ES2302737T3 - Procedimientos para la produccion de fexofenadina. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de fexofenadina o derivados de la misma que comprende la preparación de un compuesto de fórmula (C) (Ver fórmula) en la que R1 representa hidrógeno o carboxi-alquilo C1-6; y R2 representa COOH, COO-alquilo C1-6 o CN; o sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (B) (Ver fórmula) en la que R1 y R2 son como se definen más arriba; o una sal del mismo con un compuesto de cobre y/o un compuesto de plata en presencia de paladio o un compuesto del mismo.
Description
Procedimientos para la producción de
fexofenadina.
Esta solicitud se refiere a nuevos
procedimientos para la producción de la fexofenadina y derivados de
la misma.
La terfenadina,
1-(p-terc-butilfenil)-4-(4'-(alfa-hidroxidifenilmetil)-1'-piperidinil]-butanol,
es una antihistamina no sedante. Se conoce por ser un antagonista
de receptor H_{2} específico que está también desprovisto de
cualesquiera efectos anticolinérgicos, antiserotoninérgicos y
antiadrenérgicos tanto in vivo como in vitro.
Sin embargo, la terfenadina se ha ligado con
ritmos cardíacos anormales en algunos pacientes con enfermedad
hepática o quienes han tomado también el fármaco antifúngico
ketoconazol o el antibiótico eritromicina.
En estudios metabólicos en animales y seres
humanos la terfenadina mostró sufrir efecto elevado de primer paso,
que resultó en concentraciones en plasma fácilmente medibles del
metabolito principal ácido 4-[4[4-(hidroxidifenilme-
til)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacético, también conocido como metabolito de ácido carboxílico terfenadina o fexofenadina. La fexofenadina posee actividad antihistamina en modelos animales y se cree que carece de los efectos secundarios cardíacos vistos con terfenadina. Además, se ha postulado que la terfenadina es de hecho un profármaco y la fexofenadina es el agente activo.
til)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacético, también conocido como metabolito de ácido carboxílico terfenadina o fexofenadina. La fexofenadina posee actividad antihistamina en modelos animales y se cree que carece de los efectos secundarios cardíacos vistos con terfenadina. Además, se ha postulado que la terfenadina es de hecho un profármaco y la fexofenadina es el agente activo.
Ha habido por lo tanto interés considerable en
preparar fexofenadina dado que éste su uso puede eliminar varios de
los efectos secundarios asociados con el uso de terfenadina.
Se han propuesto diversas vías sintéticas para
fexofenadina en la bibliografía. En J. Org Chem 1994, 59,
2620-2622, Kawai y col.) se propone una vía que
requiere anclaje de una cadena de cuatro carbonos a un resto de
ácido fenilacético seguido por acoplamiento con el anillo de
piperidina requerido. El procedimiento implica el acoplamiento
catalizado por paladio de un alquino terminal y un bromuro aromático
seguido por hidratación regioselectiva usando mercurio poco
amistoso ambientalmente después de acoplamiento con piperidina.
En una serie de patentes de los Estados Unidos,
D'Ambra propone vías para fexofenadina. Por ejemplo, en el
documento US 5.750.7'03 se propone un procedimiento que implica la
reacción de azaciclonol
(4-(Ph_{2}(OH)C)-piperidina) con un
derivado de ciclopropilcetona de fórmula general (I) como se ilustra
a continuación:
(en la que sub representa un
sustituyente)
El procedimiento está, sin embargo, gravemente
limitado por la necesidad de proporcionar un regioisómero
sustancialmente puro para hacerlo reaccionar con azaciclonol. El
derivado de ciclopropilcetona se prepara mediante la acilación de,
por ejemplo, un derivado de éster aromático con un cloruro de ácido
en presencia de un catalizador ácido de Lewis. El derivado de
bencilo resultante comprende una mezcla de isómeros orto y para.
Después de la formación de una mezcla de isómeros de
isopropilcetona, el isómero para deseado se aísla laboriosamente por
medio de recristalización con un rendimiento bajo.
Otro procedimiento para fabricar compuestos
derivados de terfenadina se describe en el documento EP 0648759 A1.
El procedimiento implica reducir un ácido fenilacético y acilación
del anillo aromático haciéndolo reaccionar con un haluro de acilo.
El resto alcohol se oxida a ácido carboxílico, que se trata con
amoniaco. La amida resultante se convierte a
2-[4-(1-oxo-4-halo-but-1-il)-fenil]-2,2-dimetil-acetonitrilo,
compuesto (X), que reduciendo la cetona da
2-[4-(1-hidroxi-4-halobutil)-fenil]-2,2-dimetil-acetonitrilo,
compuesto (XI). El compuesto (XI) se hace reaccionar
subsiguientemente con azaciclonol para formar un derivado de
terfenadina.
