EA032456B1

EA032456B1 - Монолитная лекарственная форма для модифицированного высвобождения комбинации активных ингредиентов

Info

Publication number: EA032456B1
Application number: EA201500694A
Authority: EA
Inventors: Франка Герно; Карл-Хайнц Прцикленк
Original assignee: Хенниг Арцнаймиттель Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date: 2012-12-27
Filing date: 2013-12-23
Publication date: 2019-05-31
Also published as: MX2015008462A; US20150343067A1; PT2938328T; BR112015015483A8; IL239670A0; EP2938328A1; MX370067B; CA2895609A1; EP2938328B1; KR102220130B1; CA2895609C; ZA201505084B; AU2013369379B2; RS64741B1; PH12015501487B1; WO2014102253A1; LT2938328T; PH12015501487A1; SI2938328T1; UA118099C2

Abstract

Изобретение относится к монолитной пероральной лекарственной форме, которая обеспечивает модифицированное высвобождение, предпочтительно продленное и отсроченное высвобождение, циннаризина и/или его соли и дименгидраната, обладающих свойствами растворимости, которые сильно отличаются друг от друга. Лекарственная форма содержит по меньшей мере один эмульгатор с полиалкиленоксидным структурным мотивом и по меньшей мере один агент контролируемого высвобождения. Изобретение также относится к способу изготовления лекарственной формы и ее применению.

Description

032456 Β1

Данное изобретение относится к монолитным лекарственным формам, предназначенным для высвобождения комбинации активных ингредиентов, которые являются подходящими для модифицированного высвобождения активных ингредиентов со свойствами растворимости, сильно отличающимися друг от друга. В этой связи лекарственная форма содержит по меньшей мере один первый активный ингредиент с низкой растворимостью и один второй активный ингредиент с более высокой растворимостью. В частности, такие активные ингредиенты с низкой растворимостью, растворимость которых понижается с увеличением значений рН, являются полезными при использовании в лекарственных формах в соответствии с настоящим изобретением.

Лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают оптимальное модифицированное высвобождение комбинации активных ингредиентов таким образом, что гарантируется оптимальный терапевтический эффект и продолжительность действия даже в случае приема лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением два или один раз в день, при этом значительно уменьшается риск сброса дозы, особенно второго активного ингредиента. Лекарственные формы обеспечивают оптимальное высвобождение активных ингредиентов и в то же время предотвращают слишком высокие уровни в плазме, а также слишком низкие уровни в плазме независимо от состояния натощак или не натощак (называемое состоянием насыщения в соответствии с настоящим изобретением), при котором происходит прием лекарственной формы. Кроме того, лекарственные формы могут быть получены легким и низкозатратным способом, а также характеризуются отличной стабильностью при хранении, при этом требования существующих в настоящее время фармакопей в отношении качества лекарственных форм являются не только минимально удовлетворенными, но и преимущественно перевыполненными.

В основном активный ингредиент растворяется сначала в физиологической среде желудочнокишечного тракта таким образом, что он может всасываться и поступать в кровоток, а также вызывать желательный терапевтический эффект. Когда активный ингредиент не растворяется, то он не высвобождается из своей лекарственной формы и, таким образом, терапевтический эффект не может быть вызван.

Многие фармацевтически активные ингредиенты характеризуется низкой растворимостью в физиологической среде желудочно-кишечного тракта. Для классификации активных ингредиентов согласно их растворимости и проницаемости, как правило, используется Биофармацевтическая система классификации (Вюрйаттасеибск С1а881йса1юп 8уЧст. ВС8), согласно которой существует четыре класса активных ингредиентов. Согласно данной классификации растворимость является высокой, когда отношение самой высокой однократной пероральной дозы активного ингредиента (в мг) к ее растворимости (в мг/мл) ниже чем 250 мл в физиологическом диапазоне рН от 1 до 7,5 при 37°С. Таким образом, активный ингредиент полностью растворяется в самой высокой однократной терапевтической дозе в 250 мл буферного раствора. Высокая проникающая способность определяется как всасывание активного ингредиента, составляющее более 90%, в тонком кишечнике. В отношении способа определения параметров растворимости и проницаемости ссылка сделана на руководства Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США (ΡΌΑ) (АНО 2005: Рторо§а1 Ю \\аБ'е ίη νίνο Ьюес.|щуа1епсе гес.|шгетеЩ5 Гог 111е АНО тобе1 1181 оГ е88епйоа1 тебктек 1ттеб1а!е ге1еа8е, ко11б ога1 бокаде Гогпъ: Аогкшд боситеШ ОА8/04.109/Реу. 1). Активные ингредиенты, которые не удовлетворяют критериям высокой растворимости, классифицированы на классы II и IV ВС8. Активные ингредиенты класса II ВС8 показывают высокую проницаемость в отличие от ингредиентов класса IV ВС8, которые помимо низкой растворимости характеризуются также низкой проницаемостью.

Таким образом, всасывание активных ингредиентов класса II ВС8 контролируется, главным образом, растворимостью и/или скоростью растворения активного ингредиента в физиологическом диапазоне рН. В частности, в случае таких активных ингредиентов важно увеличить растворимость активного ингредиента в физиологических условиях.

К тому же особые трудности вызывают активные ингредиенты, обладающие низкой растворимостью, которые дополнительно демонстрируют зависимую от рН растворимость. Зависимая от рН растворимость активного ингредиента характеризуется зависимостью свойств растворимости активного ингредиента от значения рН, то есть когда растворимость активного ингредиента изменяется в зависимости от значения рН. В частности, основные функциональные группы, такие как аминогруппы, гуанидиновые группы и азотсодержащие гетероциклы, в молекуле активного ингредиента могут привести к рНзависимым свойствам растворимости и, таким образом, затруднять технологический процесс изготовления активного ингредиента.

В частности, технологический процесс изготовления активных ингредиентов, которые представляют собой слабые органические кислоты или слабые органические основания, вызывает трудности. Слабые органические кислоты содержат кислотные функциональные группы. Таким образом, в кишечнике они депротонированы и, таким образом, несут заряд. Поэтому они показывают хорошую растворимость в основной среде кишечника. Слабые органические основания не протонированы в этой основной среде и, таким образом, не несут заряд. Слабые органические основания содержат основные функциональные группы, имеющие значение рК_А не более 9, в частности значение рК_А не более 8. Это означает, что соответствующая кислота каждой основной функциональной группы имеет указанное значение рК_А. Дейст

- 1 032456 вительно, слабые органические основания обычно демонстрируют хорошую растворимость в кислой среде. Основная группа в соответствующей молекуле протонирована в кислой среде таким образом, что слабое органическое основание является положительно заряженным. Такие кислые среды обычно обнаруживаются в желудке человека в состоянии натощак.

Таким образом, слабые органические основания демонстрируют слабую растворимость в диапазоне рН кишечника. Но кишечник, в частности тонкий кишечник, представляет собой место, где обычно происходит и должно происходить всасывание активных ингредиентов, в частности, благодаря большой площади всасывания, обеспеченной кишечником.

Указанные выше условия хорошей растворимости в желудке в состоянии натощак, с одной стороны, и слабой растворимости в кишечнике, с другой стороны, дополнительно затрудняют технологический процесс изготовления таких активных ингредиентов, особенно в случае, когда желательно модифицированное высвобождение. Следует принять во внимание, что значение рН в желудке человека не всегда является очень кислым. После приема пищи значение рН может безусловно достигать нейтральных значений. Только с течением времени значение рН снова становится ниже. Для активного ингредиента со слабо выраженными основными свойствами, когда его прием осуществляется после приема пищи, это означает, что сначала он показывает слабую растворимость в желудке, которая улучшается с течением времени, так как значение рН в желудке становится снова более кислым.

Трудно достигнуть модифицированного высвобождения, в частности продленного высвобождения активных ингредиентов с низкой растворимостью. Подходом к решению указанной проблемы является технологический процесс изготовления лекарственных форм с продленным высвобождением, в котором лекарственная форма имеет покрытие, крайне медленно высвобождающее активный ингредиент. Существуют также подходы, состоящие в диспергировании таких активных ингредиентов в матрице, которая характеризуется медленной эрозией.

В случае слабоосновных активных ингредиентов существует дополнительная проблема, состоящая в том, что активный ингредиент демонстрирует крайне слабую растворимость в щелочной среде кишечника - как уже описано. Но для продленного предпочтительно линейного высвобождения требуется, чтобы активный ингредиент растворялся непрерывно. На практике это приводит к тому, что лекарственные формы, которые должны высвобождать слабоосновный активный ингредиент со слабой растворимостью в кишечнике продленным образом, сначала отвечают этим требованиям (в желудке), но когда лекарственная форма достигает кишечника, происходит такое плохое высвобождение, что применение становится нецелесообразным.

Следующая проблема возникает, когда два активных ингредиента с характерами растворимости, которые сильно отличаются друг от друга, высвобождаются из одной лекарственной формы аналогичным образом, в частности модифицированным образом. В случае лучше растворимых активных ингредиентов, в частности таких активных ингредиентов, которые являются постоянно заряженными, существует проблема, состоящая в том, что высвобождение этих активных ингредиентов должно быть отсроченным. В частности, в состоянии насыщения имеется риск того, что лучше растворимый активный ингредиент высвобождается в желудке слишком быстро в количестве, которое является слишком высоким (сброс дозы), что может привести к токсическим уровням в плазме, а также возможному раздражению слизистой оболочки желудка. Это является особенно опасным, когда лучше растворимый активный ингредиент, кроме того, характеризуется более длительным периодом полувыведения, то есть периодом полувыведения, составляющим более 2 ч. Таким образом, в отношении активного ингредиента с низкой растворимостью должна быть обеспечена стимуляция растворения и высвобождения, по меньшей мере, в кишечнике, и в отношении лучше растворимого активного ингредиента должно быть обеспечено контролируемое высвобождение (замедление). В этом случае должно быть гарантировано, что достаточное количество активного ингредиента с более низкой растворимостью преимущественно растворилось в желудке. Но в таком случае стимуляция растворения этого активного ингредиента не должна быть чрезмерной, так как затем, особенно в случае более длительного нахождения в желудке, это может привести к накоплению высоких количеств активного ингредиента, что может вызвать резкое увеличение уровней в плазме и раздражение слизистой оболочки желудка.

Еще одной трудностью является обеспечение комбинации активных ингредиентов со свойствами растворимости, которые сильно отличаются друг от друга, таким образом, чтобы оптимально имитировать введение несколько раз в день и, тем самым, уменьшить интервалы между введением доз, в идеальном случае до приема лекарственной формы два раза или один раз в день. В данном случае, особенно в случае длительных терапий, может быть желательно медленное и постоянное увеличение уровней в плазме активных ингредиентов, высвобождающихся из лекарственной формы, также для того, чтобы избежать накопления в плазме крови предыдущей дозы, а также пиков или сильного колебания уровней в плазме.

Дополнительные трудности возникают, когда активные ингредиенты не характеризуются неограниченной стабильностью при хранении и/или помимо нежелательных свойств растворимости обладают другими свойствами активных ингредиентов, которые дополнительно затрудняют обработку. Соединение не характеризуется неограниченной стабильностью при хранении, когда его хранение требует специ

- 2 032456 альных мер предосторожности, таких как, например, требование к хранению в условиях защиты от света и/или требование к хранению активного ингредиента в плотно закрытом контейнере. Другими свойствами активного ингредиента, которые дополнительно затрудняют обработку и, таким образом, приводят к дополнительным особым требованиям в отношении лекарственных форм, являются, например, плохой вкус или неприятный запах активного ингредиента.

Для существующих до сих пор лекарственных форм, в которых подвергаются обработке несколько активных ингредиентов со свойствами растворимости, сильно отличающимися друг от друга, требуются трудоемкие технологические процессы в непрерывном режиме, включающие многочисленные стадии, и поэтому лекарственные формы являются дорогостоящими и не могут быть изготовлены быстро. В основном активные ингредиенты со свойствами растворимости, отличающимися друг от друга, обрабатываются отдельно и представлены в отдельных лекарственных формах или в лекарственных формах, состоящих из множества частиц, в различных субъединицах, так как для обеспечения высвобождения каждого активного ингредиента требуются различные композиции. Только в некоторых случаях активные ингредиенты со свойствами растворимости, отличающимися друг от друга, представлены в одной единичной субъединице, однако для разработки высвобождения активных ингредиентов таким образом, чтобы интервалы между введениями доз могли быть увеличены, в таких лекарственных формах, состоящих из множества частиц, требуется несколько субъединиц с различным характером высвобождения. Последнее требует трудоемкого многостадийного процесса изготовления. Кроме того, такие лекарственные формы обычно имеют сравнительно большой размер, что может привести к проблемам для пациента, связанным с проглатыванием. Это может отрицательно влиять на удобство для пациента.

Таким образом, существует потребность в лекарственных формах, которые гарантируют терапевтически оптимальное модифицирование высвобождения по меньшей мере двух активных ингредиентов со свойствами растворимости, которые сильно отличаются друг от друга, аналогичным образом и, таким образом, значительно снижают риск сброса доз активных ингредиентов. В данном случае будет возможно оптимальное высвобождение даже слабоосновных активных ингредиентов. В данном контексте высвобождать означает, что обеспечен активный ингредиент, и, следовательно, доступный в месте всасывания, а значит и в малом кишечнике. Будет возможно изготовление лекарственных форм простым и низкозатратным способом, и они будут характеризоваться оптимальной стабильностью при хранении, даже в случае активных ингредиентов с ограниченной стабильностью при хранении, и будут иметь приемлемый размер. Кроме того, будет возможно, что даже активные ингредиенты, которые обладают другими нежелательными свойствами активных ингредиентов в отношении обработки, будут обеспечены оптимальным образом. В частности, лекарственные формы позволят сократить число ежедневных доз активных ингредиентов и, таким образом, привести к повышению удобства для пациента.

Описанные выше задачи решаются с помощью объектов, представленных в независимых пунктах формулы изобретения. В соответствии с настоящим изобретением представлены лекарственные формы, содержащие по меньшей мере один первый активный ингредиент и один второй активный ингредиент, при этом первый активный ингредиент предпочтительно содержит по меньшей мере одну основную функциональную группу.

Первый активный ингредиент при значении рН, равном 7, и 22°С имеет растворимость менее чем 0,01 мг/мл. Второй активный ингредиент при значении рН, равном 7, и 22°С имеет растворимость, которая по меньшей мере на один порядок превышает растворимость первого активного ингредиента при значении рН, равном 7, и 22°С.

Кроме того, лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением содержат по меньшей мере один эмульгатор, при этом эмульгатор имеет структурный мотив следующей формулы:

В¹-О-[СН2-СН2-О]п-Я², в которой В¹ и В², независимо друг от друга, представляют собой водород, алкил, глицерид или полиалкиленоксид, и п представляет собой целое число, равное по меньшей мере 4. Кроме того, в лекарственных формах в соответствии с настоящим изобретением содержится по меньшей мере один агент контролируемого высвобождения (замедлитель) в таком количестве, что массовое соотношение второго активного ингредиента и агента контролируемого высвобождения составляет менее чем 1:1.

