de azaciclonol (4-(Ph_{2}(OH)C)-piperidina) con un derivado de ciclopropilcetona de fórmula general (I) como se ilustra a continuación:
1
(en la que sub representa un sustituyente)
El procedimiento está, sin embargo, gravemente limitado por la necesidad de proporcionar un regioisómero sustancialmente puro para hacerlo reaccionar con azaciclonol. El derivado de ciclopropilcetona se prepara mediante la acilación de, por ejemplo, un derivado de éster aromático con un cloruro de ácido en presencia de un catalizador ácido de Lewis. El derivado de bencilo resultante comprende una mezcla de isómeros orto y para. Después de la formación de una mezcla de isómeros de isopropilcetona, el isómero para deseado se aísla laboriosamente por medio de recristalización con un rendimiento bajo.
Otro procedimiento para fabricar compuestos derivados de terfenadina se describe en el documento EP 0648759 A1. El procedimiento implica reducir un ácido fenilacético y acilación del anillo aromático haciéndolo reaccionar con un haluro de acilo. El resto alcohol se oxida a ácido carboxílico, que se trata con amoniaco. La amida resultante se convierte a 2-[4-(1-oxo-4-halo-but-1-il)-fenil]-2,2-dimetil-acetonitrilo, compuesto (X), que reduciendo la cetona da 2-[4-(1-hidroxi-4-halobutil)-fenil]-2,2-dimetil-acetonitrilo, compuesto (XI). El compuesto (XI) se hace reaccionar subsiguientemente con azaciclonol para formar un derivado de terfenadina.
Aún permanece la necesidad de proporcionar procedimientos alternativos para sintetizar fexofenadina y derivados de la misma que supere las limitaciones de los procedimientos de la técnica previa, por ejemplo en evitar el uso de productos químicos peligrosos y la necesidad de técnicas de separación de regioisómeros laboriosas y que consumen tiempo.
El solicitante ha encontrado sorprendentemente nuevos procedimientos para preparar fexofenadina y derivados de la misma que ofrecen alto rendimiento, vías estereoespecíficas para productos deseados sin el uso de productos químicos peligrosos y sin la necesidad de separar mezclas de isómeros. Además, se cree que los procedimientos descritos más adelante permiten que se sintetice fexofenadina mucho más rápidamente comparados con los procedimientos descritos en la bibliografía.
Así, vista desde un aspecto la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (C)
2
(en la que R_{1} representa hidrógeno o carboxi-alquilo C_{1-6}; y
R_{2} representa COOH, COO-alquilo C_{1-6} o CN) o sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (B)
3
(en la que R_{1} y R_{2} son como se definen anteriormente en el presente documento) con un compuesto de cobre y/o un compuesto de plata en presencia de paladio o un compuesto del mismo.
Los compuestos de fórmula (C) pueden convertirse después a fexofenadina o derivados de la misma mediante cualquier vía conveniente, por ejemplo como se describe en detalle más adelante. La fexofenadina puede representarse mediante la fórmula
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El término "derivados de la misma" está previsto para comprender al menos sales y ésteres de la fexofenadina.
En la reacción de compuestos (B) a (C), sorprendentemente, se cree que la presencia de paladio en la mezcla de reacción acelera el procedimiento de hidratación catalizado por cobre/plata para permitir que la reacción se complete, por ejemplo en 1 a 5 horas, por ejemplo en 2-3 horas. En la ausencia de paladio se ha encontrado que la misma reacción puede llevar 2 días y así la presente invención permite la preparación de compuestos de fórmula (C) rápidamente y sin el uso de sales de mercurio (II) tóxicas y ambientalmente poco amistosas. Además, la reacción de compuesto (B) a (C) como se reivindica en el presente documento es una que es adecuada para la escala industrial.
R_{1} es preferiblemente hidrógeno. R_{2} es preferiblemente COOCH_{3}, COOCH_{2}CH_{3} o CN. Cuando R_{2} es CN los productos resultantes son cristalinos permitiendo la separación y la purificación simples.