Aún permanece la necesidad de proporcionar
procedimientos alternativos para sintetizar fexofenadina y derivados
de la misma que supere las limitaciones de los procedimientos de la
técnica previa, por ejemplo en evitar el uso de productos químicos
peligrosos y la necesidad de técnicas de separación de regioisómeros
laboriosas y que consumen tiempo.
El solicitante ha encontrado sorprendentemente
nuevos procedimientos para preparar fexofenadina y derivados de la
misma que ofrecen alto rendimiento, vías estereoespecíficas para
productos deseados sin el uso de productos químicos peligrosos y
sin la necesidad de separar mezclas de isómeros. Además, se cree que
los procedimientos descritos más adelante permiten que se sintetice
fexofenadina mucho más rápidamente comparados con los procedimientos
descritos en la bibliografía.
Así, vista desde un aspecto la invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (C)
(en la que R_{1} representa
hidrógeno o carboxi-alquilo
C_{1-6};
y
R_{2} representa COOH,
COO-alquilo C_{1-6} o CN) o sal
del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(B)
(en la que R_{1} y R_{2} son
como se definen anteriormente en el presente documento) con un
compuesto de cobre y/o un compuesto de plata en presencia de
paladio o un compuesto del
mismo.
Los compuestos de fórmula (C) pueden convertirse
después a fexofenadina o derivados de la misma mediante cualquier
vía conveniente, por ejemplo como se describe en detalle más
adelante. La fexofenadina puede representarse mediante la
fórmula
El término "derivados de la misma" está
previsto para comprender al menos sales y ésteres de la
fexofenadina.
En la reacción de compuestos (B) a (C),
sorprendentemente, se cree que la presencia de paladio en la mezcla
de reacción acelera el procedimiento de hidratación catalizado por
cobre/plata para permitir que la reacción se complete, por ejemplo
en 1 a 5 horas, por ejemplo en 2-3 horas. En la
ausencia de paladio se ha encontrado que la misma reacción puede
llevar 2 días y así la presente invención permite la preparación de
compuestos de fórmula (C) rápidamente y sin el uso de sales de
mercurio (II) tóxicas y ambientalmente poco amistosas. Además, la
reacción de compuesto (B) a (C) como se reivindica en el presente
documento es una que es adecuada para la escala industrial.
R_{1} es preferiblemente hidrógeno. R_{2} es
preferiblemente COOCH_{3}, COOCH_{2}CH_{3} o CN. Cuando
R_{2} es CN los productos resultantes son cristalinos permitiendo
la separación y la purificación simples.
El compuesto de cobre puede ser cualquier
compuesto capaz de catalizar la hidratación de un compuesto de
fórmula (B) y se emplea preferiblemente en su estado de oxidación
2+. Los iones de cobre trabajan lo más eficientemente en un
ambiente aniónico no coordinado y se pueden emplear en solución o
alternativamente unidos a una resina adecuada. Los derivados de
cobre adecuados incluyen fluoroborato de cobre, haluros de cobre,
por ejemplo cloruro de cobre, nitrato de cobre, sulfato de cobre,
trifluorometano sulfonato de cobre (triflato de cobre) o
Nafion®/resina de cobre.
El compuesto de plata puede ser también
cualquier compuesto capaz de catalizar la hidratación de un
compuesto de fórmula (B) y se emplea preferiblemente en su estado
de oxidación 1+. Los iones de plata trabajan lo más eficientemente
en un ambiente aniónico no coordinado y se pueden emplear en
solución o alternativamente en resinas de intercambio iónico. Los
derivados de plata adecuados incluyen trifluorometano sulfonato de
plata (triflato de plata), fluoroborato de plata, hexafluorofosfato
de plata y nitrato de plata. El nitrato de plata se prefiere
especialmente dado que la reacción de hidratación tiene lugar
rápidamente y con la producción de cantidades muy pequeñas de
productos secundarios no deseados.
El compuesto de paladio puede ser cualquier
especie química capaz de acelerar la reacción descrita anteriormente
en el presente documento. Preferiblemente, las especies de paladio
se pueden derivar de los reactivos empleados en la preparación del
compuesto de fórmula (B). Se prefieren, a este respecto
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y complejos
orgánicos derivados, por ejemplo dicloruro de
bis(trifenilfosfina) paladio y dicloruro de
bis(benzonitrilo).
