KR20150100734A - 유효 성분 조합물의 변형 방출을 위한 모놀리식 투여형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 서로 매우 상이한 용해도 특성을 갖는 유효 성분의 유효 성분 조합물의 변형 방출, 바람직하게는 연장 및 지연된 방출을 가능하게 하는 모놀리식 경구 투여형에 관한 것이다. 투여형은 폴리알킬렌 옥시드 구조 모티프를 갖는 적어도 하나의 유화제 및 적어도 하나의 방출 조절제를 포함한다. 본 발명에 따른 투여형을 사용하여, 심지어 제한된 저장 안정성 및 가공을 더욱 저해하는 다른 불리한 유효 성분 특성을 갖는 유효 성분도 최적의 방식으로 특성화될 수 있다. 또한, 본 발명은 투여형의 생성 방법 및 그의 용도에 관한 것이다.

Description

유효 성분 조합물의 변형 방출을 위한 모놀리식 투여형{MONOLITHIC DOSAGE FORM FOR THE MODIFIED RELEASE OF AN ACTIVE INGREDIENT COMBINATION}

본 발명은 용해도 특성이 서로 크게 상이한 유효 성분의 변형 방출에 적절한 유효 성분의 조합물의 방출을 위한 모놀리식 투여형에 관한 것이다. 이를 위하여, 투여형은 적어도, 낮은 용해도를 갖는 하나의 제1 유효 성분 및 보다 높은 용해도를 갖는 하나의 제2 유효 성분을 포함한다. 특히, 용해도가 pH 값의 증가와 함께 감소하는, 낮은 용해도를 갖는 이러한 유효 성분은 본 발명에 따른 투여형으로부터 이익을 얻는다.

본 발명에 따른 투여형은 유효 성분의 조합물의 최적의 변형 방출을 가능하게 하여, 심지어 본 발명에 따른 투여형을 1일 2회 또는 1회 복용하는 경우에도, 최적의 치료 효과와 작용 기간이 보장되게 하며, 동시에, 특히 제2 유효 성분의 용량 덤핑(dose dumping)의 위험이 상당히 감소된다. 투여형은 유효 성분의 최적의 방출을 가능하게 함과 동시에 투여량의 복용이 일어나는 상태, 공복 또는 비-공복(본 발명에 따라 "포화 상태"로 지칭)과 독립적으로, 너무 높은 혈장 수준과 너무 낮은 혈장 수준이 방지되게 한다. 또한, 투여형은 용이하고 저렴하게 생성될 수 있으며, 그들은 매우 우수한 저장 안정성을 특징으로 하고, 투여형의 특질에 관한 현재의 약전의 요건이 적어도 충족되고, 바람직하게는 그 요건을 초과한다.

기본적으로, 유효 성분은 먼저 위장관의 생리학적 환경에서 용해되어, 그것이 흡수되고, 혈류로 유입될 뿐 아니라 요망되는 치료 효과를 유도할 수 있어야 한다. 그것이 용해되지 않는 경우, 그것은 그의 투여형으로부터 방출되지 않으며, 이에 따라, 이것은 치료 효과의 유도를 야기할 수 없다.

많은 약제학적 유효 성분은 위장관의 생리학적 환경에서의 낮은 용해도를 특징으로 한다. 그들의 용해도 및 투과성에 따른 유효 성분의 분류를 위하여, 보통 생물약제학적 분류체계(Biopharmaceutics Classification System, BCS)가 사용되며, 그에 따르면, 4개 분류의 유효 성분이 존재한다. 이러한 분류에 따르면, 가장 높은 단일의 유효 성분의 경구 용량(㎎) 대 그의 용해도(㎎/㎖)의 비가 37℃에서 pH 1 내지 7.5의 생리학적 pH 범위에 걸쳐 250 ㎖ 미만인 경우에 용해도는 높다. 따라서, 유효 성분은 그의 가장 높은 단일의 치료 용량이 250 ㎖의 완충액 중에 완전히 용해되어야 한다. 높은 투과능은 소장에서 90% 초과의 유효 성분의 흡수로 정의된다. 용해도 및 투과 특성의 결정을 위한 방법에 관하여, 미국 식품의약국(FDA)의 지침을 참조한다(문헌[WHO 2005: Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for the WHO model list of essential medicines immediate release, solid oral dosage forms; Working document QAS/04.109/Rev. 1]). 높은 용해도 기준을 충족하지 않는 유효 성분은 BCS 분류 II 및 IV로 분류된다. BCS 분류 II의 유효 성분은 BCS 분류 IV의 유효 성분과 대조적으로 높은 투과성을 보이며, BCS 분류 IV의 유효 성분은 낮은 용해도 외에도, 낮은 투과성을 특징으로 한다.

따라서, BCS 분류 II의 유효 성분의 흡수는 주로 생리학적 pH 범위에 걸친 유효 성분의 용해도 및/또는 용해율에 의해 조절된다. 특히, 이러한 유효 성분의 경우에, 생리학적 조건 하에서 유효 성분의 용해를 증가시키는 것이 중요하다.

또한, 낮은 용해도를 갖는 것에 더하여 pH 의존적 용해도를 보이는 유효 성분으로부터 특정 어려움이 야기된다. 유효 성분의 pH 의존적 용해도는 pH 값에 대한 유효 성분의 용해도 특성의 의존성을 특징으로 하며, 이에 따라, 유효 성분의 용해도가 pH 값과 함께 변한다. 특히, 유효 성분의 분자 내의 염기성 작용기, 예를 들어, 아미노기, 구아니딘기 및 질소-함유 헤테로사이클은 pH 의존적 용해도 특성을 야기할 수 있으며, 이에 따라 유효 성분의 제형화를 방해한다.

특히, 약유기산 또는 약유기염기인 유효 성분의 제형은 어려움을 야기한다. 약유기산은 산 작용기를 포함한다. 따라서, 그들은 장에서 탈양성자화되어 하전된다. 따라서, 그들은 장의 염기성 환경에서 우수한 용해도를 보인다. 약유기염기는 염기성 환경에서 양성자화되지 않으며, 이에 따라 그들은 하전되지 않는다. 약유기염기는 최대 9의 pK_A 값, 특히 최대 8의 pK_A 값을 갖는 염기성 작용기를 함유한다. 이는 각각 염기성 작용기의 상응하는 산이 언급된 pK_A 값을 갖는 것을 의미한다. 약유기염기에 있어서, 그들이 산성 환경에서 우수한 용해도를 보이는 것은 사실이다. 각 분자 내의 염기성 기는 산성 환경에서 양성자화되어, 약유기염기가 양으로 하전되게 한다. 이러한 산성 환경은 전형적으로 공복의 인간 위에서 관찰될 수 있다.

따라서, 약유기염기는 장의 pH 범위에서 불량한 용해도를 보인다. 그러나, 장, 특히 소장은 특히, 장에 의해 제공되는 넓은 흡수 면적 때문에, 유효 성분의 흡수가 발생하고, 발생해야 하는 곳이다.

또한, 한편으로는 공복의 위에서의 우수한 용해도와, 다른 한편으로는 장에서의 불량한 용해도의 상기 약술된 환경은 특히 변형 방출이 요망되는 경우에, 이러한 유효 성분의 제형화를 방해한다. 인간 위 내의 pH 값이 항상 매우 산성이 아님을 고려해야 한다. 음식의 섭취 후에, pH 값은 확실히 중성 값에 도달할 수 있다. 오직 시간이 지남에 따라서, pH 값이 다시 더 낮아진다. 이는 약염기 특성을 갖는 유효 성분에 있어서, 그의 복용이 식사 후에 행해지는 경우, 그것은 처음에는 위에서 불량한 용해도를 보이며, 시간이 지남에 따라 향상되는데, 그 이유는 위 내의 pH 값이 다시 더욱 산성이 되기 때문임을 의미한다.

낮은 용해도를 갖는 유효 성분의 변형 방출, 특히 연장된 방출을 달성하기 어렵다. 약술된 문제를 해결하기 위한 방법은 연장된 방출을 갖는 투여형의 제형이며, 여기서, 유효 성분을 오직 느리게만 방출하는 코팅과 함께 투여형이 제공된다. 느린 침식을 특징으로 하는 매트릭스에 이러한 유효 성분을 분산시키는 방법도 또한 존재한다.

약염기 유효 성분의 경우에, 유효 성분이 이전에 기술된 바와 같이 장의 알칼리성 환경에서 오직 불량한 용해도만을 보이는 추가의 문제가 존재한다. 그러나, 연장된, 바람직하게는 선형의 방출을 위하여, 유효 성분이 연속 방식으로 용해되는 것이 요구된다. 실제로, 이는 장에서 불량한 용해도를 갖는 약염기 유효 성분을 연장된 방식으로 방출시켜야 하는 투여형이 처음에는 이들 요건에 따르지만(위에서), 투여형이 장에 도달하는 경우 이러한 불량한 방출이 달성되고, 상기 응용이 적절하지 않다는 사실로 이어진다.

서로 크게 상이한 용해 거동을 갖는 2개의 유효 성분이 동일한 방식으로, 특히 변형된 방식으로 하나의 투여형으로부터 방출되어야 하는 경우 추가의 문제가 야기된다. 용해도가 더 나은 유효 성분, 특히, 영구 하전된 것의 경우에, 이들 유효 성분의 방출이 지연되어야 하는 문제가 존재한다. 특히, 포화 상태에서, 용해도가 더 나은 유효 성분은 너무 많은 양(용량 덤핑)이 너무 신속하게 위에 방출되며, 이것이 독성 혈장 수준 및 위 점막의 가능한 자극을 야기할 수 있는 위험이 존재한다. 이것은 특히 용해도가 더 나은 유효 성분이 또한, 긴 제거 반감기, 즉, 2시간 초과의 제거 반감기를 특징으로 하는 경우에 위험하다. 따라서, 낮은 용해도를 갖는 유효 성분에 관하여, 적어도 장에서의 용해 및 방출의 자극이 달성되어야 하며, 용해도가 더 나은 유효 성분에 관하여, 조절된 방출(지연)이 달성되어야 한다. 이러한 경우에, 낮은 용해도를 갖는, 충분한 양의 유효 성분이 바람직하게는 위에서 용해되는 것이 보장되어야 한다. 그러나, 이러한 경우에, 이러한 유효 성분의 용해의 자극은 너무 과도하지 않아야 하는데, 그 이유는 특히 위에서의 잔류 시간이 보다 긴 경우에, 이것이 다량의 유효 성분의 축적을 야기하고, 이는 너무 급격한 혈장 수준의 증가 및 위 점막의 자극을 야기할 수 있기 때문이다.

추가의 난제는 서로 크게 상이한 용해도 특성을 갖는 유효 성분의 조합물을 제공하여, 1일 수회의 투여가 최적으로 모방되게 하여, 이상적으로 1일 2회 또는 1회의 투여형의 복용으로 투여 간격이 감소될 수 있는 것이다. 본원에서, 특히, 장기간 치료법의 경우에, 또한, 혈액 중 이전 투여의 혈장 수준의 축적을 피하고, 혈장 수준의 정점 또는 크게 변동하는 혈장 수준을 피하기 위하여, 투여형으로부터 유효 성분의 혈장 수준의 느리고 영구적인 증가가 요망될 수 있다.

유효 성분이 무제한 저장 안정성을 특징으로 하지 않고/않거나 바람직하지 않은 용해도 특성 외에, 또한 가공을 방해하는 다른 유효 성분 특성을 갖는 경우에, 추가의 어려움이 야기된다. 화합물은 그의 보관이 특수 예방책, 예를 들어, 광-보호 하의 보관 요건 및/또는 기밀 밀봉 용기 내의 유효 성분의 보관 요건을 필요로 하는 경우에, 무제한 저장 안정성을 특징으로 하지 않는다. 또한, 가공을 방해하여, 투여 제형에 대한 추가의 특정 요건을 야기하는 다른 유효 성분 특성은 예를 들어, 유효 성분의 좋지 않은 맛 또는 불쾌한 냄새이다.

서로 크게 상이한 용해도 특성을 갖는 몇몇 유효 성분을 가공한, 지금까지 존재하는 투여형은 수많은 가공 단계를 포함하는 노력을 요하는 생성 과정을 계속적으로 필요로 하며, 이에 따라, 투여형은 저렴하지 않고, 신속하게 생성될 수 없다. 일반적으로, 서로 상이한 용해도 특성을 갖는 유효 성분은 따로 가공되고, 개별 투여형 또는 상이한 서브유닛의 다중-입자 투여형으로 제공되는데, 그 이유는 유효 성분의 방출을 지지하는데 각각 상이한 조성물을 필요로 하기 때문이다. 많지 않은 경우에, 서로 상이한 용해도 특성을 갖는 유효 성분이 하나의 단일의 서브유닛으로 제공되나, 이러한 다중-입자 투여형에서, 투여 간격이 연장될 수 있는 방식으로 유효 성분의 방출을 설계하기 위해 상이한 방출 거동을 갖는 몇몇 서브유닛이 필요하다. 마지막 것은 노력을 요하는 다중-단계 생성을 필요로 한다. 또한, 이러한 투여형은 보통 상대적으로 크며, 이에 따라, 이것은 환자에게 삼킴(swallowing) 문제를 야기할 수 있다. 이것은 환자의 순응도에 부정적인 영향을 가질 수 있다.

따라서, 서로 크게 상이한 용해도 특성을 갖는 적어도 2개의 유효 성분의 방출의 최적의 치료적 변형을 유사한 방식으로 보장하고, 이에 따라 유효 성분의 용량 덤핑의 위험을 상당히 감소시킨 투여형이 필요하다. 본원에서, 심지어 약염기 유효 성분을 최적으로 방출시킬 수 있어야 한다. 이와 관련하여, "방출시키는 것"은 유효 성분이 제공되며, 그에 따라, 흡수 부위에서, 이에 따라 소장에서 이용가능하게 되는 것을 의미한다. 투여형이 간단하고 저렴한 방식으로 생성될 수 있어야 하며, 심지어 제한된 저장 안정성을 갖는 유효 성분의 경우에 그들이 최적의 저장 안정성을 특징으로 해야 하며, 그들이 적절한 크기를 가져야 한다. 또한, 심지어 가공에 관하여 다른 불리한 유효 성분 특성을 갖는 유효 성분이 최적의 방식으로 제공될 수 있어야 한다. 특히, 투여형은 유효 성분의 1일 투여 횟수의 감소를 야기하여, 이에 따라, 향상된 순응도를 야기해야 한다.

상술된 목적은 특허 청구범위의 대상에 의해 해결된다. 본 발명에 따르면, 투여형은 적어도, 하나의 제1 유효 성분 및 하나의 제2 유효 성분을 포함하며, 여기서, 제1 유효 성분은 바람직하게는 적어도 하나의 염기성 작용기를 포함한다.

제1 유효 성분은 7의 pH 값 및 22℃에서, 0.01 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 제2 유효 성분은 7의 pH 값 및 22℃에서, 7의 pH 값 및 22℃에서의 제1 유효 성분의 용해도를 적어도 10배의 정도 초과하는 용해도를 갖는다.

또한, 본 발명에 따른 투여형은 적어도 하나의 유화제를 포함하며, 여기서, 유화제는 하기 화학식의 구조 모티프를 갖는다:

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 글리세리드 또는 폴리알킬렌 옥시드이며, n은 적어도 4의 정수이다. 또한, 본 발명에 따른 투여형에서, 적어도 하나의 방출 조절제(지연제)는 제2 유효 성분 대 방출 조절제의 질량비가 1:1 미만인 비로 함유된다. 본 발명에 따른 투여형의 방출 조절제 및 유화제의 비의 합은 적어도 40 중량%이다.

본 발명에 따르면, 투여형은 경구 고체 투여형이다. 이는 그들이 경구 복용을 위해 의도되는 것을 의미한다. 경구 고체 투여형은 환자 자신에 의해 용이하게 투여될 수 있으며, 이러한 투여형은 환자에 의한 매우 높은 허용성을 향유한다. 본 발명에 따른 투여형은 예를 들어, 캡슐제 또는 정제, 바람직하게는 정제일 수 있다.