El compuesto de cobre puede ser cualquier compuesto capaz de catalizar la hidratación de un compuesto de fórmula (B) y se emplea preferiblemente en su estado de oxidación 2+. Los iones de cobre trabajan lo más eficientemente en un ambiente aniónico no coordinado y se pueden emplear en solución o alternativamente unidos a una resina adecuada. Los derivados de cobre adecuados incluyen fluoroborato de cobre, haluros de cobre, por ejemplo cloruro de cobre, nitrato de cobre, sulfato de cobre, trifluorometano sulfonato de cobre (triflato de cobre) o Nafion®/resina de cobre.
El compuesto de plata puede ser también cualquier compuesto capaz de catalizar la hidratación de un compuesto de fórmula (B) y se emplea preferiblemente en su estado de oxidación 1+. Los iones de plata trabajan lo más eficientemente en un ambiente aniónico no coordinado y se pueden emplear en solución o alternativamente en resinas de intercambio iónico. Los derivados de plata adecuados incluyen trifluorometano sulfonato de plata (triflato de plata), fluoroborato de plata, hexafluorofosfato de plata y nitrato de plata. El nitrato de plata se prefiere especialmente dado que la reacción de hidratación tiene lugar rápidamente y con la producción de cantidades muy pequeñas de productos secundarios no deseados.
El compuesto de paladio puede ser cualquier especie química capaz de acelerar la reacción descrita anteriormente en el presente documento. Preferiblemente, las especies de paladio se pueden derivar de los reactivos empleados en la preparación del compuesto de fórmula (B). Se prefieren, a este respecto tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y complejos orgánicos derivados, por ejemplo dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio y dicloruro de bis(benzonitrilo).
La reacción de compuesto (B) a (C) se lleva a cabo convenientemente en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol, preferiblemente metanol o especialmente etanol. Las especies de cobre o plata se pueden introducir como una solución acuosa. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura elevada, por ejemplo al menos 30ºC, preferiblemente al menos 50ºC, especialmente a reflujo. Alternativamente el compuesto de cobre y/o plata puede formar parte de una resina de intercambio iónico donde la reacción puede tener lugar usando técnicas estándar asociadas con el uso de resinas de intercambio iónico.
La razón molar de compuesto de fórmula (B) a compuesto de cobre y/o compuesto de plata puede estar entre 2:1 y 10:1, más preferiblemente es aproximadamente 5:1.
Aunque la mayoría del compuesto producido de fórmula (C) existe en formato de cadena abierta, se cree que una proporción menor del producto forma reversiblemente el lactol.
Los compuestos de fórmula (B) se pueden preparar usando procedimientos descritos en la bibliografía. Por ejemplo, cuando R_{1} es hidrógeno y R_{2} representa COOCH_{3}, se hace referencia a J. Org Chem 1994, 59, 2620-2622, (Kawai y col.) donde se describe química como se ilustra en el esquema (1) a continuación.
Esquema 1
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Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que el paladio residual usado en la reacción de fórmula (A) a fórmula (B') ayuda a acelerar la formación de compuesto (C) en presencia de cobre y/o plata.
Así, no se requiere más un aislamiento laborioso de compuesto (B) y el compuesto (B) en bruto se puede emplear exitosamente. La síntesis eventual de fexofenadina o sus derivados no sólo se simplifica así sino que se acelera grandemente. Además, la hidratación del acetileno se lleva a cabo sin el uso del compuesto de mercurio peligroso y ambientalmente poco amistoso usado por Kawai y col.
Cuando R_{2} representa CN el compuesto de fórmula (A')
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se puede preparar fácilmente usando el procedimiento descrito en el documento EP-A-0163551. Este se puede convertir en un compuesto de fórmula (B) usando la química descrita en el documento J. Org Chem 1994, 59, 2620-2622, (Kawai y col.) discutida anteriormente.
El compuesto de fórmula (C) se puede convertir en fexofenadina o un derivado de la misma, por ejemplo sal o éster de la misma, mediante cualquier procedimiento conveniente. Por ejemplo, la conversión se puede llevar a cabo usando la química descrita en el documento US-A-5.750.703.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que se pueden obtener rendimientos excelentes de fexofenadina o derivados de la misma si, después de la conversión del grupo R_{1}O en un compuesto de fórmula (C) en un grupo halógeno, la funcionalidad cetona se convierte en una funcionalidad alcohol o éster antes de acoplarse con el azaclinolol. Se ha encontrado que la reacción directa del azaclinolol y el derivado de bromocetona puede ser problemática dado que el azaclinolol puede actuar como una base catalizando la formación de un derivado de ciclopropilcetona. Esto da como resultado una disminución de rendimiento de producto y el clorhidrato de azaclinolol se forma como un subproducto. Este subproducto es difícil de retirar del producto deseado y da como resultado una bajada de rendimiento adicional durante la purificación de fexofenadina.
