WO2015027949A1 - 氘代富马酸衍生物在治疗多发性硬化症中的应用 - Google Patents

氘代富马酸衍生物在治疗多发性硬化症中的应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2015027949A1
WO2015027949A1 PCT/CN2014/085636 CN2014085636W WO2015027949A1 WO 2015027949 A1 WO2015027949 A1 WO 2015027949A1 CN 2014085636 W CN2014085636 W CN 2014085636W WO 2015027949 A1 WO2015027949 A1 WO 2015027949A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
fumarate
fumaric acid
use according
indole
Prior art date
Application number
PCT/CN2014/085636
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
李德群
Original Assignee
成都渊源生物科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 成都渊源生物科技有限公司 filed Critical 成都渊源生物科技有限公司
Publication of WO2015027949A1 publication Critical patent/WO2015027949A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Definitions

  • the present invention relates to the use of deuterated fumaric acid derivatives for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of multiple sclerosis.
  • Dialkyl fumarate and monoalkyl fumarate and salts thereof have been successfully used to treat psoriasis for a longer period of time. This application has been described in a number of patents, see, for example, DE 25 30 372, DE 26 21 214 or EP-B-0 312 697.
  • fumaric acid monoesters and diesters in the treatment of immunological diseases such as polyarthritis or multiple sclerosis has been described (see DE 197 21 099. 6 and DE 198 53 487. 6) and in transplantation. For pharmaceutical applications (see DE 198 53 487. 6 and DE 198 39 566. 3). Furthermore, it is known from DE 101 01 307. 8 and DE 100 00 577. 2 that fumaric acid monoesters and diesters are useful in the treatment of NF ⁇ B-mediated diseases as well as in the treatment of mitochondrial diseases and/or as NF ic B inhibitors. Applications. All publications mentioned describe fumaric acid monoesters and diesters, which are optionally present in the form of certain salts.
  • fumaric acid monoamides and diamides in the treatment of said indications can be known from DE 101 33 004. These amides are formed with amino acids, and preferably have specific peptides formed. Finally, fumaric acid oligomers and their ffl in the treatment of the disease are known from DE 102 17 314.
  • Multiple sclerosis is a chronic, inflammatory, demyelinating central nervous system disease characterized by demyelinating white matter in the central nervous system, an autoimmune disease caused by genetically susceptible individuals and environmental factors. Can cause a variety of symptoms, including sensory changes, visual impairment, muscle weakness, depression, coordination and difficulty in speaking, severe fatigue, cognitive impairment, balance disorders, body heat and pain, etc., can lead to active disorders and Disabled.
  • autoimmune disease caused by genetically susceptible individuals and environmental factors.
  • Nrf2 nuclear factor E2-related factor 2
  • Nrf2 is a transcription factor responsible for the expression of a number of important antioxidant enzymes. Increasing the content of Nrf2 can increase the expression of downstream genes, including the antioxidant enzyme ⁇ oxidoreductase 1 (NQ01), which regulates cellular stress response and protects nerves.
  • Helium is a hydrogen isotope that exists in nature. ⁇ Non-toxic, non-radioactive, safe for humans. The carbon ⁇ bond is more stable than the carbon-hydrogen bond. Therefore, replacing hydrogen with hydrazine in the molecule may stabilize the metabolic site in the drug molecule and prolong the half-life of the drug without affecting the pharmacological activity.
  • Another object of the present invention is to introduce a deuterated technique based on an original drug to provide a drug for treating multiple sclerosis with stable drug metabolism and comparable efficacy.
  • the object of the present invention has been achieved by the use of deuterated fumaric acid derivatives in the preparation of a medicament for the treatment or prevention of multiple sclerosis.
  • the present invention relates to the use of a deuterated fumaric acid derivative selected from the group consisting of - 2,3-diindole- or 2-indole- or 3-indole-in the preparation of a medicament for the treatment or prevention of multiple sclerosis Dialkyl fumarate, 2,3-diindole- or 2-indolyl- or 3-indolyl-hydrogenated monoalkyl fumarate, 2,3-diindole- or 2-indole- or 3-anthracene - a monoalkyl fumarate salt, 2,3-dioxa- or 2-indolyl- or 3-indole-fumaric acid monoamide, 2,3-diindole- or 2-indole- or 3-indole- Fumaric acid monoamide salt, 2,3-dioxa- or 2-indolyl- or 3-indole-fumaric acid diamide, 2,3-diox
  • the present invention relates to the use of the above-described deuterated fumaric acid derivatives for activating Nrf2 cellular pathways. Detailed ways
  • the present invention generally relates to the use of deuterated fumaric acid derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of multiple sclerosis.
  • deuterated fumaric acid derivatives activate the Nrf2 cellular pathway in cells.
  • activation of the Nrf2 cell pathway is one of the effective means of treating multiple sclerosis.
  • Nrf2 is responsible for a series of transcriptional factors that play important roles in antioxidant enzymes. Increasing the content of Nrf2 can increase the expression of downstream genes, including the antioxidant enzyme ⁇ oxidoreductase 1 (NQ01), which regulates cellular stress response and protects nerves.
  • NQ01 antioxidant enzyme ⁇ oxidoreductase 1
  • the deuterated fumaric acid derivative used in accordance with the present invention may be one or more selected from the group consisting of: 2,3-diindole- or 2-indolyl- or 3-indolyl-dicarboxylic acid dialkyl.
  • physiologically acceptable cations especially alkali metal or alkaline earth metal cations or transition metal cations such as Li', Na K', NH, ⁇ Mg 2 ⁇ Ca 2 ⁇ Fe 2
  • the deuterated fumaric acid derivative is selected from the group consisting of a free acid or a salt thereof and a mixture thereof, optionally substituted dialkyl 2,3-diindole fumarate and 2, 3-dioxin fumaric acid monoalkyl ester.