본 발명에 따른 투여형은 모놀리식 투여형이다. 본 발명에 따르면, 이들 투여형은 위 및 장의 통과 동안 침식 및/또는 분해에 의해 더 작아지게 되는 투여형이다. 모놀리식 투여형은 닫힌 상태에서도 날문조임근을 통과할 수 있는 각각의 특정 특성 및 방출 프로파일과 함께, 복용 후에 또는 위에서 보통 2 ㎜ 미만의 크기를 갖는 몇몇 별개의 서브유닛, 예를 들어, 미니-정제 또는 펠렛으로 분해되는 다중-입자 투여형과 상이하다. 이에 대조적으로, 모놀리식 투여형은 투여형이 날문조임근을 통과할 수 있고/있거나 위가 소위 하우스키퍼 컨트랙션(housekeeper contraction)으로 비워지도록 그들의 크기가 침식 및/또는 용해에 의해 작아지게 될 때까지 위에서 길게 잔류한다. 모놀리식 투여형으로서의 설계는 다중-입자 투여형의 생성 방법과 대조적으로 신속하고 간단하며 저렴한 생성을 가능하게 한다. 이와 관련하여, 물론, 노력을 요하는 생성 방법이 항상 유효 성분을 무리하게 지니며, 그들의 분해 또는 일반적으로 분순물의 형성을 증진시킬 수 있는 것으로 고려되어야 한다. 따라서, 모놀리식 투여형은 다중-입자 투여형이 아니다. 특히, 본 발명에 따른 투여형은 각각 특정 특성 및 방출 프로파일을 갖는 동일한 크기의 서브유닛, 특히 펠렛을 압축시킴으로써 제조되지 않는다. 본 발명에 따른 모놀리식 투여형은 복용 후에 위에서 동일한 크기의 서브유닛, 특히 펠렛으로 분해되지 않는다.

특히 바람직한 구현예에서, 본원에 기술된 투여형은 위에서 긴 잔류 시간을 갖는 형태이다. 이는 투여형이 날문조임근을 통해 신속하게 위를 이탈할 수 있도록, 투여형이 위에서 강력히 용해 및/또는 침식되지 않는 것을 의미한다. 바람직하게는, 위에서 긴 잔류 시간을 갖는 형태는 그것이 장으로 유입되기 전 적어도 2시간, 더욱 바람직하게는 적어도 3시간 동안 환자의 위에 잔류하는 형태이다. 본 발명에 따르면, 이는 매우 느린 용해를 야기하는 투여형의 특정 설계에 의해 달성된다. 그래서, 보다 긴 기간에 걸쳐, 그들의 크기는 그들이 위를 이탈할 수 없게 하는 크기이다.

바람직하게는 투여형이 오직 매우 느리게만 용해되기 때문에, 그들은 바람직하게는 위가 거의 완전히 비워질 때까지 위에 남아 있는다. 그 다음, 대부분의 유미즙은 날문조임근을 통해 소장으로 유입된다. 이러한 운동에 있어서, 위는 소위 하우스키퍼 컨트랙션으로 비워진다. 그래서, 보통 날문조임근을 통과하지 않는 바디(body)는 소장에 도달할 수 있다. 그 다음, 투여형은 추가로 유효 성분을 소장에 방출한다. 그래서, 제1 및 제2 유효 성분의 거의 선형의 방출이 가능하게 된다.

본 발명에 따른 투여형은 변형된 방식으로 제1 유효 성분 및 제2 유효 성분을 방출한다. 본 발명에 따르면, "변형 방출"은 이러한 경우에, 유효 성분의 지연된, 박동성(pulsatile), 연장된 방출 또는 이들 방출 종류의 혼합을 의미한다. 지연된 방출은 즉시 방출형 투여형과 비교하여 복용 후의 유효 성분의 방출 시간의 지연에 따른 나중의 방출의 개시를 의미한다. 바람직하게는 60분 후에 30% 미만, 바람직하게는 25% 미만, 더욱 바람직하게는 23% 미만, 특히 바람직하게는 20% 미만의 양의 유효 성분이 각각의 시험 매질로 방출된다. 120분 후에, 최대 40%, 바람직하게는 최대 35%, 특히 바람직하게는 최대 30%의 유효 성분이 투여형으로부터 방출되는 것이 특히 바람직하다. 측정은 통상적인 방출의 측정 방법에 따라, 특히, 유럽 약전 또는 미국 약전(USP)의 방법에 따라, 바람직하게는 Bio-Dis 장치(200 ㎖ 시험 매질, 25 dpm, 37℃)를 사용하여 행해질 수 있다.

당업자는 유효 성분 및 특정 방출 속도론에 따라, 시험 매질을 선택할 수 있다. 예를 들어, 널리 확립된 약전의, 특히 유럽 약전 또는 미국 약전의 시험 매질이 사용될 수 있다. 0.1 N(0.1 mol/ℓ) 염산 용액(Ph. Eur. 7), 드레스만(Dressman) 등에 따른 FeSSIF 완충제, 드레스만 등에 따른 FaSSIF 완충제, 완충액 pH 3.0 R(Ph. Eur. 7), 드레스만 등에 따른 FaSSGF 완충제 및 드레스만 등에 따른 FeSSGF 완충제로부터 선택된 시험 매질이 본 발명에 따른 투여형의 방출의 결정에 특히 적절한 것이 관찰되었다. 바람직하게는, 언급된 시험 매질 중 적어도 2개는 본 발명에 따른 투여형의 방출의 결정을 위해 병용된다. 시험 매질의 병용은 그들이 하나를 사용한 후에 다른 것을 사용하는 것을 의미한다. 따라서, 소정의 시간 후에, 예를 들어, 60분 후에, 하나의 시험 매질을 다른 시험 매질로 대체한다. 이는 약제의 복용 후의 생리학적 과정의 최적의 모방을 가능하게 한다. 그래서, 상기 결과는 유효 성분의 생체내 방출과 거의 비슷하다.

박동형 방출은 1가지 초과의 상태의 유효 성분의 방출을 포함하며, 여기서, 하나의 상태는 하나의 방출 박동이다.

본 발명에 따른 연장된 방출은 적어도 5시간, 더욱 바람직하게는 적어도 6시간, 더더욱 바람직하게는 적어도 8시간, 이상적으로, 심지어 적어도 9시간에 걸친 유효 성분의 방출이다. 따라서, 또한, 적어도 5시간, 더욱 바람직하게는 적어도 6시간, 더더욱 바람직하게는 적어도 8시간, 이상적으로는 적어도 9시간 후에, 유효 성분은 투여형으로부터 시험 매질로 방출된다. 그래서, 한편으로는, 야간에 충분한 기간 동안 치료적 혈장 수준이 보장될 수 있어, 환자가 야간에 용량을 복용하도록 강요받지 않는다. 또한, 주간 동안의 투여 간격은 상당히 연장될 수 있으며, 이는 환자의 순응도에 긍정적인 영향을 갖는다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 투여형은 유효 성분의 지연된 방출과 병용하여 연장된 방식으로 유효 성분을 방출한다. 따라서, 제1 유효 성분의 방출 및 제2 유효 성분의 방출은 지연된 방식으로 시작함과 동시에, 방출이 연장된다. 따라서, 더 긴 기간에 걸쳐, 충분히 높은 혈장 수준이 유지된다. 따라서, 1일 수회의 제1 및/또는 제2 유효 성분의 투여는 본 발명에 따른 투여량의 복용에 의해 1일 2회 복용, 바람직하게는 1일 1회 복용로 감소될 수 있다.

바람직하게는, 제1 및 제2 유효 성분의 변형 방출은 서로 독립적으로 발생하며, 다시 말하면, 제1 및 제2 유효 성분의 방출은 투여형 내의 상이한 방출 메카니즘에 의해 실질적으로 조절된다. 유화제는 제1 유효 성분의 방출에 수반되는 한편, 제2 유효 성분의 방출에서, 방출 조절제 및 유화제가 수반된다. 이는 특히, 위에서 잔류 시간이 보다 긴 경우에, 제2 유효 성분의 용량 덤핑의 위험이 더욱 상당히 감소될 수 있으며, 위에서의 제1 유효 성분의 용해가 최적으로 지지될 수 있는 이점으로 이어진다.

본 발명에 따른 투여형은 위에서의 연장된 잔류 시간을 특징으로 하여, 그들이 충분한 기간 동안 위에 존재하게 하여, 상당한 비의 제1 유효 성분이 용해될 수 있으나, 동시에 제1 및 제2 유효 성분의 용량 덤핑이 방지되게 한다.

본 발명에 따른 투여형은 바람직하게는 그들의 질량이 1400 ㎎, 더욱 바람직하게는 1200 ㎎, 특히 바람직하게는 1000 ㎎, 특히 바람직하게는 900 ㎎의 값을 넘지 않도록 설계된다. 제형화로 인하여, 그들의 질량은 바람직하게는 적어도 400 ㎎, 더욱 바람직하게는 적어도 450 ㎎, 더더욱 바람직하게는 적어도 500 ㎎이다.

본 발명의 투여형은 정제 또는 캡슐제의 형태로 설계될 수 있다. 바람직한 형태는 정제이다. 바람직하게는 투여형은 적어도 하나의 부위에서, 5 ㎜ 초과, 특히 7 ㎜ 초과, 특히 바람직하게는 적어도 8 ㎜의 직경을 갖는다. 그래서, 그것은 투여형이 날문조임근을 통해 즉시 위를 이탈할 수 없고, 소정의 기간, 바람직하게는 적어도 2시간, 더욱 바람직하게는 적어도 3시간 동안 위에 유지되게 보장한다.

음식물의 섭취 후에, 위는 즉시 비워지지 않지만, 그것은 소장으로 점차 유미즙을 방출한다. 이러한 생리학적 사실은 본 발명에 따른 투여형에서 사용될 수 있다. 제1 유효 성분은 바람직하게는 약염기이고, 이에 따라, 낮은 pH 값에서, 이에 따라 산성 환경에서, 그것은 더 나은 용해도를 보인다. 전형적으로, 위에서 pH 값은 낮다. 그러나, 식사 후에, pH 값은 보다 높은 값, 예를 들어, 약 pH 5로 증가한다. pH 값은 다시 점차 보다 낮은 값으로 감소한다. 이는 음식물의 섭취 후에, pH 값이 너무 높기 때문에, 제1 유효 성분이 먼저 불량하게 용해되는 것을 의미한다. 그러나, 본 발명에 따른 투여형은 이제 본원에 기술된 조치에 의한 제1 유효 성분의 일부의 용해를 가능하게 한다.

위의 운동을 통해, 방출된 제1 유효 성분은 유미즙과 혼합된 다음, 소장으로 점차 방출된다. 그 다음, 유효 성분은 위를 이탈하고 조금 지나서 근위 소장에서 흡수된다. 그래서, 위는 제1 유효 성분을 위한 추가의 방출 조절제로 소용된다. 또한, 동시에, 용해도가 더 나은 제2 유효 성분이 용해된다.

위 내의 pH 값이 보다 낮은 값, 예를 들어, 약 pH 3에 도달한다면, 바람직하게는 약염기인 제1 유효 성분은 더 잘 용해된다. 그 다음, 너무 많은 제1 유효 성분이 용해되는 위험이 존재한다. 따라서, 본 발명에 따른 투여형에서 제1 유효 성분의 방출은 바람직하게는 지연되고, 감속된다. 유화제가 제1 유효 성분의 방출의 지연 및 감속에 수반되며, 여기서, 바람직하게는 제1 유효 성분의 방출은 위의 운동 및 또한 유화제 둘 모두에 의해 조절된다.

또한, 제2 유효 성분의 방출이 지연된 및 연장된 방출인 경우가 특히 바람직하다. 유화제 및 방출 조절제는 제2 유효 성분의 방출의 변형에 수반되며, 여기서, 바람직하게는 제2 유효 성분의 방출은 유화제 및 방출 조절제에 의해 조절된다.

제1 유효 성분은 7의 pH 값 및 22℃의 수용액에서, 0.01 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 보인다. 따라서, 제1 유효 성분은 낮은 용해도를 가지며, 이는 유럽 약전(Ph. Eur. 7, 2011)의 용해도 분류에 따라 "사실상 불용성"임을 의미한다. 바람직하게는, 7의 pH 값 및 22℃에서, 수용액에서의 용해도는 최대 0.005 ㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 최대 0.001 ㎎/㎖, 더더욱 바람직하게는 심지어 0.001 ㎎/㎖ 미만이다.

용해도는 소정의 온도에서 포화 용액 중 용해된 물질의 농도를 의미한다. 본 발명에 따르면, 유효 성분의 용해도는 정상 압력 하에 22℃에서 수용액에서의 용해도에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 온도에 관한 이러한 정보 및 후술되는 온도에 관한 전체 정보는 언급된 온도 값 근처의 +/- 3℃의 범위를 포함하여, 구체적으로 언급된 값을 포함한다. 후술되는 용해도에 관한 정보는 달리 언급되지 않는 한, 정상의 압력 하의 용해도에 관한 것이다. 결정은 상응하는 pH 값을 갖는 유럽 약전(Ph. Eur. 7)의 표준 용액 및/또는 완충액에서 행해진다.

7의 pH 값을 달성하기 위한 수용액은 인산염 완충제 및 물을 포함한다. 조성물은 유럽 약전(Ph. Eur. 7; 인산염 완충액 pH 7.0 R)에서 관찰될 수 있다. pH 값의 측정은 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 시판되는 pH 미터(meter)로 행해진다.

용해도의 결정을 위하여, 당업자에게 공지되어 있는 방법, 예를 들어, 침전 방법, 온도 방법 또는 분배 방법이 사용된다. 제1 유효 성분의 용해도가 결정되어야 하는 각각의 수용액과 비혼화성인 제2 용매에 유효 성분이 용해되는 분배 방법이 특히 적절하다. 둘 모두의 액체는 평형의 확립이 달성될 때까지 집중적으로 진탕된 다음, 그들은 분리된다.

제1 유효 성분은 바람직하게는 BCS 분류 II 또는 BCS 분류 IV로부터 선택되고, 여기서, 제1 유효 성분이 BCS 분류 II의 유효 성분인 경우가 특히 바람직하다. 특히, 이러한 유효 성분은 특히 본 발명에 따른 투여형으로부터 이익을 얻는데, 그 이유는 제1 유효 성분의 용해가 특히 지지되기 때문이다.

바람직하게는, 제1 유효 성분은 적어도 하나의 염기성 작용기를 포함한다. 지금까지, 특히 보통 pH 의존적 용해도와 관련이 있는 이러한 작용기는 투여형의 제형화 동안 상당한 어려움을 야기한다.

특히, 유효 성분의 비하전 상태에서 기가 양성자를 획득할 수 있는 경우 기는 염기성이다. 본 발명의 의미에서, 최대 9의 pK_A 값, 더욱 바람직하게는 최대 8.5의 pK_A 값, 더욱 바람직하게는 최대 8의 pK_A 값을 갖는 기만이 염기성 작용기로 지칭된다. 이는 염기성 작용기의 각각의 상응하는 산이 이러한 pK_A 값을 특징으로 하는 것을 의미한다.

바람직하게는, 염기성 작용기는 지방족 질소-함유 기 또는 질소-함유 헤테로사이클로부터 선택된다. 본 발명의 의미에서, 용어 "질소-함유 헤테로사이클"은 방향족 탄화수소의 일부인 질소-함유 기를 의미한다. 질소-함유 기 외에, 방향족 탄화수소는 추가의 헤테로원자를 고리원으로서 포함할 수 있다. 그러나, 바람직한 "질소-함유 헤테로사이클"은 질소 외에, 오직 탄소 원자만을 고리원으로서 함유하는 것이다. 지방족 질소-함유 기는 바람직하게는 아미노기 및 구아니딘기로부터 선택된다. 용어 "아미노기"는 일차, 이차 및 삼차 아미노기를 포함한다. 또한, 질소 원자 외에, 추가의 질소 원자를 고리원으로서 포함하는 추가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 포화 또는 부분 불포화 사이클릭 탄화수소 내의 질소 원자는 아미노기이다.

염기성 작용기가 아미노기, 구아니딘기 및 질소-함유 헤테로사이클로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다. 염기성 작용기가 아미노기인 것이 더더욱 바람직하다. 이러한 유효 성분은 특히 그들의 뚜렷한 pH 의존성 용해도로 인해 본 발명에 따른 투여형으로부터 이익을 얻는다.