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (F)
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(en la que R_{2} es como se define anteriormente en el presente documento y R_{3} representa hidrógeno, mesilato, triflato, tosilato o alquilcarbonilo C_{1-6}) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (E)
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(en el que R_{2} y R_{3} son como se definen anteriormente en el presente documento y R_{4} representa un átomo de halógeno)
con azaclinolol.
Como se usa en el presente documento azaclinolol es \alpha,\alpha-difenil-4-piperidinmetanol.
Las preferencias para R_{2} son como se definen anteriormente. R_{3} es preferiblemente carboxilalquilo, especialmente carboxilmetilo, es decir que forma un grupo acetato de cadena lateral. R_{4} es preferiblemente cloro o bromo.
Usando esta reacción, se cree que la conversión en fexofenadina o en un derivado de la misma se puede lograr con un rendimiento excelente, por ejemplo al menos el 50%, preferiblemente al menos el 60%, especialmente al menos el 80%.
La reacción se puede llevar a cabo en cualquier disolvente adecuado, por ejemplo butanona, opcionalmente en presencia de un ácido débil tal como iones de yoduro o carbonato. La reacción se calienta convenientemente a reflujo.
El compuesto de fórmula (E) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (C) mediante técnicas estándar, por ejemplo la funcionalidad R_{1}O se puede convertir, si es necesario, en OH y éste se puede convertir en halógeno usando solución de ácido halohídrico acuosa. La cetona puede reducirse selectivamente usando borohidrato de sodio y si es necesario esterificarse subsiguientemente.
En otra realización, se puede preparar un compuesto de fórmula (C) en el que R_{2} representa CN mediante técnicas discutidas en los documentos J Med. Chem., 1973, p487 y US-A-3.839.431 e ilustradas en la figura 1. El compuesto de fórmula (C) en el que R_{2} representa CN se puede convertir en un compuesto de fórmula (E) mediante técnicas descritas previamente. Esto tiene la ventaja sobre el procedimiento de D'Ambra descrito en el documento US-A-5.750.703 en que no se requiere ninguna separación de isómeros, obteniéndose el para-isómero regioespecíficamente. Además todos los intermedios en la síntesis son cristalinos y así se purifican fácilmente según se requiere.
Alternativamente, cuando R_{2} representa CN, un compuesto de fórmula (C) puede convertirse en un compuesto de fórmula (D)
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(en la que R_{4} es como se describe anteriormente en el presente documento)
mediante técnicas descritas anteriormente. Este compuesto se puede hacer reaccionar directamente con azaclinolol para formar un compuesto de fórmula (H)
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que se puede convertir en fexofenadina o en un derivado de la misma mediante reducción de la cetona e hidrólisis de la funcionalidad nitrilo. Este procedimiento es especialmente útil dado que los intermedios clave son de nuevo cristalinos permitiendo purificación simple, especialmente a partir de cualesquiera impurezas de ciclopropilo o de clorhidrato de azaclinolol no deseadas. Esto está en contraste con derivados en los que el grupo R_{2} es un éster que en general no es cristalino.
Además, cuando R_{4} en un compuesto de fórmula (D) es yodo se ha encontrado que se forma menos producto de ciclopropilcetona, debido posiblemente al volumen del átomo de yodo, y así se incrementa el rendimiento de fexofenadina.
La conversión del compuesto de fórmula (F) en fexofenadina o en un derivado de la misma se lleva a cabo fácilmente dependiendo de la naturaleza del grupo R_{2/3}.
Con el fin de preparar fexofenadina a partir de un compuesto de fórmula (F), el grupo R_{3} debe primero, si es necesario, retirarse mediante hidrólisis. Cuando R_{2} es COOH, no se requiere cambio adicional, sin embargo, cuando R_{2} representa COO-alquilo después el éster debe simplemente hidrolizarse y cuando R_{2} representa CN, la hidrólisis catalizada mediante ácido o base simple produce el grupo COOH deseado. Así, una hidrólisis simple de un compuesto de fórmula (F) produce fexofenadina o un derivado de la misma en una etapa simple dado que la hidrólisis de los ésteres/nitrilo de R_{3} y R_{2} se puede llevar a cabo simultáneamente.