La reacción de compuesto (B) a (C) se lleva a
cabo convenientemente en un disolvente adecuado, por ejemplo un
alcohol, preferiblemente metanol o especialmente etanol. Las
especies de cobre o plata se pueden introducir como una solución
acuosa. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura elevada,
por ejemplo al menos 30ºC, preferiblemente al menos 50ºC,
especialmente a reflujo. Alternativamente el compuesto de cobre y/o
plata puede formar parte de una resina de intercambio iónico donde
la reacción puede tener lugar usando técnicas estándar asociadas
con el uso de resinas de intercambio iónico.
La razón molar de compuesto de fórmula (B) a
compuesto de cobre y/o compuesto de plata puede estar entre 2:1 y
10:1, más preferiblemente es aproximadamente 5:1.
Aunque la mayoría del compuesto producido de
fórmula (C) existe en formato de cadena abierta, se cree que una
proporción menor del producto forma reversiblemente el lactol.
Los compuestos de fórmula (B) se pueden preparar
usando procedimientos descritos en la bibliografía. Por ejemplo,
cuando R_{1} es hidrógeno y R_{2} representa COOCH_{3}, se
hace referencia a J. Org Chem 1994, 59, 2620-2622,
(Kawai y col.) donde se describe química como se ilustra en el
esquema (1) a continuación.
Esquema
1
Los presentes inventores han encontrado
sorprendentemente que el paladio residual usado en la reacción de
fórmula (A) a fórmula (B') ayuda a acelerar la formación de
compuesto (C) en presencia de cobre y/o plata.
Así, no se requiere más un aislamiento laborioso
de compuesto (B) y el compuesto (B) en bruto se puede emplear
exitosamente. La síntesis eventual de fexofenadina o sus derivados
no sólo se simplifica así sino que se acelera grandemente. Además,
la hidratación del acetileno se lleva a cabo sin el uso del
compuesto de mercurio peligroso y ambientalmente poco amistoso
usado por Kawai y col.
Cuando R_{2} representa CN el compuesto de
fórmula (A')
se puede preparar fácilmente usando
el procedimiento descrito en el documento
EP-A-0163551. Este se puede
convertir en un compuesto de fórmula (B) usando la química descrita
en el documento J. Org Chem 1994, 59, 2620-2622,
(Kawai y col.) discutida
anteriormente.
El compuesto de fórmula (C) se puede convertir
en fexofenadina o un derivado de la misma, por ejemplo sal o éster
de la misma, mediante cualquier procedimiento conveniente. Por
ejemplo, la conversión se puede llevar a cabo usando la química
descrita en el documento
US-A-5.750.703.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que se
pueden obtener rendimientos excelentes de fexofenadina o derivados
de la misma si, después de la conversión del grupo R_{1}O en un
compuesto de fórmula (C) en un grupo halógeno, la funcionalidad
cetona se convierte en una funcionalidad alcohol o éster antes de
acoplarse con el azaclinolol. Se ha encontrado que la reacción
directa del azaclinolol y el derivado de bromocetona puede ser
problemática dado que el azaclinolol puede actuar como una base
catalizando la formación de un derivado de ciclopropilcetona. Esto
da como resultado una disminución de rendimiento de producto y el
clorhidrato de azaclinolol se forma como un subproducto. Este
subproducto es difícil de retirar del producto deseado y da como
resultado una bajada de rendimiento adicional durante la
purificación de fexofenadina.
Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (F)
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(en la que R_{2} es como se
define anteriormente en el presente documento y R_{3} representa
hidrógeno, mesilato, triflato, tosilato o alquilcarbonilo
C_{1-6}) que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
(E)
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(en el que R_{2} y R_{3} son
como se definen anteriormente en el presente documento y R_{4}
representa un átomo de
halógeno)
con azaclinolol.
Como se usa en el presente documento azaclinolol
es
\alpha,\alpha-difenil-4-piperidinmetanol.
Las preferencias para R_{2} son como se
definen anteriormente. R_{3} es preferiblemente carboxilalquilo,
especialmente carboxilmetilo, es decir que forma un grupo acetato de
cadena lateral. R_{4} es preferiblemente cloro o bromo.
Usando esta reacción, se cree que la conversión
en fexofenadina o en un derivado de la misma se puede lograr con un
rendimiento excelente, por ejemplo al menos el 50%, preferiblemente
al menos el 60%, especialmente al menos el 80%.
La reacción se puede llevar a cabo en cualquier
disolvente adecuado, por ejemplo butanona, opcionalmente en
presencia de un ácido débil tal como iones de yoduro o carbonato. La
reacción se calienta convenientemente a reflujo.