제1 유효 성분의 적어도 하나의 염기성 작용기가 적어도 4.5, 더욱 바람직하게는 적어도 5.8, 더욱 바람직하게는 적어도 6.5의 pK_A 값을 갖는 것이 바람직하다. 이는 염기성 작용기의 상응하는 산이 이러한 pK_A 값을 특징으로 하는 것을 의미한다. 이러한 유효 성분은 특히 현재까지는 제형화를 방해하는 뚜렷한 pH 의존성 용해도 특성을 보인다.

다가염기성이며, 이에 따라 적어도 2개의 염기성 작용기를 포함하는 유효 성분은 특정 방식으로 본 발명에 따른 투여형으로부터 이익을 얻는다. 따라서, 제1 유효 성분은 특히 바람직하게는 적어도 2개의 염기성 작용기, 더더욱 바람직하게는 정확하게 2개의 염기성 작용기를 함유한다. 제1 유효 성분이 2개의 아미노기를 포함하는 경우가 더더욱 바람직하다.

따라서, 바람직하게는, 제1 유효 성분은 약염기성 유효 성분이며, 이에 따라, 유효 성분은 최대 9, 더욱 바람직하게는 최대 8.5, 더욱 바람직하게는 최대 8의 pK_A 값을 갖는 적어도 하나의 염기성 작용기를 포함한다. 이전에 언급된 바와 같이, pK_A 값에 관한 정보는 염기성 작용기의 상응하는 산에 관한 것이다.

따라서, 제1 유효 성분은 그것이 유미즙과 접촉하게 되는 경우 보통 양성자화되며, 이에 따라 이러한 산성 환경에서 수용성이다. 그러나, 6 이상의 보다 높은 장 내의 pH 값에서, 유효 성분은 오직 불량한 용해도만을 보인다. 이는 특히 임의의 산성 기가 없는 유효 성분에 적용된다.

따라서, 제1 유효 성분은 임의의 산성 기를 함유하지 않는 것이 더욱 바람직하다. 산성 기는 유효 성분의 비하전 상태에서, 양성자를 공여할 수 있는 것이다. 특히, 제1 유효 성분은 5 미만의 pK_A 값을 갖는 임의의 산성 기를 포함하지 않는다. 특히, 산성 기는 카르복실기, 황-함유 산기, 예를 들어, 설폰산기 및 황산 에스테르, 인-함유 산기, 페놀 하이드록실기를 포함하는 하이드록실기 및 아미드기를 포함한다. 특히, 카르복실기 및/또는 하이드록실기가 제1 유효 성분에 함유되지 않는다. 따라서, 제1 유효 성분의 용해도가 바람직하게는 아미노기, 구아니딘기 및 질소-함유 헤테로사이클로부터 선택되는 염기성 작용기에 의해, 특히 바람직하게는 적어도 하나의 아미노기에 의해 실질적으로 영향을 받는 경우가 특히 바람직하다. 게다가, 이러한 0익을 얻는다.

제1 유효 성분이 7 미만의 pH 값 및 22℃에서, 7의 pH 값 및 22℃에서보다 큰 용해도를 보이는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 제1 유효 성분이 1의 pH 값 및 22℃에서, 수용액 중에, 0.1 ㎎/㎖ 초과, 더욱 바람직하게는 적어도 0.5 ㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 적어도 1 ㎎/㎖, 더더욱 바람직하게는 적어도 1.3 ㎎/㎖, 특히 바람직하게는 적어도 1.5 ㎎/㎖의 용해도를 보이는 것이 바람직하다. 따라서, 1의 pH 값에서 유효 성분은 바람직하게는 유럽 약전의 용해도 분류(Ph. Eur. 7)에 따라 적어도 "매우 불량한 용해도", 더욱 바람직하게는 적어도 "불량한 용해도"를 특징으로 한다. 바람직하게는, 제1 유효 성분의 용해도는 7 초과의 pH 값에서, 최대 0.01 ㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 최대 0.001 ㎎/㎖이다. 예를 들어, 22℃에서, 수용액 중에, 9의 pH 값에서, 유효 성분의 용해도는 바람직하게는 최대 0.01 ㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 최대 0.001 ㎎/㎖이다.

1의 pH 값을 달성하기 위한 수용액으로서, 염산 및 물로 이루어진 유럽 약전(Ph. Eur. 7)의 표준 염산 용액, 즉, 0.1 N(0.1 mol/ℓ) 염산 용액이 사용된다. 9의 pH 값에서 유효 성분의 용해도의 결정을 위하여, 인산염 완충액 pH 9.0 R이 적절하다.

바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 제1 유효 성분은 바람직하게는 20℃에서, 1 초과, 바람직하게는 2 초과, 더욱 바람직하게는 3 초과, 특히 바람직하게는 4 초과, 특히 5 초과의 n-옥탄올/물 분배 계수(logP_OW)를 갖는다. 이러한 분배 계수는 물질의 친유성의 척도이다. 이미 상기 언급된 바와 같이, 특히 친유성 유효 성분은 본 발명의 투여형으로부터 이익을 얻는다. 이러한 유효 성분이 특히 이익을 얻을 수 있는 이유는, 보통 친유성 유효 성분의 흡수가 이들 물질이 용해되자 마자 잘 기능하기 때문이다. 다시 말하면, 투여형으로부터 이들 유효 성분의 용해는 유효 성분이 신체로 흡수되는 경우 속도-결정 단계이다.

그럼에도 불구하고, 본원에 제안된 제형이 충분한 생체이용가능성을 보장하기에 친유성이 충분하지 않은 유효 성분도 또한 존재한다. 따라서, 제1 유효 성분은 20℃에서, 바람직하게는 최대 100, 더욱 바람직하게는 최대 50, 특히 최대 30, 특히 바람직하게는 최대 15, 특히 최대 7의 n-옥탄올/물 분배 계수(logP_OW)를 갖는다.

적용 후에, 제1 유효 성분의 용해도를 더욱 향상시키기 위하여, 본 발명에 따라 제1 유효 성분을 작은 입자 크기로 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 투여형에서 제1 유효 성분은 바람직하게는 최대 1000 ㎚, 더욱 바람직하게는 최대 600 ㎚, 특히 바람직하게는 최대 300 ㎚의 평균 입자 크기를 갖는다. 본 발명에 따르면, 평균 입자 크기는 동적 광산란 분석 방법에 의해 결정되는 것이 바람직하다. 유효 성분이 유화제 내에 용해되지 않거나 거의 용해되지 않는 경우에 작은 입자 크기가 특히 중요하다. 종종 유화제가 특히 큰 친수성 부분, 예를 들어, 다수의 폴록사머를 포함하고/포함하거나 제1 유효 성분이 특히 매우 친유성을 특징으로 하는 것은 사실이다.

본 발명에 따르면, 제1 유효 성분이 유화제에 거의 완전히, 특히 바람직하게는 완전히 용해될 수 있는 것이 바람직하다. 이에 따라, 향상된 방출이 달성될 수 있다. 유화제의 친유성 부분이 유효 성분의 친유성에 대해 조정되는 경우에 이러한 효과가 달성될 수 있다. 이를 달성할 수 있는 방법은 하기에 제공되는 유화제 및 그의 분자 구조에 대한 정보를 따를 수 있다. 따라서, 특히 바람직하게는, 제1 유효 성분은 완전히 용해된 상태로 본 발명에 따른 투여형에 존재한다.

특히, 즉시 방출형 투여형을 사용하는 경우에, 적어도 1일 3회 투여되어야 하는 유효 성분이 본 발명에 따른 투여형으로부터 이익을 얻는다. 따라서, 바람직하게는, 제1 유효 성분은 즉시 방출형 투여형을 복용하는 경우에 적어도 1일 3회 투여되어야 하는 유효 성분이다.

제1 유효 성분은 통증의 치료용 및 통증 치료법용, 신경계 질환의 치료용, 정신 질환의 치료용, 심혈관 질환의 치료용, 편두통의 치료용, 호흡 기관 및 폐 질환의 치료용, 위장관 및 췌장 질환의 치료용, 진균 질환의 치료용을 비롯하여 감염에 대한 방어용, 발기 부전의 치료용, 호르몬 치료법용, 알러지 반응의 치료용 및 임의의 기원의 어지럼증(dizziness)의 치료용 유효 성분으로부터 선택될 수 있다.

특히 바람직하게는, 제1 유효 성분은 유효 성분 항히스타민, 항구토제, 항현기증(antivertiginous) 약물 및/또는 칼슘 채널 차단제 부류의 유효 성분으로부터 선택된다. 특히 바람직한 구현예에서, 제1 유효 성분은 신나리진(cinnarizine), 신나리진 염 및/또는 신나리진 유도체, 특히 전구약물이다. 제1 유효 성분이 신나리진인 경우가 특히 바람직하다.

투여형의 제1 유효 성분의 비는 본 발명에 따른 투여형의 총 질량을 기준으로, 바람직하게는 적어도 1 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 2 중량%, 더욱 바람직하게는, 적어도 3 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 5 중량%이다. 요망되는 약리학적 효과를 달성하기 위하여 특정 비의 유효 성분이 필요하다. 제1 유효 성분의 유효 성분의 비는 너무 높지 않아야 하는데, 그 이유는 임의로 높은 비의 유효 성분에 대하여 충분한 확실성으로, 유효 성분의 용해의 향상이 달성될 수 없기 때문이다. 따라서, 투여형 내의 제1 유효 성분의 유효 성분의 함량은 본 발명에 따른 투여형의 총 질량을 기준으로, 최대 25 중량%, 더욱 바람직하게는 최대 18 중량%, 더욱 바람직하게는 최대 15 중량%, 특히 바람직하게는 최대 12 중량%로 제한된다.

바람직하게는, 제1 유효 성분은 본 발명에 따른 투여형에서 적어도 20 ㎎ 또는 특히 바람직하게는 적어도 30 ㎎의 양으로 사용된다. 본 발명에 따른 투여형 내의 제1 유효 성분의 양은 바람직하게는 100 ㎎, 특히 바람직하게는 80 ㎎의 값을 넘지 않아야 한다.

제2 유효 성분은 제1 유효 성분의 용해도와 매우 상이한 용해도를 특징으로 한다.

기본적으로, 서로 상이한 용해도 특성을 갖는 유효 성분의 가공 및 제공은 문제가 많다. 예를 들어, 용해도가 더 나은 유효 성분이 투여형으로부터 너무 빨리 방출되는 한편, 용해도가 더 못한 유효 성분은 방출되지 않거나 단지 불충분하게 방출될 위험이 있다. 본 발명에 따른 투여형으로, 서로 상이한 용해도 특성을 갖는 유효 성분, 심지어 서로 매우 상이한 용해도 특성을 갖는 유효 성분을 가공하는 것이 가능하다. 본 발명에 따르면, 서로 매우 상이한 용해도 특성은 수용액 중에, 7의 pH 값 및 22℃에서 제2 유효 성분이, 수용액 중에, 7의 pH 값 및 22℃에서의 제1 유효 성분의 용해도를 적어도 10배 정도 초과하는 용해도를 갖는 것을 의미한다. 바람직하게는, 7의 pH 값 및 22℃에서의 제2 유효 성분의 용해도는 제1 유효 성분의 용해도를 심지어 50배, 특히 바람직하게는 심지어 100배, 이에 따라, 10² 배 정도 초과한다. 이러한 유효 성분은 특히 본 발명에 따른 제형으로부터 이익을 얻는데, 그 이유는 지금까지 공지된 투여형에서 낮은 용해도를 갖는 유효 성분과 함께 하는 그들의 가공이 그의 제한을 갖기 때문이다.

제2 유효 성분은 바람직하게는 적어도 하나의 하이드록실기, 적어도 하나의 카르복실기 및/또는 적어도 하나의 영구 전하, 바람직하게는 적어도 하나의 영구 전하를 포함하는 유효 성분이다.

특히, 긴 제거 반감기로 발현되어, 신체에서 긴 잔류 시간을 갖는 이러한 제2 유효 성분은 본 발명에 따른 투여형으로부터 이익을 얻는다. 그 이유는 특히, 이러한 유효 성분의 경우에, 예를 들어, 위에서 잔류 시간이 더 긴 경우에, 너무 빠른 방출을 막는 것이 특히 중요하기 때문이다. 본 발명에 따르면, 긴 제거 반감기는 2시간 초과, 바람직하게는 2.5시간 초과, 더욱 바람직하게는 적어도 3시간의 제거 반감기이다.

기본적으로, 상기 언급된 용해도를 갖는 각 제2 유효 성분은 보다 긴 기간에 걸쳐 연장된 방식으로 투여되어야 하는 본 발명에 따른 투여형의 제공에서 이익을 얻을 수 있다. 본 발명의 맥락에서 제2 유효 성분으로 유리하게 사용될 수 있는 유효 성분 및 유효 성분의 부류의 예는 하기와 같다:

말초 작용 진통제, 중추 작용 진통제 및 비-진통제 애쥬번트를 사용하는 통증의 치료용 및 통증 치료법용 의약. 바람직하게는 하기의 진통제 및 애쥬번트 물질이 본원에 고려된다:

파라세타몰(paracetamol), 메타미졸(metamizole), 셀레콕십(celecoxib), 파레콕십(parecoxib), 트라마돌(tramadol), 페티딘(pethidine), 코데인(codeine), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 피리트라미드(piritramide), 틸리딘(tilidine), 모르핀(morphine), 하이드로모르폰(hydromorphone), 옥시코돈(oxycodone), 레보메타돈(levomethadone), 펜타닐(fentanyl), 수펜타닐(sufentanil), 부프레노르핀(buprenorphine), 펜타조신(pentazocine), 날록손(naloxone), 플루피르틴(flupirtine), 카르바마제핀(carbamazepine), 메토프롤롤(metoprolol), 메토클로프라미드(metoclopramide), 아미트립틸린(amitriptyline), 독세핀(doxepin), 클로미프라민(clomipramine), 미안세린(mianserin), 마프로틸린(maprotiline), 트립탄(triptan), 예를 들어, 나라트립탄(naratriptan), 리자트립탄(rizatriptan), 수마트립탄(sumatriptan), 졸미트립탄(zolmitriptan), 칼슘 길항제, 예를 들어: 플루나리진(flunarizine), 토피라메이트(topiramate), 발프로산(valproic acid), 페니토인(phenytoin), 바클로펜(baclofen), 다른 작용제, 예를 들어: 보툴리눔 독소, 에르고타민(ergotamine), 리수리드(lisuride), 메티세르지드(methysergide), 피조티펜(pizotifen), 옥스카르바제핀(oxcarbazepine), 가바펜틴(gabapentin) 및 라모트리진(lamotrigine), 덱사메타손(dexamethasone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니솔론(prednisolone), 트리암시놀론(triamcinolone), 디아제팜(diazepam), 테트라제팜(tetrazepam), 티자니딘(tizanidine), 부틸스코폴라민(butylscopolamine) 및/또는 틸리딘 및 날록손의 조합.

단독의 또는 병용되는 신경계의 치료용 약물, 예를 들어, 발작 장애(특히, 클로나제팜(clonazepam), 디아제팜, 로라제팜(lorazepam), 미다졸람(midazolam), 클로바잠(clobazam), 페니토인, 클로메티아졸(clomethiazole), 발프로산, 페노바르비탈(phenobarbital), 가바펜틴, 라모트리진, 옥스카르바제핀, 프레가발린(pregabalin), 토피라메이트, 에토숙시미드(ethosuximide), 레베트라세탐(levetracetam), 메숙시미드(mesuximide), 프리미돈(primidone), 니트라제팜(nitrazepam) 및/또는 비가비트린(vigabitrine)), 파킨슨 증후군(특히, 레보도파(levodopa), 벤세라지드(benserazide)/카르비도파(carbidopa), 브로모크립틴(bromocriptine), 카베르골린(cabergoline), 디하이드로에르고크립틴(dihydroergocriptine), 리수리드(lisuride), 페르골리드 메실레이트(pergolide mesylate), 프라미펙솔(pramipexole), 로피니롤(ropinirole), 아포모르핀(apomorphine), 비페리덴(biperidene), 메틱센 하이드로클로라이드(metixene hydrochloride), 트리헥스페니딜(trihexphenidyl), 엔타카폰(entacapone), 아만타딘(amantadine), 부피딘(bupidine), 셀레길린(selegiline) 및/또는 아포모르핀(apomorphine)), 뇌졸중(특히, 클로피도그렐(clopidogrel), 디피리다몰(dipyridamole), 티클로피딘(ticlopidine), 헤파린(heparin), 펜프로코우몬(phenprocoumon), 와파린(warfarin), 프로타민(protamine), 피토메나디온(phytomenadione), 니모디핀(nimodipine), 파라세타몰(paracetamol), 트라마돌(tramadol) 및/또는 부프레노르핀), 두개내압(특히, 푸로세미드(furosemide) 및/또는 만니톨), 진전(특히, 프로프라놀롤(propranolol), 클로자핀(clozapine), 알프라졸람(alprazolam) 및/또는 프리미돈).

