MXPA03011314A - Formulacion farmaceutica para la administracion eficiente de apomorfina, 6ar-(-)-n-propil-norapomorfina y sus derivados y pro-farmacos de los mismos. - Google Patents

Abstract

Se expone una formulacion farmaceutica eficiente para el tratamiento de una afliccion seleccionada a partir del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, sindrome de las piernas inquietas, disfuncion erectil masculina y disfuncion sexual femenina. Dicha composicion comprende al menos un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en apomorfina, 6aR-(-)-N-propil-norapomorfina y sus derivados y pro-farmacos de los mismos en la forma de la base o las sales farmaceuticamente aceptables o sollvatos de los mismos como un ingrediente activo en una preparacion farmaceutica adecuada para administracion oral/intraduodenal.

Description

FORMULACION FARMACEUTICA PARA LA ADMINISTRACION EFICIENTE DE APOMORFINA, 6aR-(-)-N-PROPIL-NORAPOMORFINA Y SUS DERIVADOS Y PRO-FÁRMACOS DE LOS MISMOS Campo Técnico Esta invención se refiere a la administración eficiente de una formulación de apomorfina, 6aR-(-)-N-propil-norapomorfina y sus derivados y pro-fármacos de la misma para el tratamiento, i. a. , de enfermedad de Parkinson (PD), síndrome de las piernas inquietas (RLS), disfunción eréctil masculina p.sicogénica (MED) y disfunción sexual femenina o aflicciones similares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La apomorfina se ha utilizado para tratar pacientes con Parkinson. Ver, por ejemplo, Hagell P. y Odin P. , J. Neurosci Nurs Feb, 33(19: 21 -34, 37-8 (2001 ); Deffond et al. , K. Neurology, Neurocirugía y Psychiatry 56: 101 -103(1993) y Durif et al. , Clinical Neuropharmacology 1 6(2): 157-166 (1993). Adicionalmente, la apomorfina se ha considerado para el tratamiento de alcoholismo, esquizofrenia, deformadores de distonia muscular, alucinaciones, dolores de migraña, hiccups, corea de Huntington, disquinesia retardada, y más recientemente disfunción eréctil masculina. La enfermedad de Parkinson en un desorden neurodegenerativo, progresivo, originado por una pérdida de los cuerpos celulares de neuronas dopaminérgicas (DA-érgicas) provenientes de la substancia nigra y degeneración de las terminales nerviosas en el estriato, dando como resultado niveles bajos de DA en la substancia nigra y hábeas striatum. La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la disfunción motora progresiva, crónica y sus síntomas principales son el temblor en reposo, la rigidez muscular y una disminución en la frecuencia de movimientos voluntarios (hipoquinesia) con dificultad para detenerse, arrancar y girar al caminar. Un temblor persistente se sobrepone a la hipertonicidad de grupos musculares opuestos y el inicio de movimientos se vuelve crecientemente difícil y lento. En etapas avanzadas, los movimientos del paciente virtualmente se "congelan" y los pacientes son incapaces de cuidar de sí mismos. Estudios han demostrado que ios síntomas de la enfermedad de Parkinson aparecen cuando el contenido estriatal de DA se reduce hasta 20-40% de lo normal. Ya que la enfermedad de Parkinson se asocia con una pérdida de DA del estriato, comúnmente se trata con fármacos que reemplazan la DA, siendo de estos el más comúnmente utilizado la levodopa. La levodopa se convierte por dopa decarboxilasa en DA en el cerebro y este es el DA que ejerce un efecto terapéutico. La levodopa tiene que administrarse en dosis grandes y frecuentes. Además, la producción de DA en tejidos periféricos eleva los indeseados efectos colaterales. De acuerdo con lo anterior, la levodopa normalmente se da en combinación con otros fármacos para mejorar los efectos de la levodopa en el cerebro y reducir sus efectos periféricos. En particular, la levodopa normalmente se da en combinación con un inhibidor periférico de dopa-decarboxilasa, el cual no puede cruzar la barrera sangre-cerebro, tal como carbidopa, que inhibe la fractura de levodopa en DA fuera del cerebro, reduciendo así los indeseados efectos periféricos. El inhibidor también asegura que una cantidad relativamente grande de una dosis oral de levodopa alcance el cerebro y permite así que la dosis de levodopa se reduzca, lo cual también reduce los efectos laterales periféricos. Además, un antagonista DA periférico, que no penetra la barrera sangre-cerebro, tal como domperidona, también puede administrarse para reducir los efectos colaterales de náusea y vómito de la levodopa. Además de los efectos colaterales arriba mencionados, los indeseables efectos adicionales se asocian con el uso prolongado de levodopa. En particular, muchos pacientes desarrollan movimientos conformes involuntarios, los cuales son el resultado de activación excesiva de receptores DA. Estos movimientos normalmente afectan la cara y limbos y pueden volverse muy severos. Tales movimientos desaparecen si la dosis de levodopa se reduce pero esto origina rigidez de rebote. Además, el margen entre el beneficio y los efectos indeseados parece volverse progresivamente más angosto a media que el periodo de tratamiento con levodopa se incrementa. El método tradicional para combatir este efecto es incrementar la frecuencia de administración de levodopa mientras se mantiene estable la dosis total. Este enfoque reduce el deterioro de la dosis final y disminuye la probabilidad de que el paciente desarrolle