La fexofenadina o derivados de la misma proporcionados mediante los procedimientos de la invención pueden formularse o emplearse en tratamiento médico como se conoce bien en la técnica. Por ejemplo, se puede emplear la fexofenadina como un agente antihistamínico, antialérgico o como un broncodilatador y se puede administrar sola o en conjunción con otros agentes activos. Las preparaciones farmacéuticas de fexofenadina o sus derivados pueden tomar la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones. Esto se puede preparar usando excipientes o vehículos farmacéuticos convencionales.
La fexofenadina o sus derivados se pueden administrar oralmente, parenteralmente, o a través de una membrana mucosa. El trabajador experto está al corriente de otros procedimientos de administración.
La cantidad de fexofenadina o sus derivados empleados variará dependiendo de la naturaleza del paciente pero se determinará fácilmente por la persona experta en la técnica.
La invención se describirá ahora adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Preparaciones de 4-(4-hidroxi-1-oxobutil)-\alpha\alpha-dimetilfenilacetato de metilo. (Fórmula C donde R_{1} = H, R_{2} = COOMe)
Ejemplo 1a
Se tratan 2,46 gramos (10 mmoles) de éster metílico del ácido 4-(4-hidroxi-1-butinil)-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético (JOC, 1994, 9, 2620) en bruto disueltos en 10 ml de etanol con 2 mmoles de fluoroborato de cobre en 1 ml de agua. Después de 2 horas a reflujo, la reacción muestra haberse completado mediante tlc (acetato de etilo:hexanos 1:1) y componiéndose principalmente del producto de cadena abierta.
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Ejemplo 1b
Se tratan 2,46 gramos (10 mmoles) de éster metílico del ácido 4-(4-hidroxi-1-butinil)-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético (JOC, 1994, 9, 2620) en bruto disueltos en 10 ml de etanol con 2 mmoles de trifluorometano sulfonato de cobre en 1 ml de agua. Después de 2 horas a reflujo, la reacción muestra haberse completando por tlc (acetato de etilo:hexano 1:1) y componerse principalmente del producto de cadena abierta.
La reacción del blanco donde no se añade nada de sal de cobre muestra sólo trazas del producto hidratado.
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Ejemplo 1c
El ejemplo 1a se repitió excepto en que se usó el éster metílico del ácido 4-(4-hidroxi-1-butinil)-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético altamente purificado en el que se retiraron los residuos de Pd. En este caso, la reacción llevó aproximadamente 36 horas para completarse.
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Ejemplo 1d
Se calentó 1 gramo de éster metílico del ácido 4-(4-hidroxi-1-butinil)-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético (JOC, 1994, 9, 2620) en bruto con 0,25 equivalentes de cloruro de cobre disueltos en 0,5 ml de agua y 2,5 ml de alcoholes desnaturalizados industriales. La reacción se completó en 3 horas.
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Ejemplo 1e
Se calentó 1 gramo de éster metílico del ácido 4-(4-hidroxi-1-butinil)-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético (JOC, 1994, 9, 2620) en bruto con 0,25 equivalentes de nitrato de cobre disuelto en 0,5 ml de agua y 2,5 ml de alcoholes desnaturalizados industriales. La reacción se completó en 4 horas.
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Ejemplo 1f
Se calentó 1 gramo de éster metílico del ácido 4-(4-hidroxi-1-butinil)-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético (JOC, 1994, 9, 2620) en bruto con 0,25 equivalentes de nitrato de plata disueltos en 0,5 ml de agua y 2,5 ml de alcoholes desnaturalizados industriales. La reacción se completó en 1 hora sin ninguna impureza.
El producto se cicla gradualmente al lactol a velocidades que dependen del disolvente de extracción.