정신 질환의 치료용 약물, 예를 들어, 불안 장애(특히, 알프라졸람, 디아제팜, 플루옥세틴(fluoxetine), 파록세틴(paroxetine), 클로르프로틱센(chlorprothixene), 레보메프로마진(levomepromazine), 티오리다진(thioridazine), 플루펜틱솔(flupentixol) 및/또는 플루스피릴렌(fluspirilene)), 우울증(특히, 이미프라민(imipramine), 아미트립틸린, 데시프라민(desipramine), 마프로틸린, 미나세린(minaserine), 시탈로프람(citalopram), 플루옥세틴, 파록세틴, 트라조돈(trazodone), 모클로베미드(moclobemide) 및/또는 미르타자핀(mirtazapine)), 정신병 및 조현병(특히, 술피리드(sulpiride), 프로마진(promazine), 멜페론(melperone), 티오리다진, 클로르프로틱센, 페라진(perazine), 피모지드(pimozide), 플루페나진(fluphenazine), 올란자핀(olanzapine) 및/또는 리스페리돈(risperidone)), 수면 장애(특히, 트리아졸람(triazolam), 브로티졸람(brotizolam), 옥사제팜(oxazepam), 플루라제팜(flurazepam), 니트라제팜, 테마제팜(temazepam), 졸피뎀 타르트레이트(zolpidem tartrate), 조피클론(zopiclon), 프로메타진(promethazine), 클로르프로틱센, 피팜페론(pipamperone), 티오리다진 및/또는 클로랄 하이드레이트(chloral hydrate)), 불안 증상(condition) 및 지남력장애/착란(특히, 알프라졸람, 옥사제팜, 독세핀, 클로미프라민, 이미프라민, 티오리다진 및/또는 페라진), 알츠하이머형의 치매(특히, 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 타크린(tacrine), 메만틴(memantine), 니모디핀 및/또는 셀레기닌(seleginine)).

심혈관 질환의 치료용 약물, 예를 들어, 관상동맥 심질환/협심증(특히, 클로피도그렐, 티클로피딘, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 니트로글리세린(nitroglycerin), 몰시도민(molsidomine), 트라피딜(trapidil), 메토프롤롤, 비소프롤롤(bisoprolol), 아테놀롤(atenolol), 아세부톨롤(acebutolol), 카르베딜롤(carvedilol), 니트렌디핀(nitrendipine), 니페디핀(nifedipine), 딜티아젬(diltiazem), 베라파밀(verapamil), 베나제프릴(benazepril), 리시노프릴(lisinopril), 라미프릴(ramipril), 포시노프릴(fosinopril) 및/또는 에날라프릴(enalapril)), 심근경색증 및 심부전증(특히, 이소소르비드 모노- 및 디니트레이트, 클로피도그렐, 티클로피딘, 카프토프롤(captoprol), 라미프릴, 리시노프릴, 칸데사르탄(candesartan), 에프로아르탄(eproartan), 이르베사탄(irbesatan), 로사르탄(losartan), 클로르탈리돈(chlortalidone), 지파미드(xipamide), 하이드로클로로티아지드, 푸로세미드, 피레타니드(piretanide), 트리아메테렌(triameterene), 디지탈리스 글리코시드(digitalis glycoside), 카르베딜롤, 메토프롤롤 및/또는 프라조신(prazosine)), 심장 부정맥(특히, 애즈멀린(ajmaline), 퀴니딘(quinidine), 디소피라미드(disopyramide), 플레카이니드(flecainide), 프로파페논(propafenone), 프로프라놀롤, 카르베딜롤, 아미오다론(amiodarone), 베라파밀 및/또는 딜티아젬), 고혈압(특히, 메토프롤롤, 아테놀롤, 우라피딜(urapidil), 클로니딘(clonidine), 디하이드랄라진(dihydralazine), 클로르탈리돈, 하이드로클로로티아지드, 푸로세미드, 펠로디핀(felodipine), 이스라피딘(israpidine), 라시디핀(lacidipine), 딜티아젬, 카프토프릴(captopril), 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 람니프릴(ramnipril), 베라파밀, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사탄, 로사르탄, 독사조신(doxazosine), 부나조신(bunazosine), 프라조신, 테라조신(terazosine), 목소니딘(moxonidine), 디하이드랄라진 및/또는 미녹시딜(minoxidil)).

단독의 또는 병용되는 호흡 기관 및 폐의 치료용 약물(특히, 테오필린(theophylline), 메틸프레드니솔론, 플루코르톤(flucortone), 덱사메타손, 몬테쿨라스트(montekulast), 록시트로마이신(roxithromycin), 에리트로마이신(erythromycin), 아지트로마이신(azithromycin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 레보플록사신(levofloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 독시사이클린(doxycycline), 앰피실린(ampicillin) 및 술바크탐(sulbactam), 아목시실린(amoxicillin), 세푸록심(cefuroxime), 클린다마이신(clindamycin), 세포티암(cefotiam), 세푸록심, 세프타지딤(ceftazidime), 세프트리악손(ceftriaxone), 피페라실린(piperacillin) 및/또는 목시플록사신(moxifloxacin)).

발기 부전의 치료용 약물(특히, 실데나필(sildenafil), 타달라필(tadalafil), 바르데나필(vardenafil), 테오브로민(theobromine), 카페인 및/또는 테오필린).

바람직하게는, 제2 유효 성분은 제1 유효 성분과 함께 상승 효과를 보이는 유효 성분이다. 본 발명에 따르면, 이는 제1 및 제2 유효 성분의 복용이 본 발명에 따른 투여형으로 실현되는 경우, 제1 및 제2 유효 성분의 효과가 제1 또는 제2 유효 성분 중 하나의 사용과 비교하여 증가되는 것을 의미한다. 특히, 이러한 상승 효과 유효 성분의 경우에, 유효 성분 둘 모두의 방출 프로파일이 서로 조정되거나 조정되게 하는 것이 중요하다. 오직 이러한 방식으로만, 전 시간 동안의 상승 효과의 유지가 달성될 수 있다. 따라서, 특히, 상승적 유효 성분에 있어서, 본 발명은 종래 기술에 비하여 상당한 개선을 제공한다. 제1 및 또한 제2 유효 성분이 동일한 분류의 유효 성분의 것인 경우가 특히 바람직하다.

제2 유효 성분이 유효 성분 항히스타민, 항구토제, 칼슘 채널 차단제 및/또는 항현기증 약물의 부류로부터 선택되는 경우가 특히 바람직하다. 제2 유효 성분이 디멘하이드리네이트인 경우가 특히 바람직하다.

바람직하게는, 제2 유효 성분은 작은 입자의 형태로 본 발명에 따른 투여형에 포함된다. 이는 제2 유효 성분의 평균 입자 크기가 바람직하게는 1000 ㎚를 초과하지 않는 것을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 제2 유효 성분의 평균 입자 크기는 300 ㎚ 이하이다. 유효 성분의 입자 크기는 레이저 회절로 결정된다.

투여형의 제2 유효 성분의 비는 본 발명에 따른 투여형의 총 질량을 기준으로, 바람직하게는 적어도 4 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 8 중량%이다. 제2 유효 성분의 유효 성분의 비는 너무 높지 않아야 하는데, 그 이유는 임의로 높은 비의 유효 성분에 대하여 충분한 확실성으로, 방출의 변형이 달성될 수 없기 때문이다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 투여형 내의 제2 유효 성분의 유효 성분의 함량은 최대 30 중량%, 더욱 바람직하게는 최대 18 중량%로 제한된다.

바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 투여형은 항생제, 특히, 대표적인 분류의 유효 성분 테트라사이클린을 약제학적으로 활성이 있는 양으로 포함하지 않는다. 항생제는 장 내의 중요한 박테리아를 사멸시킴으로써 장의 미생물총을 위태롭게 한다. 본 발명의 투여형의 경우에, 이러한 효과는 강한 부작용을 야기할 것인데, 그 이유는 투여형이 오직 매우 늦게만 부분적으로 용해되기 때문이다.

바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 투여형은 양성자 펌프 억제제를 포함하지 않는다. 양성자 펌프 억제제는 위 내의 pH 값을 증가시키고, 이에 따라, 많은 약물의, 특히 약염기성 유효 성분의 용해를 방해한다.

바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 투여형은 비-스테로이드성 항류마티즘제(NSAR)를 포함하지 않으며, 이에 따라, 제1 및 제2 유효 성분뿐 아니라, 임의로 추가의 유효 성분은 바람직하게는 비-스테로이드성 항류마티즘제의 군의 유효 성분으로부터 선택되지 않는다. 비-스테로이드성 항류마티즘제는 위산의 생성의 증가 및 위 점액 형성의 감소를 야기할 수 있으며, 이는 위 및 장 점막의 손상을 수반할 수 있다. 이는 투여형에 함유된 소정의 비의 유효 성분의 흡수에 불리하게 영향을 미칠 수 있다.

본 발명에 따른 투여형에서, 제1 및 제2 유효 성분 외에도, 추가의 유효 성분이 함유될 수 있다. 그러나 특히 바람직하게는, 유효 성분의 비는 제1 및 제2 유효 성분으로 이루어진다.

이러한 경우에, 바람직하게는 제1 및 제2 유효 성분으로 이루어진 투여형의 유효 성분의 총 함량은 본 발명에 따른 투여형의 총 질량을 기준으로, 바람직하게는 최대 50 중량%, 더욱 바람직하게는 최대 30 중량%, 특히 바람직하게는 최대 28 중량%이다. 투여형의 유효 성분의 총 함량이 너무 높으면, 이는 최적으로 유효 성분의 용해의 증가 및/또는 방출의 변형을 야기하지 않을 수 있고/있거나 최적의 방출을 보장하기 위하여, 전체 투여형이 너무 커질 것이고, 이에 따라, 삼킴성이 악화될 수 있다.

제1 및/또는 제2 유효 성분은 좋지 않은 맛, 예를 들어, 쓰고/쓰거나 마비시키는 맛을 가질 수 있다. 특히, 이러한 제1 및/또는 제2 유효 성분은 본 발명에 따른 투여형으로부터 이익을 얻는다. 즉, 본 발명에 따른 투여형의 조성물은 제1 및/또는 제2 유효 성분의 좋지 않은 맛의 최적의 차폐를 가능하게 한다. 그리고, 또한 제1 및/또는 제2 유효 성분은 제한된 저장 안정성을 특징으로 할 수도 있다. 또한, 본 발명에 따른 투여형으로, 제한된 저장 안정성을 갖는 유효 성분이 최적으로 저장-안정성 형태로 제공될 수 있다.

유화제는 제1 유효 성분의 용해를 향상시킴과 동시에, 제1 및 제2 유효 성분의 방출의 변형에 도움이 된다. 제1 유효 성분의 적어도 일부가 위에서 가능한 신속하고 균일한 방식으로 용해되기 위하여, 유화제가 특히 중요하다. 상기 기재된 바와 같이, 식사 후의 위 내의 pH 값은 오직 천천히만 다시 낮아진다. 그러나, 제1 유효 성분이 유미즙과 혼합되도록 위에서 제1 유효 성분이 이미 용해되어 있는 것이 유리하다. 혼합은 위의 운동에 의해 행해진다.

바람직하게는, 제1 유효 성분은 유화제 매트릭스에 매립되고, 거기에 용해되는 것이 특히 바람직하다. 따라서, 제1 유효 성분의 표면은 확대된다. 동시에, 유화제는 바람직하게는 위장관에서 오직 천천히 용해되고, 이에 따라, 그것은 제1 및 제2 유효 성분의 방출을 변형시킬 수 있다.

소정의 비의 유효 성분의 용해의 향상 및 방출의 형성이 특히 잘 나타나도록, 유화제는 바람직하게는 적어도 1, 최대 16, 특히, 적어도 9, 최대 14의 HLB 값을 가져야 한다. 바람직하게는, 유화제는 비-이온성이다.

특정 구조 모티프를 갖는 이러한 유화제가 특히 유리한 결과를 달성할 수 있는 것이 관찰되었다. 이러한 구조 모티프는 폴리에틸렌 글리콜 쇄이다. 이러한 구조 모티프를 갖고, 이에 따라 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜 쇄를 갖는 유화제가 이중의 기능을 갖는 것이 관찰되었다. 그들은 한편으로는, 약 pH 4 이상의 높은 pH 값에서, 제1 유효 성분의 용해도의 향상을 야기한다. 그들은 다른 한편으로는, 낮은 pH 값에서, 다시 말해, 제1 유효 성분이 더 나은 용해도를 보이는 경우에 방출의 지연을 야기한다. 이는 제1 유효 성분의 방출이 긴 기간에 걸쳐 가능한 한 지속적으로 발생해야 하기 때문에, 본 발명에 따라 요망되는 거동이다.

폴리에틸렌 글리콜 쇄는 유화제의 친수성 부분이며, 친유성 부분과 연결된다. 친유성 부분은 유리하게는 글리세리드기 또는 다른 폴리알킬렌 옥시드 쇄일 수 있다.

글리세리드 기로서, 모노- 및 디글리세리드기가 사용될 수 있으며, 여기서, 디글리세리드기가 바람직하다. 사용되는 지방산 기의 쇄 길이에 따라, 모노글리세리드기는 임의로, 충분히 친유성이 아닐 수 있다.

폴리알킬렌 옥시드 쇄로서, 특히 적어도 3개의 탄소 원자의 탄소 쇄가 개재되지 않은(uninterrupted) 폴리알킬렌 옥시드가 사용될 수 있다. 본 발명의 유화제에서 폴리알킬렌 옥시드 쇄의 바람직한 예는 폴리프로필렌 옥시드이다.

이들 유화제는 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 수득될 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드는 각각의 글리세리드를 폴리에틸렌 글리콜과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 구매가능한 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드에는 예를 들어, 겔루시르(Gelucire)^®43/01 및 겔루시르^®50/13이 있다.

다시 말하면, 본 발명에 따른 투여형에 사용되는 유화제는 하기의 구조 요소를 포함한다:

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 동일하거나 상이하다. R¹ 및 R²는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 글리세리드 또는 폴리알킬렌 옥시드이다. 알킬은 바람직하게는 단쇄 알킬이며, 다시 말하면, 그의 쇄 길이는 최대 6개의 탄소 원자이다. 바람직하게는, R¹ 및 R²는 서로 독립적으로, 수소, 글리세리드 또는 폴리알킬렌 옥시드이다.

R¹ 또는 R² 중 하나의 기가 수소인 경우, 기 R¹ 및 R²는 상이하며, 다시 말하면, 각각의 다른 기는 수소가 아니고; R¹ 또는 R²가 알킬이면, 기 R¹ 및 R²는 상이하며, 다시 말하면, 각각의 다른 기는 알킬이 아니다. 다시 말하면, 분자는 필요한 유화 효과를 갖지 않을 것이다. 바람직하게는, 각각의 다른 기가 수소 또는 알킬인 경우에 R¹ 및 R²는 수소나 알킬 중 어느 것도 아니다.

n은 폴리에틸렌 옥시드 쇄 내의 쇄 구성원의 개수이다. n은 적어도 4, 바람직하게는 적어도 10, 특히 바람직하게는 적어도 20의 정수이다. n이 더 작으면, 본 발명에 따른 요망되는 효과는 매우 강력하지 않은데, 이는 유화제의 친유성 부분이 너무 작기 때문이다. 바람직한 구현예에서, n은 100 이하, 특히 50 이하, 더욱 바람직하게는 40 이하 또는 30 이하이다. 보다 긴 쇄가 판크레아틴 및 리파제에 의한 유화제의 분해를 더 늦추는 것이 관찰되었다. 그와 함께, 연장된 방출이 조절될 수 있다. 그러나, 쇄가 너무 길면, 투여형은 제1 유효 성분을 충분한 속도로 방출하지 않는다.