El compuesto de fórmula (E) se puede preparar a
partir de un compuesto de fórmula (C) mediante técnicas estándar,
por ejemplo la funcionalidad R_{1}O se puede convertir, si es
necesario, en OH y éste se puede convertir en halógeno usando
solución de ácido halohídrico acuosa. La cetona puede reducirse
selectivamente usando borohidrato de sodio y si es necesario
esterificarse subsiguientemente.
En otra realización, se puede preparar un
compuesto de fórmula (C) en el que R_{2} representa CN mediante
técnicas discutidas en los documentos J Med. Chem., 1973, p487 y
US-A-3.839.431 e ilustradas en la
figura 1. El compuesto de fórmula (C) en el que R_{2} representa
CN se puede convertir en un compuesto de fórmula (E) mediante
técnicas descritas previamente. Esto tiene la ventaja sobre el
procedimiento de D'Ambra descrito en el documento
US-A-5.750.703 en que no se requiere
ninguna separación de isómeros, obteniéndose el
para-isómero regioespecíficamente. Además todos los
intermedios en la síntesis son cristalinos y así se purifican
fácilmente según se requiere.
Alternativamente, cuando R_{2} representa CN,
un compuesto de fórmula (C) puede convertirse en un compuesto de
fórmula (D)
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(en la que R_{4} es como se
describe anteriormente en el presente
documento)
mediante técnicas descritas anteriormente. Este
compuesto se puede hacer reaccionar directamente con azaclinolol
para formar un compuesto de fórmula (H)
que se puede convertir en
fexofenadina o en un derivado de la misma mediante reducción de la
cetona e hidrólisis de la funcionalidad nitrilo. Este procedimiento
es especialmente útil dado que los intermedios clave son de nuevo
cristalinos permitiendo purificación simple, especialmente a partir
de cualesquiera impurezas de ciclopropilo o de clorhidrato de
azaclinolol no deseadas. Esto está en contraste con derivados en los
que el grupo R_{2} es un éster que en general no es
cristalino.
Además, cuando R_{4} en un compuesto de
fórmula (D) es yodo se ha encontrado que se forma menos producto de
ciclopropilcetona, debido posiblemente al volumen del átomo de yodo,
y así se incrementa el rendimiento de fexofenadina.
La conversión del compuesto de fórmula (F) en
fexofenadina o en un derivado de la misma se lleva a cabo fácilmente
dependiendo de la naturaleza del grupo R_{2/3}.
Con el fin de preparar fexofenadina a partir de
un compuesto de fórmula (F), el grupo R_{3} debe primero, si es
necesario, retirarse mediante hidrólisis. Cuando R_{2} es COOH, no
se requiere cambio adicional, sin embargo, cuando R_{2}
representa COO-alquilo después el éster debe
simplemente hidrolizarse y cuando R_{2} representa CN, la
hidrólisis catalizada mediante ácido o base simple produce el grupo
COOH deseado. Así, una hidrólisis simple de un compuesto de fórmula
(F) produce fexofenadina o un derivado de la misma en una etapa
simple dado que la hidrólisis de los ésteres/nitrilo de R_{3} y
R_{2} se puede llevar a cabo simultáneamente.
La fexofenadina o derivados de la misma
proporcionados mediante los procedimientos de la invención pueden
formularse o emplearse en tratamiento médico como se conoce bien en
la técnica. Por ejemplo, se puede emplear la fexofenadina como un
agente antihistamínico, antialérgico o como un broncodilatador y se
puede administrar sola o en conjunción con otros agentes activos.
Las preparaciones farmacéuticas de fexofenadina o sus derivados
pueden tomar la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones,
suspensiones o emulsiones. Esto se puede preparar usando
excipientes o vehículos farmacéuticos convencionales.
La fexofenadina o sus derivados se pueden
administrar oralmente, parenteralmente, o a través de una membrana
mucosa. El trabajador experto está al corriente de otros
procedimientos de administración.
La cantidad de fexofenadina o sus derivados
empleados variará dependiendo de la naturaleza del paciente pero se
determinará fácilmente por la persona experta en la técnica.
La invención se describirá ahora adicionalmente
con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo
1a
Se tratan 2,46 gramos (10 mmoles) de éster
metílico del ácido
4-(4-hidroxi-1-butinil)-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético
(JOC, 1994, 9, 2620) en bruto disueltos en 10 ml de etanol con 2
mmoles de fluoroborato de cobre en 1 ml de agua. Después de 2 horas
a reflujo, la reacción muestra haberse completado mediante tlc
(acetato de etilo:hexanos 1:1) y componiéndose principalmente del
producto de cadena abierta.