disquinesias que ocurren con dosis pico elevadas. Una complicación adicional del tratamiento con levodopa a largo plazo es el desarrollo de rápidas fluctuaciones en el estado clínico, donde el paciente cambia repentinamente entre movilidad e inmovilidad por periodos que varían desde unos cuantos minutos hasta unas cuantas horas. Este fenómeno se conoce como el "efecto de encendido-apagado", siendo el estado de "encendido" el estado preferido durante el cual puede lograrse un funcionamiento motor casi normal y caracterizándose el estado de "apagado" por posturas distónicas durante periodos de movilidad disminuida. No obstante, este efecto puede producir una pérdida tan abrupta de movilidad que el paciente puede detenerse repentinamente mientras camina o ser incapaz de levantarse de una silla en la cual se había sentado normalmente unos cuantos momentos antes. Este efecto comúnmente no se afecta por la manipulación de la dosis de levodopa y puede requerir tratamiento con fármacos alternativos. Además de los efectos secundarios a largo plazo, anteriores, del tratamiento con levodopa, se ha encontrado que la eficacia de la levodopa disminuye gradualmente con el tiempo hasta que ya no es eficaz. También se ha observado una incidencia incrementada de melanoma maligno en pacientes que experimentan tratamiento con levodopa y, por consiguiente, se ha sugerido que el tratamiento con levodopa puede relacionarse con el desarrollo de melanoma maligno. De acuerdo con lo anterior, el uso de levodopa en el tratamiento de enfermedad de Parkinson se encuentra lejos de lo ideal. Un enfoque alternativo al tratamiento de la enfermedad de Parkinson es el uso de fármacos que imitan la acción de DA. Tales fármacos se conocen colectivamente como agonistas DA debido a que estimulan directamente los receptores de DA dentro de la trayectoria nigro-estriatal deficiente en DA. A diferencia del levodopa, los agonistas de DA no necesitan convertirse en el cerebro en compuestos activos. También, los agonistas de DA son eficaces en pacientes en las etapas avanzadas de enfermedad de Parkinson cuando la levodopa ya no es eficaz debido a que pueden actuar directamente sobre los receptores de DA y, por consiguiente, no se afectan por la falta de células nerviosas productoras de DA en tales pacientes. Sin embargo, la acción de tales agonistas de DA en los receptores de DA también origina los efectos indeseados DA-érgicos, tales como náusea, vómito y efectos extrapiramidales, que pueden ser debilitantes y algunos agonistas de DA, tales como apomorfina, se asocian con indeseables efectos secundarios adicionales, especialmente cuando se utilizan dosis elevadas, tales como la sedación, depresión respiratoria, hipotensión, bradicardia, sudoración y bostezo. La severidad y naturaleza de tales efectos colaterales puede afectarse por el modo de administración del fármaco. Por ejemplo, los estudios que involucran la apomorfina han investigado una variedad de rutas de administración para este fármaco. Sin embargo, la administración oral de tabletas de apomorfina ha requerido de elevadas dosis para lograr el efecto terapéutico necesario. También, los estudios a largo plazo que involucran tales formas orales se detuvieron después de 7-10 días debido a inexplicables elevaciones de nitrógeno de urea sanguíneo. La administración sub-lingual de tabletas de apomorfina originó estomatitis severa en uso prolongado con ulceración mucosal de la boca en la mitad de los pacientes tratados. La administración intranasal produjo un bloqueo nasal transitorio, sensación de quemazón e hinchazón de la nariz y labios y, en algunos de los pacientes examinados, tuvo que retirarse debido a lo que se consideró una inflamación química de la mucosa nasal (Zaleska, B et al. , Neurol. Neurochir. Pol. 33: 1297-1303, 1999). De acuerdo con lo anterior, cuando mucho, la única manera satisfactoria de administrar apomorfina para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, que evite un metabolismo de primer paso elevado, se ha encontrado en la administración subcutánea y, por lo tanto, la única formulación comercialmente disponible de apomorfina es un líquido para inyección subcutánea o infusión subcutánea. No obstante, La administración subcutánea no evita los efectos colaterales del agonista normal de DA, tales como náusea y vómito y la administración subcutánea, ya sea por inyección o infusión , no es fácil de llevar a cabo, particularmente por pacientes cuyas funciones motoras ya se encuentran afectadas y, por consiguiente, requiere del entrenamiento de pacientes y cuidadores. También, el sitio de la inyección debe cambiarse cada 12 horas para reducir los riesgos de decoloración de la piel y formación de nodulos. En vista de estos problemas, no es sorprendente que el uso de agonistas de DA, tales como apomorfina, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se ha confinado en gran medida al tratamiento de periodos de "apagado" originados por la terapia con levodopa a pesar de los beneficios clínicos obvios de tales fármacos sobre la levodopa. A partir de lo anterior, es aparente que sería altamente deseable desde un punto de vista clínico el hallar la manera de administrar agonistas de DA, tales como apomorfina, 6aR-(-)-N-propil-norapomorfina y sus derivados y profármácos de los mismos, que se eficiente y fácil de utilizar por el paciente.