  • X represents hydrogen or deuterium, and at least one X is deuterium, and R1 and R2 may be the same or different and independently represent a linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated C 3. 24 mercapto group.
  • the deuterated fumaric acid fumarate is dimethyl 2,3-diindole fumarate, dimethyl 2-indole fumarate, diethyl 2,3-diindole fumarate And 2-indane fumarate.
  • an alkyl group is understood to be a saturated or unsaturated, straight-chain, branched or cyclic radical having from 1 to 24 carbon atoms, which may optionally be one or more Substituent substitution.
  • the alkyl group is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, cyclopentyl, 2-ethylhexyl, hexyl, cyclohexyl, Heptyl, cycloheptyl, octyl, vinyl, allylic Base, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-di-diylpropyl, 2-methoxyethyl, methoxymethyl, 2-methoxypropenyl Base, 3-methoxypropyl or 2,3-dimethoxypropyl.
  • an aryl group is understood to be an optionally substituted aryl group having 5 to 20 carbon atoms, an alkyl-substituted aryl group or an aralkyl group, preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, an alkyl group.
  • Substituted aryl or aryl fluorenyl are phenyl, benzyl, phenethyl, tolyl, ethylphenyl, propylphenyl and butylphenyl, tert-butylphenyl. Phenyl and benzyl are particularly preferred.
  • the substituent of the group is preferably selected from the group consisting of halogen (F, Cl, Br, 1), hydroxy, CI-4 alkoxy, C1-4 alkyl, nitro and aryl.
  • X represents hydrogen or deuterium, and at least one X is deuterium
  • R1 represents a linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated alkyl or C 5 ⁇ aryl group, and wherein the group Optionally substituted by halogen, hydroxy, Cw 4 alkoxy, C M alkyl, nitro or aminyl
  • A represents hydrogen, selected from Li + , Na + , K + , Mg 2 Ca 2 Zn 2 Fc 2 and Mn 2 alkali metal or alkaline earth metal cation or a physiologically acceptable transition metal cation +
  • n is equal to 1 or 2, and corresponds to the valence of a.
  • Exemplary compounds of formula (I) and (II) are 2,3-diindole- or 2-indolyl-fumaric acid dimethyl ester, 2,3-diindole- or 2-indolyl-fumaric acid diethyl ester.
  • the fumaric acid amide to be used in accordance with the present invention corresponds to the formula ( ⁇ ),
  • X represents hydrogen or deuterium, and at least one X is deuterium
  • Ra represents OR 3 or a D or L-amino acid group -NH-CHR4-COOH bonded through an amide bond, wherein is hydrogen, linear or branched, optionally substituted C ⁇ 24 alkyl, phenyl or C 6.
  • R4 is a side chain of a natural or synthetic amino acid
  • Rb represents a D- or L-amino acid group bonded by an amide bond - NH-CHR 5 -COOH
  • R 5 is a side chain which may be the same or different natural or synthetic amino acid, or a group of peptides having from 2 to 100 amino acids which may be the same or different by amide bond.
  • the side chain of the natural or synthetic amino acid is typically a side chain selected from the group consisting of: Ala, Val, Leu, He, Tip, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gin, Asp, Glu, Lys, Ar g , His. citrulline, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar, and Me-Gly side chains. Side chains of Gly, Ala, VaL Ile, Leu and Me-Gly are preferred. If Ra is an L-amino acid group -NH-CHR, -COOH, and Rb is an L-amino acid group -NH-CHE-COOH, then R4 and R5 may be the same or different. More preferably, R, and R; are the same. Most preferably, both Ra and Rb are glycine.
  • Ra may be a group 0 and Rb may be an L-amino acid group -NH-CHRs-COOH or a peptide group having the meaning defined above.
  • the deuterated fumaric acid derivative is 2,3-diindole- or 2-indolyl- or 3-indolyl fumaric acid monodecyl ester monoamide.
  • the peptide group is bonded via an amide bond and has from 2 to 100, preferably from 2 to 30, and most preferably from 2 to 15, amino acids which may be the same or different.
  • the peptide group Rb is most preferably selected from the group consisting of peptide hormones, growth factors, cytokines, neurotransmitters, neuropeptides, antibody fragments, coagulation factors and cyclosporine and derivatives and fragments thereof.
  • Ra is methoxy or ethoxy
  • Rb is Gly, Ala, Val, He. Leu and Me-Gly.
  • the above 2,3-diindole- or 2-indolyl- or 3-indolyl-fumaric acid amide may be used singly or in combination, or may be in the above 2,3-diindole- or 2-indole- Or a mixture of 3-indole-fumaric acid monoalkyl ester or 2,3-diindole- or 2-indolyl- or 3-indolyl ester.
  • the pharmaceutical preparation may be in a form suitable for oral administration, rectal administration, transdermal administration, dermal administration, ocular administration, nasal administration, pulmonary administration or parenteral administration.
  • the pharmaceutical preparation is suitable for oral administration.
  • it can be present in the form of tablets, coated tablets, gums, granules, solutions for drinking, liposomes, nanoparticles, nanocapsules, micro-tanning agents, microtablets, Pilllets or powders may also be present in the form of granules filled in capsules or elixirs, microtablets filled in a plastic or tincture, filled in a gel or a magic agent.
  • Pill tablets nanoparticles filled in capsules or 3 ⁇ 4 doses, or powders filled in capsules or elixirs.