Суммарное содержание агента контролируемого высвобождения и эмульгатора в лекарственной форме в соответствии с настоящим изобретением составляет по меньшей мере 40 мас.%.

В соответствии с настоящим изобретением лекарственные формы представляют собой пероральные твердые лекарственные формы. Это означает, что они предназначены для перорального приема. Пероральные твердые лекарственные формы могут легко вводиться самостоятельно пациентом, и такие лекарственные формы получили признание у пациентов. Лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением могут, например, представлять собой капсулы или таблетки, предпочтительно таблетки.

Лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением представляют собой монолитные лекарственные формы. В соответствии с настоящим изобретением эти лекарственные формы представляют собой лекарственные формы, размер которых во время прохождения через желудок и кишечник уменьшаются посредством эрозии и/или разложения. Монолитные лекарственные формы отличаются от

- 3 032456 лекарственных форм, состоящих из множества частиц, которые после приема или в желудке распадаются на несколько дискретных субъединиц с размером обычно меньше чем 2 мм, таких как мини-таблетки или гранулы, каждая со специфическими свойствами и профилями высвобождения, которые могут проходить через сфинктер привратника также в закрытом состоянии. В противоположность этому монолитные лекарственные формы находятся в желудке до тех пор, пока их размер не становится настолько малым посредством эрозии и/или растворения, что лекарственная форма может проходить через сфинктер привратника и/или желудок опорожняется посредством, так называемых, сокращений хозяина. Дизайн в виде монолитной лекарственной формы обеспечивает быстрое и простое, а также низкозатратное изготовление в противоположность способам изготовления лекарственных форм, состоящих из множества частиц. В этом контексте следует принять во внимание то, что, как известно, трудоемкие способы изготовления, к тому же, всегда вызывают деформацию активных ингредиентов и могут способствовать их разложению или, как правило, образованию примесей. Таким образом, монолитные лекарственные формы не представляют собой лекарственные формы, состоящие из множества частиц. В частности, лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением не изготовлена путем прессования субъединиц равного размера, каждая из которых обладает специфическими свойствами и профилями высвобождения, в частности гранул. Монолитная лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением после приема не распадается в желудке на субъединицы равного размера, в частности гранулы.

В особенно предпочтительных вариантах осуществления лекарственные формы, которые описаны здесь, представляют собой формы с длительным временем пребывания в желудке. Это означает, что лекарственные формы значительно не растворяются и/или эродируют в желудке, таким образом, что они могут быстро покинуть желудок через сфинктер привратника. Предпочтительно форма с длительным временем пребывания в желудке представляет собой такую форму, которая пребывает в желудке пациента в течение по меньшей мере 2 ч, более предпочтительно по меньшей мере 3 ч перед поступлением в кишечник. В соответствии с настоящим изобретением это достигается специальным дизайном лекарственных форм, который обеспечивает очень медленное растворение. Таким образом, в течение более длительного периода времени их размер является таким, что они не могут покинуть желудок.

Так как предпочтительно лекарственные формы растворяются очень медленно, они предпочтительно остаются в желудке до момента его почти полного опорожнения. Затем большая часть химуса поступает в тонкий кишечник через сфинктер привратника. В такой момент желудок опорожняется посредством так называемых сокращений хозяина. Таким же образом тела, которые обычно не проходят через сфинктер привратника, могут достигнуть тонкого кишечника. Затем лекарственные формы дополнительно высвобождают активные ингредиенты в тонком кишечнике. Таким образом, становится возможным почти линейное высвобождение первого и второго активных ингредиентов.

Лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением высвобождают первый активный ингредиент и второй активный ингредиент модифицированным образом. В соответствии с настоящим изобретением модифицированное высвобождение в этом случае означает отсроченное пульсирующее продленное высвобождение активных ингредиентов или комбинацию этих видов высвобождения. Отсроченное высвобождение означает отсрочку во времени высвобождения активного ингредиента после приема по сравнению с лекарственными формами с немедленным высвобождением, то есть позднее начало высвобождения. Предпочтительно это происходит, когда через 60 мин в соответствующую контрольную среду высвобождается менее 30%, предпочтительно менее 25%, более предпочтительно менее 23% и особенно предпочтительно менее 20% активного ингредиента. Особенно предпочтительно, когда через 120 мин из лекарственной формы высвобождается не более 40%, предпочтительно не более 35% и особенно предпочтительно не более 30% активного ингредиента. Измерение может быть выполнено в соответствии с общепринятыми способами измерения высвобождения, в частности в соответствии со способами Европейской фармакопеи или фармакопеи США (И8Р), предпочтительно с помощью прибора Βίο-Όίδ (200 мл контрольной среды, 25 бшр, 37°С).

Специалист в данной области способен выбрать контрольную среду в зависимости от активного ингредиента и особой кинетики высвобождения. Например, может быть использована контрольная среда общепризнанных фармакопей, в частности Европейской фармакопеи или фармакопеи США. Было обнаружено, что для определения высвобождения лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением особенно подходящими являются контрольные среды, выбранные из 0,1Ν (0,1 моль/л) раствора соляной кислоты (Европейская фармакопея, 7 издание), буфера Бе881Б согласно Эгс^тап с1 а1., буфера Ба881Б согласно Эге^тап е1 а1., буферного раствора рН 3,0 В (Европейская фармакопея, 7 издание), буфера Ба88СБ согласно Эге^тап е1 а1. и буфера Бе88СБ согласно Эге^тап е1 а1. Предпочтительно по меньшей мере две из указанных контрольных сред комбинируют для определения высвобождения лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением. Комбинация контрольных сред означает, что они используются последовательно. Таким образом, одна контрольная среда через определенное время, например через 60 мин, заменяется на другую контрольную среду. Это позволяет обеспечить оптимальную имитацию физиологических процессов после приема лекарственного средства. Таким образом, результаты практически сопоставимы с ίη νίνο высвобождением активного ингредиента.

Пульсирующее высвобождение включает высвобождение активного ингредиента более чем за одну

- 4 032456 фазу, при этом одна фаза представляет собой один импульс высвобождения.

Продленное высвобождение в соответствии с настоящим изобретением представляет собой высвобождение активного ингредиента в течение по меньшей мере 5 ч, более предпочтительно по меньшей мере 6 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 8 ч и в идеальном случае даже по меньшей мере 9 ч. При этом также по меньшей мере через 5 ч, более предпочтительно по меньшей мере через 6 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере через 8 ч и в идеальном случае по меньшей мере через 9 ч активный ингредиент высвобождается из лекарственной формы в контрольную среду. Таким образом, с одной стороны, может быть гарантирован терапевтический уровень в плазме в течение достаточного периода времени на протяжении ночи, так что пациенту не требуется принимать дозу в ночное время. Также интервал между приемами доз в течение дня может быть значительно расширен, что положительно влияет на удобство для пациента.

Предпочтительно лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением высвобождает активные ингредиенты продленным образом в комбинации с отсроченным высвобождением активных ингредиентов. Таким образом, высвобождение первого активного ингредиента и высвобождение второго активного ингредиента начинается отсроченным образом и в то же время является продленным. Таким образом, в течение более длительного периода времени поддерживаются достаточно высокие уровни в плазме. Таким образом, введение первого и/или второго активных ингредиентов несколько раз в день может быть уменьшено до приема двух раз в день, предпочтительно один раз в день с помощью лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением.

Предпочтительно модифицированное высвобождение первого и второго активных ингредиентов происходит независимо друг от друга, то есть высвобождение первого и второго активных ингредиентов в основном контролируется различными механизмами высвобождения в пределах лекарственной формы. Эмульгатор вовлечен в высвобождение первого активного ингредиента, тогда как в высвобождение второго активного ингредиента вовлечены оба, агент контролируемого высвобождения и эмульгатор. Это приводит к тому преимуществу, что более значительно может быть уменьшен риск сброса дозы второго активного ингредиента, особенно в случае более длительного времени пребывания в желудке, и что может быть оптимальным образом обеспечено растворение первого активного ингредиента в желудке.

Лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением характеризуются продленным временем пребывания в желудке таким образом, что они присутствуют в желудке в течение периода времени, достаточного для растворения значительной части первого активного ингредиента, и в то же время сброс дозы первого и второго активных ингредиентов является предотвращенным.

Лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно разработаны таким образом, что их масса не превышает 1400 мг, более предпочтительно 1200 мг и особенно предпочтительно 1000 мг, а также особенно предпочтительно 900 мг. Благодаря технологии изготовления их масса предпочтительно составляет по меньшей мере 400 мг, более предпочтительно по меньшей мере 450 мг и еще более предпочтительно по меньшей мере 500 мг.

Лекарственная форма по данному изобретению может быть разработана в форме таблетки или капсулы. Предпочтительными формами являются таблетки. Лекарственные формы предпочтительно имеют в одном участке диаметр по меньшей мере более 5 мм, предпочтительно более 7 мм и особенно предпочтительно по меньшей мере 8 мм. Таким образом, гарантировано, что лекарственная форма не может немедленно покинуть желудок через сфинктер привратника и содержится в желудке в течение определенного периода времени, предпочтительно по меньшей мере 2 ч, более предпочтительно по меньшей мере 3 ч.

После приема пищи желудок не опорожняется немедленно, а постепенно высвобождает химус в тонкий кишечник. Данный физиологический факт может быть использован в лекарственной форме в соответствии с настоящим изобретением. Первый активный ингредиент предпочтительно представляет собой слабое основание и, таким образом, при низком значении рН, то есть в кислой среде, демонстрирует более высокую растворимость. Обычно в желудке значение рН является низким. Но после приема пиши значение рН повышается до более высоких значений, например около рН 5. Только постепенно значение рН снова уменьшается до более низкого значения. Это означает, что первый активный ингредиент после приема пищи сначала будет слабо растворяться, так как значение рН является слишком высоким. Но лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением в силу вышесказанного обеспечивает растворение части первого активного ингредиента с помощью описанных здесь мер.

Посредством движений желудка высвобожденный первый активный ингредиент смешивается с химусом и затем постепенно высвобождается в тонком кишечнике. Затем активный ингредиент всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника, то есть в течение короткого периода времени после выхода из желудка. Таким образом, желудок служит в качестве дополнительного агента с контролируемым высвобождением для первого активного ингредиента. Одновременно также растворяется второй активный ингредиент с более высокой растворимостью.

Когда значение рН в желудке достигает более низкого значения, например около рН 3, то первый активный ингредиент, который предпочтительно представляет собой слабое основание, растворяется лучше. При этом существует риск растворения слишком большого количества первого активного ингре

- 5 032456 диента. Таким образом, высвобождение первого активного ингредиента в лекарственной форме в соответствии с настоящим изобретением является предпочтительно отсроченным и замедленным. Эмульгатор вовлечен в отсрочку и замедление высвобождения первого активного ингредиента, при этом высвобождение первого активного ингредиента предпочтительно контролируется как движениями желудка, так и эмульгатором.

Особенно предпочтительно, когда высвобождение второго активного ингредиента также представляет собой отсроченное или продленное высвобождение. Эмульгатор и агент контролируемого высвобождения вовлечены в модифицирование высвобождения второго активного ингредиента, при этом высвобождение второго активного ингредиента предпочтительно контролируется эмульгатором и агентом контролируемого высвобождения.

Первый активный ингредиент показывает в водном растворе при значении рН, равном 7, и при 22°С растворимость меньше чем 0,01 мг/мл. Таким образом, первый активный ингредиент обладает низкой растворимостью, что означает, что он является практически нерастворимым в соответствии с классификацией растворимости Европейской фармакопеи (Европейская фармакопея, 7 издание, 2011). Предпочтительно при значении рН, равном 7, и при 22°С растворимость в водном растворе составляет не более 0,005 мг/мл, более предпочтительно не более 0,001 мг/мл и еще более предпочтительно даже ниже чем 0,001 мг/мл.

Растворимость означает концентрацию растворенного вещества в насыщенном растворе при определенной температуре. В соответствии с настоящим изобретением растворимость активного ингредиента относится к растворимости в водном растворе при 22°С при нормальном давлении. В соответствии с настоящим изобретением данная информация относительно температуры, а также общая информация относительно температуры, которая следует далее, содержит конкретно указанное значение, включающее отклонение +/- 3°С от указанного значения температуры. Информация относительно растворимости, которая следует далее, относится к растворимости при нормальном давлении, если не указано иное. Определение проводят в стандартных и/или буферных растворах Европейской фармакопеи (Европейская фармакопея, 7 издание) с соответствующим значением рН.

Водный раствор для достижения значения рН, равного 7, содержит фосфатный буфер и воду. Композиция представлена в Европейской фармакопеи (Европейская фармакопея, 7 издание; фосфатный буферный раствор рН 7,0 В). Измерение значения рН выполняют в соответствии со способами, которые известны специалисту в данной области, например посредством коммерчески доступного рН-метра.

Для определения растворимости используют способы, известные специалисту в данной области, такие как, например, метод осаждения, температурный метод или метод распределения. Особенно подходящим является метод распределения, в котором активный ингредиент растворен во втором растворителе, несмешиваемом с соответствующим водным раствором, для которого должна быть определена растворимость первого активного ингредиента. Обе жидкости интенсивно встряхивают до установления равновесия, и затем они разделяются.

Первый активный ингредиент предпочтительно выбран из ВС8 класса II или ВС8 класса IV, при этом особенно предпочтительно, когда первый активный ингредиент представляет собой активный ингредиент ВС8 класса II. В частности, такие активные ингредиенты являются особенно полезными при использовании в лекарственных формах в соответствии с настоящим изобретением, так как растворение первого активного ингредиента особенно поддерживается.

Предпочтительно первый активный ингредиент содержит по меньшей мере одну основную функциональную группу. До настоящего времени значительные трудности во время технологического процесса изготовления лекарственных форм вызывали, главным образом, такие функциональные группы, которые обычно связаны с рН-зависимой растворимостью.

В частности, группа является основной, когда в незаряженном состоянии активного ингредиента она способна принимать протоны. В контексте изобретения только группы со значением рК_А не более 9, более предпочтительно со значением рК_А не более 8,5 и более предпочтительно со значением рК_А не более 8 называются основными функциональными группами. Это означает, что соответствующая кислота основной функциональной группы характеризуется таким значением рК_А.

Основная функциональная группа предпочтительно выбрана из алифатических азотсодержащих групп или азотсодержащего гетероцикла. В контексте данного изобретения термин азотсодержащий гетероцикл означает азотсодержащие группы, которые являются частью ароматических углеводородов. Помимо азотсодержащих групп ароматические углеводороды могут содержать другие гетероатомы в качестве членов кольца. Но предпочтительные азотсодержащие гетероциклы представляют собой такие гетероциклы, которые помимо азота содержат только атомы углерода в качестве членов кольца. Алифатические азотсодержащие группы предпочтительно выбраны из аминогрупп и гуанидиновых групп. Термин аминогруппа включает первичные, вторичные и третичные аминогруппы. Также атомы азота в насыщенных или частично ненасыщенных циклических углеводородах, которые помимо атома азота могут содержать другие гетероатомы, включая дополнительные атомы азота в качестве членов кольца, представляют собой аминогруппу.