El Síndrome de las Piernas Inquietas (RLS; ver también Glasauer FE, Spinal Cord 2001 Mar; 39(3): 125-33) es un complejo de síntomas bien definidos y con frecuencia se asocia con perturbación del sueño y una reconocida historia familiar. Ocurre ya sea como RLS idiopático o en asociación con muchos desórdenes médicos, neurológicos o vasculares. La examinación neurológica y las investigaciones de rutina en RLS idiopático son normales. La polisomnografía soporta el diagnóstico de RLS al documentar las perturbaciones de sueño asociadas y los movimientos limbáticos periódicos en el sueño (PL.MS). Existe una evidencia que apoya que el RLS es una disfunción del Sistema Nervioso Central (CNS), sugiriendo un amplio involucramiento de las trayectorias dopaminérgicas descendientes, originándose posiblemente en el diencéfalo o tronco cerebral superior. Esto se corrobora por el tratamiento exitoso de RLS con agentes DA, sedantes y neurotransmisores. Sin embargo, el RLS también puede ocurrir con desórdenes espinales y lesiones del cordón espinal que implican la existencia de un generador espinal. La incidencia de RLS en el embarazo es muy conocida y su asociación con desórdenes vasculares soporta otro mecanismo en algunos pacientes. El tratamiento básico de RLS es enormemente sintomático y bastante eficaz con agentes DA, agonistas DA, opioides y otros fármacos que afectan diversos neurotransmisores. El tratamiento de RLS asociado con diversas enfermedades apunta a la corrección de los estados patológicos o de deficiencia sobresalientes. Los medicamentos antidepresivos con frecuencia precipitan o empeoran la condición de RLS. Se ha reportado que la infusión subcutánea, nocturna, de apomorfina tiene un efecto benéfico sobre la calidad del sueño tanto en la enfermedad de Parkinson como en el síndrome de la piernas inquietas (RLS; ver Reuter I, Ellis C , Ray Chaudhuru K, Acta Neurol Scand 1999 Sep; 100(3): 163-7). El estudio de Reuter eí al. sugiere que la infusión nocturna de apomorfina puede ser eficaz para superar las discapacidades nocturnas refractivas en pacientes seleccionados con enfermedad de Parkinson y síndrome de las piernas inquietas. La impotencia o disfunción eréctil masculina (ED) se define como la incapacidad para lograr y sostener erección suficiente para el coito. La impotencia en cualquier caso dado puede resultar de perturbaciones psicológicas (psicogénicas), de anormalidades físicas en general (orgánicas), de perturbaciones neurológicas (neurogénicas), deficiencias hormonales (endocrinas) o de una combinación de las anteriores. Estas descripciones, sin embargo, no son exactas. Actualmente no existe un método estandarizado de diagnóstico o tratamiento. Según se utiliza en la presente, la impotencia psicogénica se define como impotencia funcional sin base orgánica aplastante aparente. Puede caracterizarse por una habilidad para tener una erección en respuesta a algunos estímulos (por ejemplo, masturbación, nocturna erótica, matutina espontánea, video erótica, etc.) pero no a otros (por ejemplo, atención de la pareja o esposa). Sin embargo, los mecanismos específicos mediante los cuales la apomorfina actúa para producir una respuesta eréctil en un paciente humano aún no se entienden por completo. La apomorfina sublingual (Uprima®) se comercializa actualmente en algunos países europeos para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina. La apomorfina ha demostrado tener una muy escasa biodisponibilidad oral. (Ver, por ejemplo, Baldessarini et al. , en Gessa et al. , eds. , Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, Vol. 1 , Raven Press, N.Y. (1981 ), pp. 219-228). Por lo tanto, continúa la búsqueda de un tratamiento eficaz de apomorfina oral para PD, RLS e impotencia psicogénica en pacientes masculinos, así como también para métodos diagnósticos que puedan identificar a tales pacientes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por esta invención, se proporciona una formulación farmacéutica para la administración de apomorfina, 6aR-(-)-N-propil-norapomorfina y sus derivados y pro-fármacos de los mismos, por medio de la cual puede evitarse la escasa biodisponibilidad oral de la apomorfina, 6aR-(-)-N-propil-norapomorfina (NPA) y sus derivados y pro-fármacos de los mismos. La invención se basa en el sorprendente hallazgo en un experimento animal en el que la apomorfina administrada de manera ¡ntraduodenal es farmacológicamente muy potente en comparación con la apomorfina administrada en la manera oral convencional, que termina en el estómago. Lo mismo se aplica a NPA. Sobre la misma base, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que contiene apomorfina, 6aR-(-)-N-propil-norapomorfina y sus derivados y pro-fármacos de los mismos en la forma de la base o sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos como un ingrediente activo en una formulación farmacéutica para administración oral/intraduodenai, ya sea directamente o mediante paso del compartimiento gástrico (el estómago = gástrico) de manera intacta, al proporcionarse con una cubierta entérica y disolviéndose y absorbiéndose rápidamente en el duodeno/intestino delgado, o en una formulación con liberación controlada del ingrediente activo (por ejemplo, al encapsularse en un esqueleto plástico, que puede ser biodegradable). En varios reportes, el uso de administración intraduodenal de soluciones acuosas de fármacos ha demostrado varias características ventajosas en comparación con la administración oral (en el gastro) de tanto tabletas, como suspensiones y soluciones (por ejemplo, Watari et al. , J. Pharmacokinet. Biopharm, Oct. 1 983 1 1 (5), p. 529,545). Especialmente, la variación de concentración en plasma del fármaco se redujo substancialmente mediante el uso de ruta intraduodenal, principalmente debido a que se evita el efecto de las variaciones en los momentos de vacío gástrico. Además, la apomorfina compuesta es extremadamente sensible a oxidación y se descompondrá en soluciones que se encuentran en contacto con aire atmosférico. A través de la presente invención, se eliminan en un gran grado las desventajas antes mencionadas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se indica arriba, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica para el tratamiento de enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, disfunción eréctil masculina y disfunción sexual femenina, cuya composición comprende al menos un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en