R¹ 및/또는 R²가 폴리알킬렌 옥시드기이면, 모이어티(moiety)는 하기의 일반식을 갖는다:

상기 식에서,

R³은 수소 또는 알킬, 특히 단쇄 알킬(최대 C₆)이다. Y는 적어도 C₃, 바람직하게는 최대 C₆, 더욱 바람직하게는 최대 C₄의 탄소 쇄 길이를 갖는 알킬렌기이다.

m은 폴리알킬렌 옥시드 쇄 내의 쇄 구성원의 개수이다. m은 바람직하게는 적어도 3, 특히 적어도 5, 특히 바람직하게는 적어도 10의 정수이다. 바람직하게는 m은 50, 특히 40, 특히 바람직하게는 30 또는 20의 정수를 초과하지 않아야 한다. 바람직한 구현예에서, R¹ 및 R²는 폴리알킬렌 옥시드기이다.

R¹ 및/또는 R²가 글리세리드기이면, 글리세리드기는 하기의 일반식을 갖는다:

여기서, 화학식 III은 위치 R⁴, R⁵ 또는 R⁶ 중 하나에서, 화학식 I의 구조 요소와 연결된다. 본 발명에 따르면, 화학식 III의 구조가 화학식 I의 구조와 연결된 위치는 중요하지 않다. 그래서, 기 R⁴, R⁵ 또는 R⁶ 중 하나는 화학식 I의 구조이다. 나머지 2개의 기에 대하여, 다음이 참이다:

R⁴는 바람직하게는 수소 또는 지방산 기이다. 지방산 기 R⁴는 바람직하게는 적어도 C₆, 더욱 바람직하게는 적어도 C₈, 특히 바람직하게는 적어도 C₁₀의 쇄 길이를 갖는다. 최소 쇄 길이를 만족시켜, 글리세리드기의 친유성이 충분해져야 한다. 지방산 내의 탄소 원자의 개수는 바람직하게는 짝수이다. 바람직하게는, 쇄 길이는 C₂₂, 더욱 바람직하게는 C₁₈, 특히 바람직하게는 C₁₆의 값을 초과하지 않아야 하는데, 그렇지 않으면, 유화제의 용해도가 위태로워질 수 있기 때문이다.

R⁵는 바람직하게는 수소 또는 지방산 기이다. 지방산 기 R⁵는 바람직하게는 적어도 C₆, 더욱 바람직하게는 적어도 C₈, 특히 바람직하게는 적어도 C₁₀의 쇄 길이를 갖는다. 최소 쇄 길이를 만족시켜, 글리세리드 기의 친유성이 충분해져야 한다. 지방산 내의 탄소 원자의 개수는 바람직하게는 짝수이다. 바람직하게는, 쇄 길이는 C₂₂, 더욱 바람직하게는 C₁₈, 특히 바람직하게는 C₁₆의 값을 초과하지 않아야 하는데, 그렇지 않으면, 유화제의 용해도가 위태로워질 수 있기 때문이다.

R⁶은 바람직하게는 수소 또는 지방산 기이다. 지방산 기 R⁶은 바람직하게는 적어도 C₆, 더욱 바람직하게는 적어도 C₈, 특히 바람직하게는 적어도 C₁₀의 쇄 길이를 갖는다. 최소 쇄 길이를 만족시켜, 글리세리드 기의 친유성이 충분해져야 한다. 지방산 내의 탄소 원자의 개수는 바람직하게는 짝수이다. 바람직하게는, 쇄 길이는 C₂₂, 더욱 바람직하게는 C₁₈, 특히 바람직하게는 C₁₆의 값을 초과하지 않아야 하는데, 그렇지 않으면, 유화제의 용해도가 위태로워질 수 있기 때문이다.

바람직하게는, 기 R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 2개는 지방산 기이다. 따라서, 그것은 디글리세리드기이다.

지방산 기의 정확한 쇄 길이가 폴리에틸렌 옥시드 쇄 내의 쇄 구성원의 개수(n)에 강력하게 상응하는 것이 고려되어야 한다. 폴리에틸렌 옥시드 쇄가 더 길면, 지방산 쇄도 또한 더 길 수 있다.

본원에 기술된 유화제는 각각의 모노-, 디- 및/또는 트리글리세리드와 각각의 폴리알킬렌 옥시드의 반응에 의해 생성될 수 있다. 이들 시재료(educt)는 구매가능하다. 본 발명에 따른 유화제는 바람직하게는 언급된 물질의 혼합물이다.

바람직한 구현예에서, 유화제는 겔루시르^®50/13, 겔루시르^®43/01, 폴록사머(Poloxamer) 407 및 그들의 혼합물로부터 선택되며, 겔루시르^®50/13이 특히 바람직하다.

제1 유효 성분 대 유화제의 질량비가 적어도 1 대 30, 더욱 바람직하게는 적어도 1 대 20, 특히 바람직하게는 적어도 1 대 10인 경우에 우수한 가용화가 달성된다. 언급된 비는 바람직하게는 최대 1 대 1, 더욱 바람직하게는 최대 1 대 2, 특히 바람직하게는 최대 1 대 3이다. 기본적으로, 보다 많은 양의 유화제가 더 나은 가용화를 가능하게 하는 것은 틀림없다. 또한, 유화제는 바람직하게는 제2 유효 성분의 방출의 변형에 도움이 될 수도 있다. 그러나, 투여형의 복용이 불필요하게 불쾌하지 않도록, 투여형이 특정 최대 부피를 초과하지 않아야 하는 것이 고려되어야 한다. 또한, 너무 많은 양의 유화제도 제1 유효 성분의 용해 및/또는 방출을 방해할 수 있다.

적어도 1:20, 바람직하게는 적어도 1:10, 특히 바람직하게는 적어도 1:5의 제2 유효 성분 대 유화제의 질량비가 유리한데, 그 이유는 유화제가 제2 유효 성분의 변형에 도움이 되어야 하기 때문이다. 제2 유효 성분에 대한 유화제의 비가 너무 높으면, 제2 유효 성분의 방출이 저해되고, 전체 투여형이 너무 크게 되는 위험이 존재한다. 그러나, 제2 유효 성분 대 유화제의 질량비는 1:1.2, 바람직하게는 1:1.5의 값을 초과해야 한다. 제2 유효 성분에 대한 유화제의 비가 너무 낮으면, 유화제는 제2 유효 성분의 방출의 변형에 충분히 도움이 될 수 없다.

투여형은 투여형의 총 질량을 기준으로, 바람직하게는 적어도 15 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 20 중량%, 더더욱 바람직하게는 적어도 22 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 25 중량%의 비의 유화제를 함유한다. 유화제의 비는 투여형의 총 질량을 기준으로, 바람직하게는 50 중량%, 더욱 바람직하게는 40 중량%, 특히 바람직하게는 35 중량%의 비를 초과하지 않아야 한다. 투여형의 가용화 및 부피의 최적의 비의 결정을 위한 시험에서, 이들 양이 유리한 것으로 나타났다.

특히 바람직한 구현예에서, 상기 언급된 물질 대신에, 또는 상기 언급된 물질에 더하여, 적어도 하나의 인지질이 사용된다. 인지질은 바람직하게는 포스파티딜콜린(레시틴), 포스파티딜에탄올아민(케팔린), 포스파티딜세린, 스핑고마이엘린 및 그들의 혼합물로부터 선택된다. 포스파티딜콜린(레시틴)이 특히 바람직하다. 인지질도 또한 상기 언급된 유화제와 같이 상기 기재된 유리한 효과를 야기하는 것이 놀랍게도 관찰되었다.

따라서, 유화제는 인지질일 수 있다. 바람직하게는, 유화제는 상기 언급된 물질 중 적어도 하나에 더하여 인지질을 포함한다. 이러한 경우에, 인지질은 상기 언급된 물질의 유리한 효과를 강화시킨다.

본 발명의 투여형은 적어도 하나의 방출 조절제를 포함한다. 이는 적어도 제2 유효 성분의 방출의 변형을 위해 제공되며, 여기서, 방출 조절제가 제1 유효 성분의 방출에 측정가능한 영향을 갖지 않는 경우가 더욱 바람직하다.

적절한 방출 조절제는 무기 또는 유기 기원의 것일 수 있다. 바람직하게는, 방출 조절제는 천연 폴리머, 합성 폴리머 및 그들의 혼합물로부터 선택된다.

방출 조절제가 물에서 팽윤성인 경우, 물의 흡수에 의해 그의 부피를 증가시킬 수 있으며, 이에 따라, 제2 유효 성분에 대한 확산 장벽을 제공하는 것이 특히 바람직하다. 바람직한 방출 조절제는 1.5 초과, 바람직하게는 3 초과, 더욱 바람직하게는 5 초과의 팽윤능을 특징으로 한다. 방출 조절제가 최대 20, 바람직하게는 최대 15의 팽윤능을 갖는 경우가 유리하다. 이는 팽윤된 방출 조절제의 부피가 바람직하게는 비-팽윤 방출 조절제의 부피의 20배 이하, 바람직하게는 15배 이하인 것을 의미한다. 너무 큰 방출 조절제의 팽윤능은 제2 유효 성분의 방출을 저해할 수 있는데, 그 이유는 방출 조절제가 상대적으로 높은 비로 투여형에 함유되기 때문이다. 팽윤이 각 팽윤의 개시에 적절한 조건 하에서 발생하는 경우, 팽윤능은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 부피 증가의 현미경에 의한 모니터링에 의해 결정될 수 있다.

바람직하게는, 20℃의 온도 및 101.325 kPa의 압력에서, 2 중량%의 비의 수용액 내에서 적어도 500 mPas의 점도를 야기하는 방출 조절제가 사용된다. 점도는 모세관 점도계(DIN 53015)를 사용하여 측정된다. 제2 유효 성분의 요망되는 방출의 연장에 따라, 더 높은 점도를 선택하는 것도 요망될 수 있다. 방출 조절제의 점도가 더 높을수록, 방출의 변형이 더욱 강력해진다. 특히 바람직한 구현예에서, 방출 조절제의 점도는 심지어 적어도 2500 mPas, 특히 바람직하게는 적어도 3500 mPas이다. 그러나, 점도가 너무 높으면, 제2 유효 성분의 방출은 너무 느리다. 이것은 임의로, 위장관을 통한 제2 유효 성분의 통과 동안 제2 유효 성분이 완전히 방출되지 않거나, 오직 장 하부 섹션에서만 방출되어, 치료적 혈장 수준을 달성하는 것을 가능하지 않게 하는 결과를 가질 것이다. 바람직하게는, 점도는 최대 200.000 mPas, 더욱 바람직하게는 최대 120.000 mPas, 더더욱 바람직하게는 최대 90.000 mPas, 가장 바람직하게는 최대 15.000 mPas의 값으로 제한된다.

바람직한 방출 조절제는 적어도 5.000, 더욱 바람직하게는 적어도 12.000, 특히 바람직하게는 적어도 20.000의 평균 분자량(수평균 M_N)을 갖는다. 너무 낮은 평균 분자량을 갖는 방출 조절제는 종종 안정적이며, 내마모성 투여형을 제조하기 위해 요구되는 강도를 특징으로 하지 않는다. 다른 한편으로는, 너무 높은 평균 분자량을 갖는 방출 조절제는 종종 제2 유효 성분의 방출이 저해될 수 있고, 그것이 오직 장 하부 섹션에서만 방출되어, 이에 따라, 더이상 충분히 흡수될 수 없는 위험이 존재하게 하는 보다 못한 용해를 야기한다. 바람직하게는, 방출 조절제는 최대 250.000, 더욱 바람직하게는 최대 200.000, 가장 바람직하게는 최대 150.000의 평균 분자량을 갖는다.

바람직하게는, 방출 조절제는 천연 또는 합성 다당류, 폴리메타크릴레이트 및 그들의 코폴리머, 폴리아크릴레이트 및 그들의 혼합물로부터 선택된다.

방출 조절제가 천연 또는 합성 다당류를 포함하는 것이 특히 바람직하다. 방출 조절제가 천연 또는 합성 다당류로 이루어진 것이 특히 바람직하다. 바람직한 다당류는 10개 초과의 단당류 단위를 포함한다. 더욱 바람직하게는 글루코스, 갈락토스, 자일로스, 프룩토스, 아라비노스, 만노스, 만누론산, 글루론산, 굴로스 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 펜토스 및 헥소스가 적절한 단당류 단위인 것이 관찰되었다.

특히 바람직한 천연 또는 합성 다당류는 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 알긴산염 및 그들의 혼합물로부터 선택된다.

방출 조절제가 셀룰로스 유도체를 포함하는 경우가 특히 바람직하다. 적절한 셀룰로스 유도체는 적어도 1, 더욱 바람직하게는 적어도 1.2, 가장 바람직하게는 적어도 1.3의 평균 치환도를 갖는다. 치환도는 셀룰로스의 글루코스 단위당 평균 치환기의 수이다. 치환도가 너무 낮은 경우, 제2 유효 성분의 방출이 더이상 충분히 변형되지 않도록 방출 조절제의 팽윤능 및 점도가 감소될 수 있다.

바람직한 셀룰로스 유도체는 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 그들의 혼합물로부터 선택된다. 특히 바람직한 셀룰로스 유도체는 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 그들의 혼합물로부터 선택된다. 가장 바람직한 셀룰로스 유도체는 하이드록시프로필메틸셀룰로스이다. 방출 조절제가 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어진 경우가 특히 바람직하다.

1.000 mPas 초과의 점도를 갖는 고 점도의 하이드록시프로필메틸셀룰로스가 방출 조절제로서 특히 적절한 것으로 나타났다. 바람직하게는, 하이드록시프로필메틸셀룰로스의 점도는 120.000 mPas 이하, 더욱 바람직하게는 20.000 mPas 이하이다. 이들 값은 제2 유효 성분의 방출을 최적으로 변형시키기 위해 본 발명에 따라 특히 유리한 것으로 나타났다. 점도의 결정은 상술된 방법 및 측정 조건에 따라 행해진다.

방출 조절제가 영구 전하를 갖는 폴리머를 포함하지 않는 것이 특히 바람직하다. 방출 조절제가 일반적으로 이온성 물질을 포함하지 않고, 특히 소듐 카르복시메틸 셀룰로스를 포함하지 않는 것이 특히 바람직하다. 본 발명에 따르면, 이는 방출 조절제가 오직 15 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 최대 1 중량%의 양의 영구 전하를 갖는 물질을 포함하는 것을 의미한다. 영구 전하를 갖는 물질이 방출 조절제에 포함되지 않는 경우가 특히 바람직하다. 그 이유는, 영구 전하를 갖는 물질이 너무 많은 양으로 방출 조절제에 함유되는 경우, 이것이 영구 전하를 갖는 다른 물질, 예를 들어, 제2 유효 성분과 침전물을 형성하게 하는 위험이 존재하기 때문이다. 침전물의 형성은 투여형의 안정성 및/또는 제2 유효 성분의 방출에 불리할 수 있다. 따라서, 방출 조절제 및 더욱 바람직한 본 발명에 따른 투여형이 어떠한 소듐 카르복시메틸 셀룰로스도 포함하지 않는 경우가 특히 바람직하다.

투여형의 방출 조절제의 비는 바람직하게는 적어도 15 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 20 중량%, 더더욱 바람직하게는 적어도 22 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 25 중량%여야 한다. 너무 낮은 방출 조절제의 양이 사용되는 경우, 요망되는 효과가 달성될 수 없다. 양이 너무 많으면, 제2 유효 성분의 방출이 충분히 빠르지 않고, 투여형의 가공성은 상당히 저해될 수 있다. 따라서, 투여형의 방출 조절제의 비는 55 중량%, 더욱 바람직하게는 45 중량%, 특히 바람직하게는 35 중량%의 값을 초과하지 않아야 한다.

