CN103739456A - 2-（对-（（z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了2-（对-（（Z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物及其应用，所述衍生物的药物活性好，其可以大大增加药物的半衰期，延长药物在人体內滞留的时间，同时提高血液中药物的浓度，从而达到更好的疗效。由于药物的半衰期大大增加，使得药物在血液中可以更长时间地保持活性浓度，使得在有剂量限制的治疗条件下，可以在保持疗效的同时减少药物的使用剂量，从而消除了药物的不良代谢问题，减少了药物毒性，使得在用药过程中的毒副作用减小。

Description

2-(对-((Z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)乙醇的新型衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及一种化合物的衍生物及其应用，属于药物技术领域。 
背景技术
已婚妇女有些会遇到性生活疼痛的问题，尤其是在女性绝经后，这是由于绝经期间雌激素水平较低，因而使阴道组织变薄、变干和更加脆弱，因而常会导致性生活疼痛。2013年2月26日美国食品药品监督管理局(FDA)批准了一种新药用于治疗绝经后外阴和阴道萎缩疾病的病人，这种药物的化学名称为：2-（对-（（Z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇。商品名称：Ospemifene。该药可用于治疗妇女由于绝经后外阴和阴道萎缩导致的中度至严重性交痛。Ospemifene是一种有组织选择性作用的雌激素拮抗剂，其生物学作用是通过与雌激素受体结合介导，这种结合导致在某些组织中雌激素通路的激活和阻断其他雌激素通路(拮抗作用)，其可构建阴道壁的厚度从而减少了性交疼痛。由于在使用Ospemifene进行治疗时，通常为了达到治疗效果而加大用药剂量，导致产生很多药物不良代谢问题，由于药物通过不良代谢反应产生的活性代谢物通常是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，因而在治疗过程中会对人体产生较多副作用，如导致异常出血、子宫内膜癌、血栓和出血性中风等。使用Ospemifene治 疗过程中会使患者产生的不良反应有：潮热、阴道排泄物、肌肉痉挛、生殖器排泄物和多汗症。 
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供2-（对-（（Z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物及其应用，所述衍生物的药物活性好，同时可解决药物的不良代谢问题，在用药过程中的毒副作用小。 
本发明是通过以下技术方案予以实现的。 
2-（对-（（Z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物，具有下列化学结构通式： 
Figure BDA0000429082950000021
式中R1,R2,R3,R4,R5,R6独立地为氢或氘或氟，其中至少有一个为氘或氟。 
上述的2-（对-（（Z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物，其中，R1,R2,R3,R4,R5,R6中一个或几个为氟。 
上述的2-（对-（（Z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物，其中，R1,R2,R3,R4,R5,R6中一个或几个为氘。 
上述的2-（对-（（Z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物的应用，所述衍生物在制备治疗绝经后外阴和阴道萎 缩疾病的药物中的应用。 
本发明所述2-（对-（（Z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物可作为治疗绝经后外阴和阴道萎缩疾病的药物的活性成分，该药物中也可含有有效量的所述衍生物及可药用载体或赋形体，制成适合使用的剂型。给药系统可以是白蛋白结合型注射液、脂质体、粉针、纳米粒和环糊精包合物等，给药剂型可以是注射液，也可以是固体剂型或半固体剂型，如可以是注射剂、片剂、囊剂、丸剂、散剂或颗粒剂等。 
本发明所述2-（对-（（Z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物可制成药学上可接受的适合用作药物的盐，药学上可接受的适合用作药物的盐是指本发明所述衍生物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐，包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明所述衍生物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸和磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸和苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。 
本发明所述2-（对-（（Z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物与现有技术中的Ospemifene相比，具有如下优点：（1）本发明所述衍生物的疗效更好，其可以大大增加药物的半衰期,延长药物在人体內滞留的时间,同时提高血液中药物的浓度,从而达到更好的疗效。 
（2）本发明所述衍生物的药物使用剂量更小，从而可消除药物的不良代谢问题，由于药物的半衰期大大增加使得药物在血液中可以更长时间地保持活性浓度，使得在有剂量限制的治疗条件下,可以在保持疗效的同时减少药物的使用剂量,减少药物毒性。 
（3）本发明所述衍生物的毒性、副作用更少，由于药物通过不良代谢反应产生的活性代谢物通常是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，消除了药物的不良代谢问题，则大大降低了药物的毒性和其他副作用。 