Основная функциональная группа особенно предпочтительно выбрана из аминогруппы, гуанидино

- 6 032456 вой группы и азотсодержащего гетероцикла. Еще более предпочтительно, когда основная функциональная группа представляет собой аминогруппу. Такие активные ингредиенты являются особенно полезными при использовании в лекарственных формах в соответствии с настоящим изобретением благодаря их значительной рН-зависимой растворимости.

Предпочтительно, чтобы по меньшей мере одна основная функциональная группа первого активного ингредиента имела значение рК_А по меньшей мере 4,5, более предпочтительно по меньшей мере 5,8 и более предпочтительно по меньшей мере 6,5. Это означает, что соответствующая кислота основной функциональной группы характеризуется таким значением рК_А. Такие активные ингредиенты показывают особенно значительные свойства рН-зависимой растворимости, которые до настоящего времени особенно затрудняли технологический процесс изготовления.

Таким образом, активные ингредиенты, которые являются многоосновными, содержат по меньшей мере две основные функциональные группы, являющиеся особенно полезными при использовании в лекарственной форме в соответствии с настоящим изобретением. Таким образом, первый активный ингредиент особенно предпочтительно содержит по меньшей мере две основные функциональные группы, еще более предпочтительно конкретно две основные функциональные группы. Еще более предпочтительно когда первый активный ингредиент содержит две аминогруппы.

Таким образом, первый активный ингредиент предпочтительно представляет собой слабоосновный активный ингредиент, то есть активный ингредиент, который содержит по меньшей мере одну основную функциональную группу со значением рК_А не более 9, более предпочтительно не более 8,5 и более предпочтительно не более 8. Как уже упоминалось, информация относительно значения рК_А относится к соответствующей кислоте основной функциональной группы.

Таким образом, первый активный ингредиент, когда он приходит в контакт с химусом, обычно является протонированным и, таким образом, водорастворимым в этой кислой среде. Однако в кишечнике при более высоких значениях рН, равных 6 и выше, активный ингредиент показывает крайне слабую растворимость. Это, в частности, относится к активным ингредиентам без каких-либо кислотных групп.

Таким образом, более предпочтительно первый активный ингредиент не содержит каких-либо кислотных групп. Кислотные группы представляют собой такие группы, которые в незаряженном состоянии активного ингредиента могут отдавать протоны. В частности, первый активный ингредиент не содержит каких-либо кислотных групп со значением рК_А ниже 5. Кислотные группы, в частности, включают карбоксильные группы, серосодержащие кислотные группы, такие как группы сульфоновой кислоты и сложные эфиры серной кислоты, фосфорсодержащие кислые группы, гидроксильные группы, включая фенольные гидроксильные группы и амидные группы. В частности, в первом активном ингредиенте не содержится карбоксильных групп и/или гидроксильных групп. Таким образом, особенно предпочтительно, когда на растворимость первого активного ингредиента значительно влияет основная функциональная группа, предпочтительно выбранная из аминогруппы, гуанидиновой группы и азотсодержащего гетероцикла, особенно предпочтительно по меньшей мере одна аминогруппа. В любом случае такие активные ингредиенты являются особенно полезными при использовании в лекарственной форме в соответствии с настоящим изобретением.

Предпочтительно первый активный ингредиент при значениях рН <7 и при 22°С показывает более высокие величины растворимости, чем при значении рН, равном 7, и при 22°С. Предпочтительно первый активный ингредиент при значении рН, равном 1, и 22°С показывает в водном растворе растворимость более 0,1 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 1 мг/мл, еще более предпочтительно по меньшей мере 1,3 мг/мл и особенно предпочтительно 1,5 мг/мл. Таким образом, активный ингредиент при значении рН, равном 1, предпочтительно характеризуется, по меньшей мере, очень слабой растворимостью, более предпочтительно, по меньшей мере, слабой растворимостью в соответствии с классификацией растворимости Европейской фармакопеи (Европейская фармакопея, 7 издание). Предпочтительно при значениях рН выше 7 растворимость первого активного ингредиента составляет не более 0,01 мг/мл, более предпочтительно не более 0,001 мг/мл. Например, растворимость активного ингредиента при значении рН, равном 9, в водном растворе и при 22°С предпочтительно составляет не более 0,01 мг/мл и более предпочтительно не более 0,001 мг/мл.

В качестве водного раствора для достижения значения рН, равного 1, используется стандартный раствор соляной кислоты согласно Европейской фармакопеи (Европейская фармакопея, 7 издание), состоящий из соляной кислоты и воды, то есть 0,1Ν (0,1 моль/л) раствор соляной кислоты. Для определения растворимости активного ингредиента при значении рН, равном 9, подходящим является фосфатный буферный раствор, рН 9,0 К.

Первый активный ингредиент, используемый в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно имеет коэффициент распределения в системе н-октанол/вода (1одР_()А) при 20°С, равный выше 1, предпочтительно выше 2, более предпочтительно выше 3 и особенно предпочтительно выше 4, в частности выше 5. Данный коэффициент распределения представляет собой показатель липофильности вещества. Как упоминалось выше, в особенности липофильные активные ингредиенты являются особенно полезными при использовании в лекарственной форме по данному изобретению. Причина, по которой такие активные ингредиенты могут, в частности, являться полезными, состоит в том, что обычно всасы

- 7 032456 вание липофильных активных ингредиентов происходит очень хорошо, пока эти вещества являются растворенными. Другими словами, растворение этих активных ингредиентов из лекарственной формы представляет собой определяющую скорость стадию, когда активный ингредиент всасывается в организме.

Однако существуют также активные ингредиенты, липофильность которых является такой, что технология изготовления лекарственной формы, предложенная здесь, является недостаточной для гарантирования достаточной биодоступности. Таким образом, первый активный ингредиент имеет коэффициент распределения в системе н-октанол/вода (1одР_о^) при 20°С, предпочтительно равный не более 100, более предпочтительно не более 50, в частности не более 30, особенно предпочтительно не более 15 и, в частности, не более 7.

Для дальнейшего улучшения растворимости первого активного ингредиента после применения в соответствии с изобретением предпочтительно использовать первый активный ингредиент, имеющий частицы малого размера. Таким образом, первый активный ингредиент в лекарственной форме данного изобретения предпочтительно имеет средние размеры частиц не более 1000 нм, более предпочтительно не более 600 нм и особенно предпочтительно не более 300 нм. В соответствии с настоящим изобретением средний размер частиц предпочтительно определяется с помощью анализа методом динамического рассеяния света. Малый размер частиц является особенно важным в случае, когда активный ингредиент не растворяется или плохо растворяется в эмульгаторе. Это часто имеет место, когда эмульгатор содержит особенно крупную липофильную часть, такую как, например, множество полоксамеров, и/или когда первый активный ингредиент характеризуется особенно высокой липофильностью.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительно, когда первый активный ингредиент может быть растворен в эмульгаторе почти полностью, особенно предпочтительно полностью. Таким образом, может быть достигнуто улучшенное высвобождение. Этот эффект может быть достигнут путем доведения липофильной части эмульгатора до липофильности активного ингредиента. Каким образом это будет достигнуто, может следовать из информации об эмульгаторе и его молекулярной структуре, представленной далее. Таким образом, особенно предпочтительно первый активный ингредиент присутствует в лекарственной форме в соответствии с настоящим изобретением в полностью растворенном состоянии.

В частности, активные ингредиенты, которые в случае использования лекарственных форм с немедленным высвобождением следует вводить по меньшей мере три раза в день, являются подходящими для лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением. Таким образом, первый активный ингредиент предпочтительно представляет собой активный ингредиент, который в случае приема лекарственных форм с немедленным высвобождением следует вводит по меньшей мере три раза в день.

Первый активный ингредиент может быть выбран из активных ингредиентов, предназначенных для лечения болей и терапии боли, для лечения заболеваний нервной системы, для лечения психических заболеваний, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, для лечения мигрени, для лечения заболеваний дыхательных путей и легких, для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, для защиты против инфекций, включая лечение грибковых заболеваний, для лечения эректильных дисфункций, для гормональной терапии, для лечения аллергических реакций и для лечения головокружения любого происхождения.

Особенно предпочтительно первый активный ингредиент выбран из активных ингредиентов, относящихся к классам антигистаминов, противорвотных средств, лекарственных средств против головокружения и/или блокаторов кальциевых каналов. В особенно предпочтительном варианте осуществления первый активный ингредиент представляет собой циннаризин, соль циннаризина и/или производное циннаризина, в частности пролекарство. Особенно предпочтительно, когда первый активный ингредиент представляет собой циннаризин.

Содержание первого активного ингредиента лекарственной формы предпочтительно составляет по меньшей мере 1 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 2 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 3 мас.% и особенно предпочтительно по меньшей мере 5 мас.% от общей массы лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением. Определенное содержание активного ингредиента необходимо для достижения желаемого фармакологического эффекта. Содержание первого активного ингредиента не должно быть слишком высоким, так как улучшение растворимости активного ингредиента не может быть достигнуто для сколь угодно высокого содержания активного ингредиента с достаточной достоверностью. Таким образом, в предпочтительных вариантах осуществления содержание первого активного ингредиента в лекарственной форме ограничено до не более 25 мас.%, более предпочтительно не более 18 мас.%, более предпочтительно не более 15 мас.% и особенно предпочтительно не более 12 мас.% от общей массы лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением.

Первый активный ингредиент предпочтительно используется в лекарственной форме в соответствии с настоящим изобретением в количестве по меньшей мере 20 мг или особенно предпочтительно по меньшей мере 30 мг. Количество первого активного ингредиента в лекарственной форме в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно не должно превышать 100 мг и особенно предпочтительно 80 мг.

Второй активный ингредиент характеризуется растворимостью, которая сильно отличается от рас

- 8 032456 творимости первого активного ингредиента.

В основном обработка и обеспечение активных ингредиентов со свойствами растворимости, которые отличаются друг от друга, являются проблематичными. Например, существует риск того, что активный ингредиент с лучшей растворимостью высвобождается слишком быстро из лекарственной формы, тогда как активный ингредиент с плохой растворимостью не высвобождается или высвобождается недостаточно. С помощью лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением возможно изготовить активные ингредиенты со свойствами растворимости, которые отличаются друг от друга, даже со свойствами растворимости, которые сильно отличаются друг от друга. В соответствии с настоящим изобретением свойства растворимости, которые сильно отличаются друг от друга, означают, что второй активный ингредиент при значении рН, равном 7, и при 22°С в водном растворе имеет растворимость, которая по меньшей мере на один порядок превышает растворимость первого активного ингредиента при рН, равном 7, и 22°С в водном растворе. Предпочтительно растворимость второго активного ингредиента при значении рН, равном 7, и при 22°С превышает растворимость первого активного ингредиента в 50 раз, особенно предпочтительно в 100 раз, то есть на два порядка. Такие активные ингредиенты являются особенно полезными для изготовления лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением, так как в известных до сих пор лекарственных формах их обработка вместе с активными ингредиентами с низкой растворимостью доведена до предела.

Второй активный ингредиент предпочтительно представляет собой активный ингредиент, который содержит по меньшей мере одну гидроксильную группу, по меньшей мере одну карбоксильную группу и/или по меньшей мере один постоянный заряд, предпочтительно по меньшей мере один постоянный заряд.

В частности, такие вторые активные ингредиенты с длительным временем пребывания в организме, экспрессирующиеся с длительным периодом полувыведения, являются полезными при использовании в лекарственной форме в соответствии с настоящим изобретением. Поэтому, особенно в случае таких активных ингредиентов, особенно важно предотвратить высвобождение, которое является слишком быстрым, как, например, в случае более длительного времени пребывания в желудке. В соответствии с настоящим изобретением длительный период полувыведения представляет собой период полувыведения, составляющий более 2 ч, предпочтительно более 2,5 ч, более предпочтительно по меньшей мере 3 ч.

В основном каждый второй активный ингредиент, обладающий указанной выше растворимостью, может являться полезным при использовании в лекарственной форме в соответствии с настоящим изобретением, которую следует вводить продленным образом в течение более длительного периода времени. Примерами активных ингредиентов и классов активного ингредиента, который может быть успешно использован в качестве второго активного ингредиента в контексте настоящего изобретения, являются:

лекарственные средства для лечения боли и для терапии боли с помощью анальгетиков периферического действия, анальгетиков центрального действия и вспомогательных лекарственных средств, не относящихся к анальгетикам; рассматриваемые здесь лекарственные средства предпочтительно представляют собой следующие анальгетики и вспомогательные вещества:

парацетамол, метамизол, целекоксиб, парекоксиб, трамадол, петидин, кодеин, дигидрокодеин, пиритрамид, тилидин, морфин, гидроморфон, оксикодон, левометадон, фентанил, суфентанил, бупренорфин, пентазоцин, налоксон, флупиртин, карбамазепин, метопролол, метоклопрамид, амитриптилин, доксепин, кломипрамин, миансерин, мапротилин, триптаны, такие как, например, наратриптан, ризатриптан, суматриптан, золмитриптан, антагонисты кальция, такие как флунаризин, топирамат, вальпроевая кислота, фенитоин, баклофен, другие агенты, такие как ботулотоксин, эрготамин, лизурид, метисергид, пизотифен, окскарбазепин, габапентин и ламотригин, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, триамцинолон, диазепам, тетразепам, тизанидин, бутилскополамин и/или комбинация тилидина и налоксона;

лекарственные средства для лечения нервной системы, отдельно или в комбинации, например эпилепсии (в частности, клоназепам, диазепам, лоразепам, мидазолам, клобазам, фенитоин, клометиазол, вальпроевая кислота, фенобарбитал, габапентин, ламотригин, окскарбазепин, прегабалин, топирамат, этосуксимид, леветирацетам, месуксимид, примидон, нитразепам и/или вигабитрин), синдрома Паркинсона (в частности, леводопа с бенсеразидом/карбидопой, бромокриптин, каберголин, дигидроэргокриптин, лизурид, перголид мезилат, прамипексол, ропинирол, апоморфин, бипериден, гидрохлорид метиксена, тригексифенидил, энтакапон, амантадин, бупидин, селегилин и/или апоморфин), инсульта (в частности, клопидогрел, дипиридамол, тиклопидин, гепарин, фенпрокумон, варфарин, протамин, фитоменадион, нимодипин, парацетамол, трамадол и/или бупренорфин), внутричерепного давления (в частности, фуросемид и/или маннитол), тремора (в частности, пропранолол, клозапин, алпразолам и/или примидон);