본 발명에 따른 투여형의 필수 특징은 유화제 및 방출 조절제의 중량 기준 비의 합이 투여형의 총 질량을 기준으로 적어도 40 중량%인 것이다. 유화제 및 방출 조절제 둘 모두는 제2 유효 성분의 방출의 변형에 도움이 된다. 따라서, 제2 유효 성분의 방출을 최적으로 변형시키고, 특히 위에서 투여형의 잔류 시간이 보다 긴 경우에 너무 신속한 방출을 통한 혈장 수준의 정점을 효율적으로 방지하기 위하여, 비의 합이 적어도 40 중량%인 것이 중요하다. 특히, 유화제 및 방출 조절제의 상승적 상호작용은 본원에서 투여형의 성분의 최적의 가공성과 함께 제2 유효 성분의 최적의 방출을 가능하게 한다. 상술된 바와 같이, 투여형의 너무 높은 비의 유화제 및 너무 높은 비의 방출 조절제는 제1 및/또는 제2 유효 성분의 가공성 및 방출에 불리하다. 따라서, 투여형의 총 질량의 적어도 40 중량%로 포함되는 유화제 및 방출 조절제의 조합을 사용하는 것이 특히 유리한 것으로 나타났다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 투여형의 유화제 및 방출 조절제의 중량 기준 비의 합은 적어도 45%, 더욱 바람직하게는 적어도 48%, 특히 바람직하게는 적어도 52%이다.

그에 의해, 적어도 1:10, 바람직하게는 적어도 1:5, 더더욱 바람직하게는 적어도 1:2, 특히 바람직하게는 적어도 1:1.2의 유화제 대 방출 조절제의 질량비가 유리한 것으로 나타났다. 질량비는 바람직하게는 최대 10:1, 더욱 바람직하게는 최대 5:1, 더더욱 바람직하게는 최대 2:1, 특히 바람직하게는 최대 1.2:1이다. 본 발명에 따른 투여형의 특히 바람직한 구현예에서, 유화제 대 방출 조절제의 질량비는 1:1이며, 여기서, 이들 구현예에서, 유화제와 방출 조절제는 각각 적어도 20 중량%의 비로 본 발명에 따른 투여형에 포함된다.

본 발명에 따르면, 제2 유효 성분 대 방출 조절제의 질량비는 1:1 미만, 더욱 바람직하게는 최대 1:1.2, 더더욱 바람직하게는 최대 1:1.5, 특히 바람직하게는 최대 1:1.8이다. 제2 유효 성분에 대한 방출 조절제의 비가 너무 낮은 경우, 제2 유효 성분의 방출은 충분히 변형되지 않는다. 이어서, 독성 혈장 수준의 결과와 함께, 위에서 너무 많은 제2 유효 성분이 방출되는 위험이 존재한다. 그러나, 질량비는 1:20, 더욱 바람직하게는 1:15, 더더욱 바람직하게는 1:10, 특히 바람직하게는 1:4의 값 미만으로 내려가지 않아야 한다. 방출 조절제의 양의 비가 너무 높은 경우, 제2 유효 성분의 방출은 너무 크게 지연되고, 그것은 임의로 장 하부 섹션에만 방출될 수 있다. 이어서, 오직 불충분한 혈장 수준만이 달성된다. 또한, 전체 투여형이 너무 커지게 되어, 이에 따라, 삼킴성이 악화된다.

임의로, 투여형은 적어도 하나의 결합제를 포함할 수 있다. 결합제는 본 발명에 따른 투여형의 다른 성분을 서로 결합시키기 위해 제공되며, 이는 결합제의 "결합능"으로도 지칭된다. 이러한 경우에, 결합제는 제2 유효 성분 및 방출 조절제의 서로에 대한 결합에 특히 적절하다.

본 발명에 따라 사용되는 결합제는 그들이 본 발명에 따른 투여형의 다른 성분과 함께 매우 용이하게 가공될 수 있으며, 그들이 소량으로 뛰어난 효과를 야기하는 이점을 갖는다. 또한, 결합제는 본 발명에 따른 투여형의 성분의 가공을 용이하게 하며, 그들은 전체 투여형을 안정화시켜, 바람직하게는 생성 동안 투여형의 역학적 안정성을 증가시키는데 도움이 된다. 예를 들어, 결합제는 본 발명에 따른 투여형의 생성 동안 제1 유효 성분 및 유화제의 혼합물의 융점을 증가시켜, 이러한 혼합물의 추가의 처리가 용이하게 행해질 수 있도록 하는데 적절하다.

적절한 결합제는 무기 또는 유기 기원의 것일 수 있다. 바람직하게는, 결합제는 특히 바람직하게는 글루코스, 갈락토스 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 2개 이상의 동일하거나 상이한 단당류 단위를 포함하는 천연 또는 합성 다당류이다. 이러한 물질은 매우 저렴하게 이용가능하며, 매우 용이하게 가공될 수 있음과 동시에, 부분적으로 소정의 붕해 효과를 보인다. 결합제가 동시에 제1 및/또는 제2 유효 성분의 좋지 않은 맛을 차폐하기에 적절한 경우가 특히 유리하다. 따라서, 바람직한 결합제는 단 맛을 갖는다.

결합제가 락토스, 전분, 전분 유도체 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 경우가 특히 바람직하다. 전분에서, 용이한 가공 및 유리한 특성 때문에, 옥수수 전분이 특히 바람직하다. 결합제가 락토스, 옥수수 전분 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 것이 특히 바람직하며, 여기서, 결합제가 락토스, 옥수수 전분 또는 그들의 혼합물로 이루어진 것이 더욱 바람직하다.

이러한 투여형의 결합제의 비는 바람직하게는 적어도 5 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 10 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 12 중량%여야 한다. 바람직하게는, 투여형의 결합제의 비는 40 중량%, 더욱 바람직하게는 30 중량%, 특히 바람직하게는 20 중량%의 값을 초과하지 않아야 한다. 너무 많은 결합제의 양은 투여형의 크기를 증가시키며, 이에 따라 바람직하지 않다.

그러나, 결합제가 사용되지 않는 본 발명의 구현예가 존재한다. 이어서, 본 발명에 따른 투여형은 여전히 보다 신속하고 보다 저렴한 방식으로, 매우 우수한 안정성과 함께 수득될 수 있다.

본 발명에 따른 투여형은 특히, 본 발명에 따른 투여형의 성분의 압축이 요망되는 경우에, 윤활제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 윤활제는 투여형의 생성을 더욱 용이하게 하기에 적절하며, 이는 본 발명에 따라 "윤활 효과"로 지칭된다. 본 발명에 따른 투여형이 정제로 설계되는 바람직한 구현예에서, 윤활제는 예를 들어, 투여형의 다른 성분을 정제로 압축하는 것을 용이하게 한다.

본 발명에 따르면, 윤활제는 유동 조절제, 윤활제, 이형제(mold release agent) 및 그들의 혼합물로부터 선택된다.

바람직하게는, 윤활제는 스테아르산, 스테아레이트, 칼슘 베헤네이트, 수소화 식물성 지방, 활석, 고 분산 실리카, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 도데실 설페이트, 마그네슘 도데실 설페이트 및 그들의 혼합물로부터 선택된다. 적절한 스테아레이트는 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 또는 그들의 혼합물을 포함한다.

바람직한 윤활제는 친유성이다. 본 발명에 따르면, 윤활제는 바람직하게는 22℃ 및 7의 pH 값에서 수용액에 사실상 가용성이 아니다. 이는 윤활제가 특히 그를 위해 사용되는 기계 및/또는 장치에서의 투여형의 가공 동안 투여형의 추가의 성분의 부착뿐 아니라 입자간 마찰을 최적으로 감소시킬 수 있는 이점으로 이어진다. 따라서, 윤활제는 더욱 바람직하게는 스테아르산, 스테아레이트, 칼슘 베헤네이트, 수소화 식물성 지방, 활석, 고 분산 실리카 및 그들의 혼합물로부터 선택된다.

윤활제가 마그네슘 스테아레이트, 활석, 고 분산 실리카 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 경우가 특히 유리한 것으로 나타났다. 모든 3개의 성분의 혼합물이 윤활제로 사용되는 경우가 특히 바람직하며, 여기서, 이러한 혼합물은 "윤활제 혼합물"로도 지칭된다. 이는 모든 3개의 성분의 특성이 본 발명에 따른 투여형에 유리한 방식으로 사용될 수 있으며, 성분의 효과가 최적의 방식으로 서로를 보완 및/또는 강화시키는 이점으로 이어진다.

그러나, 본원에서, 고 분산 실리카가 윤활제 혼합물에 너무 많은 양으로 함유되지 않는 것으로 고려되어야 한다. 너무 많은 고 분산 실리카의 양은 마그네슘 스테아레이트의 윤활 효과에 불리하게 영향을 미치고 그를 감소시킬 수 있다. 따라서, 윤활제 혼합물의 고 분산 실리카의 함량은 바람직하게는 25 중량%, 더욱 바람직하게는 20 중량%, 특히 바람직하게는 18 중량%의 값으로 제한되어야 한다.

바람직하게는, 윤활제 혼합물 중 활석의 비에 대한 마그네슘 스테아레이트의 비는 낮아야 한다. 바람직하게는, 마그네슘 스테아레이트 대 활석의 질량비는 최대 1:1.3, 더욱 바람직하게는 최대 1:1.5, 더더욱 바람직하게는 최대 1:1.8이어야 한다. 활석의 비에 대한 마그네슘 스테아레이트의 비가 더 높으면, 활석의 존재와 함께, 마그네슘 스테아레이트의 윤활 효과의 손상이 관찰되었다.

바람직한 윤활제 혼합물은 다음을 포함한다:

· 5 중량% 내지 25 중량%의 고 분산 실리카, 더욱 바람직하게는 8 중량% 내지 17 중량%; 및

· 20 중량% 내지 40 중량%의 마그네슘 스테아레이트, 더욱 바람직하게는 22 중량% 내지 35 중량%; 및

· 45 중량% 내지 75 중량%의 활석, 더욱 바람직하게는 50 중량% 내지 65 중량%.

본 발명에 따른 투여형 중 윤활제의 비는 바람직하게는 최대 15 중량%, 더욱 바람직하게는 최대 12 중량%, 더욱 바람직하게는 최대 10 중량%로 제한된다. 너무 많은 윤활제의 함량은 투여형의 생성 동안 분리를 촉진시켜, 본 발명에 따른 투여형의 내용물의 뛰어난 균일성이 더이상 보장되지 않게 할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 투여형의 습윤성 및 이에 따른 그들의 붕해는 불리한 방식으로 영향을 받을 수 있다.

윤활제가 본 발명에 따른 투여형에 함유되는 바람직한 구현예에서, 윤활제의 최소 함량은 본 발명에 따른 투여형을 총 질량을 기준으로, 바람직하게는 적어도 1 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 2 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 4 중량%이다.

임의로, 본 발명에 따른 투여형은 추가의 애쥬번트를 더 함유할 수 있다. 이러한 애쥬번트는 충전제, 추가의 결합제, 계면활성제, 지방 알코올, 트리글리세리드, 항산화제, 붕해제, 착화제, 코팅제, 보존제, 유연제, 안료 및 이러한 물질의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 이에 따라, 당업자는 약제학적으로 허용되는 애쥬번트를 선택할 수 있다. 이러한 경우에, 본 발명에 따른 투여형의 임의의 다른 애쥬번트의 비는 투여형의 총 질량을 기준으로, 바람직하게는 최대 10 중량%, 더욱 바람직하게는 최대 8 중량%, 특히 바람직하게는 최대 5 중량%이다.

본 발명에 따른 투여형의 특히 바람직한 구현예에서, 추가의 애쥬번트가 투여형에 함유되지 않으며, 이에 따라, 본 발명에 따른 투여형은 제1 및 제2 유효 성분, 유화제, 방출 조절제, 임의로, 결합제, 및 임의로, 윤활제로 이루어진다.

요약하면, 투여형은 특히,

a. 제1 유효 성분(바람직하게는 투여형의 총 질량을 기준으로 적어도 1 중량%, 최대 25 중량%의 비);

b. 제2 유효 성분(바람직하게는 투여형의 총 질량을 기준으로 적어도 4 중량%, 최대 30 중량%의 비);

c. 제1 유효 성분의 용해를 향상시키고, 제1 및 제2 유효 성분의 방출을 변형하기 위한 유화제(바람직하게는 투여형의 총 질량을 기준으로 적어도 15 중량%, 최대 50 중량%의 비)로서, 특히, 높은 pH 값에서, 제1 유효 성분의 용해도를 향상시키고, 낮은 pH 값에서 제1 유효 성분의 용해를 저하시키기 위한 유화제;

d. 제2 유효 성분의 방출을 변형시키기 위한 방출 조절제(바람직하게는 투여형의 총 질량을 기준으로 적어도 15 중량%, 최대 55 중량%의 비)로서, 특히, 낮은 pH 값에서 제2 유효 성분의 용해를 저하시키기 위한 방출 조절제;

e. 임의로, 생성 동안 본 발명에 따른 투여형의 다른 성분의 가공을 지지하고, 역학적 안정성을 최적화시키기 위한 결합제(바람직하게는 투여형의 총 질량을 기준으로, 적어도 5 중량%, 최대 40 중량%의 비);

f. 임의로, 본 발명에 따른 투여형의 다른 성분의 가공성, 특히, 다른 성분의 압축을 향상시키기 위한 윤활제(바람직하게는 투여형의 총 질량을 기준으로, 적어도 1 중량%, 최대 15 중량%의 비);

g. 임의로, 다른 애쥬번트;

h. 임의로, 추가의 유효 성분을 함유할 수 있으며,

여기서, 유화제 및 방출 조절제의 중량 기준 비의 합은 투여형을 기준으로 적어도 40 중량%이다.

종래 기술에서, 낮은 용해도를 갖는 유효 성분(본원에서, 제1 유효 성분) 및 더 나은 용해도를 갖는 제2 유효 성분의 각각의 변형된 방출을 가능하게 하는 확실한 투여형이 하나의 투여형으로 제공되지 않는다. 그 이유는 낮은 용해도를 갖는 유효 성분의 방출이 증진되어야 함과 동시에, 더 나은 용해도를 갖는 유효 성분의 방출이 억제되어야 하기 때문이다. 본 발명은 적어도 하나의 유화제 및 적어도 하나의 방출 조절제와 함께 둘 모두의 유효 성분을 포함하는 본 발명에 따른 투여형을 제공함으로써 이러한 문제에 대한 해결책을 제공한다.

본원에 기술된 투여형에 관하여, 제2 유효 성분의 방출을 지연시키는 것은 난제였다. 그의 한가지 이유는 제1 유효 성분의 가용화를 위하여, 상대적으로 많은 양의 유화제가 필요하기 때문이다. 이는 투여형의 부피가 제1 유효 성분의 용해도의 향상에 관하여 필요한 조치에 의해 이미 거의 최대한도로 소진된다는 사실로 이어진다. 따라서, 제2 유효 성분의 방출의 지연에 관한 조치는 가능한 한 작은 부피로 가능하여야 한다. 이는 제2 유효 성분의 방출을 변형시키기 위하여 방출 조절제를 함유하고, 동시에 제2 유효 성분의 방출의 변형에 도움이 되도록 유화제를 선택함으로써 가능해진다. 그를 위하여, 함께, 투여형의 적어도 40 중량%로 포함되는 유화제 및 방출 조절제의 비가 필요하다.

전체 투여형 위의 코팅은 바람직하지 않은데, 그 이유는 이러한 코팅이 유효 성분 둘 모두의 방출에 불리하게 영향을 미치고, 특히, 그를 불리하게 지연시킬 수 있기 때문이다. 따라서, 본 발명에 따르면, 투여형이 어떠한 코팅도 포함하지 않으며, 시간 의존적 방식으로 및/또는 pH 값에 따라 지연 용해되는 코팅을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명에 따른 투여형은 특히, 셀룰로스 유도체, 메타크릴산 폴리머, 폴리비닐 유도체, 셸락 및 그들의 혼합물을 포함하는 코팅을 포함하지 않는다.