  • the drug is in the form of nanoparticles, pellets or microtablets, which may optionally be enclosed in a capsule or capsule.
  • an enteric coating can be provided for all solid oral dosage forms.
  • the enteric coating can be applied to tablets, microtablets, pills, and the like, but can also be applied to capsules containing them.
  • the oral drug form according to the present invention can be prepared according to a classical compression method and by direct compression, and a solid dispersion can be produced according to a melting method or by a spray drying method.
  • the enteric coating can be gradually poured or sprayed onto the core in a classic cannon pan or applied by a fluid bed apparatus according to known methods. Subsequently, after the drying has been completed, a film coating can be applied in the same apparatus.
  • the amount of the deuterated fumaric acid derivative used to prepare the pharmaceutical preparation according to the present invention is such that the amount of one or more deuterated fumaric acid derivatives contained in the pharmaceutical preparation per dose unit corresponds to and / or equal to l-500mg, preferably 10-300mg, most preferably 10-200mg The amount of fumaric acid.
  • Human colon cancer cell DLD1 obtained from American Tissue Culture Collection (Manassas, VA, USA) was seeded at a density of 5 ⁇ 10 5 cells/well in MEM containing 10% FBS in a 6-well culture plate using compound d-DMF Or d, d-DMF is treated at the specified concentration (5, 15, or 50 uM) for 24 hours. Total cell lysates were separated and 50 ug of protein was separated on SDS-PAGE and transferred to a nitrocellulose membrane. Western blot analysis was performed using antibodies to detect activation of the Nrf2 cell pathway. The results showed that the activation of Nrf2 was significantly increased in cells treated with compound H) MF or d, d-DMF compared to untreated control cells.
  • DMF dimethyl fumarate
  • a plain tablet containing 120.0 mg of dimethyl fumarate was prepared.
  • the tablet material is prepared by dry granulation according to the following materials:
  • Magnesium stearate 0.3kg A plain tablet is prepared according to a conventional tablet preparation method, and then the coating liquid is coated to yield
  • a conventional capsule was prepared which contained 120.0 mg of dimethyl fumarate.
  • the tablet material is prepared by dry granulation according to the following materials:
  • a film agricultural tablet having an enteric coating containing 120.0 mg of dimethyl fumarate was prepared.
  • the mixture was pressed into a pellet having a weight of 420 m g and a diameter of 10.0 mm by a conventional method.
  • a conventional method In addition to this typical compression method, other methods can be used to prepare tablets, such as direct compression or solid dispersion according to the melt method and spray drying method.
  • hydroxypropyl methylcellulose phthalate solution was dissolved in a solvent mixture consisting of 2.50 liters of deionized water, 13 liters of acetone and 13 liters of ethanol (94% by weight), and then 0.240 grams of castor oil was added. In solution. The solution is gradually poured or sprayed onto the core of the coating pan in a conventional manner. After drying accordingly, a film coating is subsequently carried out.