лекарственные средства для лечения психических заболеваний, таких как тревожные расстройства (в частности, алпразолам, диазепам, флуоксетин, пароксетин, хлорпротиксен, левомепромазин, тиоридазин, флупентиксол и/или флуспирилен), депрессий (в частности, имипрамин, амитриптилин, дезипрамин, мапротилин, минасерин, циталопрам, флуоксетин, пароксетин, тразодон, моклобемид и/или миртазапин), психозов и шизофрении (в частности, сульпирид, промазин, мелперон, тиоридазин, хлорпротиксен, перазин, пимозид, флуфеназин, оланзапин и/или рисперидон), нарушений сна (в частности, триазолам, бротизолам, оксазепам, флуразепам, нитразепам, темазепам, золпидема тартрат, зопиклон, прометазин, хлор

- 9 032456 протиксен, пипамперон, тиоридазин и/или хлоралгидрат), состояний беспокойства и дезориентации/спутанности сознания (в частности, алпразолам, оксазепам, доксепин, кломипрамин, имипрамин, тиоридазин и/или перазин), деменции типа Альцгеймера (в частности, донепезил, ривастигмин, такрин, мемантин, нимодипин и/или селегинин);

лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемической болезни сердца/грудной ангины (в частности, клопидогрель, тиклопидин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, нитроглицерин, молсидомин, трапидил, метопролол, бисопролол, атенолол, ацебутолол, карведилол, нитрендипин, нифедипин, дилтиазем, верапамил, беназеприл, лизиноприл, рамиприл, фозиноприл и/или эналаприл), инфаркта миокарда и сердечной недостаточности (в частности, изосорбида моно- и динитрат, клопидогрель, тиклопидин, каптопрол, рамиприл, лизиноприл, кандесартан, эпросартан, ирбесатан, лосартан, хлорталидон, ксипамид, гидрохлоротиазид, фуросемид, пиретанид, триамтерен, гликозиды наперстянки, карведилол, метопролол и/или празозин), аритмии сердца (в частности, аджмалин, хинидин, дизопирамид, флекаинид, пропафенон, пропранолол, карведилол, амиодарон, верапамил и/или дилтиазем), гипертензии (в частности, метопролол, атенолол, урапидил, клонидин, дигидралазин, хлорталидон, гидрохлоротиазид, фуросемид, фелодипин, израпидин, лацидипин, дилтиазем, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, рамниприл, верапамил, кандесартан, эпросартан, ирбесатан, лозартан, доксазозин, буназозин, празозин, теразозин, моксонидин, дигидралазин и/или миноксидил);

лекарственные средства, отдельно или в комбинации, для лечения заболеваний дыхательных путей и легких (в частности, теофиллин, метилпреднизолон, флукортон, дексаметазон, монтелукаст, рокситромицин, эритромицин, азитромицин, ципрофлоксацин, кларитромицин, левофлоксацин, офлоксацин, доксициклин, ампициллин и сульбактам, амоксициллин, цефуроксим, клиндамицин, цефотиам, цефуроксим, цефтазидим, цефтриаксон, пиперациллин и/или моксифлоксацин);

лекарственные средства для лечения эректильной дисфункции (в частности, силденафил, тадалафил, варденафил, теобромин, кофеин и/или теофилин).

Предпочтительно второй активный ингредиент представляет собой активный ингредиент, который вместе с первым активным ингредиентом демонстрирует синергический эффект. В соответствии с настоящим изобретением это означает, что действие первого и второго активных ингредиентов, когда их прием осуществляется с помощью лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением, увеличивается по сравнению с отдельным использованием первого или второго активного ингредиента. В частности, в случае таких синергически эффективных активных ингредиентов важно, чтобы профили высвобождения обоих активных ингредиентов были или стали согласованными друг другу. Только таким способом можно достигнуть сохранения синергического действия в течение всего времени. Таким образом, данное изобретение обеспечивает значительное улучшение по сравнению с предшествующим уровнем техники, особенно за счет синергического действия активных ингредиентов. Особенно предпочтительно, когда первый и также второй активные ингредиенты относятся к одному и тому же классу активного ингредиента.

Особенно предпочтительно, когда второй активный ингредиент выбран из класса антигистаминов, противорвотных средств, блокаторов кальциевых каналов и/или средств против головокружения. Особенно предпочтительно, когда второй активный ингредиент представляет собой дименгидринат.

Предпочтительно второй активный ингредиент содержится в лекарственной форме в соответствии с настоящим изобретением в форме малых частиц. Это означает, что средний размер частиц второго активного ингредиента предпочтительно не превышает 1000 нм. Более предпочтительно средний размер частиц второго активного ингредиента составляет не более 300 нм. Размер частиц активного ингредиента определяют с помощью лазерной дифракции.

Содержание второго активного ингредиента лекарственной формы предпочтительно составляет по меньшей мере 4 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 8 мас.% от общей массы лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением. Содержание второго активного ингредиента не должно быть слишком высоким, так как модифицирование высвобождения не может быть достигнуто в случае достаточно высоких количеств активного ингредиента с достаточной достоверностью. Таким образом, в предпочтительных вариантах осуществления содержание второго активного ингредиента в лекарственной форме ограничено до не более 30 мас.%, более предпочтительно не более 18 мас.%.

В предпочтительных вариантах осуществления лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением не содержит антибиотики в фармацевтически активных количествах, в частности активный ингредиент, относящийся к классу тетрациклинов. Антибиотики нарушают флору кишечника путем уничтожения важных бактерий в кишечнике. В случае лекарственной формы данного изобретения этот эффект будет приводить к значительным побочным эффектам, поскольку лекарственная форма частично растворяется очень поздно.

В предпочтительных вариантах осуществления лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением не содержит ингибиторов протонного насоса. Ингибиторы протонного насоса увеличивают значение рН в желудке и, таким образом, нарушают растворение многих лекарственных средств, в частности слабоосновных активных ингредиентов.

- 10 032456

В предпочтительных вариантах осуществления лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением не содержит нестероидные антиревматические средства (Ν8ΑΚ), таким образом, первый и второй активные ингредиенты, а также необязательно дополнительные активные ингредиенты предпочтительно не выбраны из активных ингредиентов группы нестероидных антиревматических средств. Нестероидные антиревматические средства могут привести к увеличению выработки желудочной кислоты и сокращению образования желудочной слизи, что может сопровождаться нарушением слизистой оболочки желудка и кишечника. Это может негативно влиять на всасывание части активного ингредиента, содержащегося в лекарственной форме.

Помимо первого и второго активных ингредиентов в лекарственной форме в соответствии с настоящим изобретением могут содержаться дополнительные активные ингредиенты. Но особенно предпочтительно активный ингредиент состоит из первого и второго активных ингредиентов.

В этом случае общее содержание активного ингредиента лекарственной формы, предпочтительно состоящего из первого и второго активных ингредиентов, предпочтительно составляет не более 50 мас.%, более предпочтительно не более 30 мас.% и особенно предпочтительно не более 28 мас.% от общей массы лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением. Когда общее содержание активного ингредиента лекарственной формы является слишком высоким, то возможно, что это больше не вызовет увеличения растворения и/или модифицирования высвобождения активных ингредиентов, и/или лекарственная форма, в целом, будет слишком крупной для обеспечения оптимального высвобождения, и, таким образом, проглатывание ухудшится.

Первый и/или второй активные ингредиенты могут иметь неприятный вкус, такой как, например, горький и/или анестетический вкус. В частности, такие первый и/или второй активные ингредиенты являются полезными при использовании в лекарственных формах в соответствии с настоящим изобретением. А именно композиция лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает оптимальную маскировку неприятного вкуса первого и/или второго активных ингредиентов. И также возможен случай, когда первый и/или второй активные ингредиенты характеризуются ограниченной стабильностью при хранении. При использовании лекарственных форм в соответствии с настоящим изобретением, активные ингредиенты с ограниченной стабильностью при хранении могут быть также оптимальным образом обеспечены в стабильной при хранении форме.

Эмульгатор улучшает растворимость первого активного ингредиента и в то же время содействует модифицированию высвобождения первого и второго активных ингредиентов. Особенно важно, чтобы по меньшей мере часть первого активного ингредиента уже была растворена в желудке быстро и равномерно, насколько это возможно. Как описано выше, значение рН в желудке после приема пищи уменьшается снова крайне медленно. Но полезно, чтобы уже в этот момент первый активный ингредиент растворялся в желудке таким образом, чтобы он был смешан с химусом. Смешивание достигается путем движений желудка.

Первый активный ингредиент предпочтительно погружен в матрицу эмульгатора и особенно предпочтительно растворен в ней. Таким образом, поверхность первого активного ингредиента является увеличенной. В то же время эмульгатор предпочтительно растворяется крайне медленно в желудочнокишечном тракте и, таким образом, способен модифицировать высвобождение первого и второго активных ингредиентов.

В силу того, что улучшение растворения и модифицирование высвобождения части активного ингредиента являются хорошо выраженными, эмульгатор должен предпочтительно иметь значение НЬВ, равное по меньшей мере 1 и по меньшей мере 16, в частности по меньшей мере 9 и не более 14. Предпочтительно эмульгатор является неионным.

Показано, что такие эмульгаторы, которые содержат определенный структурный мотив, способны достигать особенно успешных результатов. Этот структурный мотив представляет собой полиэтиленгликолевую цепь. Было обнаружено, что эмульгаторы с данным структурным мотивом, то есть по меньшей мере с одной полиэтиленгликолевой цепью, выполняют двойную функцию. С одной стороны, при высоких значениях рН, равных примерно рН 4 или выше, они могут вызвать улучшение растворения первого активного ингредиента. С другой стороны, при низких значениях рН, а именно, когда первый активный ингредиент предпочтительно обладает более высокой растворимостью, они могут вызвать отсрочку высвобождения. Это поведение нежелательно в соответствии с настоящим изобретением, так как высвобождение первого активного ингредиента будет происходить непрерывно насколько это возможно в течение длительного периода времени.

Полиэтиленгликолевая цепь представляет собой гидрофильную часть эмульгатора и соединена с липофильной частью. Липофильная часть предпочтительно может представлять собой глицеридную группу или другую полиалкиленоксидную цепь.

В качестве глицеридных групп могут быть использованы моно- и диглицеридные группы, при этом глицеридные группы являются предпочтительными. В зависимости от длины цепи используемых групп жирных кислот моноглицеридные группы могут быть необязательно недостаточно липофильными.

В качестве полиалкиленоксидных цепей могут быть использованы, в частности, полиалкиленоксиды с неразорванными углеродными цепями, состоящими по меньшей мере из 3 атомов углерода. Пред

- 11 032456 почтительным примером полиалкиленоксидной цепи в эмульгаторе по данному изобретению является полипр опиленоксид.

Данные эмульгаторы могут быть получены в соответствии со способами, которые известны специалистам в данной области. Глицериды полиэтиленгликоля могут быть получены, например, с помощью реакции соответствующих глицеридов с полиэтиленгликолем. Коммерчески доступные глицериды полиэтиленгликоля представляют собой, например, Ое1ис1ге® 43/01 и Ое1ис1ге® 50/13.

Другими словами, эмульгаторы, которые используются в лекарственной форме в соответствии с настоящим изобретением, содержат следующий структурный элемент:

К¹-О-[СН2-СН2-О]п-К² (формула I)

В этой формуле К¹ и К² являются одинаковыми или различными. К¹ и К², независимо друг от друга, представляют собой водород, алкил, глицерид или полиалкиленоксид. Алкил предпочтительно представляет собой короткоцепочечный алкил, то есть длина его цепи насчитывает не более 6 атомов углерода. Предпочтительно К¹ и К², независимо друг от друга, представляют собой водород, глицерид или полиалкиленоксид.

Когда одна группа К¹ или К² представляет собой водород, то группы К¹ и К² являются различными, то есть каждая другая группа не представляет собой водород: и когда К¹ или К² представляет собой алкил, то группы К¹ или К² являются различными, то есть каждая другая группа не представляет собой алкил. В ином случае молекула не будет иметь требуемый эмульгирующий эффект. Предпочтительно К¹ и К² не представляют собой водород или алкил, когда каждая другая группа представляет собой водород или алкил.

п представляет собой число членов цепи в полиэтиленоксидной цепи. η представляет собой целое число, равное по меньшей мере 4, предпочтительно по меньшей мере 10 и особенно предпочтительно по меньшей мере 20. Когда η имеет более низкое значение, то желательный эффект в соответствии с настоящим изобретением является не очень сильным, так как липофильная часть эмульгатора слишком мала. В предпочтительных вариантах осуществления п не превышает 100, в частности не выше 50, более предпочтительно не выше 40 или не выше 30. Было показано, что более длинные цепи приводят к более медленной деградации эмульгатора панкреатином и липазами. При этом продленное высвобождение может быть контролируемым. Но когда цепь слишком длинная, лекарственная форма не высвобождает первый активный ингредиент с достаточной скоростью.

Когда К¹ и/или К² представляют собой полиалкиленоксидную группу, фрагмент имеет следующую общую формулу:

-О-[У-О]т-К³ (формула II)

В этой формуле К³ представляет собой водород или алкил, в частности короткоцепочечный алкил (вплоть до С₆). Υ представляет собой алкиленовую группу, имеющую длину углеродной цепи, по меньшей мере, С₃ и предпочтительно не более С₆, более предпочтительно не более С₄;

т представляет собой число членов цепи в полиалкиленоксидной цепи, т представляет собой предпочтительно целое число, равное по меньшей мере 3, в частности по меньшей мере 5 и особенно предпочтительно по меньшей мере 10. Предпочтительно т не должно превышать целое число, равное 50, в частности 40 и особенно предпочтительно 30 или 20. В предпочтительных вариантах осуществления К¹и К² представляют собой полиалкиленоксидные группы.

Когда К¹ и/или К² представляют собой глицеридные группы, то глицеридная группа имеет следующую общую формулу:

(формула III)

В этом случае формула III в одном из положений К⁴, К⁵ или К⁶ соединена со структурным элементом формулы I. В соответствии с настоящим изобретением не имеет значения, в каком положении структура формулы III соединена со структурой формулы I. Таким образом, одна из групп К⁴, К⁵ или К⁶ представляет собой структуру формулы I. Для остальных двух групп действительно следующее:

К⁴ предпочтительно представляет собой водород или группу жирной кислоты. Группа жирной кислоты К⁴ имеет длину цепи, предпочтительно равную, по меньшей мере, С₆, более предпочтительно, по меньшей мере, С₈ и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, С₁₀. Минимальная длина цепи должна соблюдаться, чтобы липофильность глицеридной группы была достаточной. Число атомов углерода в жирных кислотах является приблизительно одинаковым. Предпочтительно длина цепи не должна превышать значения С₂₂, более предпочтительно С₁₈ и особенно предпочтительно С₁₆, так как в ином случае растворимость эмульгатора может быть нарушена.