본 발명에 따른 투여형의 특히 바람직한 구현예는 제1 유효 성분으로서, 신나리진 및 제2 유효 성분으로서, 디멘하이드리네이트를 포함한다. 투여형은 임의의 기원의 어지럼증의 치료법에 사용하기에 적절하다. 따라서, 또한, 임의의 기원의 어지럼증의 치료를 위한 이러한 투여형의 사용은 본 발명에 따른다. 또한, 투여형에 함유된 유효 성분 중 하나 또는 둘 모두로의 치료를 필요로 하는 환자, 특히, 기원에 관련 없이, 어지럼증을 앓고 있는 환자로의 본 발명에 따른 투여형의 투여 방법은 본 발명에 따른다.

본 발명의 투여형은 특히 그들의 저장 안정성 이점을 특징으로 하며, 이는 ICH에 따른 저장 안정성의 기준이 적어도 충족되며, 바람직하게는 그를 초과하고, 다시 말하면, 본 발명에 따른 투여형이 충분한 값보다 더 나은 값을 보이는 것을 의미한다. 저장 안정성은 ICH 지침 Q3B(R2)(Impurities in New Drug Products)를 따르는 특정 저장 조건 및 특정 저장 시간에서의 저장 동안, 유효 성분의 원래 양을 기준으로, 90% 초과의 충분히 높은 함량의 약물이 이용가능하고, 환자에 유해할 수 있는 분해 산물이 특정 최대치를 초과하지 않는 것을 의미한다. 최대치는 ICH 지침 Q3B(R2)를 따른다. 6개월에 걸친 ICH 지침 Q3B(R2)에 따른 40℃ 및 75% 상대 습도에서의 단기간 응력 시험에서, 본 발명에 따른 투여형은 매우 우수한 저장 안정성을 보였다. 본 발명에 따른 투여형은 저장 후에, 저장되지 않은 투여형 중 유효 성분의 양을 기준으로 여전히 90% 초과의 유효 성분을 함유하며, 불순물의 양은 ICH 지침 Q3B(R2)에 따라 허용가능한 한계 내에 있었다. 본 발명에 따른 투여형은 바람직하게는 ICH의 국제 지침에 따른 표준 조건 하에서 6개월 초과, 바람직하게는 적어도 12개월의 저장 기간에 걸쳐 저장 안정성이다.

본 발명에 따른 투여형은 뛰어난 질량의 균일성 및 내용물의 균일성을 특징으로 하며, 이는 투여형의 조성 및 생성 방법에 의해 보장된다. 시험은 유럽 약전(Ph. Eur. 7)의 각 방법에 따라 행해진다. 투여형은 바람직하게는 질량의 균일성을 보여서, 이러한 20개의 투여형의 질량이, 바람직하게는, 20개의 투여형의 질량으로부터 야기되는 투여형의 평균 질량과, 5% 미만, 더욱 바람직하게는 4% 미만의 정도만 상이하게 한다. 본 발명에 따른 투여형은 바람직하게는 내용물의 균일성을 보여서, 이러한 10개의 투여형의 유효 성분의 각각의 함량이, 10개의 투여형의 유효 성분의 평균 함량을 기준으로, 85% 내지 115%, 바람직하게는 87% 내지 113%, 이상적으로는 90% 내지 110%이게 한다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 투여형은 정제로 설계되며, 여기서, 이러한 정제는 더욱 바람직하게는 뛰어난 역학적 안정성을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 투여형의 역학적 안정성에 대한 척도로서, 파괴 강도 및 마손도가 사용될 수 있다.

바람직하게는, 정제는 적어도 40 N, 더욱 바람직하게는 적어도 50 N의 파괴 강도를 갖는다. 그러나, 바람직하게는 파괴 강도는 200 N, 바람직하게는 150 N, 더욱 바람직하게는 130 N, 특히 바람직하게는 100 N의 값을 초과하지 않아야 한다. 파괴 강도가 너무 높은 경우, 정제의 붕해는 측정가능하게 악화된다. 정제의 파괴 강도는 2개의 조(jaw)로 이루어진 장치를 사용하는 유럽 약전(Ph. Eur. 7)의 각 표준 방법에 따라 결정되며, 여기서, 시험은 10개의 정제로 행해진다.

바람직하게는, 적어도 10개의 투여형으로 행해진 유럽 약전(Ph. Eur. 7)에 따른 마손도 시험에서의 본 발명에 따른 투여형의 질량의 소실은 1% 미만, 바람직하게는 심지어 0.8% 미만, 더욱 바람직하게는 0.6% 미만이다. 따라서, 마손도에 관한 유럽 약전의 요건을 바람직하게는 초과한다.

또한, 본 발명에 따른 투여형은 그들이 유연한 방식으로 사용될 수 있는 이점을 갖는다. 그래서, 본 발명에 따라 "추가의 층"으로 지칭되는 유효 성분을 함유하는 적어도 하나의 추가의 층이 있는 정제로서 존재하는 본 발명에 따른 투여형을 제공할 수 있다.

따라서, 본 발명의 구현예에서, 본 발명에 따른 투여형은 적어도 하나의 추가의 층, 바람직하게는 정확히 하나의 추가의 층과 함께 제공될 수 있는 정제이다. 추가의 층은 적어도 하나의 유효 성분을 변형된 형태로 또는 즉시 방출시킬 수 있다. 이러한 경우에, "즉시 방출"은 바람직하게는 60분 후에, 적어도 65%의 유효 성분, 바람직하게는 적어도 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%의 유효 성분이 시험 매질, 바람직하게는 위액으로 방출되는 것을 의미한다. 측정은 통상의 방출 측정 방법에 따라, 특히, 바람직하게는 Bio-Dis 장치(200 ㎖ 시험 매질, 25 dpm, 37℃)를 사용하는 유럽 약전 또는 미국 약전(USP)의 방법에 따라 행해질 수 있다. 정확한 조건은 각 유효 성분 및 투여형에 따라 달라지고, 널리 확립된 약전에서 찾을 수 있다.

투여형이 추가의 층과 함께 제공되는 구현예에서, 추가의 층이 투여형의 일부만을 덮어서, 투여형으로부터 제1 및 제2 유효 성분의 방출이 저해되지 않게 하는 것이 바람직하다. 또한, 추가의 층이 투여형을 완전히 둘러싸고, 이에 따라, 투여형의 전체 표면이 추가의 층으로 완전히 덮이는 경우, 삼킴성이 악화될 위험이 존재한다. 추가의 층이 최대 70%, 더욱 바람직하게는 최대 65%, 특히 바람직하게는 최대 50%의 정도로 투여형의 전체 표면을 덮는 경우가 바람직하다.

또한, 추가의 층은 너무 많은 질량을 갖지 않아서, 투여형 및 추가의 층이 함께 여전히 잘 삼켜질 수 있게 한다. 따라서, 추가의 층의 질량은 최대 400 ㎎, 바람직하게는 최대 350 ㎎, 특히 바람직하게는 최대 300 ㎎이다. 그러나, 추가의 층이 투여형에 결합될 수 있도록 특정 최소 질량이 요구된다. 따라서, 추가의 층의 질량은 바람직하게는 적어도 100 ㎎, 더욱 바람직하게는 적어도 150 ㎎이다.

추가의 층 대 투여형의 질량비가 최대 1:1.5, 바람직하게는 최대 1:1.8, 더욱 바람직하게는 최대 1:2인 경우가 유리하다. 이들 비가 충족되면, 우수한 삼킴성이 제공된다.

추가의 층은 제1 및/또는 제2 유효 성분을 포함할 수 있다. 추가의 층이 제1 및 제2 유효 성분을 함유하고, 둘 모두의 유효 성분을 즉시 방출시키는 경우가 유리하다. 이는 투여형으로부터의 제1 및 제2 유효 성분의 변형된 방출을 보완한다.

예를 들어, 특정 유효 성분을 사용한 장기간 치료법의 경우에, 특히, 긴 투여 간격에서 간격의 마지막에 농도가 최소 유효 농도 미만으로 떨어지는 경우, 단기간 내에 치료적 혈장 수준을 달성하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 단기간 치료법의 경우에, 단기간 내에 치료적 혈장 수준을 달성하는 것이 요망될 수 있다. 다운스트림 방출에 의해 제1 및 제2 유효 성분을 변형된 방식으로 방출시키는 본 발명에 따른 투여형으로, 효과가 이후에 연장된다.

제1 및 제2 유효 성분이 추가의 층에 함유되는 경우, 투여형 내의 제1 유효 성분 대 추가의 층 내의 제1 유효 성분의 질량비 및/또는 투여형 내의 제2 유효 성분 대 추가의 층 내의 제2 유효 성분의 질량비는 1:1 내지 2.5:1인 경우가 유리한 것으로 나타났다. 이러한 유효 성분의 분포는 특히 추가의 층으로부터의 즉시 방출의 경우에, 임의의 독성 혈장 수준 및 원치 않는 혈장 수준의 변동 없이, 혈장 수준의 최적의 프로파일을 달성하는데 도움이 된다.

추가의 층 내의 유효 성분의 비가 너무 높으면, 특히 추가의 층으로부터의 즉시 방출의 경우에, 제1 및/또는 제2 유효 성분의 너무 높은 혈장 수준 및/또는 혈장 수준 결과의 너무 급격한 증가가 가능할 수 있다. 바람직하게는, 추가의 층 내의 제1 및/또는 제2 유효 성분의 양은 투여형 내의 제1 및/또는 제2 유효 성분의 각각의 양과 같거나 그보다 더 낮다.

다른 한편으로, 충분히 높은 투여형 내의 제1 및/또는 제2 유효 성분의 비에 대한 추가의 층 내의 제1 및/또는 제2 유효 성분의 함량을 선택하는 것이 타당하다. 투여형 내의 제1 유효 성분 대 추가의 층 내의 제1 유효 성분의 질량비 및/또는 투여형 내의 제2 유효 성분 대 추가의 층 내의 제2 유효 성분의 질량비가 2.5:1의 값, 바람직하게는 2.2:1의 값, 더욱 바람직하게는 2.1:1의 값을 초과하지 않는 경우가 본 발명에 따라 유리한 것으로 나타났다. 추가의 층 내의 유효 성분의 함량이 너무 낮으면, 특히, 추가의 층으로부터의 제1 및 제2 유효 성분의 즉시 방출의 경우에, 제1 및 제2 유효 성분의 충분한 혈장 수준이 달성될 수 없는 위험이 존재한다. 또한, 추가의 층 내의 제1 및 제2 유효 성분의 충분히 높은 함량과 함께, 위 내의 투여형의 잔류 시간으로 인한 생리학적 지연이 유리하게 사용될 수 있다. 다시 말하면, 위에서의 잔류 시간 때문에, 추가로 존재하는 추가의 층이 특정 생리학적 지연을 겪는다. 추가의 층 내의 제1 및 제2 유효 성분의 함량이 충분히 높으면, 예를 들어, 전체로서, 본 발명에 따른 투여형 내의 유효 성분의 함량을 감소시킬 수 있다. 결과적으로, 투여형의 크기는 추가로 감소될 수 있으며, 이는 그의 삼킴성 및 환자의 순응도에 대하여 긍정적인 효과를 야기할 수 있다.

본 발명에 따른 일 구현예에서, 투여형 내의 제1 유효 성분 대 추가의 층 내의 제1 유효 성분의 질량비 및/또는 투여형 내의 제2 유효 성분 대 추가의 층 내의 제2 유효 성분의 질량비는 2:1이다.

또한, 추가의 층은 예를 들어, 충전제, 압축 조제, 결합제, 계면활성제, 지방 알코올, 트리글리세리드, 항산화제, 붕해제, 착화제, 코팅제, 보존제, 유연제, 지연제, 안료 및 이러한 물질의 혼합물로부터 선택되는 애쥬번트를 함유할 수 있다. 이에 따라 당업자는 약제학적으로 허용되는 애쥬번트 및 적절한 양의 비를 선택할 수 있다.

추가의 층이 제1 및 제2 유효 성분을 즉시 방출시켜야 하는 경우, 충전제, 붕해제 및 압축 조제로부터 선택된 애쥬번트의 비가 적절한 것이 나타났다. 추가의 층 내의 애쥬번트의 비는 최대 95 중량%, 더욱 바람직하게는 최대 90 중량%, 더더욱 바람직하게는 최대 85 중량%일 수 있다. 너무 높은 애쥬번트의 비는 추가의 층의 전체 크기가 너무 커지게 한다.

추가의 층에 적절한 충전제는 동시에 우수한 압축성을 보이는 것이다. 그래서, 투여형 상의 추가의 층의 압축 동안 투여형은 손상되지 않아야 한다. 미정질 셀룰로스, 인산수소칼슘 2수화물 및 그들의 혼합물로부터 선택된 충전제가 유리한 것으로 보이며, 여기서, 추가의 층의 총 질량을 기준으로 40 중량% 내지 65 중량%의 비의 충전제가 바람직하다.

추가의 층이 제1 및 제2 유효 성분을 즉시 방출해야 하는 경우, 붕해제가 추가의 층에 함유되는 경우가 유리하다. 10 중량% 내지 30 중량%의 비가 유리하다. 적절한 붕해제는 전분, 전분 유도체 또는 그들의 혼합물이다. 사전젤라틴화 전분, 예를 들어, Starch 1500이 유리하다.

압축 조제는 추가의 층의 생성 및 가공을 용이하게 하며, 특히 윤활제, 예를 들어, 고 분산 실리카, 마그네슘 스테아레이트 또는 그들의 혼합물을 포함할 수 있다. 추가의 층의 압축 조제의 유리한 비는 0.25 중량% 내지 5 중량%이다.

따라서, 추가의 층은 다음을 함유할 수 있다:

a. 하나 이상의 유효 성분, 특히, 제1 및 제2 유효 성분;

b. 예를 들어, 충전제, 붕해제, 압축 조제 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 애쥬번트.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 투여형의 생성 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 투여형의 큰 이점은 그들이 저렴하고 신속하게 생성될 수 있어, 생성 방법이 낮은 비용과 함께 소수의 가공 단계만을 필요로 한다는 점이다.

본 발명에 따른 생성 방법은 하기의 단계를 포함한다:

a. 투여형의 성분의 혼합 단계;

b. 성분의 과립화 단계; 및

c. 과립으로부터 모놀리식 투여형의 제조 단계.

먼저, 본 발명에 따른 투여형의 성분, 바람직하게는 적어도 제1 유효 성분, 제2 유효 성분, 유화제, 방출 조절제 및 임의로, 결합제를 혼합한다.

성분의 혼합은 바람직하게는 소위 "혼합물 I" 및 "혼합물 II"의 생성을 포함한다.

혼합물 I은 적어도 제1 유효 성분 및 유화제 및 임의로 다른 성분을 포함한다. 임의로, 용매가 함유될 수도 있다. 유효 성분 및 유화제의 정확한 성질에 따라, 상이한 용매가 가능할 수 있다. 바람직하게는 약제 기술에 통상적인 용매, 특히 알코올, 에스테르 및/또는 케톤, 특히 아세톤이 사용된다. 혼합물 I이 제1 유효 성분 및 유화제로 이루어지는 것이 특히 바람직하다.

혼합물 I은 적어도 제1 유효 성분 및 유화제를 혼합함으로써 생성될 수 있으며, 여기서, 당업자에게 공지되어 있는 혼합기, 예를 들어, 강제 혼합기가 사용될 수 있다. 유화제가 용융되고, 제1 유효 성분 및 임의로 추가의 성분이 용융물에 용해되도록, 혼합이 행해지는 것이 바람직하다. 대안적인 구현예에서, 제1 유효 성분 및 유화제 및 임의로, 추가의 성분이 특히 강제 혼합기에서 혼합된 후에 그들이 용융된다.

혼합물 II는 제2 유효 성분, 방출 조절제 및 임의로 추가의 성분, 특히 결합제를 포함한다. 혼합물 II가 제2 유효 성분, 임의의 결합제 및 방출 조절제로 이루어지는 것이 특히 바람직하다. 혼합물 II는 적어도 제2 유효 성분, 방출 조절제 및 임의로 결합제의 혼합에 의해 생성된다. 이는 당업자에게 공지되어 있는 혼합기, 예를 들어, 강제 혼합기로 행해질 수 있다.