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。 
实施例1 
制备2,2-二氟-2-（对-（（Z）-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇。 
本发明所述衍生物的制备包括缩合、酯化和还原3个步骤。 
反应方程式如下： 
Figure BDA0000429082950000051
制备步骤如下： 
（1）缩合步骤 
制备4-（4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基）苯酚（化合物1-1）： 
在无水无氧并氩气保护下，在干燥烧瓶中加入锌和四氢呋喃（THF）并冷却至-10至0℃，将四氯化钛加入混合物中，加料完成后混合物回流2h，然后再将混合物冷却至40℃。将4-羟基二苯甲酮和3-氯苯丙酮溶解于THF加入到混合物中，继续回流3.5h，将冷却的反应混合物倒入碳酸钾水溶液中，静置过夜。将混合物过滤，将沉淀物用THF洗涤，将滤液蒸发至干，将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化得到中间产物4-（4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基）苯酚（化合物1-1）。4-羟基二苯甲酮与3-氯苯丙酮，锌，四氯化钛的克分子比是1︰1︰6-8︰4-5。1克分子的4-羟基二苯甲酮使用1-2L的四氢呋喃和10-40L的饱和食盐水。 
（2）酯化步骤 
制备[4-（4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基）-苯氧基]-2,2-二氟乙 酸乙酯（化合物1-2）。 
在无水无氧并氩气保护下，在干燥烧瓶中将4-（4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基）苯酚、无水乙醇、碳酸钾（0.62克，摩尔）和2-溴2,2-二氟乙酸乙酯混合并加热回流2.5h，然后将混合物趁热过滤，将沉淀物用无水乙醇洗涤，将滤液蒸发，用乙酸乙酯萃取，有机相分别用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化得到中间产物[4-（4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基）-苯氧基]-2,2-二氟乙酸乙酯（化合物1-2）。4-（4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基）苯酚与碳酸钾和2-溴2,2-二氟乙酸乙酯的克分子比是1︰1-1.2︰1.2-1.5。1克分子的4-（4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基）苯酚使用2-5L的无水乙醇、5-10L的乙酸乙酯和10-40L的饱和食盐水。 
（3）还原步骤 
制备2,2-二氟-2-（对-（（Z）-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇。 
将[4-（4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基）-苯氧基]-2,2-二氟乙酸乙酯溶解在四氢呋喃中，在氮气氛下放置至室温，将氢化铝锂加入溶液反应完全，再加入饱和氯化铵溶液，将产物萃取入乙酸乙酯中，有机相分别用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化得到目标产物2,2-二氟-2-（对-（（Z）-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇。 
实施例2 
制备2,2-二氟-2-（对-（（Z）-4-氯-4,4-二氟-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇。 
Figure BDA0000429082950000071
制备方法同实施例1，将实施例1中的3-氯苯丙酮替换为3,3-二氟-3-氯苯丙酮。 
实施例3 
制备2,2-二氟-2-（对-（（Z）-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇-d2。 
Figure BDA0000429082950000072
制备方法同实施例1，将实施例1中的氢化铝锂替换为氘化铝锂。 
这里本发明的描述和应用是说明性的，并非想将本发明的范围限制在上述实施例中，因此，本发明不受本实施例的限制，任何采用等效替换取得的技术方案均在本发明保护的范围内。 

Claims (4)

1.2-（对-（（Z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物，其特征在于，具有下列化学结构通式：
Figure FDA0000429082940000011
式中R1,R2,R3,R4,R5,R6独立地为氢或氘或氟，其中至少有一个为氘或氟。
2.如权利要求1所述的2-（对-（（Z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物，其特征在于，R1,R2,R3,R4,R5,R6中一个或几个为氟。
3.如权利要求1所述的2-（对-（（Z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物，其特征在于，R1,R2,R3,R4,R5,R6中一个或几个为氘。
4.如权利要求1－3中任一项所述的2-（对-（（Z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物的应用，其特征在于，所述衍生物在制备治疗绝经后外阴和阴道萎缩疾病的药物中的应用。
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