  • the coating liquid composition is composed of polyacrylic resin 12.5% 4.8kg, talc 0.34kg, titanium oxide (VI) 0.52k g , coloring agent 0.21kg, and polyethylene glycol 6000 0.12kg in 8.2kg 2-propanol Composition of a solution in a solvent mixture consisting of 0.06 kg of triacetin and 0.2 kg of deionized water. After being uniformly distributed in a coating pan or a fluidized bed, drying and polishing are carried out in accordance with a conventional method.
  • Example S Example S
  • An enteric coated capsule containing 120 mg of dimethyl fumarate was prepared.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及选自以下组中的氘代富马酸衍生物在制备用于治疗或预防多发性硬化症的药物中的应用：2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富马酸二焼基酯、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富马酸氢单烷基酯、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富马酸单垸基酯盐、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富马酸单酰胺、2,3-二ffl-或2-氘-或3-氘-富马酸单酰胺盐、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富马酸二酰胺、2,3-二気-或2-氘-或3-氘-富马酸单烷基酯单酰胺、及这些化合物的混合物。这些应用是基于下述发现，即氘代富马酸衍生物能激活细胞中Nrf2细胞通路。

Description

氘代富马酸衍生物在治疗多发性硬化症中的应用
技术领域
本发明涉及氘代富马酸衍生物在制备用于治疗或预防多发性硬化症的药物中的应用。 背景技术
富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯及其盐己经成功地用于治疗银屑病较长的时间。 该应用已经记载在 许多专利中， 参见， 例如， DE 25 30 372、 DE 26 21 214或 EP- B-0 312 697。
另外， 已经记载有富马酸单酯和二酯在治疗免疫性疾病例如多发性关节炎或多发性硬化症中的应用 (参见 DE 197 21 099. 6和 DE 198 53 487. 6)以及在移植药物中的应用（参见 DE 198 53 487. 6和 DE 198 39 566. 3)。 而且， 从 DE 101 01 307. 8和 DE 100 00 577. 2中可以知道富马酸单酯和二酯在治疗 NF κ B-介导 的疾病以及治疗线粒体病和 /或作为 NF ic B抑制剂的应用。 所有提及的出版物描述了富马酸单酯和二酯， 其任选地以某种盐的形式存在。
另外， 从 DE 101 33 004. 0可以知道富马酸单酰胺和二酰胺在治疗所述适应症中的应用。 这些酰胺时 有氨基酸形成， 且优选地有特定肽形成。 最后， 从 DE 102 17 314. 1可知富马酸寡聚物和它们在治疗所述 疾病中的应 ffl。
多发性硬化症是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点， 遗传易感个体与环境因素作用发生的自身免 疫性疾病， 是一种慢性、 炎症性、 脱髓鞘的中枢神经系统疾病。 可引起各种症状， 包括感觉改变、 视觉障 碍、 肌肉无力、 忧郁、 协调与讲 ΐ舌困难、 严重的疲劳、 认知障碍、 平衡障碍、 体热和疼痛等， 严重的可以 导致活动性障碍和残疾。世界范围内有 2, 500, 000人患有多发性硬化症，平均发病年龄一般在 20至 40岁， 女性发病人数两倍于男性。 从 US 8 399 514可知富马酸二烷基酯和宫马酸单烷基酯及其盐已经成功地用 于治疗多发性硬化症。
研究证明， 激活核因子 E2相关因子 2 (Nrf2)细胞通路是治疗多发性硬化症的有效手段之一。 Nrf2是 负责一系列重要抗氧化酶表达的转录因子。 提高 Nrf2 的含量， 可以升高其下游基因的表达， 包括抗氧化 酶醌氧化还原酶 1 (NQ01)， 调节细胞应激反应， 起到保护神经的作用。
氘是自然界存在的氢同位素。 氘无毒、 无放射性、 对人体安全。 碳氘键比碳 -氢键稳定， 因此， 在分 子中将氢换为氘， 可能稳定药物分子中的代谢位点， 延长药物半衰期， 同时不影响药理活性。
本发明的一个目的是提供另一种治疗多发性硬化症的药物。 本发明的另一个目的是在原有药物的基础 上引入氘代技术， 提供一种药物代谢稳定， 药效相当的治疗多发性硬化症的药物。
通过氘代富马酸衍生物在制备用于治疗或预防多发性硬化症的药物中的应用， 达到了本发明的目的。 发明内容
本发明涉及选自以下组中的氘代富马酸衍生物在制备用于治疗或预防多发性硬化症的药物中的应用- 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘 -富马酸二烷基酯、 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘-富马酸氢单烷基酯、 2，3-二氘-或 2-氘-或 3-氘-富马酸单烷基酯盐、 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘-富马酸单酰胺、 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘 -富马酸单酰胺盐、 2,3-二氘-或 2-気-或 3-氘-富马酸二酰胺、 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘富马酸单烷基酯单酰胺、 及这些化合物的 混合物。
本发明涉及上述氘代富马酸衍生物在激活 Nrf2细胞通路中的应用。 具体实施方式
本发明总体上涉及氘代富马酸衍生物在制备用于治疗或预防多发性硬化症的药物中的应用。这些应用 是基于下述发现， 即氘代富马酸衍生物能激活细胞中 Nrf2细胞通路。 如上所述， 激活 Nrf2细胞通路是治疗 多发性硬化症的有效手段之一。 Nrf2是负责一系列重耍抗氧化酶表达的转录因于。 提高 Nrf2的含量， 可以 升高其下游基因的表达， 包括抗氧化酶醌氧化还原酶 1 (NQ01) , 调节细胞应激反应， 起到保护神经的作用。