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Ejemplo
1b
Se tratan 2,46 gramos (10 mmoles) de éster
metílico del ácido
4-(4-hidroxi-1-butinil)-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético
(JOC, 1994, 9, 2620) en bruto disueltos en 10 ml de etanol con 2
mmoles de trifluorometano sulfonato de cobre en 1 ml de agua.
Después de 2 horas a reflujo, la reacción muestra haberse
completando por tlc (acetato de etilo:hexano 1:1) y componerse
principalmente del producto de cadena abierta.
La reacción del blanco donde no se añade nada de
sal de cobre muestra sólo trazas del producto hidratado.
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Ejemplo
1c
El ejemplo 1a se repitió excepto en que se usó
el éster metílico del ácido
4-(4-hidroxi-1-butinil)-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético
altamente purificado en el que se retiraron los residuos de Pd. En
este caso, la reacción llevó aproximadamente 36 horas para
completarse.
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Ejemplo
1d
Se calentó 1 gramo de éster metílico del ácido
4-(4-hidroxi-1-butinil)-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético
(JOC, 1994, 9, 2620) en bruto con 0,25 equivalentes de cloruro de
cobre disueltos en 0,5 ml de agua y 2,5 ml de alcoholes
desnaturalizados industriales. La reacción se completó en 3
horas.
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Ejemplo
1e
Se calentó 1 gramo de éster metílico del ácido
4-(4-hidroxi-1-butinil)-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético
(JOC, 1994, 9, 2620) en bruto con 0,25 equivalentes de nitrato de
cobre disuelto en 0,5 ml de agua y 2,5 ml de alcoholes
desnaturalizados industriales. La reacción se completó en 4
horas.
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Ejemplo
1f
Se calentó 1 gramo de éster metílico del ácido
4-(4-hidroxi-1-butinil)-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético
(JOC, 1994, 9, 2620) en bruto con 0,25 equivalentes de nitrato de
plata disueltos en 0,5 ml de agua y 2,5 ml de alcoholes
desnaturalizados industriales. La reacción se completó en 1 hora sin
ninguna impureza.
El producto se cicla gradualmente al lactol a
velocidades que dependen del disolvente de extracción.
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Ejemplo
2
Se disuelve ácido
metil-4-(4-hidroxi-1-butinil)-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético
en bruto (46,7 g, 0,19 moles) en 210 ml de metanol y se diluyó con
23 ml de agua. La mezcla se lavó con 233 ml de hexano después con
117 ml de hexano, filtrando cualesquiera sólidos que puedan haber
precipitado. Las fracciones de hexano combinadas se reextraen con
una mezcla de 105 ml de metanol y 12 ml de agua. Las fracciones de
metanol acuoso combinadas se tratan con solución de fluoroborato de
cobre (21,7 ml, 1,75 M, 0,038 moles) a reflujo durante 12 horas
(completo mediante tlc). La mezcla enfriada se filtra a través de
Celite retirando partículas oscuras y el metanol se retira bajo
presión reducida. El producto se disuelve en 233 ml de
diclorometano, se separa y se lava con 233 ml de agua. Después de
la separación, el volumen de diclorometano se reduce en el 50% y se
usa la solución en el ejemplo
3.
3.
\newpage
Ejemplo
3
Se agita la solución de diclorometano obtenida
en el ejemplo 2 con solución de HBr acuosa al 48% (64,5 ml, 0,57
moles, 3 eq.) durante 2 horas. Tlc (diclorometano (DCM) muestra que
la reacción se completa. La mezcla se diluye con 125 ml de DCM y
125 ml de agua. La fase de DCM se separa y lava con 50 ml de
solución de bicarbonato de sodio saturada y se seca sobre sulfato
de magnesio. El agente secante se retira y el disolvente se evapora
dando 45,5 g de un aceite oscuro (71% durante 3 fases).
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Ejemplo
4
Se disuelven 3,9 g de borohidruro de sodio en
225 ml de metanol que se ha preenfriado a -10ºC. Se añaden gota a
gota 45 g de la cetona de la etapa 3, disuelta en 90 ml de THF, de
tal forma que la temperatura interna se mantenga por debajo de 5ºC.