apomorfina, 6aR-(-)-N-propil-norapomorfina y sus derivados y pro-fármacos de los mismos en la forma de la base, una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de cualquiera de estos, como el ingrediente activo en una formulación farmacéutica adecuada para administración oral/intraduodenal. De acuerdo a una modalidad preferida, la formulación farmacéutica de acuerdo a la invención se encuentra en la forma de una tableta comprimida o granulos para administración oral, que comprenden dicho ingrediente activo junto con excipientes y adyuvantes adecuados y proporcionándose con una cubierta entérica que se disuelve en el intestino delgado (duodeno, yeyuno y/o íleo), por ejemplo, duodeno. La apomorfina es un agonista receptor de dopamina D1 y D2 que tiene uso reconocido como un fármaco anti-parkinsoniano cuando se administra de manera subcutánea en aproximadamente una dosis de 5 mg. Para los propósitos de la presente invención, la apomorfina se administra oralmente en una cantidad suficiente para tratar PD, RLS y/o ED en humanos. La dosis necesaria para tratar estas diferentes condiciones puede diferir con la condición y el paciente individual. Esto se atribuye a la absorción preferida de apomorfina, 6aR-(- )-N-propil-norapomorfina y sus derivados y pro-fármacos de los mismos en un segmento limitado del tracto gastro-intestinal humano, es decir, el intestino delgado (por ejemplo, el duodeno). La presente invención proporciona una forma de dosis para apomorfina, 6aR-(-)-N-propil-norapomorfina y sus derivados y pro-fármacos de los mismos, la cual utiliza una tableta de rápida desintegración/disolución, de cubierta entérica, que consiste en apomorfina, 6aR-(-)-N-propil-norapomorfina y sus derivados y pro-fármacos de los mismos. Tal forma de dosis proporciona un método conveniente para la dosificación una vez al día o más de un paciente en conjunto con formas de dosis convencionales de apomorfina, 6aR-(-)-N-propil-norapomorfina y sus derivados y pro-fármacos de los mismos. Las formulaciones de la presente invención pueden contener otros agentes adicionales que son muy conocidos por aquellos expertos en la materia en conexión con composiciones farmacéuticas que contienen apomorfina. Como ejemplos de tales agentes pueden mencionarse los anti-eméticos (por ejemplo, domperidona), agentes pro-quinéticos (por ejemplo, domperidona), estabilizadores, anti-oxidantes, agentes preservativos y agentes reguladores de pH. Los excipientes y adyuvantes a utilizarse en las formulaciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, en forma de una tableta comprimida o gránulos, pueden incluir (1 ) materiales de relleno para agregar volumen y mejorar capacidad de compresión, por ejemplo, lactosa, almidón, azúcar-alcoholes, derivados de celulosa, sulfato o fosfato de calcio, (2) desintegradores para desintegrar la forma de dosis, por ejemplo, almidón, glicolato de almidón de sodio, derivados de celulosa, alginatos, gomas, mezclas efervescentes, (3) aglutinantes para formar gránulos o mejorar la capacidad de compresión , por ejemplo, gomas, azúcares, almidón, derivados de celulosa, alginatos, polivinilpirrolidona, (4) lubricantes para reducir la fricción, por ejemplo, ácido esteárico, estearatos metálicos, ceras de elevado punto de fusión, talco, (5) agentes para mejorar la disolución, por ejemplo, agentes tensoactivos, reguladores alcalinos y (6) agentes de deslizamiento para mejorar el flujo, por ejemplo, almidón talco, silicato. Cuando se preparan las tabletas/gránulos, un núcleo de tableta/gránulo se prepara primero mediante compresión de una mezcla del(de los) ingrediente(s) activo(s), excipientes, adyuvantes y otros posibles aditivos. La capa de cubierta entérica se aplica entonces a dicho núcleo de tableta/gránulo mediante técnicas de cubierta convencionales, tales como, por ejemplo, cubierta de núcleo o fluidizar cubierta de lecho mediante el uso de soluciones o formación de película en agua y solventes orgánicos adecuados o mediante el uso de suspensiones de tales polímeros. Los ejemplos de tales polímeros formadores de película son goma de laca, ftalato de acetato de celulosa, celulosa de hidroxipropil metilo, ftalato de polivinill acetato, etil celulosa de carboximetilo y copolímeros sintetizados a partir de ácido metacrílico y éster de metilo de ácido metacrílico tal como el producto vendido bajo el nombre comercial Eudragit® S de Rohm Pharma, Darmstadt, Alemania. Los solventes a utilizar en esta conexión incluyen, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol y cloruro de metileno. Las soluciones o suspensiones del agente formador de película pueden contener opcionalmente plastificantes farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, políetilenglicol, aceite de ricino, glicerol, propilenoglicol, y ésteres de ácido ftálico. También pueden incluirse dispersantes, tales como talco, en la capa de cubierta entérica. De acuerdo a una variante de esta modalidad, la tableta/granulo comprimido, provisto con una cubierta entérica que se disuelve en el duodeno/intestino delgado, exhibe una capa externa adicional que comprende dicho ingrediente activo junto con excipientes o adyuvantes adecuados para dar una dosis de liberación inmediata en combinación con la dosis atrasada. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, la formulación farmacéutica comprende una mezcla de dicho ingrediente activo y excipientes y adyuvantes adecuados encerrados en una cápsula que se disuelve en el duodeno/intestino delgado. Preferentemente, dicha mezcla se encuentra en forma de una solución del ingrediente activo en un solvente tal como agua o un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable o aceite junto con, por ejemplo, un agente anti-emético, un estabilizador, un anti-oxidante, un agente preservador y/o un agente regulador de pH. La cápsula en sí debe ser de un material que es resistente al jugo gástrico pero que se disuelve rápidamente cuando se acerca y entra al duodeno. De acuerdo con una modalidad adicional de la presente invención, la preparación farmacéutica se encuentra en la forma de gránulos con cubierta entérica encerrados en una cápsula que se disuelve en el estómago (gastro), liberando los gránulos con cubierta entérica, los cuales tienen un tamaño óptimo para fluir con el contenido gástrico hacia el duodeno y desintegrase ahí o corriente abajo del intestino delgado, bajo liberación controlada del ingrediente activo.