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Ejemplo 2
Preparación a Gran Escala de 4-(4-hidroxi-1-butinil)-\alpha\alpha-dimetilfenilacetato de metilo
Se disuelve ácido metil-4-(4-hidroxi-1-butinil)-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético en bruto (46,7 g, 0,19 moles) en 210 ml de metanol y se diluyó con 23 ml de agua. La mezcla se lavó con 233 ml de hexano después con 117 ml de hexano, filtrando cualesquiera sólidos que puedan haber precipitado. Las fracciones de hexano combinadas se reextraen con una mezcla de 105 ml de metanol y 12 ml de agua. Las fracciones de metanol acuoso combinadas se tratan con solución de fluoroborato de cobre (21,7 ml, 1,75 M, 0,038 moles) a reflujo durante 12 horas (completo mediante tlc). La mezcla enfriada se filtra a través de Celite retirando partículas oscuras y el metanol se retira bajo presión reducida. El producto se disuelve en 233 ml de diclorometano, se separa y se lava con 233 ml de agua. Después de la separación, el volumen de diclorometano se reduce en el 50% y se usa la solución en el ejemplo
3.
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Ejemplo 3
Preparación de 4-(4-bromo-1-oxobutil)-\alpha\alpha-dimetilfenilacetato
Se agita la solución de diclorometano obtenida en el ejemplo 2 con solución de HBr acuosa al 48% (64,5 ml, 0,57 moles, 3 eq.) durante 2 horas. Tlc (diclorometano (DCM) muestra que la reacción se completa. La mezcla se diluye con 125 ml de DCM y 125 ml de agua. La fase de DCM se separa y lava con 50 ml de solución de bicarbonato de sodio saturada y se seca sobre sulfato de magnesio. El agente secante se retira y el disolvente se evapora dando 45,5 g de un aceite oscuro (71% durante 3 fases).
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Ejemplo 4
Preparación de 4-(4-bromo-1-hidroxibutil)-\alpha\alpha-dimetilfenilacetato de metilo. (Fórmula E donde R_{4} = Br R_{2} = COO CH_{3}, R_{3} = H)
Se disuelven 3,9 g de borohidruro de sodio en 225 ml de metanol que se ha preenfriado a -10ºC. Se añaden gota a gota 45 g de la cetona de la etapa 3, disuelta en 90 ml de THF, de tal forma que la temperatura interna se mantenga por debajo de 5ºC. Después de que se haya añadido aproximadamente el 70% de la solución de cetona se añade una carga adicional de 2,6 g de borohidruro de sodio y la adición continúa. Después de un total de 2 horas, se añaden 125 ml de HCl 2M y los disolventes se retiran bajo presión reducida. El producto se extrae con 225 ml de DCM, se separa y se lava con 90 ml de solución de bicarbonato de sodio saturada y se seca sobre sulfato de magnesio. La solución se usó directamente en el ejemplo 5.
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Ejemplo 5
Preparación de 4-(1-acetoxibutil-4-bromo)-\alpha\alpha-dimetilfenilacetato de metilo. (Fórmula E donde R_{4} = Br R_{2} = COO CH_{3}, R_{3} = COCH_{3})
La solución del ejemplo 4 se enfría a aproximadamente 0ºC y se añaden piridina (22,2 ml, 2 eq.) y dimetilaminopiridina (DMAP) (0,2 g). Se añade cloruro de acetilo (10,8 ml, 1,1 eq.) en 45 ml de DCM en aproximadamente 45 minutos de tal forma que la temperatura se mantiene a 0ºC. Después de 1 hora más, se añadió HCl 2M (158 ml), la fase de DCM se separó y después se lavó con 158 ml adicionales de HCl 2M. La fase de DCM se lavó con 158 ml de solución de bicarbonato de sodio saturada seguida por 158 ml de agua. Después de secar, se retira el disolvente dando 54 g de producto (teoría 51).
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Ejemplo 6
Preparación de 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-acetoxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacetato de metilo. (Fórmula F donde R_{2} = COOCH_{3}, R_{3} = COCH_{3})
Se calientan producto del ejemplo 5 en bruto (15,2 g), azaclinolol (10,4 g), bicarbonato de potasio (20,5 g), y yoduro de sodio (1,23 g) a reflujo en butanona (152 ml) durante 3 horas. Se filtra la mezcla de reacción enfriada y los sólidos se lavan con butanona (45 ml). El disolvente se retira, la goma residual se disuelve en DCM (76 ml) y se lava con agua (76 ml). Después de secar el disolvente se retira dando 21,8 g de producto en bruto.