Después de que se haya añadido aproximadamente el 70% de la solución
de cetona se añade una carga adicional de 2,6 g de borohidruro de
sodio y la adición continúa. Después de un total de 2 horas, se
añaden 125 ml de HCl 2M y los disolventes se retiran bajo presión
reducida. El producto se extrae con 225 ml de DCM, se separa y se
lava con 90 ml de solución de bicarbonato de sodio saturada y se
seca sobre sulfato de magnesio. La solución se usó directamente en
el ejemplo 5.
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Ejemplo
5
La solución del ejemplo 4 se enfría a
aproximadamente 0ºC y se añaden piridina (22,2 ml, 2 eq.) y
dimetilaminopiridina (DMAP) (0,2 g). Se añade cloruro de acetilo
(10,8 ml, 1,1 eq.) en 45 ml de DCM en aproximadamente 45 minutos de
tal forma que la temperatura se mantiene a 0ºC. Después de 1 hora
más, se añadió HCl 2M (158 ml), la fase de DCM se separó y después
se lavó con 158 ml adicionales de HCl 2M. La fase de DCM se lavó con
158 ml de solución de bicarbonato de sodio saturada seguida por 158
ml de agua. Después de secar, se retira el disolvente dando 54 g de
producto (teoría 51).
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Ejemplo
6
Se calientan producto del ejemplo 5 en bruto
(15,2 g), azaclinolol (10,4 g), bicarbonato de potasio (20,5 g), y
yoduro de sodio (1,23 g) a reflujo en butanona (152 ml) durante 3
horas. Se filtra la mezcla de reacción enfriada y los sólidos se
lavan con butanona (45 ml). El disolvente se retira, la goma
residual se disuelve en DCM (76 ml) y se lava con agua (76 ml).
Después de secar el disolvente se retira dando 21,8 g de producto
en bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se calentaron 10,9 g del producto del ejemplo 6
en bruto a reflujo con 7,8 ml de NaOH 10M, 17,6 ml de agua y 55 ml
de metanol durante 3,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se toma
a pH 5 con ácido acético y se diluye con 30 ml de agua. Se enfría
el precipitado sólido durante 1 hora, se filtra, se lava con agua y
se seca a vacío. El sólido se calienta después con 60 ml de DCM y
después se diluye con 30 ml de hexano. El sólido se filtra y el
procedimiento se repite. El sólido se seca a vacío y después se
calienta a reflujo con 55 ml de metanol. La mezcla se enfría en
hielo/sal, se filtra, y se lava con 16 ml de metanol enfriado en
hielo. El sólido se seca a vacío a 55-60ºC dando
5,8 g de producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se disuelven
4-(ciclopropilcarbonil)fenilacetonitrilo, 15,5 g [JOC, 1973,
16, 487] y yoduro de metilo, 15,5 ml, en 75 ml de THF. La mezcla se
enfría a -10ºC y se añade una solución de butóxido de potasio (24,5
g) en THF (75 ml) de tal forma que la temperatura de la reacción se
mantiene por debajo de 5ºC. Después de 0,5 horas más, HPLC muestra
la reacción a completarse. Se añadieron 200 ml de HCl 2M seguidos
por 200 ml de tolueno. Los productos orgánicos se lavan con 100 ml
de solución de sulfito de sodio al 10% después con 100 ml de
solución de cloruro de sodio saturada. Se retira el THF y el
tolueno se trata con 5 g de sílice eliminando color. El tolueno se
retira y el producto se cristaliza. Rendimiento, 19 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se mezclan producto del ejemplo 8, 7,9 g y
yoduro de sodio, 8,05 g en acetonitrilo (55 ml). Se añade cloruro
de trimetilsililo (7 ml) en una parte sola porción y la mezcla se
agita durante 1 hora. El disolvente se retira bajo presión reducida
y se añaden tolueno (100 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se
separa y la solución de tolueno se lava con 50 ml de solución de
sulfito de sodio al 10% después con 50 ml de agua. El disolvente se
elimina y el producto se cristaliza al permanecer quieto, 12,7
g.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se disuelve el producto del ejemplo 9, 38 g, en
170 ml de tolueno y se añade durante 1 hora a una mezcla de
azaciclonol (59 g) y carbonato de potasio (45,6 g) en tolueno (340
ml) a 100ºC. Después de 2 horas más, la mezcla se enfría, se filtra
y el disolvente se retira. El sólido resultante se suspende en 140
ml de acetato de etilo y se añaden 140 ml de hexano. Después de 1
hora a 5ºC, el sólido se filtra y se lava con 40 ml de acetato de
etilo:hexano 1:1.