К⁵ предпочтительно представляет собой группу жирной кислоты. Группа жирной кислоты К⁵ имеет длину цепи, предпочтительно равную, по меньшей мере, С6, более предпочтительно, по меньшей мере, С₈ и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, С10. Минимальная длина цепи должна соблюдаться, чтобы липофильность глицеридной группы была достаточной. Число атомов углерода в жирных кисло

- 12 032456 тах является приблизительно одинаковым. Предпочтительно длина цепи не должна превышать величину С₂₂, более предпочтительно С₁₈ и особенно предпочтительно С₁₆, так как в ином случае растворимость эмульгатора может быть нарушена.

В⁶ предпочтительно представляет собой группу жирной кислоты. Группа жирной кислоты В⁶ имеет длину цепи, предпочтительно равную, по меньшей мере, С₆, более предпочтительно, по меньшей мере, С₈ и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, С₁₀. Минимальная длина цепи должна соблюдаться, чтобы липофильность глицеридной группы была достаточной. Число атомов углерода в жирных кислотах является приблизительно одинаковым. Предпочтительно длина цепи не должна превышать величину С₂₂, более предпочтительно С₁₈ и особенно предпочтительно С₁₆, так как в ином случае растворимость эмульгатора может быть нарушена.

Предпочтительно две из групп В⁴, В⁵ и В⁶ представляют собой группы жирной кислоты. Таким образом, группа представляет собой диглицеридную группу.

Следует принять во внимание, что корректная длина цепи групп жирных кислот строго соответствует числу членов цепи в полиэтиленоксидной цепи (п). Когда полиэтиленоксидная цепь является более длинной, то цепи жирных кислот также могут быть более длинными.

Эмульгаторы, описанные здесь, могут быть получены путем реакции соответствующих моно-, дии/или триглицеридов с соответствующими полиалкиленоксидами. Эти продукты являются коммерчески доступными. Эмульгаторы в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно представляют собой смеси указанных веществ.

В предпочтительных вариантах осуществления эмульгатор выбран из Сс1ис1гс® 50/13, Сс1ис1гс® 43/01, полоксамера 407 и их смесей, при этом Се1ис1ге® 50/13 является особенно предпочтительным.

Хорошая растворимость достигается, когда соотношение масс первого ингредиента и эмульгатора составляет по меньшей мере 1:30, более предпочтительно по меньшей мере 1:20 и особенно предпочтительно по меньшей мере 1:10. Указанное соотношение предпочтительно составляет не более 1:1, более предпочтительно не более 1:2 и особенно предпочтительно не более 1:3. В основном действительным является то, что более высокое количество эмульгатора обеспечивает лучшую растворимость. Кроме того, эмульгатор предпочтительно является полезным для модифицирования высвобождения второго активного ингредиента. Но следует принять во внимание, что лекарственная форма не должна превышать определенные максимальные объемы, чтобы ее прием не был необязательно неприятным. Кроме того, слишком высокое количество эмульгатора может также привести к затруднению растворения и/или высвобождения первого активного ингредиента.

Массовое соотношение второго активного ингредиента и эмульгатора, составляющее по меньшей мере 1:20, предпочтительно по меньшей мере 1:10 и особенно предпочтительно по меньшей мере 1:5, является предпочтительным, так как эмульгатор должен содействовать модифицированию второго активного ингредиента. Когда содержание эмульгатора по отношению ко второму активному ингредиенту слишком высокое, то существует риск того, что высвобождение второго активного ингредиента будет затруднено и что лекарственная форма, в целом, будет слишком крупной. Но массовое соотношение второго активного ингредиента к эмульгатору должно превышать 1:1,2 и предпочтительно 1:1,5. Когда содержание эмульгатора относительно второго активного ингредиента является слишком низким, то эмульгатор не может в достаточной степени содействовать модифицированию высвобождения второго активного ингредиента.

Лекарственная форма содержит эмульгатор предпочтительно в количестве по меньшей мере 15 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 20 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 22 мас.% и особенно предпочтительно по меньшей мере 25 мас.% от общей массы лекарственной формы. Содержание эмульгатора предпочтительно не должно превышать 50 мас.%, более предпочтительно 40 мас.% и наиболее предпочтительно 35 мас.% от общей массы лекарственной формы. В тестах на определение оптимального соотношения растворения и объема лекарственной формы было показано, что эти количества являются подходящими.

В особенно предпочтительных вариантах осуществления вместо указанных выше веществ или дополнительно к указанным выше веществам используется по меньшей мере один фосфолипид. Фосфолипид предпочтительно выбран из фосфатидилхолинов (лецитинов), фосфатидилэтаноламинов (кефалинов), фосфатидилсеринов, сфингомиелинов и их смесей. Особенно предпочтительными являются фосфатидилхолины (лецитины). Удивительным образом было обнаружено, что фосфолипиды также вызывают описанные выше полезные эффекты, как указанные выше эмульгаторы.

Таким образом, эмульгатор может представлять собой фосфолипид. Эмульгатор предпочтительно содержит фосфолипид дополнительно по меньшей мере к одному из указанных выше веществ. В таком случае фосфолипид усиливает полезные эффекты указанных выше веществ.

Лекарственная форма данного изобретения содержит по меньшей мере один агент контролируемого высвобождения. Этот агент используется для модифицирования высвобождения по меньшей мере второго активного ингредиента, при этом более предпочтительно, когда агент контролируемого высвобождения не оказывает заметного влияния на высвобождение первого активного ингредиента.

- 13 032456

Подходящие агенты контролируемого высвобождения могут иметь неорганическое или органическое происхождение. Агент контролируемого высвобождения предпочтительно выбран из природного полимера, синтетического полимера и их смесей.

Особенно предпочтительно, когда агент контролируемого высвобождения набухает в воде таким образом, что способен увеличить свой объем путем абсорбции воды и, таким образом, обеспечить диффузионный барьер для второго активного ингредиента. Предпочтительные агенты контролируемого высвобождения характеризуются способностью к набуханию выше чем 1,5, предпочтительно выше чем 3, более предпочтительно выше чем 5. Полезно, когда агент контролируемого высвобождения имеет способность к набуханию не более 20, предпочтительно не более 15. Это означает, что объем набухшего агента контролируемого высвобождения предпочтительно превышает объем ненабухшего агента контролируемого высвобождения не более чем в 20 раз, предпочтительно не более чем в 15 раз. Способность к набуханию агента контролируемого высвобождения, которая является чрезмерно высокой, может затруднять высвобождение второго активного ингредиента, поскольку он содержится в лекарственной форме предпочтительно в относительно высоком количестве.

Способность к набуханию может быть определена с помощью способов, которые известны специалистам в данной области, таких как, например, наблюдение под микроскопом за увеличением объема, когда набухание возникает в условиях, подходящих для инициации каждого набухания.

Предпочтительно используется агент контролируемого высвобождения, который в водном растворе в количестве 2 мас.% при температуре 20°С и давлении 101,325 кПа приводит к вязкости по меньшей мере 500 тРаз. Вязкость измерена с помощью капиллярного вискозиметра (ΌΙΝ 53015). В соответствии с желаемой степенью высвобождения второго активного ингредиента желательно также выбрать более высокие значения вязкости. Чем выше вязкость агента контролируемого высвобождения, тем сильнее модифицирование высвобождения. В особенно предпочтительных вариантах осуществления вязкость агента контролируемого высвобождения составляет по меньшей мере 2500 тРаз и особенно предпочтительно по меньшей мере 3500 тРаз. Но когда вязкость является слишком высокой, высвобождение второго активного ингредиента является слишком медленным. Это будет приводить к тому, что в некоторых случаях второй активный ингредиент во время его прохождения через желудочно-кишечный тракт полностью не будет высвобождаться или будет высвобождаться только в нижних отделах кишечника, поэтому будет невозможно достичь терапевтических уровней в плазме. Предпочтительно вязкость ограничить до значения не более 200,000 тРаз, более предпочтительно не более 120,000 тРаз, еще более предпочтительно не более 90,000 тРаз и наиболее предпочтительно не более 15,000 тРаз.

Агенты контролируемого высвобождения предпочтительно имеют среднюю молекулярную массу (среднечисленную молекулярную массу Μ_Ν), по меньшей мере 5,000, более предпочтительно по меньшей мере 12,000 и особенно предпочтительно по меньшей мере 20,000. Агенты контролируемого высвобождения со средними молекулярными массами, которые являются слишком низкими, часто не характеризуются требуемыми величинами прочности, необходимыми для получения стабильных и устойчивых к эрозии лекарственных форм. С другой стороны, агенты контролируемого высвобождения со слишком высокими средними молекулярными массами часто приводят к плохой растворимости, в результате чего высвобождение второго активного ингредиента может быть затруднено и будет существовать риск того, что он будет высвобождаться только в нижних отделах кишечника и, таким образом, всасывание уже не будет происходить в достаточной степени. Предпочтительно агент контролируемого высвобождения имеет среднюю молекулярную массу не более 250,000, более предпочтительно не более 200,000 и наиболее предпочтительно не более 150,000.

Предпочтительно агент контролируемого высвобождения выбран из природных или синтетических полисахаридов, полиметакрилатов и их сополимеров, полиакрилатов и их смесей.

Особенно предпочтительно, когда агент контролируемого высвобождения содержит природный или синтетический полисахарид. Особенно предпочтительно агент контролируемого высвобождения состоит из природного или синтетического полисахарида. Предпочтительные полисахариды содержат более чем 10 моносахаридных единиц. Было обнаружено, что пентозы и гексозы, более предпочтительно выбранные из глюкозы, галактозы, ксилозы, фруктозы, арабинозы, маннозы, маннуроновой кислоты, гиаулуроновой кислоты, гулозы и их смесей, являются подходящими моносахаридными единицами.

Особенно предпочтительные природные или синтетические полисахариды выбраны из целлюлозы, производных целлюлозы, альгинатов и их смесей.

Особенно предпочтительно, когда агент контролируемого высвобождения содержит производное целлюлозы. Подходящие производные целлюлозы имеют средние степени замещения по меньшей мере 1, более предпочтительно по меньшей мере 1,2 и наиболее предпочтительно по меньшей мере 1,3. Степень замещения представляет собой среднее число заместителей на глюкозную единицу целлюлозы. Когда степень замещения является слишком низкой, способность к набуханию агента контролируемого высвобождения и вязкость могут быть уменьшены, в результате чего высвобождение второго активного ингредиента больше не является модифицированным в достаточной степени.

Предпочтительные производные целлюлозы выбраны из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и их смесей. Особенно предпочтительные производные целлюло

- 14 032456 зы выбраны из метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и их смесей. Наиболее предпочтительно производное целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. Особенно предпочтительно, когда агент контролируемого высвобождения состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы.

Было показано, что высоковязкие гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющие вязкость более 1,000 тРав, являются особенно подходящими в качестве агента контролируемого высвобождения. Вязкость гидроксипропилметилцеллюлозы предпочтительно составляет не более 120,000 тРав, более предпочтительно не более 20,000 тРав. Было показано, что эти величины являются особенно подходящими в соответствии с настоящим изобретением для оптимального модифицирования высвобождения второго активного ингредиента. Определение вязкости проводится в соответствии в описанными выше способами и условиями измерения.

Агент контролируемого высвобождения особенно предпочтительно не содержит полимеры с постоянным зарядом. Особенно предпочтительно агент контролируемого высвобождения обычно не содержит ионных веществ, в частности карбоксиметилцеллюлоз натрия. В соответствии с настоящим изобретением это означает, что агент контролируемого высвобождения содержит вещества с постоянным зарядом только в количестве менее чем 15 мас.%, предпочтительно менее чем 5 мас.% и более предпочтительно не более 1 мас.%. Особенно предпочтительно, когда в агенте контролируемого высвобождения вещества с постоянным зарядом не содержатся. Так как, когда вещества с постоянным зарядом содержатся в агенте контролируемого высвобождения в слишком высоких количествах, существует риск того, что это приведет к образованию осадка с другими веществами с постоянным зарядом, такими как, например, второй активный ингредиент. Образование осадка может быть неблагоприятным для стабильности лекарственной формы и/или высвобождения второго активного ингредиента. Таким образом, особенно предпочтительно, когда агент контролируемого высвобождения и более предпочтительно лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением не содержат каких-либо карбоксиметилцеллюлоз натрия.

Содержание агента контролируемого высвобождения лекарственной формы предпочтительно должно составлять по меньшей мере 15 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 20 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 22 мас.% и особенно предпочтительно по меньшей мере 25 мас.%. Когда количество используемого агента контролируемого высвобождения слишком низкое, желательный эффект не может быть достигнут. Когда количество слишком высокое, высвобождение второго активного ингредиента происходит недостаточно быстро, и изготовление лекарственной формы может быть значительно затруднено. Таким образом, содержание агента контролируемого высвобождения лекарственной формы не должно превышать 55 мас.%, более предпочтительно 45 мас.% и особенно предпочтительно 35 мас.%.

Важным отличительным признаком лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением является то, что суммарное массовое содержание эмульгатора и агента контролируемого высвобождение составляет по меньшей мере 40 мас.% от общей массы лекарственной формы. Оба, эмульгатор, а также агент контролируемого высвобождения, содействуют модифицированию высвобождения второго активного ингредиента. Таким образом, важно, чтобы суммарное содержание составляло по меньшей мере 40 мас.% для оптимального модифицирования высвобождения второго активного ингредиента и для эффективного предотвращения пиков уровней содержания в плазме посредством слишком быстрого высвобождения, особенно в случае более длительных периодов пребывания лекарственной формы в желудке. В частности, синергическое совместное действие эмульгатора и агента контролируемого высвобождения обеспечивает здесь оптимальное высвобождение второго активного ингредиента вместе с оптимальным процессом изготовления компонентов лекарственной формы. Как описано выше, слишком высокое содержание эмульгатора, а также слишком высокое содержание агента контролируемого высвобождения лекарственной формы являются неблагоприятными для процесса изготовления и высвобождения первого и/или второго активных ингредиентов. Таким образом, было показано, что особенно полезно использовать комбинацию эмульгатора и агента контролируемого высвобождения, которая содержит по меньшей мере 40 мас.% от общей массы лекарственной формы. Более предпочтительно суммарное массовое содержание эмульгатора и агента контролируемого высвобождения лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением составляет по меньшей мере 45%, еще более предпочтительно по меньшей мере 48% и особенно предпочтительно по меньшей мере 52%.

Тем самым было показано, что массовое соотношение эмульгатора и агента контролируемого высвобождения, равное 1:10, предпочтительно по меньшей мере 1:5 и еще более предпочтительно по меньшей мере 1:2, а также особенно предпочтительно по меньшей мере 1:1,2 является эффективным. Массовое соотношение предпочтительно составляет не более 10:1, более предпочтительно не более 5:1, еще более предпочтительно не более 2:1 и особенно предпочтительно не более 1,2:1. В особенно предпочтительных вариантах осуществления лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением массовое соотношение эмульгатора и агента контролируемого высвобождения составляет 1:1, при этом в этих вариантах осуществления содержание эмульгатора и агента контролируемого высвобождения в лекарственной форме в соответствии с настоящим изобретением составляет по меньшей мере 20 мас.% каждого.