耍根据本发明使用的氘代富马酸衍生物可以是选自以下组中的一种或多种： 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘- 富马酸二烷基酯、 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘-富马酸氢单垸基酯、 生理学可接受的阳离子、 尤其是碱金属或 碱土金属阳离子或过渡金属阳离子例如 Li'、 Na K'、 NH,\ Mg2\ Ca2\ Fe2 Mn2' 以及 2' 的 2,3-二 氘-或 2-氘-或 3-氘-富马酸单烷基酯盐、 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘-富马酸单酰胺和 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘- 富马酸二酰胺和它们的盐。
在一个优选的实施方案中， 氘代富马酸衍生物选自游离酸或其盐以及它们的混合物形式的任选地被取 代的 2,3-二氘富马酸二烷基酯和 2,3-二氘富马酸单烷基酯。
在该情况下， 特别优选的是式 (I)氘代富马酸二烷基酯的应用，
Figure imgf000003_0001
其中 X代表氢或氘， 且至少一个 X为氘， R1和 R2可以相同或不同， 且独立地代表直链的、 支链的 或环状的、 饱和的或不饱和的 C3.24垸基或 C5_2Q芳基， 且其中所述的集团可以任选地被卤素、 羟基、 14 焼氧基、 CM烷基、 硝基或氰基取代。 特别优选地， 该氘代富马酸二焼基酯是 2,3-二氘富马酸二甲酯、 2- 氘富马酸二甲酯、 2,3-二氘富马酸二乙酯和 2-氘富马酸二乙酯。
通常， 根据本发明， 烷基应当理解为具有 1-24个碳原子的饱和的或不饱和的、 直链的、 支链的或环 状的径基， 其可以任选地被一个或多个取代基取代。 优选地， 烷基是甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁 基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 环戊基、 2- 乙基己基、 己基、 环己基、 庚基、 环庚基、 辛基、 乙烯基、 烯丙 基、 2-羟乙基、 2-羟丙基、 3-羟丙基、 2， 3- 二径基丙基、 2- 甲氧基乙基、 甲氧基甲基、 2- 甲氧基丙 基、 3- 甲氧基丙基或 2， 3-二甲氧基丙基。 甲基或乙基是最优选的。
根据本发明， 芳基应当理解为具有 5 20 个碳原子的任选地被取代的芳基、烷基取代的芳基或芳烷基, 优选具有 6-10个碳原子的芳基、 烷基取代的芳基或芳焼基。 示例性基团是苯基、 苄基、 苯乙基、 甲苯基、 乙苯基、 丙苯基和丁苯基， 叔丁基苯基。 苯基和苄基是特别优选的。
所述基团的取代基优选地选自以下组中： 卤素 (F、 Cl、 Br、 1)、 羟基、 CI- 4烷氧基、 C1-4烷基、 硝基 和氛基。
还可 有利地使用式 (Π) 的富马
Figure imgf000004_0001
其中 X代表氫或氘， 且至少一个 X为氘， R1代表直链的、 支链的或环状的、 饱和的或不饱和的 烷基或 C5 ^芳基， 且其中所述的集团可以任选地被卤素、羟基、 Cw4烷氧基、 CM烷基、硝基或敏基取代， A代表氢、 选自 Li+、 Na+、 K+、 Mg2 Ca2 Zn2 Fc2 以及 Mn2+的碱金属或碱土金属阳离子或生理学 可接受的过渡金属阳离子， n等于 1或 2, 且与 A的价数对应。
式 (I)和 (II) 的示例性化合物是 2，3-二氘-或 2-氘-富马酸二甲酯、 2,3-二氘-或 2-氘-富马酸二乙酯、 2，3- 二氘-或 2-氘-或 3-氘-富马酸甲乙酯、 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘-富马酸单甲酯、 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘-富 马酸单乙酯、 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘 -富马酸甲酯钙盐、 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘-富马酸乙酯钙盐、 2，3- 二氘-或 2-気-或 3-氘-富马酸甲酯镁盐、 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘-富马酸乙酯镁盐、 2,3-二氘-或 2-氘-或 3- 氘富马酸甲酯锌盐、 2,3-二氘 -或 2-氘-或 3-氘 -富马酸乙酯锌盐、 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘-富马酸甲酯铁盐 和 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘-富马酸乙酯铁盐。 它们可以单独地或作为混合物使用。
优选地， 要根据本发明使用的富马酸酰胺对应通式 (ΠΙ)，
Figure imgf000004_0002
其中 X代表氢或氘， 且至少一个 X为氘， Ra代表 OR3或通过酰胺键结合的 D或 L-氨基酸集团 -NH-CHR4-COOH, 其中 是氢、 直链的或支链的、 任选地被取代的 C^24烷基、 苯基或 C6.t。芳烷基， 且 R4是天然的或合成的氨基酸的侧链； 且 Rb代表通过酰胺键结合的 D-或 L-氨基酸集团- NH-CHR5-COOH, 其中 R5是可以与 相同或不同的天然的或合成的氨基酸的侧链， 或代表通过酰胺键结合的具有 2-100个 可以相同或不同的氨基酸的肽集团。
天然或合成氨基酸的侧链典型地是选自以下组中的侧链： Ala、 Val、 Leu、 He, Tip, Phe、 Met, Tyr、 Thr、 Cys、 Asn、 Gin, Asp, Glu、 Lys, Arg、 His. 瓜氨酸、 Hcy、 Hse、 Hyp、 Hyl、 Orn、 Sar 以及 Me-Gly 的侧链。 Gly、 Ala、 VaL Ile、 Leu和 Me-Gly 的侧链是优选的。如果 Ra是 L-氨基酸基团 -NH-CHR,-COOH, 且 Rb是 L- 氨基酸基团 -NH-CHE -COOH, 则 R4和 R5 可以相同或不同。 更优选地， R,和 R;相同。 最优选 地， Ra和 Rb都是甘氨酸。
或者， Ra可以是基团 0 ， 且 Rb可以是 L-氨基酸基团 -NH-CHRs-COOH或肽基团， 具有上面定义 的含义。 在该情况下 , 氘代富马酸衍生物是 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘-富马酸单垸基酯单酰胺。
肽基团通过酰胺键结合， 且具有 2- 100、 优选 2-30、 最优选 2-15个可以相同或不同的氨基酸。 肽基团 Rb 最优选地选自以下组中： 肽激素、 生长因子、 细胞因子、 神经递质、 神经肽、 抗体片段、 凝血因子和环孢 霉素和其衍生物和片段。 优选地， Ra是甲氧基或乙氧基， 且 Rb是 Gly、 Ala, Val、 He. Leu和 Me-Gly。