이어서, 본 발명에 따른 투여형의 성분은 과립을 수득하기 위해 과립화된다. 이는 혼합물 I 및 혼합물 II가 특히 혼합 과립화, 용융 과립화 및 분무 과립화, 예를 들어, 유동층 과립화로부터 선택되는 당업자에게 공지되어 있는 과립화 방법에 의해 과립화되도록 행해질 수 있다.

본 발명에 따라 바람직한 구현예에서, 과립은 분무 방법으로, 바람직하게는 혼합물 I을 임의로 용매를 사용하여 혼합물 II에 분무함으로써 생성된다. 분무 단계가 유동층 장치에서 행해지는 것이 바람직하다. 분무 단계가 임의의 용매의 사용 없이 행해지는 것이 더욱 바람직하다. 유동층 장치에 혼합물 II를 제공한 다음, 혼합물 I을 제공된 혼합물 II에 분무하는 것이 특히 유리한 것으로 나타났다. 이러한 방법은 신속하고 비용 효율적인 과립화 단계를 가능하게 한다. 수득된 과립은 추가의 가공에 최적으로 적절한 크기 및 매우 우수한 유동 특성을 가져, 과립으로부터 모놀리식 투여형의 생성이 신속하고 비용 효율적인 방식으로 행해질 수 있게 한다.

대안적으로, 과립화는 혼합물 I이 혼합물 II"에 과립화"되도록 행해질 수 있다. 본 발명에 따르면, "~에의 과립화" 단계는 널리 확립된 혼합기 또는 니더-믹서(kneader-mixer)에서 과립의 혼합 과립화에 의해 행해진다. 또한, 이러한 과립화 단계에서, 본 발명에 따른 투여형의 생성에 적절한 과립이 수득될 수 있다. "에의 과립화" 단계는 특히 우수한 응집력 및 우수한 가소성을 갖는 과립이 요망되는 경우에 본 발명에 따라 특히 유리하다.

대안적인 구현예에서, 혼합물 I 및 혼합물 II의 과립화는 혼합물 I 및 혼합물 II의 혼합에 의해 행해지며, 여기서, 용융 과립이 생성된다.

이어서, 과립으로부터, 모놀리식 투여형이 생성된다. 그를 위하여, 과립은 바람직하게는 균일한 과립 입자(grain)를 보장하기 위하여 1 ㎜의 스크린-사이즈 개구를 사용하여 바람직하게는 체질된다. 이는 또한 한편으로는 균일한 방출과, 다른 한편으로는 과립의 우수한 가공성에 유리하다.

바람직하게는 체질된 과립을 임의의 윤활제 및 임의의 다른 애쥬번트를 사용하여 본 발명의 투여형으로 가공한다. 정제의 경우에, 과립은 임의의 윤활제 및 임의의 다른 애쥬번트와 함께, 타정기에서 압축된다. 본원에서, 바람직하게는 최대 35 kN, 더욱 바람직하게는 최대 30 kN, 특히 바람직하게는 최대 28 kN, 특히 바람직하게는 최대 18 kN의 압축력이 인가된다. 너무 높은 압축력이 사용되는 경우, 종종 너무 높은 강도를 갖는 투여형이 수득되며, 이는 투여형으로부터 관련 유효 성분의 방출을 악화시킨다. 그러나, 압축력은 바람직하게는 7.5 kN, 더욱 바람직하게는 8 kN을 초과하여야 한다. 너무 낮은 압축력이 사용되는 경우, 이는 불충분한 투여형의 강도를 야기한다.

결과적으로, 투여형은 임의로, 바람직하게는 추가의 층의 성분을 포함하는 추가의 층 혼합물을 투여형에 압축시킴으로써 추가의 층과 함께 제공될 수 있다. 또한, 추가의 층 혼합물은 과립으로서 존재할 수도 있으며, 이는 추가의 층의 성분을 당업자에게 공지되어 있는 과립화 방법으로 과립화시킴으로써 생성될 수 있다.

필요에 따라, 제1 및/또는 제2 유효 성분은 본 발명에 따른 투여형의 생성 전에 특히, 나노 밀(nano mill)에서 분쇄될 수 있다. 이에 따라 수득되는 제1 유효 성분의 분말은 바람직하게는 유화제로 혼입된다. 혼입을 위하여, 제1 유효 성분이 용해되지 않는 용매, 특히 물이 사용된다. 혼입은 유효 성분 입자의 재응집을 막는다.

도 1은 공복 상태에서의, 실시예 1에 따른 본 발명에 따른 투여형으로부터 제1 유효 성분(신나리진) 및 제2 유효 성분(디멘하이드리네이트)의 방출을 보여준다. 측정은 Bio-Dis 장치(25 dpm(dips per minute), 37℃)를 사용하여 200 ㎖ 시험 매질에서 행하였다. 유효 성분의 양의 측정을 HPLC로 행하였다. 가능한 한 생리학적인 방식으로 공복 상태를 모방하기 위하여 시간적 방출 프로파일을 선택하였다. 본원에서, 시험 매질로서 처음 60분에 0.1 N HCl에 이어서, 120분 동안 드레스만 등에 따른 FaSSIF 완충제에 이어서, 60분 동안 50 % FaSSIF에 이어서, 추가 60분 동안 완충제 pH 7.0을 선택하였다. 세로축은 유효 성분의 방출량을 백분율로 보여주며, 가로축은 지연된 분을 보여준다.
60분 내에, 투여형 내의 유효 성분의 양을 기준으로, 20% 미만의 신나리진 및 디펜하이드라민 및/또는 8-클로로테오필린이 투여형으로부터 방출된다. 120분 후에, 30% 미만이 투여형으로부터 방출된다. 또한, 5시간 후에, 방출은 여전히 계속된다. 따라서, 투여형은 최적으로 지연되고 연장된 방식으로 제1 및 제2 유효 성분을 방출한다.
도 2는 포화 상태에서, 실시예 1에 따른 본 발명에 따른 투여형으로부터 제1 유효 성분(신나리진) 및 제2 유효 성분(디멘하이드리네이트)의 방출을 보여준다. 측정은 Bio-Dis 장치(25 dpm(dips per minute), 37℃)를 사용하여 200 ㎖ 시험 매질에서 행하였다. 유효 성분의 양의 측정을 HPLC로 행하였다. 가능한 한 생리학적인 방식으로 포화 상태를 모방하기 위하여 시간적 방출 프로파일을 선택하였다. 본원에서, 시험 매질로서 처음 60분에 드레스만 등에 따른 FeSSGF에 이어서, 120분 동안 완충액 pH 3.0 R에 이어서, 60분 동안 0.01 N HCl에 이어서, 추가 60분 동안 드레스만 등에 따른 FaSSIF를 선택하였다. 세로축은 유효 성분의 방출량을 백분율로 보여주며, 가로축은 지연된 분을 보여준다.
60분 내에, 20% 미만의 신나리진 및 디펜하이드라민 및/또는 8-클로로테오필린이 투여형으로부터 방출된다. 120분 후에, 30% 미만이 투여형으로부터 방출된다. 또한, 5시간 후에, 방출은 여전히 계속된다. 따라서, 투여형은 심지어 포화 상태에서도 최적으로 지연되고 연장된 방식으로 제1 및 제2 유효 성분을 방출한다.
실시예
실시예 1
하기의 조성을 갖는 투여형을 제조하였다:

유효 성분 신나리진(제1 유효 성분) 및 추가의 유효 성분 디멘하이드리네이트(제2 유효 성분)가 있는 본 발명에 따른 투여형을 제조하였다. 신나리진은 1의 pH 값에서, 약 1.55 ㎎/㎖의 수 용해도를 특징으로 하는 약 염기이다. 7 초과의 pH 값에서 용해도는 0.01 ㎎/㎖ 미만이다. 7의 pH 값에서, 예를 들어, 용해도는 약 0.00025 ㎎/㎖ 미만이다. 따라서, 본 발명에 따라, 신나리진은 낮은 용해도를 갖는 유효 성분이며, 이는 또한 위의 산성 pH 범위에서 양성자화되고, 장의 pH 범위에서 사실상 불용성이다. 또한, 신나리진은 2개의 아미노기를 포함한다. 따라서, 신나리진은 본 발명에 따른 제1 유효 성분이다. 또한, 신나리진은 오직 제한된 저장 안정성만을 보이며, 그의 저장은 광으로부터의 보호를 필요로 하며, 이는 신나리진의 제형화에 대한 추가의 난제이다.
7의 pH 값에서, 디멘하이드리네이트는 신나리진보다 더 높은 용해도를 특징으로 한다. 7의 pH 값에서, 용해도는 신나리진의 용해도보다 적어도 10배 더 높다. 따라서, 디멘하이드리네이트는 본 발명에 따른 제2 유효 성분이다. 디멘하이드리네이트는 또한 영구 전하를 갖는다. 또한, 디멘하이드리네이트는 쓴 맛 및 마비시키는 맛을 가지며, 이는 디멘하이드리네이트의 제형화에 대한 추가의 난제이다.
투여형의 생성을 위하여, 언급된 성분을 본 발명에 따른 생성 방법에 따라 가공하였다. 먼저, 성분을 혼합하고, 여기서, 혼합물 I 및 혼합물 II를 제조하였다. 유화제(겔루시르^® 50/13)를 용융시키고, 제1 유효 성분으로서 신나리진을 용융물에 용해시킴으로써 혼합물 I을 제조하였다. 제2 유효 성분으로서 디멘하이드리네이트를 방출 조절제(메토셀^® E4M) 및 결합제(락토스, 무수)와 혼합시킴으로써 혼합물 II를 수득하였다. 이후에, 혼합물 I을 혼합물 II 상에 과립화시킴으로써 성분을 과립화시켰다. 이후에, 수득된 과립을 정제로 압축시켰다.
도 1 및 도 2는 투여형으로부터의 제1 및 제2 유효 성분의 방출을 보여주며, 여기서, 가능한 한 정확한 방식으로 생리학적 상태 및 과정을 모방하기 위하여 시간적 방출 프로파일을 선택하였다. 본원에서, 공복 상태(도 1) 및 포화 상태(도 2)를 모방하였다. 공복 및 포화 상태 둘 모두의 경우에 방출이 천천히 증가하여, 연장된 효과가 달성될 수 있는 것이 관찰될 수 있다. 용량 덤핑의 위험은 포화 상태에서는 존재하지 않는다. 심지어 포화 상태에서 4시간의 위 내의 투여형의 잔류 시간의 경우에, 36% 미만의 신나리진, 45% 미만의 디펜하이드라민 및 45% 미만의 8-클로로테오필린이 본 발명에 따른 투여형으로부터 방출된다. 따라서, 공복 및 또한 포화 상태에서 투여형의 복용의 둘 모두의 경우에 이러한 혈장 수준의 증가는 매일의 복용을 1일당 2개의 투여형, 바람직하게는 1개의 투여형으로 감소시킬 수 있는 것으로 예상될 수 있으며, 이는 환자의 순응도의 향상에 도움이 된다.
실시예 2
하기의 조성을 갖는 투여형을 제조하였다:

투여형의 생성을 위하여, 언급된 성분을 본 발명에 따른 생성 방법에 따라 가공하였다. 먼저, 성분을 혼합하고, 여기서, 혼합물 I 및 혼합물 II를 제조하였다. 유화제(겔루시르^® 50/13)를 용융시키고, 제1 유효 성분으로서 신나리진을 용융물에 용해시킴으로써 혼합물 I을 제조하였다. 제2 유효 성분으로서 디멘하이드리네이트를 방출 조절제(메토셀^® E4M) 및 결합제(락토스, 무수)와 혼합시킴으로써 혼합물 II를 수득하였다.
이후에, 혼합물 I을 유동층 장치에서 제공된 혼합물 II 상에 분무시킴으로써 성분을 과립화시켰다. 수득된 과립은 추가의 가공을 위한 최적의 특성, 특히 유동 특성 및 과립 입자의 크기를 보였으며, 이후에, 용이하고 신속하게 정제로 압축시킬 수 있었다.
실시예 3
하기의 조성을 갖는 투여형을 제조하였다:

본원에서, 언급된 성분을 본 발명에 따른 생성 방법에 따라 가공하였다. 먼저, 성분을 혼합하고, 여기서, 혼합물 I 및 혼합물 II를 제조하였다.
유화제(겔루시르^® 50/13)를 용융시키고, 제1 유효 성분으로서 신나리진을 용융물에 용해시킴으로써 혼합물 I을 제조하였다. 제2 유효 성분으로서 디멘하이드리네이트를 방출 조절제(메토셀^® E4M) 및 결합제(옥수수 전분)와 혼합시킴으로써 혼합물 II를 수득하였다. 이후에, 혼합물 I을 혼합물 II 상에 과립화시킴으로써 성분을 과립화시켰다. 이후에, 수득된 과립은 윤활제 혼합물과 함께 정제로 압축하였다.
실시예 4
하기의 성분을 갖는 투여형을 제조하였다:

본원에서, 언급된 성분을 본 발명에 따른 생성 방법에 따라 가공하였다. 먼저, 성분을 혼합하고, 여기서, 혼합물 I 및 혼합물 II를 제조하였다.
유화제(겔루시르^® 50/13)를 용융시키고, 제1 유효 성분으로서 신나리진을 용융물에 용해시킴으로써 혼합물 I을 제조하였다. 제2 유효 성분으로서 디멘하이드리네이트를 방출 조절제(메토셀^® E4M) 및 결합제(파마토스^®)와 혼합시킴으로써 혼합물 II를 수득하였다. 이후에, 혼합물 I을 혼합물 II 상에 과립화시킴으로써 성분을 과립화시켰다. 이후에, 수득된 과립은 윤활제 혼합물과 함께 정제로 압축하였다.
압축 동안 본 발명에 따른 투여형을 제조하기 위하여, 하기의 조성을 갖는 추가의 층이 있는 투여형을 제조하였다:

추가의 층의 생성을 위하여, 성분을 함께 혼합하고 투여형으로 압축하였다.

Claims (10)

1. · 적어도, 하나의 제1 유효 성분 및 하나의 제2 유효 성분으로서, 상기 제1 유효 성분이 7의 pH 값 및 22℃에서 0.01 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 가지며, 상기 제2 유효 성분이 7의 pH 값 및 22℃에서, 7의 pH 값 및 22℃에서의 제1 유효 성분의 용해도를 적어도 10배 초과하는 용해도를 갖는 적어도, 하나의 제1 유효 성분 및 하나의 제2 유효 성분, 및
   · 적어도 하나의 유화제로서, 상기 유화제가 하기 화학식의 구조 모티프를 갖는 유화제:
   

   

   
   (상기 식에서, R¹ 및 R²는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 글리세리드 또는 폴리알킬렌 옥시드이며, n은 적어도 4의 정수임), 및
   · 적어도 하나의 방출 조절제를 함유하는 모놀리식 투여형(monolithic dosage form)로서,
   상기 투여형의 상기 방출 조절제 및 상기 유화제의 비의 합이 적어도 40 중량%이며, 상기 제2 유효 성분 대 상기 방출 조절제의 질량비가 1:1 미만인 모놀리식 투여형.
2. 제1항에 있어서, 상기 투여형의 상기 방출 조절제 및 상기 유화제의 비의 합이 적어도 48 중량%인 투여형.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 유효 성분이 상기 유화제의 질량에 비하여 최대 1:2의 질량으로 존재하는 투여형.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방출 조절제가 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 투여형.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 유효 성분이 적어도 하나의 아미노기를 포함하며, 1의 pH 값 및 22℃에서 적어도 0.5 ㎎/㎖의 용해도를 갖는 투여형.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 유효 성분이 2시간 초과의 제거 반감기를 갖는 투여형.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여형이 장에 유입되기 전에 상기 투여형이 적어도 2시간 동안 위에 잔류하는, 위에서의 긴 잔류 시간을 갖는 형태로 설계되는 투여형.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여형이 정제로 설계되며, 상기 정제가 적어도 40 N 및 최대 130 N의 경도를 갖는 투여형.
9. 하기의 단계를 갖는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 투여형의 생성 방법:
   a. 상기 투여형의 성분의 혼합 단계;
   b. 상기 성분의 과립화 단계; 및
   c. 상기 과립으로부터 모놀리식 투여형의 제조 단계.
10. 치료 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 투여형.

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