- 15 032456

В соответствии с настоящим изобретением массовое соотношение второго активного ингредиента и агента контролируемого высвобождения составляет ниже 1:1, более предпочтительно не более 1:1,2, еще более предпочтительно не более 1:1,5 и особенно предпочтительно не более 1:1,8. Когда содержание агента контролируемого высвобождения относительно второго активного ингредиента является слишком низким, высвобождение второго активного ингредиента является недостаточно модифицированным. Также существует риск высвобождения большого количества второго активного ингредиента уже в желудке, приводя к токсическим уровням в плазме.

Но массовое соотношение не должно быть ниже значения 1:20, более предпочтительно 1:15, еще более предпочтительно 1:10 и особенно предпочтительно 1:4. Когда содержание агента контролируемого высвобождения слишком высокое, высвобождение второго активного ингредиента является отсроченным в значительной степени, и в некоторых случаях он может высвобождаться только в нижних отделах кишечника. В этом случае достигаются только недостаточные уровни в плазме. Кроме того, лекарственная форма, в целом, становится слишком крупной и поэтому трудной для проглатывания.

В некоторых случаях лекарственная форма может содержать по меньшей мере одно связующее вещество. Связующее вещество используется для связывания друг с другом других компонентов лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением, называемого также связывающей способностью связующего вещества. В этом случае связующее вещество является особенно подходящим для связывания друг с другом второго активного ингредиента и агента контролируемого высвобождения.

Связующие вещества, которые используются в соответствии с настоящим изобретением, обладают тем преимуществом, что они легко могут быть обработаны с другими компонентами лекарственных форм в соответствии с настоящим изобретением и уже в низких количествах вызывают отличный эффект. Кроме того, связующие вещества содействуют обработке компонентов лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением и являются подходящими для стабилизации лекарственных форм в целом, предпочтительно для увеличения механической стабильности лекарственных форм во время изготовления. Например, связующие вещества являются подходящими для увеличения температуры плавления смеси первого активного ингредиента и эмульгатора во время изготовления лекарственных форм в соответствии с настоящим изобретением, в результате чего может быть легко выполнена последующая обработка этой смеси.

Подходящие связующие вещества могут иметь неорганическое или органическое происхождение. Связующее вещество предпочтительно представляет собой природный или синтетический полисахарид, содержащий две или более идентичных или различных моносахаридных единиц, особенно предпочтительно выбранных из глюкозы, галактозы и их смесей. Такие доступные вещества являются недорогостоящими, могут быть легко обработаны и в то же время частично демонстрировать определенный дезинтегрирующий эффект. Особенно предпочтительно, когда связующее вещество в то же время является подходящим для маскировки плохого вкуса первого и/или второго активных ингредиентов. Таким образом, предпочтительные связующие вещества имеют сладкий вкус.

Особенно предпочтительно, когда связующее вещество выбрано из лактозы, крахмала, производных крахмала и их смесей. Из крахмалов особенно предпочтительным является кукурузный крахмал благодаря легкой обработке и подходящим свойствам. Особенно предпочтительно связующее вещество выбрано из лактозы, кукурузного крахмала и их смесей, при этом более предпочтительно связующее вещество состоит из лактозы, кукурузного крахмала или их смесей.

Содержание этого связующего вещества лекарственной формы должно предпочтительно составлять по меньшей мере 5 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 10 мас.% и особенно предпочтительно по меньшей мере 12 мас.%. Содержание связующего вещества лекарственной формы предпочтительно не должно превышать 40 мас.%, более предпочтительно 30 мас.% и особенно предпочтительно 20 мас.%. Количество связующего вещества, которое является слишком высоким, увеличивает размер лекарственной формы и поэтому является нежелательным.

Но существуют варианты осуществления изобретения, в которых связующее вещество не используется. В этом случае лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением может быть получена с очень хорошей стабильностью еще более быстрым и низкозатратным способом.

Лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением могут содержать скользящие вещества, особенно в случае, когда желательно прессование компонентов лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением.

Скользящие вещества (лубриканты) в соответствии настоящим изобретением являются подходящими для дополнительного содействия изготовлению лекарственных форм, которое в соответствии с настоящим изобретением называется смазывающий эффект. В предпочтительных вариантах осуществления, в которых лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением разработана в виде таблетки, скользящие вещества содействуют, например, прессованию других компонентов лекарственной формы в таблетку.

В соответствии с настоящим изобретением скользящие вещества выбраны из агентов, регулирующих текучесть, смазывающих веществ, смазок для форм и их смесей.

Предпочтительно скользящее вещество выбрано из стеариновой кислоты, стеаратов, бегената каль

- 16 032456 ция, гидрогенизированных растительных жиров, талька, высокодисперсного диоксида кремния, полиэтиленгликолей, додецилсульфата натрия, додецилсульфата магния и их смесей. Подходящие стеараты включают, например, стеарат магния, моностеарат глицерина, пальмитостеарат глицерина или их смеси.

Предпочтительные скользящие вещества являются липофильными. В соответствии с настоящим изобретением скользящие вещества предпочтительно практически нерастворимы в водном растворе при 22°С и значении рН, равном 7. Это приводит к преимуществу, состоящему в том, что скользящие вещества, в частности, могут оптимально снижать адгезию других компонентов лекарственной формы во время их обработки на машинах и/или устройствах, которые для этого используются, а также трение между частицами. Таким образом, скользящее вещество более предпочтительно выбрано из стеариновой кислоты, бегената кальция, гидрогенизированных растительных жиров, талька, высокодисперсного диоксида кремния и их смесей.

Было показано, что особенно предпочтительно, когда скользящее вещество выбрано из стеарата магния, талька, высокодисперсного диоксида кремния и их смесей. Особенно предпочтительно, когда в качестве скользящего вещества используется смесь всех трех компонентов, которая также называется смесь скользящих веществ. Это приводит к преимуществу, состоящему в том, что свойства всех трех компонентов могут быть использованы эффективным образом для лекарственных форм в соответствии с настоящим изобретением, и что эффекты компонентов дополняют и/или усиливают друг друга оптимальным образом.

Но при этом следует принять во внимание, что содержание высокодисперсного диоксида кремния в смеси скользящих веществ не является слишком высоким. Слишком высокие количества высокодисперсного диоксида кремния могут неблагоприятно влиять и снижать смазывающее действие стеарата магния. Таким образом, содержание высокодисперсного диоксида кремния в смеси скользящих веществ должно быть ограничено до величины, составляющей предпочтительно 25 мас.%, более предпочтительно 20 масс.% и особенно предпочтительно 18 мас.%.

Содержание стеарата магния относительно содержания талька в смеси скользящих веществ предпочтительно должно быть низким. Массовое соотношение стеарата магния и талька предпочтительно должно составлять не более 1:1,3, более предпочтительно не более 1:1,5, еще более предпочтительно не более 1:1,8. Когда содержание стеарата магния относительно содержания талька было более высоким, то при параллельном присутствии талька наблюдалось нарушение смазывающего действия стеарата магния.

Предпочтительная смесь скользящих веществ содержит от 5 до 25 мас.% высокодисперсного диоксида кремния, более предпочтительно от 8 до 17 мас.%;

от 20 до 40 мас.% стеарата магния, более предпочтительно от 22 до 35 мас.% и от 45 до 75 мас.% талька, более предпочтительно от 50 до 65 мас.%.

Содержание скользящего вещества в лекарственных формах в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно ограничивается не более 15 мас.%, более предпочтительно не более 12 мас.% и более предпочтительно не более 10 мас.%. Слишком высокое содержание скользящего вещества может стимулировать сегрегацию во время изготовления лекарственной формы, в результате чего больше не может гарантироваться превосходная однородность дозирования лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, неблагоприятным образом может быть оказано влияние на смачиваемость лекарственных форм в соответствии с настоящим изобретением и, таким образом, их распадаемость.

В предпочтительных вариантах осуществления, в которых скользящее вещество содержится в лекарственной форме в соответствии с настоящим изобретением, минимальное содержание скользящего вещества предпочтительно составляет по меньшей мере 1 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 2 мас.% и особенно предпочтительно по меньшей мере 4 мас.% от общей массы лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением.

В некоторых случаях лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением могут, кроме того, содержать дополнительные вспомогательные вещества. Такие вспомогательные вещества могут быть выбраны из наполнителей, других связующих веществ, поверхностно-активных веществ, жирных спиртов, триглицеридов, антиоксидантов, разрыхлителей, комплексообразующих агентов, покрывающих агентов, консервантов, пластификаторов, пигментов и смесей таких веществ. Специалист в данной области способен выбрать соответствующие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. В этом случае содержание необязательных других вспомогательных веществ в лекарственной форме в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составляет не более 10 мас.%, более предпочтительно не более 8 мас.% и особенно предпочтительно не более 5 мас.% от общей массы лекарственной формы.

В особенно предпочтительных вариантах осуществления лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением дополнительных вспомогательных веществ в лекарственной форме не содержится, таким образом, лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением состоит из первого и второго активных ингредиентов, эмульгатора, агента контролируемого высвобождения, необязательно связующего вещества и необязательно скользящего вещества.

Вкратце, лекарственная форма может содержать, в том числе:

- 17 032456

a) первый активный ингредиент (предпочтительно в количестве по меньшей мере 1 мас.% и не более 25 мас.% от общей массы лекарственной формы);

b) второй активный ингредиент (предпочтительно в количестве по меньшей мере 4 мас.% и не более 30 мас.% от общей массы лекарственной формы);

c) эмульгатор для улучшения растворимости первого активного ингредиента и для модифицирования высвобождения первого и второго активных ингредиентов (предпочтительно в количестве по меньшей мере 15 мас.% и не более 50 мас.% от общей массы лекарственной формы), в частности для улучшения растворимости первого активного ингредиента при высоких значениях рН и для замедления растворения первого активного ингредиента при низких значения рН;

б) агент контролируемого высвобождения для модифицирования высвобождения второго активного ингредиента (предпочтительно в количестве по меньшей мере 15 мас.% и не более 55 мас.% от общей массы лекарственной формы), в частности для замедления растворения второго активного ингредиента при низких значениях рН;

е) необязательно связующее вещество для содействия обработке других компонентов лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением во время изготовления и для оптимизации механической стабильности (предпочтительно в количестве по меньшей мере 5 мас.% и не более 40 мас.% от общей массы лекарственной формы);

ί) необязательно скользящее вещество для улучшения технологичности других компонентов лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением, в частности прессования других компонентов (предпочтительно в количестве по меньшей мере 1 мас.% и не более 15 мас.% от общей массы лекарственной формы);

д) необязательно другие вспомогательные вещества;

И) необязательно другие активные ингредиенты;

при этом общее массовое содержание эмульгатора и агента контролируемого высвобождения составляет по меньшей мере 40 мас.% от общей массы лекарственной формы.

В предшествующем уровне техники отсутствует убедительная лекарственная форма, которая обеспечивает модифицированное высвобождение в одной лекарственной форме каждого из активного ингредиента с низкой растворимостью (здесь: первый активный ингредиент), а также второго активного ингредиента с более высокой растворимостью. Так как высвобождение активного ингредиента с низкой растворимостью должно быть стимулировано и в то же время высвобождение активного ингредиента с более высокой растворимостью должно быть подавлено. Данное изобретение решает эту проблему путем обеспечения лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением, содержащей оба активных ингредиента вместе по меньшей мере с одним эмульгатором и по меньшей мере одним агентом контролируемого высвобождения.

В контексте описанной здесь лекарственной формы проблему представляла отсрочка высвобождения второго активного ингредиента. Одной из причин является то, что для растворения первого активного ингредиента требуется относительно высокое количество эмульгатора. В отношении улучшения растворимости первого активного ингредиента это приводит к тому, что объем лекарственной формы уже почти максимально исчерпан до требуемой степени. Таким образом, в отношении отсрочки высвобождения второго активного ингредиента степень растворения возможна в объеме, который является минимальным. Это становится возможным с помощью агента контролируемого высвобождения, предназначенного для модифицирования высвобождения второго активного ингредиента, и путем выбора эмульгатора, который при этом также содействует модифицированию высвобождения второго активного ингредиента. Для этого эмульгатор и агент контролируемого высвобождения требуются в общем количестве, которое составляет по меньшей мере 40 мас.% от общей массы лекарственной формы.

Покрытие всей лекарственной формы нежелательно, так как данное покрытие может неблагоприятно влиять и, в частности, неблагоприятным образом задерживать высвобождение обоих активных ингредиентов. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно, чтобы лекарственная форма не содержала какого-либо покрытия, в частности покрытия, которое растворяется с задержкой зависимым от времени образом и/или в зависимости от значения рН. Таким образом, лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением, в частности, не имеет покрытия, содержащего производные целлюлозы, полимеры метакриловой кислоты, производные поливинила, шеллак и их смеси.

Особенно предпочтительный вариант осуществления лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением содержит в качестве первого активного ингредиента циннаризин и в качестве второго активного ингредиента дименгидринат. Лекарственная форма является подходящей для применения в лечении головокружения любого происхождения. Таким образом, применение этой лекарственной формы для лечения головокружения любого происхождения также осуществляют в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, способ введения лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением пациенту, нуждающемуся в лечении одним или обоими активными ингредиентами, содержащимися в лекарственной форме, в частности пациенту, страдающему головокружением независимо от происхождения, осуществляют в соответствии с настоящим изобретением.

Лекарственные формы по настоящему изобретению характеризуются тем преимуществом, что они

- 18 032456 являются особенно стабильными при хранении, что означает, что стабильность при хранении как минимум соответствует и предпочтительно превосходит требования Международной конференции по гармонизации (1СН - 1п1сгпа1юпа1 СопГегспсе оп ΗαηηοηίζαΙίοη). то есть лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением показывают результаты лучшие, чем достаточные. Стабильность при хранении означает, что во время хранения при определенных условиях хранения и определенном времени хранения согласно руководству 1СН 03 В (К2) (Примеси в новых фармацевтических субстанциях) достаточно высокое содержание лекарственного средства, составляющее более 90% от исходного количества активного ингредиента, является доступным, и что разложение продуктов, которые могут быть опасными для пациентов, не превышает определенного максимального значения. Максимальные значения указаны в руководстве 1СН 03 В (К2). В испытании на кратковременную нагрузку при 40°С и относительной влажности 75% в соответствии с руководством 1СН 03 В (К2) в течение 6 месяцев лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением показали очень хорошую стабильность при хранении. После хранения лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением все еще содержали активный ингредиент в количестве более 90% от количества активного ингредиента в лекарственной форме, которая не подвергалась хранению, и количество примесей находилось в приемлемых пределах в соответствии с руководством 1СН 03В (К2). Лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно являются стабильными при хранении в течение времени хранения более 6 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 12 месяцев в стандартных условиях в соответствии с международными руководствами 1СН.

Лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением характеризуются отличной однородностью по массе и однородностью дозирования по содержанию, которые обеспечены композицией лекарственной формы и способом изготовления. Испытания проводили согласно соответствующим способам Европейской фармакопеи (Европейская фармакопея, 7 издание). Лекарственная форма предпочтительно демонстрирует однородность по массе таким образом, что отклонение массы 20 таких лекарственных форм от средней массы лекарственной формы, рассчитанной исходя из массы 20 лекарственных форм, предпочтительно составляет лишь менее 5%, более предпочтительно менее 4%. Лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно демонстрирует однородность дозирования по содержанию таким образом, что содержание активного ингредиента в каждой из 10 таких лекарственных форм составляет от 85 до 115%, предпочтительно от 87 до 113% и в идеальном случае от 90 до 110% от среднего содержания активного ингредиента 10 лекарственных форм.

Предпочтительно лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением разработана в виде таблетки, при этом данная таблетка более предпочтительно характеризуется отличной механической стабильностью. В качестве показателя механической стабильности лекарственных форм в соответствии с настоящим изобретением может быть использована прочность на разрушение и прочность на истирание.

Предпочтительно таблетка имеет прочность на разрушение по меньшей мере 40 Н, более предпочтительно по меньшей мере 50 Н. Но предпочтительно прочность на разрушение не должна превышать 200 Н, предпочтительно 150 Н, более предпочтительно 130 Н и особенно предпочтительно 100 Н. Когда прочность на разрушение слишком высокая, распадаемость таблетки значительно ухудшается. Прочность на разрушение таблетки определяется согласно соответствующему стандартному способу Европейской фармакопеи с помощью прибора, состоящего из двух зажимных приспособлений (Европейская фармакопея, 7 издание), при этом испытание проводится с использованием 10 таблеток.

Потеря массы лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением в испытании на истирание в соответствии с Европейской фармакопеей (Европейская фармакопея, 7 издание), проводимом с использованием, по меньшей мере, 10 лекарственных форм, предпочтительно составляет меньше чем 1%, предпочтительно даже меньше чем 0,8% и более предпочтительно меньше чем 0,6%. Таким образом, требования Европейской фармакопеи в отношении истирания предпочтительно являются перевыполненными.

Более того, лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением обладают тем преимуществом, что их можно использовать гибким образом. Таким образом, можно обеспечить лекарственную форму в соответствии с настоящим изобретением, которая представлена в виде таблетки по меньшей мере с одним дополнительным слоем, содержащим активный ингредиент, который в соответствии с настоящим изобретением называется дополнительный слой.

Таким образом, в вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением представляет собой таблетку, которая может содержать по меньшей мере один дополнительный слой, предпочтительно только один дополнительный слой. Дополнительный слой может высвобождать по меньшей мере один активный ингредиент в модифицированной форме или немедленно. В этом случае немедленное высвобождение предпочтительно означает, что через 60 мин по меньшей мере 65% активного ингредиента, предпочтительно по меньшей мере 75% и более предпочтительно по меньшей мере 80% активного ингредиента высвобождается в контрольную среду, предпочтительно желудочный сок. Измерение может быть выполнено в соответствии с общепризнанными способами измерения высвобождения, в частности в соответствии со способами Европейской фармакопеи

- 19 032456 или Фармакопеи США (И8Р), предпочтительно с помощью прибора Βίο-Όίδ (200 мл контрольной среды, 25 дрш. 37°С). Конкретные условия зависят от соответствующего активного ингредиента и лекарственной формы и могут быть найдены в общепризнанных фармакопеях.

В вариантах осуществления, в которых лекарственная форма содержит дополнительный слой, предпочтительно, чтобы дополнительный слой покрывал только часть лекарственной формы таким образом, чтобы не затруднялось высвобождение первого и второго активных ингредиентов из лекарственной формы. Кроме того, существует риск ухудшения проглатывания, когда дополнительный слой полностью покрывает лекарственную форму, так что общая поверхность лекарственной формы полностью покрыта дополнительным слоем. Предпочтительно, когда дополнительный слой покрывает общую поверхность лекарственной формы в размере не более 70%, более предпочтительно не более 65% и особенно предпочтительно не более 50%.

Кроме того, дополнительный слой не должен иметь слишком высокую массу, чтобы лекарственная форма и дополнительный слой вместе могли хорошо проглатываться. Таким образом, масса дополнительного слоя составляет не более 400 мг, предпочтительно не более 350 мг и особенно предпочтительно не более 300 мг. Но определенная минимальная масса необходима для связывания дополнительного слоя с лекарственной формой. Таким образом, масса дополнительного слоя предпочтительно составляет по меньшей мере 100 мг, более предпочтительно по меньшей мере 150 мг.

Полезно, когда массовое соотношение дополнительного слоя и лекарственной формы составляет не более 1:1,5, предпочтительно не более 1:1,8 и более предпочтительно не более 1:2. Когда эти соотношения выполняются, то достигается хорошее проглатывание.

Дополнительный слой может содержать первый и/или второй активные ингредиенты. Полезно, когда дополнительный слой содержит первый и второй активные ингредиенты и немедленно высвобождает оба активных ингредиента. Это дополняет модифицированное высвобождение первого и второго активных ингредиентов из лекарственной формы.

Например, в случае длительных терапий определенными активными ингредиентами может быть целесообразным достижение терапевтических уровней в течение короткого периода времени, в частности, когда во время длинных интервалов между приемами доз в конце интервала концентрация падает ниже минимальной эффективной концентрации. Также в случае кратковременных терапий может быть желательным достижение терапевтического уровня в плазме в течение короткого периода времени. В случае лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением, которая высвобождает первый и второй активные ингредиенты модифицированным образом путем последовательного высвобождения, эффект является соответственно продленным.

Когда в дополнительном слое содержатся первый и второй активные ингредиенты, было показано, что целесообразно, когда массовое соотношение первого активного ингредиента в лекарственной форме и первого активного ингредиента в дополнительном слое и/или массовое соотношение второго активного ингредиента в лекарственной форме и второго активного ингредиента в дополнительном слое составляет от 1:1 до 2,5:1. Такое распределение активного ингредиента содействует достижению оптимального профиля уровня в плазме, особенно в случае немедленного высвобождения из дополнительного слоя, без каких-либо токсических уровней в плазме и нежелательных колебаний уровня в плазме.

Когда содержание активного ингредиента в дополнительном слое слишком высокое, то возможно возникновение, особенно в случае немедленного высвобождения из дополнительного слоя, слишком высоких уровней в плазме первого и/или второго активных ингредиентов и/или слишком резкое увеличение уровней в плазме. Количество первого и/или второго активных ингредиентов в дополнительном слое предпочтительно равно или меньше соответствующего количества первого и/или второго активных ингредиентов в лекарственной форме.

С другой стороны, целесообразно выбрать такое содержание первого и/или второго активных ингредиентов в дополнительном слое относительно содержания первого и/или второго активных ингредиентов в лекарственной форме, которое является достаточно высоким. Было показано, что в соответствии с настоящим изобретением целесообразно, когда массовое соотношение первого активного ингредиента в лекарственной форме и первого активного ингредиента в дополнительном слое и/или массовое соотношение второго активного ингредиента в лекарственной форме и второго активного ингредиента в дополнительном слое не превышает величины 2,5:1, предпочтительно 2,2:1 и более предпочтительно 2,1:1. Когда содержание активного ингредиента в дополнительном слое является слишком низким, то существует риск того, что достаточные уровни в плазме первого и второго активных ингредиентов не смогут быть достигнуты, особенно в случае немедленного высвобождения первого и второго активных ингредиентов из дополнительного слоя. Кроме того, при достаточно высоком содержании первого и второго активных ингредиентов в дополнительном слое может быть успешно использовано физиологическое замедление, обусловленное временем пребывания лекарственной формы в желудке. А именно дополнительно присутствующий дополнительный слой подвергается некоторому физиологическому замедлению вследствие времени пребывания в желудке. Когда содержание первого и второго активных ингредиентов в дополнительном слое является достаточно высоким, то, например, возможно, в целом, снизить содержание активного ингредиента в лекарственной форме в соответствии с настоящим изобретением. Вместе

- 20 032456 с тем может быть при этом уменьшен размер лекарственной формы, что может привести к положительным эффектам в отношении ее проглатывания и удобства для пациента.

В варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением массовое соотношение первого активного ингредиента в лекарственной форме и первого активного ингредиента в дополнительном слое и/или массовое соотношение второго активного ингредиента в лекарственной форме и второго активного ингредиента в дополнительном слое составляют 2:1.

Кроме того, дополнительный слой может содержать вспомогательные вещества, например, выбранные из наполнителей, добавок для прессования, связующих веществ, поверхностно-активных веществ, жирных спиртов, триглицеридов, антиоксидантов, разрыхлителей, комплексообразующих агентов, покрывающих агентов, консервантов, пластификаторов, замедлителей, пигментов, а также смеси таких веществ. Специалист в данной области сможет выбрать соответствующие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, а также подходящие массовые соотношения.

В тех случаях, когда дополнительный слой должен немедленно высвобождать первый и второй активные ингредиенты, было показано, что содержание вспомогательных веществ, выбранных из наполнителей, разрыхлителей и добавок для прессования, является подходящим. Содержание вспомогательных веществ в дополнительном слое может составлять до 95 мас.%, более предпочтительно до 90 мас.% и еще более предпочтительно до 85 мас.%. Слишком высокое содержание вспомогательных веществ приводит к слишком большому общему размеру дополнительного слоя.

Подходящие наполнители для дополнительного слоя представляют собой такие наполнители, которые в то же время показывают хорошую прессуемость. Таким образом, лекарственная форма во время прессования на ней дополнительного слоя не должна быть повреждена. Было показано, что наполнители, выбранные из микрокристаллической целлюлозы, кальция гидрофосфата дигидрата и их смесей, являются подходящими, при этом предпочтительное содержание наполнителя составляет от 40 до 65 мас.% от общей массы дополнительного слоя.

В тех случаях, когда дополнительный слой должен немедленно высвобождать первый и второй активные ингредиенты, полезно, чтобы в дополнительном слое содержался разрыхлитель. Предпочтительное содержание составляет от 10 до 30 мас.%. Подходящие разрыхлители представляют собой крахмалы, производные крахмалов или их смеси. Например, подходящим является прежелатинизированный крахмал, такой как крахмал 1500.

Добавки для прессования содействуют изготовлению и обработке дополнительного слоя и могут, в частности, содержать скользящие вещества, такие как высокодисперсный диоксид кремния, стеарат магния или их смеси. Подходящее содержание добавок для прессования дополнительного слоя составляет от 0,25 до 5 мас.%.

Таким образом, дополнительный слой может содержать:

a) один или несколько активных ингредиентов, в частности первый и второй активные ингредиенты;

b) вспомогательные вещества, такие как, например, выбранные из наполнителей, разрыхлителей, добавок для прессования и их смесей.

Изобретение также относится к способу изготовления лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением. Важным преимуществом лекарственных форм в соответствии с настоящим изобретением является то, что они могут быть изготовлены с низкозатратным и быстрым способом, требующим только нескольких стадий изготовления с низкими расходами.

Способ изготовления в соответствии с настоящим изобретением включает следующие стадии:

a) смешивание компонентов лекарственной формы;

b) гранулирование компонентов и

c) получение монолитной лекарственной формы из гранулята.

Сначала компоненты лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением смешивают, предпочтительно по меньшей мере первый активный ингредиент, второй активный ингредиент, эмульгатор, агент контролируемого высвобождения и необязательно связующее вещество.

Смешивание компонентов предпочтительно включает получение так называемой смеси I и смеси II.

Смесь I содержит по меньшей мере первый активный ингредиент и эмульгатор, а также необязательно другие компоненты. Кроме того, в некоторых случаях может содержаться растворитель. В зависимости от конкретного химического состава активного ингредиента и эмульгатора возможно использование различных растворителей. Предпочтительно используются растворители, которые являются общепринятыми в фармацевтической технологии, в частности спирты, сложные эфиры и/или кетоны, в частности ацетон. Особенно предпочтительно смесь I состоит из первого активного ингредиента и эмульгатора.

Смесь I может быть получена путем смешивания по меньшей мере первого активного ингредиента и эмульгатора, при этом могут быть использованы смесители, которые известны специалисту в данной области, такие как, например, смеситель принудительного смешивания. Предпочтительно смешивание выполняют таким образом, что эмульгатор является расплавленным и первый активный ингредиент и

- 21 032456 необязательно другие компоненты являются растворенными в расплаве. В альтернативном варианте осуществления первый активный ингредиент и эмульгатор, а также необязательно другие компоненты смешивают, в частности, в смесителе принудительного смешивания, и затем они расплавляются.

Смесь II содержит второй активный ингредиент, агент контролируемого высвобождения и необязательно другие компоненты, в частности связующее вещество. Особенно предпочтительно смесь II состоит из второго активного ингредиента, необязательного связующего вещества и агента контролируемого высвобождения. Смесь II получают путем смешивания по меньшей мере второго активного ингредиента, агента контролируемого высвобождения и необязательно связующего вещества. Это может быть выполнено с помощью смесителей, которые известны специалисту в данной области, таких как, например, смеситель принудительного смешивания.

Затем компоненты лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением гранулируют с получением гранулята. Это может быть выполнено таким образом, что смесь I и смесь II гранулируют с помощью способов гранулирования, известных специалисту в данной области, в частности, выбранных из гранулирования путем перемешивания, гранулирования из расплава и гранулирования путем распыления, такого как, например, гранулирование в псевдоожиженном слое.

В вариантах осуществления, которые являются предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением, гранулят получают методом распыления, предпочтительно путем распыления смеси I на смесь II, необязательно с использованием растворителя. Предпочтительно стадию распыления выполняют в аппарате с псевдоожиженным слоем. Более предпочтительно стадию распыления выполняют без использования какого-либо растворителя. Было показано, что особенно целесообразным является обеспечение смеси II в аппарате с псевдоожиженным слоем и последующее распыление смеси I на полученную смесь II. Такой способ обеспечивают быструю и низкозатратную стадию гранулирования. Полученный гранулят имеет оптимально подходящие размеры для дальнейшей обработки и очень хорошие свойства текучести, таким образом, изготовление монолитной лекарственной формы из гранулята также может быть выполнено быстрым и экономически эффективным способом.

В альтернативном варианте гранулирование может быть выполнено таким образом, что смесь I гранулирована на смесь II. В соответствии с настоящим изобретением стадию гранулирования на выполняют обычным гранулированием путем смешивания в общепризнанном смесителе или месильной машине. Также с помощью такой стадии гранулирования может быть получен гранулят, который является подходящим для изготовления лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением. Стадия гранулирования на является особенно целесообразной в соответствии с настоящим изобретением, когда желательно получение гранулята с особенно высокой адгезией и хорошей пластичностью.