可以单独地或混合地使用上述的 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘-富马酸酰胺，或者也可以在与上述的 2,3-二氘- 或 2-氘-或 3-氘-富马酸单烷基酯或 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘 垸基酯混合使用。
可根据已知的如 DE 19721099.6、 DE 10133004.9或 DE 10217314.1 以及 J, Chem. Soc, Chem Comm 1096,911-913; J. Am. Chem. Soc.1986, 108, 1100-1101; ! Org. Chem. 1989,54, 3195- 3198中所述的方法制备 根据本发明使用的富马酸衍生物。 这些出版物的内容在这里引作参考。
所述药物制剂可以以适于经口施用、 直肠施用、 透皮施用、 皮肤施用、 眼部施用、 鼻部施用、 肺部施 用或非胃肠道施用的形式存在。 优选地， 该药物制剂适用于经口给药。 于是， 其可以以下述形式存在： 片 剂、 包农的片剂、 胶聽剂、 颗粒剂、 用于饮用的溶液、 脂质体、 纳米微粒、 纳米胶齄、 微蘧剂、 微片剂、 丸片剂 (pdlet) 或散剂， 还可以下述形式存在： 填充于胶篛或遨剂中的颗粒剂、填充于胶獎或璲剂中的微片 剂、 填充于胶¾或魔剂中的丸片剂、 填充于胶囊或 ¾剂中的纳米颗粒、 或填充于胶瘿或蘧剂中的散剂。 优 选地， 药物以纳米微粒、 丸片剂或微片的形式存在， 其可以任选地装入囊剂或胶囊中。
优选地， 可以为所有的固体经口剂型提供肠溶包衣。 例如， 该肠溶包衣可施于片剂、 微片剂、 丸片剂 等， 但是也可施用于含有它们的胶遨。
基本上， 可以根据经典的压制方法以及通过直接压制制备根据本发明的经口药物形式， 且可根据熔融 法或通过喷雾干燥方法制成固体分散体。 如果需要， 可以在经典的包农锅中将肠溶包衣逐步地倒入或喷到 片芯上， 或根据已知方法通过流化床装置来施用。 随后， 在己经完成干燥后， 可以在相同的装置中施用薄 膜包衣。
优选地， 用于制备根据本发明的药物制剂的氘代富马酸衍生物的使 ffl量使得每剂量单位该药物制剂含 有的一种或多种氘代富马酸衍生物的量对应着和 /或等于 l-500mg、 优选 10-300mg、 最优选 10-200mg氘代 富马酸的量。 实施例 1
将从 American Tissue Culture Collection (Manassas, VA, USA)获得的人结肠癌细胞 DLD1以 5X105 个细胞 /孔的密度接种于 6孔培养板中的含有 10%FBS的 MEM中， 用化合物 d- DMF或 d， d-DMF以规定浓度 (5, 15， 或 50 uM)处理 24小时。 分离总细胞裂解物， 在 SDS-PAGE上分离 50 ug蛋白， 将其转到硝酸纤维 素膜上。 使用抗体进行 Western杂交印迹分析， 以检测 Nrf2细胞通路的活化。 结果显示： 较之未经处理 的对照细胞而言， 在经化合物 H)MF或 d, d-DMF处理的细胞中 Nrf2的活化显著增加。
同样釆用富马酸二甲酯 （DMF) 以规定浓皮 (5, 15, 或 50 uM)进行相同试验， 将试验结果总结与下表:
Figure imgf000006_0001
其中：
DMF: 富马酸二甲酯
d-DMF: 2-氘代富马酸二甲酯
d, d-DMF: 2, 3 双氘代富马酸二甲酯
+表示较正常细胞对照而言， 略微增加；
++表示较正常细胞对照而言， 中等增加；
+++表示较正常细胞对照而言， 强烈增加; 药代动力学研究结果- 采用双氘代富马酸二甲酯与富马酸二甲酯进行药代动力学研究， 采用成年家兔为实验动物， 得出的结 果为： 其中富马酸二甲酯的 ΤΥ.·2为 1. 5小时， 2, 3-双氘代富马酸二甲酯 U 5. 5小时。 结果表明 2, 3-双 氘代富马酸二甲酯家兔动物模型上 T, ,2显著¾于富马酸二甲酯。
制剂实施例
实施例 2
制备普通片剂， 其含有 120.0mg氘代富马酸二甲酯。
按照以下的物料投料比干法制粒制备压片材料：
Figure imgf000006_0002
预胶化淀粉 20kg
微粉化硅胶 0.3kg
硬脂酸镁 0.3kg 按照常规的的片剂制备方法制备得到素片， 然后包衣液包衣即得产
实施例 3
制备普通胶饞剂， 其含有 120.0mg氘代富马酸二甲酯。
按照以下的物料投料比干法制粒制备压片材料：
Figure imgf000007_0001
按照常规的制备胶槳填充物的方法制备， 然后灌装胶澳即得产品。 实施例 4
制备具有肠溶包衣的薄膜农片剂， 其含有 120.0mg氘代富马酸二甲酯。
粉碎 12kg 2， 3-双氘代富马酸二甲酯， 剧烈混合， 并通过 800 目筛均化。 然后， 将 21kg淀粉衍生 物、 2kg微晶纤维素、 0.6kg聚乙烯吡咯烷酮、 4kg羧甲淀粉钠、 0.3kg胶体硅酸混合均匀备用。 将氘代富 马酸二甲酯加入整个粉末混合物中， 混合， 用 200目筛均化， 然后用 2%聚乙烯吡咯垸酮的水溶液按常规 方法加工成粘合颗粒， 然后再在干燥状态下， 加入其含有 80%滑石、 10%硅酸和 10%硬脂酸镁， 混合均 匀。 然后， 用常规方法将该混合物压制成重量为 420mg, 直径为 10.0mm 的凸片。 除该典型的压制方法 外， 也可使用其他方法来制备片剂， 例如直接压片或根据熔融法和喷雾干燥法的固体分散法。
肠溶包衣：
将 2.250kg羟丙基甲基纤维素酞酸酯溶液溶于由 2.50 升去离子水、 13 升丙酮和 13 升乙醇（94重 量％ ) 組成的溶剂混合物中， 然后将 0.240kg 的蓖麻油加入溶液中。 以常规方法， 将溶液逐步地倒入或 喷到包衣锅中的片芯上。相应干燥后，随后进行薄膜包衣。所述的包衣液组成由聚丙烯酸树脂 12.5% 4.8kg, 滑石 0.34kg、氧化钛（VI) 0.52kg、着色剂 0.21kg、和 聚乙二醇 6000 0.12kg在由 8.2kg 2-丙醇、 0.06kg三 乙酸甘油酯和 0.2kg去离子水组成的溶剂混合物中的溶液组成。均匀分布在包衣锅或流化床中之后，按照 常规方法进行干燥并抛光。 实施例 S
制备包有肠溶衣的胶囊， 其含有 120mg氘代富马酸二甲酯。
将 12kg 2, 3-双氘代富马酸二甲酯与由 15kg淀粉、 6kg乳糖、 2kg微晶纤维素、 1kg聚乙烯吡咯烷 酮 和 4kg羧甲淀粉钠组成的混合物剧烈混合， 并通过 800 目筛混合均匀。 与 2%聚乙烯吡咯焼酮的水溶 液一起，按常规方法将整个粉末混合物加工成粘合颗粒，并在干燥状态下与下列物料混合，包括 0.35kg胶 体硅酸、 0.5kg硬脂酸镁和 1.5kg滑石组成。将该均匀的混合物每份 500.0rag填充在合适的胶澳中， 然后 按照已知的方法， 为所述胶鹱提供由羟丙基乙基纤维素酞酸酯和作为软化剂的蓖麻油组成的肠溶包衣。

Claims

权 利 要 求 书
、 选自以下组中的氘代富马酸衍生物在制备用于治疗或预防多发性硬化症的药物中的应用。
、 根据权利耍求 1的应用， 其中所述氘代富马酸衍生物选自一种或多种式 I的氘代富马酸二垸基酯
Figure imgf000009_0001
X代表氢或氘， 且至少一个 X为氘，
R1和 R2可以相同或不同， 且独立地代表直链的、 支链的或环状的、 饱和的或不饱和的 _24烷基或 C5_ 芳基， 且其中所述的基团可以任选地被卤素、 羟基、 C ^烷氧基、 CM烷基、 硝基或敏基取代。 、 根据权利要求 1的应用， 其中所述氘代富马酸衍生物选自一种或多种式 Π的氘代富马酸单烷基酯