Cuando el ingrediente activo se utiliza en una formulación farmacéutica en la cual no se presenta en solución, debe encontrarse en forma micronizada, por ejemplo, teniendo un tamaño de partícula dentro del rango de desde 0.1 hasta 20 µ?t?, preferentemente desde 0.1 hasta 5 µ?p. Tales partículas con cubierta entérica pueden encerrarse preferentemente en una cápsula, la cual se desintegra rápidamente en el jugo gástrico. Las partículas liberadas, las cuales soportan el jugo gástrico debido a su cubierta entérica, tienen un tamaño óptimo para fluir hacía el duodeno junto con el contenido gástrico en el vaciado gástrico. En el duodeno, estas partículas se desintegran a una velocidad controlada, lo cual depende de la formulación seleccionada para cubierta de tales partículas. De acuerdo a una modalidad adicional de la presente invención , la formulación farmacéutica se encuentra en una forma adecuada para administración intraduodenal mediante un catéter intraduodenal a través de la pared abdominal de un paciente o mediante un catéter naso-duodenal. En esta modalidad, el ingrediente o ingredientes activos se disuelven preferentemente en un vehículo tal como agua o un solvente o aceite orgánicos, farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, también se contemplan las suspensiones del(de los) ingrediente(s) activo(s) en un vehículo. En vista del hecho de que la apomorfina y sus derivados son sensibles a la oxidación, las formulaciones de la presente invención deben prepararse y almacenarse bajo exclusión de oxígeno, incluyendo el evitar contacto con el aire atmosférico. Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo a la invención contienen, como el ingrediente o ingredientes activos, ai menos un miembro de los siguientes grupos de substancias: A) Apomorfina, 6aR-(-)-N-propil-norapomorfina (NPA), ésteres de di-(C2-C5)álcanoilo simétricos de aporfinas y NPA y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y el éster de di-benzoilo de apomorfina y NPA y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. B) Pro-fármacos de aporfina expuestos por la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/SE01/ (que reclama prioridad de la Solicitud de Patente Sueca No. 0002934-8, presentada el 17 de Agosto del 2000) y que tiene la fórmula general: en donde uno de Ri y R2 es hidrógeno o acetilo y el otro se selecciona a partir del grupo que consiste en (C3-C2o)alcanoilo; halo(C3-C2o)alcanoilo; (C3-C20)alquenoilo; (C4-C7)cicloalcanoilo; (C3-C6)-cicloalquilo; (C2-C16)alcanoilo; aroilo que no se substituye o se substituye por 1 a 3 sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometanosulfoniloxi, (Ci-C3)alquilo y (Ci-C3)alcoxi, cuyo último puede a su vez sustituirse por 1 a 3 átomos de halógeno; aril(C2-C16)alcanoilo que no se sustituye o se sustituye en el elemento arilo por 1 a 3 sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, (Ci-C3)alquiIo y (d-C3)alcoxi, cuyo último puede a su vez sustituirse por 1 a 3 átomos de halógeno; y heteroarilalcanoilo que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, S y N en el elemento heteroarilo y de 2 a 10 átomos de carbono en el elemento alcanoilo y que no se sustituye o se sustituye en el elemento heteroarilo por 1 a 3 sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometano sulfoniloxi, (Ci-C3)alquiló y (C^-Csjalcoxi, cuyo último puede a su vez sustituirse por 1 a 3 átomos de halógeno; y R3 es metilo; y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Los ésteres simétricos de di-(C2-C5)alcanoilo y el éster de di-benzoilo de aporfinas se han descrito y se han presentado reportes de biodisponibilidad de tales ésteres, pero el resultado total fue desalentador. Como un ejemplo, el pro-fármaco de éster de di-pivaloilo fue mucho menos activo que el compuesto principal de apomorfina en sí. Los grupos alcanoilo de los ésteres simétricos de d¡-( C2-C5)alcanoilo de apomorfina pueden ser de una cadena recta o ramificada. Tales ésteres simétricos de di-alcanoilo incluyen, por ejemplo, los ésteres de di-acetilo, di-propionilo, di-butirilo y di-pivaloilo de apomorfina. Un grupo preferido de pro-fármacos de aporfina a utilizarse en la presente invención y expuesto por el PCT/SE01/ comprende ésteres de mono-( C2-C5)alcanoilo de apomorfina en los cuales el grupo alcanoilo puede ser de una cadena recta o ramificada. Los ejemplos de tales ésteres incluyen apomorfina de mono-acetilo, mono-butirilo, y mono-pivaloilo. Otro grupo preferido de pro-fármacos de aporfina a utilizarse en la presente invención y que son expuestos por la PCT/SE01 / comprende asimétricos de di-alcanoilo de apomorfina, en donde uno de los grupos alcanoilo es acetilo y el otro es (C3-C5)alcanoilo, la cadena del cual puede ser recta o ramificada. Los ejemplos de tales ésteres incluyen propionilo, acetil apomorfina, butirilo, acetil apomorfina, isobutirilo, acetil apomorfina, isopropanoilo, acetil apomorfina y pivaloilo, acetil apomorfina. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de una aflicción seleccionada a partir del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson , síndrome de las piernas inquietas, disfunción eréctil masculina y disfunción sexual femenina , cuyo método comprende la administración oral/intraduodena a un paciente que necesita tal tratamiento, de una formulación farmacéutica de acuerdo a la presente invención, según se identifica arriba en una cantidad de disminución eficaz. La invención se describirá ahora de manera adicional por medio de varios ejemplos que no deben considerarse como limitantes al alcance de la presente invención.