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Ejemplo 7
Preparación de ácido 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacético (fexofenadina)
Se calentaron 10,9 g del producto del ejemplo 6 en bruto a reflujo con 7,8 ml de NaOH 10M, 17,6 ml de agua y 55 ml de metanol durante 3,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se toma a pH 5 con ácido acético y se diluye con 30 ml de agua. Se enfría el precipitado sólido durante 1 hora, se filtra, se lava con agua y se seca a vacío. El sólido se calienta después con 60 ml de DCM y después se diluye con 30 ml de hexano. El sólido se filtra y el procedimiento se repite. El sólido se seca a vacío y después se calienta a reflujo con 55 ml de metanol. La mezcla se enfría en hielo/sal, se filtra, y se lava con 16 ml de metanol enfriado en hielo. El sólido se seca a vacío a 55-60ºC dando 5,8 g de producto.
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Ejemplo 8
Preparación de 4-(ciclopropilcarbonil)-\alpha,\alpha-dimetilfenilacetonitrilo
Se disuelven 4-(ciclopropilcarbonil)fenilacetonitrilo, 15,5 g [JOC, 1973, 16, 487] y yoduro de metilo, 15,5 ml, en 75 ml de THF. La mezcla se enfría a -10ºC y se añade una solución de butóxido de potasio (24,5 g) en THF (75 ml) de tal forma que la temperatura de la reacción se mantiene por debajo de 5ºC. Después de 0,5 horas más, HPLC muestra la reacción a completarse. Se añadieron 200 ml de HCl 2M seguidos por 200 ml de tolueno. Los productos orgánicos se lavan con 100 ml de solución de sulfito de sodio al 10% después con 100 ml de solución de cloruro de sodio saturada. Se retira el THF y el tolueno se trata con 5 g de sílice eliminando color. El tolueno se retira y el producto se cristaliza. Rendimiento, 19 g.
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Ejemplo 9
Preparación de 4-(4-yodo-1-oxobutil)-\alpha,\alpha-dimetilfenilacetonitrilo
Se mezclan producto del ejemplo 8, 7,9 g y yoduro de sodio, 8,05 g en acetonitrilo (55 ml). Se añade cloruro de trimetilsililo (7 ml) en una parte sola porción y la mezcla se agita durante 1 hora. El disolvente se retira bajo presión reducida y se añaden tolueno (100 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se separa y la solución de tolueno se lava con 50 ml de solución de sulfito de sodio al 10% después con 50 ml de agua. El disolvente se elimina y el producto se cristaliza al permanecer quieto, 12,7 g.
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Ejemplo 10
Preparación de 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-I-oxobutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacetonitrilo
Se disuelve el producto del ejemplo 9, 38 g, en 170 ml de tolueno y se añade durante 1 hora a una mezcla de azaciclonol (59 g) y carbonato de potasio (45,6 g) en tolueno (340 ml) a 100ºC. Después de 2 horas más, la mezcla se enfría, se filtra y el disolvente se retira. El sólido resultante se suspende en 140 ml de acetato de etilo y se añaden 140 ml de hexano. Después de 1 hora a 5ºC, el sólido se filtra y se lava con 40 ml de acetato de etilo:hexano 1:1.
Peso del producto, 46,5 g. HPCL muestra azaciclonol residual al 12% aproximadamente como la sal de yoduro.
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Ejemplo 11
Preparación de ácido 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacético (fexofenadina)
Se añade el producto del ejemplo 10, 36 g, a 300 ml de IMS y se calienta a 60ºC. Se añaden 24 g de una solución al 12% de borohidruro de sodio en producto cáustico acuoso al 40%. Se obtiene una solución completa, pero la mezcla solidifica después de aproximadamente 5 minutos. Se añaden 75 g de hidróxido de potasio y 15 ml de agua y se calienta la mezcla a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar, se añaden 200 ml de agua y la mezcla se acidifica a pH 5 con aproximadamente 75 ml de ácido acético. Se retiran aproximadamente 150 ml de etanol y se añaden 300 ml de agua. Después de 0,5 horas los sólidos se filtran y se lavan con 2 x 200 ml de agua. El sólido se seca al aire tanto como es posible antes de calentarse en 250 ml de metanol durante 2 horas. Enfriar a 0ºC durante 1 hora y filtrar. Lavar con 50 ml de metanol frío y secar con 55ºC bajo vacío. Rendimiento, 29,3 g. Pureza de HPLC > 99,8% de área bajo la curva.