Peso del producto, 46,5 g. HPCL muestra
azaciclonol residual al 12% aproximadamente como la sal de
yoduro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se añade el producto del ejemplo 10, 36 g, a 300
ml de IMS y se calienta a 60ºC. Se añaden 24 g de una solución al
12% de borohidruro de sodio en producto cáustico acuoso al 40%. Se
obtiene una solución completa, pero la mezcla solidifica después de
aproximadamente 5 minutos. Se añaden 75 g de hidróxido de potasio y
15 ml de agua y se calienta la mezcla a reflujo durante 24 horas.
Después de enfriar, se añaden 200 ml de agua y la mezcla se
acidifica a pH 5 con aproximadamente 75 ml de ácido acético. Se
retiran aproximadamente 150 ml de etanol y se añaden 300 ml de
agua. Después de 0,5 horas los sólidos se filtran y se lavan con 2 x
200 ml de agua. El sólido se seca al aire tanto como es posible
antes de calentarse en 250 ml de metanol durante 2 horas. Enfriar a
0ºC durante 1 hora y filtrar. Lavar con 50 ml de metanol frío y
secar con 55ºC bajo vacío. Rendimiento, 29,3 g. Pureza de HPLC >
99,8% de área bajo la curva.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se calientan
2-(4-bromofenil)-2,2-dimetilacetonitrilo
(documento EP Pat 0163551), 22,4 g, butinol, 10,5 g, trietilamina,
21 ml, y acetato de etilo, 62,5 ml vigorosamente bajo nitrógeno
durante 1 hora desgasificando. La mezcla se enfría hasta por debajo
de reflujo y se añade una mezcla de yoduro de cobre (I), 0,495 g y
dicloruro de bistrifenilosfina paladio, 0,77 g. La mezcla se
calienta después a reflujo durante unas 4 horas adicionales. La
mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con 100 ml de
tolueno. La mezcla se lava con HCl 2M (2 x 150 ml) y después con
agua (150 ml). Los productos orgánicos se retiran a aproximadamente
medio volumen retirando el acetato de etilo y la solución de
tolueno se trata con 5 g de sílice. La solución se filtra y evapora
dando 21,4 g de un aceite
naranja.
naranja.
El aceite se disuelve en metanol (96 ml), se
diluye con agua (10,7 ml) y se lava con hexano (107 ml después 54
ml). Los lavados de hexano combinados se extraen con 54 ml de
metanol:agua 9:1. Las fracciones de metanol combinadas se evaporan,
se diluyen con 150 ml de tolueno y se secan. Después de la retirada
del disolvente, los aceites restantes solidifican, 20,2 g.
Una parte (5 g) se cristaliza en tolueno:hexano
recuperando 3,9 g, temperatura del punto de fusión
72-75ºC.
\newpage
Ejemplo
13
Se disuelve el producto del ejemplo 12 en bruto
(6,4 g) en IMS (33 ml) y se añade solución de fluoroborato de cobre
1,75M (3,3 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 10 horas. El
disolvente se retira y se añaden DCM (50 ml) y agua (25 ml). La
fase de DCM se lava con agua (25 ml) y después se filtra a través de
celite. Después de la retirada del disolvente, se obtienen 7,22 g
de producto en bruto (en teoría 6,94 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se disuelve el producto del ejemplo 13 en bruto
en DCM (14 ml) y se agita con solución de HBr acuoso al 48% (10,2
ml) durante 2 horas. La mezcla se diluye con 25 ml de DCM y 50 ml de
agua. La fase de DCM se separa y se lava con agua hasta que los
lavados son neutros. La solución de DCM se seca y después se filtra
a través de un lecho corto de sílice lavando con DCM adicional
recogiendo el producto. Las fracciones que contienen el producto se
combinan y el disolvente se retira dando 5,26 g de un sólido
naranja, que cristaliza dejándolo estar quieto.
Claims (16)
1. Un procedimiento para la preparación de
fexofenadina o derivados de la misma que comprende la preparación
de un compuesto de fórmula (C)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} representa
hidrógeno o carboxi-alquilo
C_{1-6}; y R_{2} representa COOH,
COO-alquilo C_{1-6} o CN; o sal
del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(B)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2} son
como se definen más arriba; o una sal del mismo con un compuesto de
cobre y/o un compuesto de plata en presencia de paladio o un
compuesto del
mismo.