Ejemplo 1 Preparación de tabletas que contienen hidrocloruro de apomorfina Las tabletas de núcleo se preparan mediante mezcla de hidrocloruro de apomorfina con celulosa microcristalina, glicolato de almidón de sodio, almidón de maíz, talco y estearato de magnesio en proporciones adecuadas de acuerdo con prácticas aceptables de elaboración farmacéutica. La mezcla final se selecciona y las tabletas/gránulos de núcleo convexo se comprimen mediante compresión directa utilizando una prensa de tabletas adecuada que produce tabletas/gránulos. Las tabletas/gránulos de núcleo, comprimidos, así preparados, tienen cubierta entérica por medio de una suspensión formada de Eudragit® S, 12.5% de suspensión en isopropanol; polietilenoglicol 6000, 33% de solución acuosa; talco e isopropanol/acetona 1 : 1 . Las tabletas/gránulos de núcleo se cubren entéricamente mediante rocío de la suspensión Eudragit-S anterior sobre sus superficies a medida que las tabletas/gránulos giran en una superficie de cubierta convencional para producir una distribución superficial ininterrumpida, uniforme de la cubierta.

Ejemplo 2 Preparación de tabletas que contienen derivados de apomorfina La celulosa microcristalina ( CC) (PH 1 12; Eur. Ph; de OPG Groothandel B.V. , Utrecht, Países Bajos) se mezcló con hidrocloruro de apomorfina (APO), monopivaloilo-apomorfina (MPA) (preparado de acuerdo con WO 02/14279A1 ) (UVPA) (de Sigma) respectivamente. En las mezclas, la proporción MCC/apomorfina fue de 5/1 p/p (es decir, 83% MCC/17% derivado de apomorfina). Las mezclas se homogenizaron mediante rotación y agitación. La compactación de las mezclas en tabletas biconvexas circulares (1 2 tabletas) con un diámetro de 4 mm y un peso de 25-30 mg se llevó a cabo mediante el uso de una prensa hidráulica ESH (Hydro Mooi, Appingedam, Países Bajos). Se utilizó una presión de compactación de aproximadamente 100 MPa para todas las tabletas. Después de la compactación, las tabletas fueron provistas con cubierta entérica. Esta cubierta consistió en Eudragit® L30 (de Rohm, Darmstadt, Alemania), la cual es una suspensión 30% p/v de ácido metacrílico/copolímero de metilmetacrilato. Esta substancia es insoluble a un pH acídico pero fácilmente soluble a un pH neutral y básico. Se mezclaron 5 g de esta suspensión con agua (4 g), talco (0.75 g), Citrofíex® (citrato de trietilo de Fluka, Buchs, Suiza) (0.15 g) y solución antiespuma de silicona (de Boom, Meppel, Países Bajos) (0.05 g). Esto se agitó durante aproximadamente una hora antes de utilizarse. El procedimiento de cubierta fue como sigue: las tabletas se colocaron en una criba circular plana con un diámetro de 45 mm. Las tabletas se pre-calentaron a una temperatura de aproximadamente 40-45bC mediante el uso de una secadora de cabello. Después se agregó una gota (30-50 µ?) del líquido de cubierta a la criba y las tabletas se agitaron con una varilla de vidrio bajo una corriente de aire caliente hasta que el agua se evapora. Esto se repitió 8 veces, produciendo tabletas con una capa uniforme de cubierta entérica. Las tabletas se dejaron secar durante la noche.

Tabla 1 Derivado de MCC (mg) Peso de la tableta apomorfina (mg) Antes de la cubierta Después de la (mg) cubierta (mg) APO (67.9) 335 29.6 37.4 NPA (66.5) 336 29.9 38.1 MPA (65.2) 336 29,5 39.3 Ejemplo 3 Preparación de tabletas que contienen hidrocloruro de apomorfina (APO) (12%) en polímero de PLG biodegradable y mono-pivaloil-N-propil-noraporfina (MNPA) 96 mg de celulosa microcristalina (MCC) (PH 1 12, Eur. Ph.) (de OPG Groothandel B.V., Utrecht, Países Bajos) se mezclaron con 4.2 mg de MPPA. La mezcla se homogenizó mediante rotación y agitación. La compactación de la mezcla en tres tabletas biconvexas Cjrculares con un diámetro de 4 mm y un peso de 25-30 mg se llevó a cabo mediante el uso de una prensa hidráulica ESH (Hydro Mooi, Appingedam, Países Bajos). A partir de APO se realizaron de manera similar tabletas de polímero de PLG con un peso aproximado de 40 mg. Una presión de compactación de aproximadamente 100 MPa se utilizó para todas las tabletas. El peso de las tabletas se determinó en un balance analítico (Mettler-Toledo). Después de la compactación, se proporcionaron tabletas con capas de cubierta entérica. Esta cubierta consistió en Eudragit® L30 (de Rohm, Darmstadt, Alemania), la cual es una suspensión 30% p/v de ácido metacrílico/copolímero de metilmetacrilato. Esta substancia es insoluble a pH acídico pero fácilmente soluble a pH neutral y básico. 5 g de estas suspensión se mezclaron con agua (4 g), talco (0.75 g), Citroflex® (citrato de trietilo de Fluka, Buchs, Suiza) (0.15 g) y solución de anti-espuma de silicona (de Boom, Meppel, Países Bajos) (0.05 g). Esto se agitó durante aproximadamente una hora antes de usarse. Siguió entonces el procedimiento de cubierta. Las tabletas se colocaron en una criba circular plana con un diámetro de 45 mm. Las tabletas se precalentaron hasta una temperatura de aproximadamente 40-45°C mediante el uso de una secadora de cabello. Después se agregó una gota (30-50 µdel líquido de cubierta a la criba y las tabletas se agitaron con una varilla de vidrio bajo una corriente de aire caliente hasta que se evaporó el agua. Esto se repitió 8 veces, produciendo tabletas con una capa uniforme de cubierta entérica. Las tabletas se dejaron entonces secar durante la noche. El peso de las tabletas se determinó en un balance analítico ( etler-Toledo). Tabla 2 Pesos de las tabletas antes y después de la cubierta, respectivamente Experimentos farmacológicos 1. Experimento comportacional - inyección en duodeno El hidrocloruro de apomorfina (4 mg/kg o 5 mg/kg) y su éster de mono pivaloilo (4.6 mg/kg o 4.9 mg/kg) y N-propil-noraporfina (NPA; 5 mg/kg) se inyectaron con una inyección de bolo en el duodeno de ratas.