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Ejemplo 12
Preparación de 4-(4-hidroxi-1-butinil)-\alpha,\alpha-dimetilfenilacetonitrilo (Fórmula B donde R_{1} = H R_{2} = CN)
Se calientan 2-(4-bromofenil)-2,2-dimetilacetonitrilo (documento EP Pat 0163551), 22,4 g, butinol, 10,5 g, trietilamina, 21 ml, y acetato de etilo, 62,5 ml vigorosamente bajo nitrógeno durante 1 hora desgasificando. La mezcla se enfría hasta por debajo de reflujo y se añade una mezcla de yoduro de cobre (I), 0,495 g y dicloruro de bistrifenilosfina paladio, 0,77 g. La mezcla se calienta después a reflujo durante unas 4 horas adicionales. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con 100 ml de tolueno. La mezcla se lava con HCl 2M (2 x 150 ml) y después con agua (150 ml). Los productos orgánicos se retiran a aproximadamente medio volumen retirando el acetato de etilo y la solución de tolueno se trata con 5 g de sílice. La solución se filtra y evapora dando 21,4 g de un aceite
naranja.
El aceite se disuelve en metanol (96 ml), se diluye con agua (10,7 ml) y se lava con hexano (107 ml después 54 ml). Los lavados de hexano combinados se extraen con 54 ml de metanol:agua 9:1. Las fracciones de metanol combinadas se evaporan, se diluyen con 150 ml de tolueno y se secan. Después de la retirada del disolvente, los aceites restantes solidifican, 20,2 g.
Una parte (5 g) se cristaliza en tolueno:hexano recuperando 3,9 g, temperatura del punto de fusión 72-75ºC.
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Ejemplo 13
Preparación de 4-(4-hidroxi-1-oxobutil)-\alpha,\alpha-dimetilfenilacetonitrilo (Fórmula C donde R_{1} = H R_{2} = CN)
Se disuelve el producto del ejemplo 12 en bruto (6,4 g) en IMS (33 ml) y se añade solución de fluoroborato de cobre 1,75M (3,3 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 10 horas. El disolvente se retira y se añaden DCM (50 ml) y agua (25 ml). La fase de DCM se lava con agua (25 ml) y después se filtra a través de celite. Después de la retirada del disolvente, se obtienen 7,22 g de producto en bruto (en teoría 6,94 g).
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Ejemplo 14
Preparación de 4-(4-bromo-1-oxobutil)-\alpha,\alpha-dimetilfenilacetonitrilo
Se disuelve el producto del ejemplo 13 en bruto en DCM (14 ml) y se agita con solución de HBr acuoso al 48% (10,2 ml) durante 2 horas. La mezcla se diluye con 25 ml de DCM y 50 ml de agua. La fase de DCM se separa y se lava con agua hasta que los lavados son neutros. La solución de DCM se seca y después se filtra a través de un lecho corto de sílice lavando con DCM adicional recogiendo el producto. Las fracciones que contienen el producto se combinan y el disolvente se retira dando 5,26 g de un sólido naranja, que cristaliza dejándolo estar quieto.

Claims (16)

1. Un procedimiento para la preparación de fexofenadina o derivados de la misma que comprende la preparación de un compuesto de fórmula (C)
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en la que R_{1} representa hidrógeno o carboxi-alquilo C_{1-6}; y R_{2} representa COOH, COO-alquilo C_{1-6} o CN; o sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (B)
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12 
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en la que R_{1} y R_{2} son como se definen más arriba; o una sal del mismo con un compuesto de cobre y/o un compuesto de plata en presencia de paladio o un compuesto del mismo.
2. Un procedimiento para la preparación de fexofenadina o derivados de la misma de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende la reducción de la cetona y la hidrólisis de la funcionalidad de nitrilo de un compuesto de fórmula H
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13 
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que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (D)
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14 
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en la que R_{4} es un átomo de halógeno;
con azaciclonol,
obteniéndose dicho compuesto de fórmula (D) a partir de un compuesto de fórmula (C),
en la que R_{2} es CN,
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15 
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en la que R_{1} representa hidrógeno o carboxi-alquilo C_{1-6}; y R_{2} representa COOH, COO-alquilo C_{1-6} o CN; o sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (B)
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16 
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en la que R_{1} y R_{2} son como se definen aquí anteriormente; o una sal del mismo, con un compuesto de cobre y/o plata en presencia de paladio o un compuesto del mismo.
3. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (H)
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17 
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que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (D)
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18 
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en la que R_{4} es un átomo de halógeno;
con azaciclonol,
obteniéndose dicho compuesto de fórmula (D) a partir de un compuesto de fórmula (C),
en la que R_{2} es CN,
19
en la que R_{1} representa hidrógeno o carboxi-alquilo C_{1-6}; y R_{2} representa COOH, COO-alquilo C_{1-6} o CN; o sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (B)
20
en la que R_{1} y R_{2} son como se definen aquí; o una sal del mismo, con un compuesto de cobre y/o un compuesto de plata en presencia de paladio o un compuesto del mismo.
4. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (C)
21
en la que R_{1} representa hidrógeno o carboxi-alquilo C_{1-6}; y R_{2} representa COOH, COO-alquilo C_{1-6} o CN; o sal del mismo
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (B)
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22 
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en la que R_{1} y R_{2} son como se definen aquí anteriormente; o una sal del mismo, con un compuesto de cobre y/o un compuesto de plata en presencia de paladio o un compuesto del mismo.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{1} es hidrógeno.
6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{2} es CN o COOCH_{3}.
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7. Un procedimiento como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que dicho compuesto de cobre es fluoroborato de cobre, un haluro de cobre, nitrato de cobre, sulfato de cobre, trifluorometano sulfonato de cobre (triflato de cobre) o Nafion®/resina de cobre.
8. Un procedimiento como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que dicho compuesto de plata es trifluorometanosulfonato de plata (triflato de plata), fluoroborato de plata, hexafluorofosfato de plata o nitrato de plata.
9. Un procedimiento como se reivindica en la reivindicación 8 en el que dicho compuesto de plata es nitrato de plata.
10. Un procedimiento como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que dicho compuesto de paladio es tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio o dicloruro de bis(benzonitrilo)paladio.
11. Un procedimiento como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que la reacción de los compuestos (B) y (C) tiene lugar en un disolvente alcohol a reflujo.
12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (F)
23
en la que R_{2} representa COOH, COO-alquilo C_{1-6} o CN; y
R_{3} representa hidrógeno, mesilato, triflato, tosilato o carboxi-alquilo C_{1-6}; o una sal del mismo, que comprende una etapa de:
(I) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (B)
24
en la que R_{1} representa hidrógeno o carboxi-alquilo C_{1-6}; y
R_{2} es como se define aquí; o una sal del mismo;
con un compuesto de cobre y/o con un compuesto de plata en presencia de paladio o un compuesto del mismo para proporcionar un compuesto de fórmula (C)
25
en la que R_{1} y R_{2} son como se definen aquí anteriormente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (F) de acuerdo con la reivindicación 12
26
en la que R_{2} representa COOH, COO-alquilo C_{1-6} o CN; y
R_{3} representa hidrógeno, mesilato, triflato, tosilato o carboxi-alquilo C_{1-6}; o una sal del mismo, que comprende:
(I) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (B)
27
en la que R_{1} representa hidrógeno o carboxi-alquilo C_{1-6}; y
R_{2} es como se define aquí anteriormente; o una sal del mismo;
con un compuesto de cobre y/o un compuesto de plata en presencia de paladio o un compuesto del mismo para proporcionar un compuesto de fórmula (C)
28
en la que R_{1} y R_{2} son como se definen aquí anteriormente;
(II) convertir dicho compuesto de fórmula (C) en un compuesto de fórmula (E)
\vskip1.000000\baselineskip
29 
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en la que R_{2} y R_{3} son como se definen aquí anteriormente y R_{4} representa un átomo de halógeno; o una sal del mismo; y
(III) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (E) con azaciclonol.
14. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, en el que R_{3} es carboxi-alquilo C_{1-6}.
15. Un procedimiento como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 12 y 13 en el que R_{4} es un átomo de yodo.
16. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende convertir dicho compuesto de fórmula (F) o (H) o fexofenadina en fexofenadina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
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