CN103724198A - 富马酸二甲酯的新型衍生物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了富马酸二甲酯的新型衍生物及其应用，所述衍生物的药物活性好，其可以大大增加药物的半衰期，延长药物在人体內滞留的时间，同时提高血液中药物的浓度，从而达到更好的疗效。由于药物的半衰期大大增加，使得药物在血液中可以更长时间地保持活性浓度，使得在有剂量限制的治疗条件下，可以在保持疗效的同时减少药物的使用剂量，从而消除了药物的不良代谢问题，减少了药物毒性，使得在用药过程中的毒副作用减小。

Description

富马酸二甲酯的新型衍生物及其应用

技术领域

本发明涉及一种化合物的衍生物及其应用，属于药物技术领域。

背景技术

多发性硬化症(MS)是一种影响中枢神经系统－脑、脊髓和视神经的慢性自身免疫疾病。目前全球有200多万人罹患多发性硬化症。多发性硬化症会对运动、感觉和思考能力造成损伤，严重影响患者的生活质量。多发性硬化症是导致年轻成人神经性残疾最常见的原因之一，且女性患病率高于男性。多发性硬化症的特点通常是在完全或不完全康复后容易复发。大约400,000美国人罹患该病，而复发缓解型是最常见的。其特点是患者功能日益恶化，随后进入恢复期，但随着时间推移，恢复期越来越不完整，导致功能逐步下降和残疾增加。美国食品药品监督管理局（FDA）2013年批准了一种药物用于治疗复发缓解型多发性硬化症病人，这种药物的化学名称为：富马酸二甲酯。商品名称：TECFIDERA。该药物为口服复发缓解型多发性硬化症治疗药物，具有预防大脑氧化应激的作用，此外，它还具有抗炎和神经保护的作用。百健艾迪公司的研究人员公布了一些富马酸二甲酯的Ⅲ期临床试验数据，表明该药可以降低MS年复发率近50%，一日2次用药可以减少71%新近损伤或99%扩大的损伤，而残疾进展也会降低38%。由于在使用富马酸二甲酯进行治疗时，通常为了达到治疗效果而加大用药剂量，导致产生很多药物不良代谢问题，由于药物通过不良代谢反应产生的活性代谢物通常是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，因而在治疗过程中会对人体产生较多副作用，例如使用富马酸二甲酯治疗的过程会使患者的淋巴细胞减少,从而增加患者感染的风险，同时还会出现其他一些不良反应，例如脸红，腹痛，腹泻，和恶心等。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供富马酸二甲酯的新型衍生物及其应用，所述衍生物的药物活性好，同时可解决药物的不良代谢问题，在用药过程中的毒副作用小。

本发明是通过以下技术方案予以实现的。

富马酸二甲酯的新型衍生物，具有下列化学结构通式：

式中R₁,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆,R₇,R₈独立地为氢或氘或氟，其中至少有一个为氘或氟。

上述的富马酸二甲酯的新型衍生物，其中，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8中一个或几个为氟。

上述的富马酸二甲酯的新型衍生物，其中，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8中一个或几个为氘。

上述的富马酸二甲酯的新型衍生物的应用，所述衍生物在制备治疗复发缓解型多发性硬化症疾病的药物中的应用。

本发明所述富马酸二甲酯的新型衍生物可作为治疗复发缓解型多发性硬化症疾病的药物的活性成分，该药物中也可含有有效量的所述衍生物及可药用载体或赋形体，制成适合使用的剂型。给药系统可以是白蛋白结合型注射液、脂质体、粉针、纳米粒和环糊精包合物等，给药剂型可以是注射液，也可以是固体剂型或半固体剂型，如可以是注射剂、片剂、囊剂、丸剂、散剂或颗粒剂等。

本发明所述富马酸二甲酯的新型衍生物可制成药学上可接受的适合用作药物的盐，药学上可接受的适合用作药物的盐是指本发明所述衍生物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐，包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明所述衍生物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸和磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸和苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。

本发明所述富马酸二甲酯的新型衍生物与现有技术中的富马酸二甲酯相比，具有如下优点：

（1）本发明所述衍生物的疗效更好，其可以大大增加药物的半衰期,延长药物在人体內滞留的时间,同时提高血液中药物的浓度,从而达到更好的疗效。

（2）本发明所述衍生物的药物使用剂量更小，从而可消除药物的不良代谢问题，由于药物的半衰期大大增加使得药物在血液中可以更长时间地保持活性浓度，使得在有剂量限制的治疗条件下,可以在保持疗效的同时减少药物的使用剂量,减少药物毒性。

（3）本发明所述衍生物的毒性、副作用更少，由于药物通过不良代谢反应产生的活性代谢物通常是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，消除了药物的不良代谢问题，则大大降低了药物的毒性和其他副作用。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。

实施例1

制备（三氟甲基）富马酸二酯。

本发明所述衍生物的制备包括1个步骤，合成路线如下：

制备步骤如下：

在无水无氧并氩气保护下，在干燥三颈烧瓶中加入三氟甲醇和催化剂浓硫酸，搅拌下加入富马酸，室温搅拌反应24－48h，用水淬灭反应。加入二氯甲烷，有机相分别用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化得到（三氟甲基）富马酸二酯。三氟甲醇和富马酸的克分子比是2－3︰1。1克分子的富马酸使用2－5L的二氯甲烷和4－10L的饱和食盐水。

实施例2

制备（二氟甲基）富马酸二酯。

制备方法同实施例1，将实施例1中的三氟甲醇替换为二氟甲醇。

实施例3

制备（氟甲基）富马酸二酯。

制备方法同实施例1，将实施例1中的三氟甲醇替换为一氟甲醇。

实施例4

制备富马酸二甲酯–d6。

制备方法同实施例1，将实施例1中的三氟甲醇替换为甲醇-d3。

这里本发明的描述和应用是说明性的，并非想将本发明的范围限制在上述实施例中，因此，本发明不受本实施例的限制，任何采用等效替换取得的技术方案均在本发明保护的范围内。

Claims (4)

1.富马酸二甲酯的新型衍生物，其特征在于，具有下列化学结构通式：

式中R₁,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆,R₇,R₈独立地为氢或氘或氟，其中至少有一个为氘或氟。

2.如权利要求1所述的富马酸二甲酯的新型衍生物，其特征在于，R₁,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆,R₇,R₈中一个或几个为氟。

3.如权利要求1所述的富马酸二甲酯的新型衍生物，其特征在于，R₁,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆,R₇,R₈中一个或几个为氘。

4.如权利要求1－3中任一项所述的富马酸二甲酯的新型衍生物的应用，其特征在于，所述衍生物在制备治疗复发缓解型多发性硬化症疾病的药物中的应用。