Estas ratas se habían operado 1 -14 días antes del experimento. Se introdujo una tubería de plástico que entra a través de la pared del duodeno en aproximadamente la sección media y se dobla de tal manera que tenía su conducto dirigido hacia abajo (es decir, hacia abajo en dirección al yeyuno y siendo de aproximadamente 2 cm de largo). Un científico experimentado observó los animales durante el periodo entero de actividad farmacológica, calificando el comportamiento y enfatizando los siguientes detalles: bostezo, suspiros, masticación, adherencia, crianza, aseo y actividad locomotora y estereotipos. La duración total de la acción donde se presentaban uno o varios de estos comportamientos se calificó.

Como un experimento de control, el hidrocloruro de apomorfina (4 mg/kg) se administró oralmente a la misma rata. Se observó una estimulación dopaminérgica muy débil y el periodo de tiempo en el cual se observaron estos efectos fue de 10-20 min. 2. Experimento comportacional - pildora con cubierta entérica Una tableta con cubierta entérica preparada como se describe en el Ejemplo 1 y que contiene aproximadamente 5 mg de hidrocloruro de NPA se colocó bajo anestesia (isoflurano) en la garganta de una rata y se empujó hacia debajo de la garganta con un instrumento obtuso. Dentro de cinco minutos, la rata estuvo despierta y explorando la jaula. Después de aproximadamente 3 a 4 horas, la rata comenzó a mostrar signos estimuladores dopaminérgicos como el suspiro, masticación, adherencia penil, crianza y estereotipos con aseo, actividad locomotora, suspiros intensos y también adherencia. Este estereotipo duró por más de 24 horas. 3. Experimento de microdiálisis (estriato) con una tableta de cubierta entérica que contiene hidrocloruro de NPA Una tableta con cubierta entérica preparada como se describe en el Ejemplo 1 y que contiene aproximadamente 5 mg de hidrocloruro de NPA se administró a una rata en la manera descrita en el Experimento Farmacológico 2 y se llevó a cabo una microdiálisis estándar. Después de una disminución inicial en la liberación de dopamina, después de aproximadamente cuatro horas, lo cual es aproximadamente el tiempo necesario para el paso a través del estómago y descubrimiento en el intestino delgado, la liberación de dopamina se disminuyó al máximo hasta aproximadamente 20 por ciento de valores de control. Este efecto duró por varias horas hasta que se detuvo el experimento. En este momento, la rata permaneció con el comportamiento de estereotipo, el cual por experiencia es igual a la disminución máxima en la liberación de dopamina. 4. Experimento de microdiálisis (estriato) con una tableta de cubierta entérica que contiene base de mono-pivaloil-apomorfina El Experimento Farmacológico 2 se repitió pero utilizando una tableta de cubierta entérica que contiene aproximadamente 5 mg de base de mono-pivaloil-apomorfina en lugar de hidrocloruro de NPA. Después de aproximadamente 60 minutos, la liberación de dopamina se disminuyó por debajo de una disminución máxima de 20% (es decir, 80% de los valores de control). La liberación de dopamina regresó a los valores de control después de aproximadamente ocho horas. 5. Experimento de microdiálisis (estriato) con una tableta de cubierta entérica que contiene aproximadamente 1 mg de base de mono-pivaloil-N-propil-noraporfina (MPNPA) El Experimento Farmacológico 2 se repitió pero utilizando una tableta de cubierta entérica preparada como se describe en el Ejemplo 3 que contiene aproximadamente 1 mg de base de mono-pivaloil-N-propil-noraporfina (MPNPA) en lugar de hidrocloruro de NPA. La liberación de dopamina disminuyó continuamente entre una hora y cuatro horas (disminución máxima por debajo de 30% de controles) y después se incrementó lentamente hasta un valor de 80% de controles a 1 8 horas de la aplicación de la pildora. Se observó un estereotipo intenso entre cuatro horas y ocho horas a partir de la inyección. 6. Experimento comportacional Se llevó a cabo un experimento comportacional mediante el uso de tres tabletas (conteniendo cada una aproximadamente 5 mg de hidrocloruro de apomorfina incrustados en una matriz plástica de PLG degradable por el consumidor y preparada como se describe en el Ejemplo 3) aplicadas bajo anestesia en la garganta de una rata y empujadas debajo de la garganta con un objeto obtuso. Durante el tiempo del experimento (10 horas), se observaron señales débiles de estimulación comportacional como masticación, suspiros, aseo, adhesión penil y cierta actividad motora. Por lo tanto, es claro que tienen que liberarse pequeñas cantidades de apomorfina de las tabletas y absorberse en el intestino delgado. El experimento terminó al anestesiar a la rata con isoflurano y muestrear la sangre directamente del corazón de la rata. El cerebro también se extirpó y se homogenizó en 60 por ciento de CH3CN/agua y los sólidos se retiraron por centrifugación. Con objeto de investigar si las tabletas aún se encontraban, se checó a detalle el sistema intestinal desde el estómago hasta el colon descendiente. Se encontraron dos tabletas en el colon y una tableta se encontró en el colon descendiente incrustada en un pieza de herramientas preformada. Estas tres tabletas se secaron durante la noche en un disecador al vacío y se pesaron (34.6 mg, 35.5 mg y 35.6 mg). Antes de la administración, el peso medio de estas tabletas era de aproximadamente 37 mg, lo cual significa que el peso después de pasar al sistema intestinal es aproximadamente el mismo que el peso antes de la cubierta. Por lo tanto sería una formulación más eficiente el utilizar una cápsula de cubierta entérica rellena con apomorfina, un derivado de apomorfina o una formulación biodegradable como la utilizada para las tabletas en el experimento comportacional anterior.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES 1 . La composición farmacéutica para el tratamiento de una aflicción seleccionada a partir del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas y disfunción eréctil, cuya composición comprende al menos un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en apomorfina, 6aR-(-)-N-propil-norapomorfina y sus derivados y pro-fármacos de los mismos en la forma de la base o las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos como un ingrediente activo en una preparación farmacéutica adecuada para administración oral/intraduodenal.