2. Un procedimiento para la preparación de
fexofenadina o derivados de la misma de acuerdo con la
reivindicación 1 que comprende la reducción de la cetona y la
hidrólisis de la funcionalidad de nitrilo de un compuesto de
fórmula H
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
(D)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{4} es un átomo de
halógeno;
con azaciclonol,
obteniéndose dicho compuesto de fórmula (D) a
partir de un compuesto de fórmula (C),
en la que R_{2} es CN,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} representa
hidrógeno o carboxi-alquilo
C_{1-6}; y R_{2} representa COOH,
COO-alquilo C_{1-6} o CN; o sal
del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(B)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2} son
como se definen aquí anteriormente; o una sal del mismo, con un
compuesto de cobre y/o plata en presencia de paladio o un compuesto
del
mismo.
3. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
(D)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{4} es un átomo de
halógeno;
con azaciclonol,
obteniéndose dicho compuesto de fórmula (D) a
partir de un compuesto de fórmula (C),
en la que R_{2} es CN,
en la que R_{1} representa
hidrógeno o carboxi-alquilo
C_{1-6}; y R_{2} representa COOH,
COO-alquilo C_{1-6} o CN; o sal
del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(B)
en la que R_{1} y R_{2} son
como se definen aquí; o una sal del mismo, con un compuesto de cobre
y/o un compuesto de plata en presencia de paladio o un compuesto
del
mismo.
4. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (C)
en la que R_{1} representa
hidrógeno o carboxi-alquilo
C_{1-6}; y R_{2} representa COOH,
COO-alquilo C_{1-6} o CN; o sal
del
mismo
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (B)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2} son
como se definen aquí anteriormente; o una sal del mismo, con un
compuesto de cobre y/o un compuesto de plata en presencia de
paladio o un compuesto del
mismo.
5. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{1} es
hidrógeno.
6. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{2} es CN o
COOCH_{3}.
\global\parskip0.980000\baselineskip
7. Un procedimiento como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que dicho compuesto
de cobre es fluoroborato de cobre, un haluro de cobre, nitrato de
cobre, sulfato de cobre, trifluorometano sulfonato de cobre
(triflato de cobre) o Nafion®/resina de cobre.
8. Un procedimiento como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que dicho compuesto
de plata es trifluorometanosulfonato de plata (triflato de plata),
fluoroborato de plata, hexafluorofosfato de plata o nitrato de
plata.
9. Un procedimiento como se reivindica en la
reivindicación 8 en el que dicho compuesto de plata es nitrato de
plata.
10. Un procedimiento como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que dicho compuesto
de paladio es
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), dicloruro
de bis(trifenilfosfina)paladio o dicloruro de
bis(benzonitrilo)paladio.
11. Un procedimiento como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que la reacción de
los compuestos (B) y (C) tiene lugar en un disolvente alcohol a
reflujo.
12. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (F)
en la que R_{2} representa COOH,
COO-alquilo C_{1-6} o CN;
y
R_{3} representa hidrógeno, mesilato,
triflato, tosilato o carboxi-alquilo
C_{1-6}; o una sal del mismo, que comprende una
etapa de:
(I) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(B)
en la que R_{1} representa
hidrógeno o carboxi-alquilo
C_{1-6};
y
R_{2} es como se define aquí; o una sal del
mismo;
con un compuesto de cobre y/o con un compuesto
de plata en presencia de paladio o un compuesto del mismo para
proporcionar un compuesto de fórmula (C)
en la que R_{1} y R_{2} son
como se definen aquí
anteriormente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
13. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (F) de acuerdo con la reivindicación 12
en la que R_{2} representa COOH,
COO-alquilo C_{1-6} o CN;
y
R_{3} representa hidrógeno, mesilato,
triflato, tosilato o carboxi-alquilo
C_{1-6}; o una sal del mismo, que comprende:
(I) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(B)
en la que R_{1} representa
hidrógeno o carboxi-alquilo
C_{1-6};
y
R_{2} es como se define aquí anteriormente; o
una sal del mismo;
con un compuesto de cobre y/o un compuesto de
plata en presencia de paladio o un compuesto del mismo para
proporcionar un compuesto de fórmula (C)
en la que R_{1} y R_{2} son
como se definen aquí
anteriormente;
(II) convertir dicho compuesto de fórmula (C) en
un compuesto de fórmula (E)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2} y R_{3} son
como se definen aquí anteriormente y R_{4} representa un átomo de
halógeno; o una sal del mismo;
y
(III) hacer reaccionar dicho compuesto de
fórmula (E) con azaciclonol.
14. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, en el que R_{3} es
carboxi-alquilo C_{1-6}.
15. Un procedimiento como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 12 y 13 en el que R_{4}
es un átomo de yodo.
16. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende
convertir dicho compuesto de fórmula (F) o (H) o fexofenadina en
fexofenadina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
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