Figure imgf000009_0002
X代表氢或氘， 且至少一个 X为氘，
R1代表直链的、 支链的或环状的、 饱和的或不饱和的（^_24烷基或 C5_2。芳基， 且其中所述的集团可以 任选地被卤素、 轻基、 （^.14烷氧基、 CM烷基、 硝基或氛基取代，
A代表氢， 或者选自 Li+、 Na K+、 Mg2\ Ca2+、 Zn2 Fe2 以及 Mn2+的碱金属或碱土金属阳离子 或生理学可接受的过渡金属阳离子，
n等于 1或 2, 且与 A的价数对应。
、 根据权利耍求 1的应用，其中所述氘代富马酸衍生物选自一种或多种式 (I)和 (II)的化合物以及其混合物。 、 根据权利要求 4的应用， 其中所述氘代富马酸衍生物选自以下组中： 2,3-二 ffi-富马酸二甲酯、 2-氘-富 马酸二甲酯、 2,3-二氘-富马酸二乙酯、 2-氘-富马酸二乙酯、 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘-富马酸甲乙酯、 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘-富马酸氯甲酯、 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘-富马酸氢乙酯、 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘 -富马酸甲酯钙盐、 2，3-二氘-或 2-氘-或 3-氘 -富马酸乙酯钙盐、 2，3-二気-或 2-氘-或 3-氘-富马酸甲 酯镁盐、 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘 -富马酸乙酯镁盐、 2,3-二氘或 2-氘-或 3-氘 -富马酸甲酯锌盐、 2,3-二 氘-或 2-氘-或 3-氘 -富马酸乙酯锌盐、 2,3-二氘-或 2-氘-或 3-氘-富马酸甲酯铁盐、 2，3-二氘-或 2-氘-或 3- 氘-富马酸乙酯铁盐以及其混合物。
6、 根据权利要求 1的应用， 其中所述氘代富马酸衍生物选自一种或多种通式 III的氘代富马酸酰胺
Figure imgf000010_0001
X代表氢或氘， 且至少一个 X为氘，
Ra代表 OR3或通过酰胺键结合的 D-或 L-氨基酸集团- NH-CHR4- COOH, 其中 R3是氢、 直链的或支链 的、 任选地被取代的 d_24烷基、 苯基或 。芳垸基， 且 是天然的或合成的氨基酸的侧链； 且
Rb代表通过酰胺键结合的 D-或 L-氨基酸集团- NH-CHR5-COOH,其中 R5是可以与 相同或不同的天 然的或合成的氮基酸的侧链， 或代表通过酰胺键结合的具有 2-100个可以相同或不同的氨基酸的肽集 团。
7、 根据权利耍求 6的应用， 其中所述天然的或合成的氨基酸的侧链选自以下组中的侧链： ： Ala、 Val、 Leu、 Ile、 Trp> Phe> Met、 Tyr、 Thr、 Cys、 Asn、 Gln、 Asp、 Glu、 Lys、 Arg、 His、 瓜 氟酸、 Hey、 Hse、 Hyp、 Hyl、 Om、 Sar 和 Me-Gly。
S、 根据权利耍求 6的应用， 其中所述天然的或合成的氨基酸的侧链选自以下组中的恻链： Gly、 Ala, VaK Ile、 Leu 和 Me-GIy。
9、 根据权利要求 6的应用， 其中 Ra是基团 -O 3, 且 Rb是 L-氨基酸基团 -NH-CHRs-COOH或肽基团， R如权 利要求 6所定义。
10、 根据权利耍求 2、 3和 6之一的应用， 其中 CW4烷基选自以下组中： 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正 丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 环戊基、 2-乙基己基、 己基、 环己甚、 庚基、 环庚基、 辛基、 乙烯基、 烯丙基、 2-轻基乙基、 2 或 3-¾基芮基、 2, 3-二羟基丙基、 2-甲氧基乙基、 甲氧基甲基、 2-甲氧基丙 基、 3-甲氧基丙基或 2， 3-二甲氧基丙基。
11、 根据权利耍求 10的应用， 其中 垸基选自甲基和乙基。
12、 根据前面权利要求中的任一项的应 ffl , 其中以适于经口施用、 直肠施用、 透皮施用、 皮肤施用、 眼部 施用、 鼻部施用、 肺部施用或非胃肠道施用的形式提供所述药物。
13、 根据权利要求 12的应用， 其中以下述形式提供所述药物： 片剂、 包农的片剂、 胶¾剂、 颗粒剂、 用于 饮用的溶液、 脂质体、 纳米微粒、 纳米胶囊、 微囊剂、 微片剂、 丸片剂或散剂， 还可以下述形式提供 所述药物： 填充于胶齄或齄剂中的颗粒剂、 填充于胶齄或瘿剂中的微片剂、 填充于胶澳或囊剂中的丸 片剂、 填充于胶囊或囊剂中的纳米颗粒、 或填充于胶龔或嚢剂中的散剂。
、 根据权利要求 12 的应用， 其中所述药物以纳米微粒、 丸片剂或微片的形式存在， 它们可以任选地装 入囊剂或胶瀵中， 其中固体经口普通制剂类型， 或具有肠溶包衣制剂类型。
、根据前面权利耍求中任一项的应用， 其中所述药物含有相当于 l-500mg氘代富马酸的量的氘代富马酸 衍生物。
PCT/CN2014/085636 2013-08-31 2014-08-30 氘代富马酸衍生物在治疗多发性硬化症中的应用 WO2015027949A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310389730.0A CN104415026A (zh) 2013-08-31 2013-08-31 氘代富马酸衍生物在治疗多发性硬化症中的应用
CN201310389730.0 2013-08-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015027949A1 true WO2015027949A1 (zh) 2015-03-05

Family

ID=52585622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2014/085636 WO2015027949A1 (zh) 2013-08-31 2014-08-30 氘代富马酸衍生物在治疗多发性硬化症中的应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN104415026A (zh)
WO (1) WO2015027949A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10399924B2 (en) 2012-12-21 2019-09-03 Biogen Ma Inc. Deuterium substituted fumarate derivatives

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115850686A (zh) * 2021-09-27 2023-03-28 广州谷森制药有限公司 新型氘代peg脂质化合物、其制备方法、组合物和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1257426A (zh) * 1997-05-20 2000-06-21 富玛法姆股份公司 富马酸衍生物的应用