2. 2. La formulación farmacéutica según la reivindicación 1 , caracterizada porque se encuentra en la forma de una tableta comprimida/gránulo que comprende dicho ingrediente activo junto con excipientes adecuados y adyuvantes y proporcionándose con una cubierta entérica que se disuelve en el intestino delgado, por ejemplo, duodeno.
3. 3. La formulación farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada porque tiene una capa externa adicional que comprende un dicho ingrediente activo junto con excipientes y adyuvantes adecuados.
4. 4. La formulación farmacéutica según la reivindicación 1 , caracterizada porque comprende una mezcla de dicho ingrediente activo y excipientes y adyuvantes adecuados encerrados en una cápsula que se disuelve en el intestino delgado, por ejemplo, duodeno.
5. 5. La formulación farmacéutica según la reivindicación 4, caracterizada porque dicha mezcla se encuentra en la forma de granulos.
6. 6. La formulación farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada porque se encuentra en forma de gránulos cubiertos entéricos, encerrados en una cápsula que se disuelve en el estómago (gastro), liberando los gránulos de cubierta entérica, los cuales tienen un tamaño óptimo para fluir con el contenido gástrico hacia el duodeno y desintegrarse ahí o aún más corriente abajo del intestino delgado, bajo liberación controlada del ingrediente activo.
7. 7. La formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque dicho ingrediente activo tiene un tamaño de partícula dentro del rango de desde 0.1 hasta 20 µ??, preferentemente desde 0.1 hasta 5 µ??.
8. 8. La formulación farmacéutica según la reivindicación 1 , caracterizada porque se encuentra en una forma adecuada para administración intraduodenal mediante un catéter intraduodenal a través de la pared abdominal de un paciente o mediante un catéter naso-duodenal.
9. 9. La formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, baracterizada porque el ingrediente activo es una sal farmacéuticamente aceptable de apomorfina o 6aR-(-)-N-propil-norapomorfina (NPA).
10. 10. La formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el pro-fármaco de aporfina se selecciona a partir del grupo que consiste en ésteres simétricos de di-(C2-C5)alcanoilo de apomorfina y NPA y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y el éster de di-benzoilo de apomorfina y NPA y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11. 1 1. La formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el pro-fármaco de aporfina se selecciona a partir del grupo que consiste en compuestos que tienen la fórmula general: en donde uno de y R2 es hidrógeno o acetilo y el otro se selecciona a partir del grupo que consiste en (C3-C2o)alcanoilo; halo(C3-C20)aIcanoilo; (C3-C20)alquenoilo; (C4-C7)cicloalcanoilo; (C3-C6)-cicloalquilo; (C2-C16)alcanoilo; aroilo que no se substituye o se substituye por 1 a 3 sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometanosulfoniloxi, cuyo último puede a su vez sustituirse por 1 a 3 átomos de halógeno; aril(C2-Ci6)alcanoilo que no se sustituye o se sustituye en el elemento arilo por 1 a 3 sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, (Ci-C3)alquilo y (Ci-C3)alcoxi, cuyo último puede a su vez sustituirse por 1 a 3 átomos de halógeno; y heteroarilalcanoilo que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, S y N en el elemento heteroarilo y de 2 a 10 átomos de carbono en el elemento alcanoilo y que no se sustituye o se sustituye en el elemento heteroarilo por 1 a 3 sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometano sulfoniloxi, (Ci -C3)alq uilo y (d -CaJalcoxi , cuyo último puede a su vez sustituirse por 1 a 3 átomos de halógeno ; y R3 es metilo; y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
12. 12. La formulación farmacéutica según la reivindicación 1 1 , caracterizada porque el pro-fármaco de aporfina se selecciona a partir del g rupo que consiste en ésteres de mono-(C2-C5)alcanoilo de apomorfina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. 13. La formulación farmacéutica según la reivindicación 1 1 , caracterizada porque el pro-fármaco de aporfina se selecciona a partir del g rupo que consiste en ésteres asimétricos de di-alca noilo de apomorfina, en donde uno de los grupos alcanoilo es acetilo y el otro es un grupo (C3-C6)-alcanoilo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
14. 14. El método para el tratamiento de una aflicción seleccionada a partir del g rupo que consiste en enfermedad de Parkinson , síndrome de las piernas inquietas, disfunción eréctil masculina y disfunción sexual femenina , caracterizado porq ue comprende la administración de manera oral/intraduodenal a un paciente que necesita el tratamiento, de una formulación farmacéutica según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 en una cantidad disminuidora efectiva.