В альтернативных вариантах осуществления гранулирование смеси I и смеси II выполняют путем смешивания смеси I и смеси II с получением расплавленного гранулята.

Затем из гранулята получают монолитную лекарственную форму. Для этого гранулят предпочтительно пропускают через сито предпочтительно с размером отверстий экрана 1 мм для гарантирования однородности зерен гранулята. Кроме того, это целесообразно, с одной стороны, для однородного высвобождения и, с другой стороны, для хорошей обрабатываемости гранулята.

Гранулят, который предпочтительно был пропущен через сито, обрабатывают необязательным скользящим веществом и необязательными другими вспомогательными веществами в лекарственную форму в соответствии с настоящим изобретением. В случае таблетки гранулят прессуют в таблетирующей машине вместе с необязательным скользящим веществом и необязательными другими вспомогательными веществами. В данном случае предпочтительно использовать усилие при прессовании не более 35 кН, более предпочтительно не более 30 кН и особенно предпочтительно не более 28 кН, а также наиболее предпочтительно не более 18 кН. При использовании слишком высокого усилия прессования полученные лекарственные формы часто имеют слишком высокую прочность, приводя к связанному плохому высвобождению активных ингредиентов из лекарственной формы. Но усилие прессования предпочтительно должно превышать 7,5 кН, более предпочтительно 8 кН. Использование слишком низкого усилия прессования приводит к тому, что лекарственная форма не обладает достаточной прочностью.

Затем лекарственная форма может быть необязательно снабжена дополнительным слоем, предпочтительно путем прессования на лекарственную форму смеси дополнительного слоя, содержащей компоненты дополнительного слоя. Смесь дополнительного слоя может быть также представлена в виде гранулята, который может быть получен путем гранулирования компонентов дополнительного слоя с помощью способов гранулирования, известных специалисту в данной области.

При необходимости первый и/или второй активные ингредиенты могут быть объединены перед изготовлением лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением, в частности, в наномельнице. Порошок первого активного ингредиента, полученный таким образом, предпочтительно включен в эмульгатор. Для включения используется растворитель, в котором первый активный ингредиент не растворяется, в частности вода. Включение предотвращает реагломерацию частиц активного ингредиента.

Описание фигур

На фиг. 1 показано высвобождение первого активного ингредиента (циннаризина) и второго активного ингредиента (дименгидрината) из лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением

- 22 032456 согласно примеру 1 в состоянии натощак. Измерение проводили в 200 мл контрольной среды с помощью прибора Βΐο-Όΐδ (25 брш - число распадов в минуту, 37°С). Измерение количеств активного ингредиента выполняли посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС). Профиль высвобождения во времени был выбран для имитации состояния натощак таким образом, что оно являлось физиологическим насколько это возможно. В данном случае в качестве контрольной среды в течение первых 60 мин был выбран 0,1Ν раствор НС1 с последующим буфером Ра88ГЕ согласно Игеззшап е! а1. в течение 120 мин, с последующим 50% Ра881Р в течение 60 мин и с последующим буфером рН 7,0 в течение дополнительных 60 мин. По оси ординат показано высвобожденное количество активного ингредиента в процентах, по оси абсцисс показано прошедшее количество минут.

В течение 60 мин высвобождение циннаризина и дифенгидрамина и/или 8-хлортеофиллина из лекарственной формы составило менее 20% от количества активного ингредиента в лекарственной форме. Через 120 мин высвобождение из лекарственной формы составило менее 30%. Кроме того, через 5 ч высвобождение все еще продолжалось. Таким образом, лекарственная форма высвобождает первый и второй активные ингредиенты оптимально отсроченным и продленным образом.

На фиг. 2 показано высвобождение первого активного ингредиента (циннаризина) и второго активного ингредиента (дименгидрината) из лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением согласно примеру 1 в состоянии насыщения. Измерение проводили в 200 мл контрольной среды посредством прибора Βΐο-Όΐδ (25 брш - число распадов в минуту, 37°С). Измерение количеств активного ингредиента выполняли посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС). Профиль высвобождения во времени был выбран для имитации состояния насыщения таким образом, что оно являлось физиологическим насколько это возможно. В данном случае в качестве контрольной среды в течение первых 60 мин использовали Ее88ОЕ согласно Игеззшап е! а1. с последующим буферным раствором рН 3,0 В в течение 120 мин, с последующим 0,01Ν раствором НС1 в течение 60 мин и с последующим Еа881Е согласно Игеззшап е! а1. в течение дополнительных 60 мин. По оси ординат показано высвобожденное количество активного ингредиента в процентах, по оси абсцисс показано прошедшее количество минут.

В течение 60 мин высвобождение циннаризина и дифенгидрамина и/или 8-хлортеофиллина из лекарственной формы составило менее 20%. Через 120 мин высвобождение из лекарственной формы составило менее 30%. Кроме того, через 5 ч высвобождение все еще продолжалось. Таким образом, лекарственная форма высвобождает первый и второй активные ингредиенты оптимально отсроченным и продленным образом, даже в состоянии насыщения.

Примеры

Пример 1.

Готовили лекарственную форму со следующим составом:

Компонент	Количество (мг)	Функция
циннаризин	60	первый активный ингредиент
дименгидринат	120	второй активный ингредиент
Ме±осе1® Е4М (гидроксипропилметилцеллюлоза)	240	агент контролируемого высвобождения
Секклге® 50/13	240	эмульгатор
лактоза, безводная	120	связующее вещество
общая масса:	780

Г отовили лекарственную форму в соответствии с настоящим изобретением с активным ингредиентом циннаризином (первый активный ингредиент) и другим активным ингредиентом дименгидринатом (второй активный ингредиент). Циннаризин представляет собой слабое основание, которое при значении рН, равном 1, характеризуется растворимостью в воде около 1,55 мг/мл. Растворимость при значении рН выше 7 составляет менее 0,01 мг/мл. Например, при значении рН, равном 7, растворимость составляет менее чем примерно 0,00025 мг/мл. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением циннаризин представляет собой активный ингредиент, имеющий низкую растворимость, который дополнительно является протонированным в кислом диапазоне рН желудка и практически нерастворим в диапазоне рН кишечника. Кроме того, циннаризин содержит две аминогруппы. Таким образом, циннаризин представляет собой первый активный ингредиент в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, циннаризин демонстрирует крайне ограниченную стабильность при хранении и его хранение требует защиты от света, что является дополнительной проблемой в отношении технологии изготовления циннаризина.

При значении рН, равном 7, дименгидринат характеризуется более высокой растворимостью по сравнению с циннаризином. При значении рН, равном 7, растворимость по меньшей мере на один порядок выше растворимости циннаризина. Таким образом, дименгидринат представляет собой второй активный ингредиент в соответствии с настоящим изобретением. Дименгидринат также имеет постоянные заряды. Кроме того, дименгидринат имеет горький и анестетический вкус, что представляет дополнительную проблему в отношении технологии изготовления дименгидрината.

Для изготовления лекарственной формы указанные компоненты были обработаны в соответствии со способом изготовления в соответствии с настоящим изобретением. Сначала компоненты смешивали, при этом готовили смесь I и смесь II. Смесь I получали путем плавления эмульгатора (Ое1ис1ге® 50/13) и

- 23 032456 растворения циннаризина в качестве первого активного ингредиента в расплаве. Смесь II получали путем смешивания дименгидрината в качестве второго активного ингредиента с агентом контролируемого высвобождения (МеШосе1® Ε4Μ) и связующим веществом (лактозой, безводной). Затем компоненты гранулировали путем гранулирования смеси I на смесь II. Затем полученный гранулят прессовали в таблетки.

На фиг. 1 и 2 показано высвобождение первого и второго активных ингредиентов из лекарственной формы, при этом профиль высвобождения во времени был выбран для имитации физиологических состояний и процессов таким образом, что она была точной насколько это возможно. В данном случае было имитировано состояние натощак (фиг. 1) и состояние насыщения (фиг. 2). Можно видеть, что высвобождение медленно увеличивается в обоих случаях, в состоянии натощак, а также в состоянии насыщения, таким образом, что может быть достигнуто продленное действие. Риск сброса дозы также отсутствует в состоянии насыщения. Даже в случае времени пребывания лекарственной формы в желудке в состоянии насыщения в течение 4 ч менее 36% циннаризина, менее 45% дифенгидрамина и менее 45% 8хлортеофиллина высвобождаются из лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением. Таким образом, можно предполагать такое увеличение уровней в плазме в обоих случаях, при приеме лекарственной формы натощак, а также в состоянии насыщения, что ежедневный прием может быть сокращен до двух лекарственных форм, предпочтительно 1 лекарственной формы в день, что способствует улучшению удобства для пациента.

Пример 2.

Г отовили лекарственную форму со следующим составом:_____________________

Компонент	Количество (мг)	Функция
циннаризин	60	первый активный ингредиент
дименгидринат	120	второй активный ингредиент
Мейюсе1® Е4М (гидроксипропилметилцеллюлоза)	240	агент контролируемого высвобождения
СгеЕклге® 50/13	240	эмульгатор
лактоза, безводная	120	связующее вещество
общая масса:	780

Для изготовления лекарственной формы указанные компоненты обрабатывали в соответствии со способом получения согласно настоящему изобретению. Сначала компоненты смешивали, при этом готовили смесь I и смесь II. Смесь I готовили путем плавления эмульгатора (Ое1ис1ге® 50/13) и растворения циннаризина в качестве первого активного ингредиента в расплаве. Смесь II получали путем смешивания дименгидрината в качестве второго активного ингредиента с агентом контролируемого высвобождения (Ме1Ьосе1® Ε4Μ) и связующим веществом (лактозой безводной).

Затем компоненты гранулировали путем распыления смеси I на обеспеченную смесь II в аппарате с псевдоожиженным слоем. Полученный гранулят показал оптимальные свойства для дальнейшей обработки, в частности, в отношении свойств текучести и размера зерен гранулята, и соответственно было возможно его легкое и быстрое прессование в таблетки.

Пример 3.

Г отовили лекарственную форму со следующим составом:____________________

Компонент	Количество (мг)	Функция
циннаризин	60	первый активный ингредиент
дименгидринат	120	второй активный ингредиент
МеГЬосе1® Е4М (гидроксипропилметилцеллюлоза)	240	агент контролируемого высвобождения
Сгекклге® 50/13	240	эмульгатор
кукурузный крахмал	120	связующее вещество
АегозИ® (высокодисперсный диоксид кремния)	7,8	скользящее вещество
стеарат магния	15,6	скользящее вещество
тальк	31,2	скользящее вещество
общая масса:	834,6

В данном случае указанные компоненты обрабатывали в соответствии со способом изготовления согласно настоящему изобретению. Сначала компоненты смешивали, при этом готовили смесь I и смесь II.

Смесь I готовили путем плавления эмульгатора (Ое1ис1ге® 50/13) и растворения циннаризина в качестве первого активного ингредиента в расплаве. Смесь II получали путем смешивания дименгидрината в качестве второго активного ингредиента с агентом контролируемого высвобождения (Ме1Ьосе1® Ε4Μ) и связующим веществом (кукурузным крахмалом). Затем компоненты гранулировали путем гранулирования смеси I на смесь II. Затем полученный гранулят вместе со смесью скользящих веществ прессовали в таблетку.

- 24 032456

Пример 4.

Г отовили лекарственную форму со следующим составом:

Компонент	Количество (мг)	Функция
циннаризин	40	первый активный ингредиент
дименгидринат	80	второй активный ингредиент
Мейюсе1® Е4М (гидроксипропилметилцеллюлоза)	160	агент контролируемого высвобождения
Ое1ис1ге® 50/13	160	эмульгатор
РйаппаЮзе® (безводная лактоза)	80	связующее вещество
АегозИ® (высокодисперсный диоксид кремния)	5,2	скользящее вещество
стеарат магния	10,4	скользящее вещество
тальк	20,8	скользящее вещество
общая масса:	556,4

Смесь I готовили путем плавления эмульгатора (Ое1ис1ге® 50/13) и растворения в расплаве циннаризина в качестве первого активного ингредиента. Смесь II получали путем смешивания дименгидрината в качестве второго активного ингредиента с агентом контролируемого высвобождения (МеШосе1® Е4М) и связующим веществом (РЕагтаЩзе®). Затем компоненты гранулировали путем гранулирования смеси I на смесь II. Затем полученный гранулят вместе со смесью скользящих веществ прессовали в таблетку.

Для получения лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением во время прессования лекарственная форма была снабжена дополнительным слоем, имеющим следующий состав:

Компонент	Количество (мг)	Функция
циннаризин	20	первый активный ингредиент
дименгидринат	40	второй активный ингредиент
Крахмал 1500 (прежелатинизированный крахмал)	50	разрыхлитель
Угуариг® 101 (микрокристаллическая целлюлоза)	80	наполнитель
АегозИ® 200 (высокодисперсный диоксид кремния)	1,25	добавка, способствующая прессованию
стеарат магния	2,0	добавка, способствующая прессованию
Етсотргезз® (кальция гидрофосфат дигидрат)	56,75	наполнитель
общая масса:	250

Для изготовления дополнительного слоя компоненты смешивали вместе и прессовали на лекарственную форму.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Монолитная лекарственная форма, содержащая циннаризин и/или соль циннаризина и дименгидринат, по меньшей мере один эмульгатор, содержащий полиэтиленгликольглицерид, полученный реакцией моно-, ди- и/или триглицерида с полиэтиленгликолем, и этот эмульгатор имеет величину НЕЕ по меньшей мере 1 и не более 16, и по меньшей мере один агент контролируемого высвобождения, выбранный из метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и их смеси, при этом суммарное содержание агента контролируемого высвобождения и эмульгатора в лекарственной форме составляет по меньшей мере 40 мас.%, а массовое соотношение дименгидрината и агента контролируемого высвобождения составляет ниже 1:1, причем указанная лекарственная форма разработана в виде таблетки.
2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что суммарное содержание агента контролируемого высвобождения и эмульгатора в лекарственной форме составляет по меньшей мере 48 мас.%.
3. Лекарственная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что массовое соотношение присутствующего первого активного ингредиента и эмульгатора составляет не более 1:2.
4. Лекарственная форма по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что лекарственная форма разработана в виде таблетки с длительным временем пребывания в желудке, которая находится в желудке в течение по меньшей мере 2 ч перед поступлением в кишечник.
5. Лекарственная форма по одному из предшествующих пунктов, где таблетка имеет твердость по меньшей мере 40Ν и не более 130Ν.
6. Способ изготовления лекарственной формы по одному из предшествующих пунктов, включающий следующие стадии:

a) смешивание компонентов лекарственной формы;

b) гранулирование компонентов и

- 25 032456

с) получение монолитной лекарственной формы из гранулята.
7. Применение лекарственной формы по любому из пп.1-5 в способе терапии головокружения любого происхождения.

<5