CN1325302A (zh) * 1998-11-19 2001-12-05 富马法姆股份公司 富马酸二烷基酯的用途
WO2010028015A2 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Auspex Pharmaceuticals, Inc 2-oxo-1,2-dihydro-quinoline modulators of immune function
CN103724198A (zh) * 2013-11-28 2014-04-16 镇江圣安医药有限公司 富马酸二甲酯的新型衍生物及其应用
WO2014100728A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Biogen Idec Ma Inc. Deuterium substituted fumarate derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1257426A (zh) * 1997-05-20 2000-06-21 富玛法姆股份公司 富马酸衍生物的应用
CN1325302A (zh) * 1998-11-19 2001-12-05 富马法姆股份公司 富马酸二烷基酯的用途
WO2010028015A2 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Auspex Pharmaceuticals, Inc 2-oxo-1,2-dihydro-quinoline modulators of immune function
WO2014100728A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Biogen Idec Ma Inc. Deuterium substituted fumarate derivatives
CN103724198A (zh) * 2013-11-28 2014-04-16 镇江圣安医药有限公司 富马酸二甲酯的新型衍生物及其应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10399924B2 (en) 2012-12-21 2019-09-03 Biogen Ma Inc. Deuterium substituted fumarate derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN104415026A (zh) 2015-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102590221B1 (ko) 히스톤 데아세틸라제 억제제와 단백질 키나제 억제제의 조합 및 이의 약제학적 용도
FI82187B (fi) Foerfarande foer framstaellning av lagerstabila snabbsoenderfallande farmaceutiska aktivaemnespresstycken.
JP5784877B2 (ja) 喘息治療のためのフマル酸誘導体含有薬剤
TWI242451B (en) Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
JP3382940B2 (ja) 中枢ドパミン欠乏状態を治療するための経口投与可能な医薬製剤
EP3423059B1 (en) Dosage form compositions comprising an inhibitor of bruton's tyrosine kinase
CA2582436C (en) Combinations of nicotinic acetylcholine alpha 7 receptor agonists
JPH083035A (ja) 医薬の応答反応の増強
JP2002527475A (ja) フマル酸マイクロ錠剤
JP2004518653A (ja) 不安障害を治療する方法
TW201302198A (zh) 含有納布啡（ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）之藥學組成物及其用途
MXPA03011314A (es) Formulacion farmaceutica para la administracion eficiente de apomorfina, 6ar-(-)-n-propil-norapomorfina y sus derivados y pro-farmacos de los mismos.
TWI250021B (en) Pharmaceutical composition for use in the treatment of an inflammatory autoimmune disease or condition
AU2008259864B2 (en) Methods and compositions for administration of Oxybutynin
MX2010014223A (es) Composiciones pediatricas para el tratamiento de esclerosis multiple.
WO2015027949A1 (zh) 氘代富马酸衍生物在治疗多发性硬化症中的应用
KR100365064B1 (ko) I형알레르기성질환의예방및치료제
MXPA06011322A (es) Formas de dosificacion farmaceutica que tienen propiedades de liberacion inmediata y/o liberacion controlada que contienen un agonista del receptor gabab.
WO2020247603A1 (en) Modified release formulations and uses thereof
JP2003520189A (ja) 光学的に純粋なｓ（＋）ビガバトリンを用いる方法および組成物
JP2021501143A5 (zh)
EP3654959A2 (en) Compositions and methods for treatment of central nervous system tumors
JP6987271B2 (ja) 新規キノカルコン化合物、及びがん又は炎症を治療するためのその用途
CN118159547A (zh) 新型抗抑郁和神经塑性剂及其治疗用途
CN103860551A (zh) 含有依托度酸和盐酸曲马多的药物组合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14839182

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 14839182

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1