KR20040007644A - 아포모르핀, 6ａＲ-(-)-Ｎ-프로필-노르아포모르핀 및이들의 유도체 및 이들의 프로드럭을 효과적으로 투여하기위한 약학 조제물 - Google Patents

아포모르핀, 6ａＲ-(-)-Ｎ-프로필-노르아포모르핀 및이들의 유도체 및 이들의 프로드럭을 효과적으로 투여하기위한 약학 조제물 Download PDF

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딕스트라두르크
크레머스토마스이보프란치스쿠스허버트
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액손 바이오케미칼스 비.브이.
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Abstract

본 발명은 파킨슨씨 병, 하지 불안 증후군, 남성 발기 부전 및 여성 성기능 장애로 이루어지는 군에서 선택되는 병을 치료하기 위한 효율적인 약학 조제물에 관한 것이다. 상기 조성물은 경구/십이지장내 투여에 적당한 약학 제조물내 활성 성분으로서 아포모르핀, 6aR-(-)-N-프로필-노르아포모르핀 및 이들의 유도체 및 이들의 프로드럭으로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 구성원을 그 기본형 형태로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태로 포함한다.

Description

아포모르핀, 6ａＲ-(-)-Ｎ-프로필-노르아포모르핀 및 이들의 유도체 및 이들의 프로드럭을 효과적으로 투여하기 위한 약학 조제물{PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR THE EFFICIENT ADMINISTRATION OF APOMORPHINE, 6aR-(-)-N-PROPYL-NORAPOMORPHINE AND THEIR DERIVATIVES AND PRO-DRUGS THEREOF}
아포모르핀은 파킨슨씨병 환자를 치료하는데 사용되어 왔다. 예를 들어, Hagell P. 및 Odin P., J. Neurosci Nurs Feb, 33(1):21-34, 37-8(2001); Deffond 등, J.Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 56:101-103(1993) 및 Durif 등, Clinical Neuropharmacology 16(2):157-166(1993)을 참조하시오. 또, 아포모르핀은 알콜 중독, 편집증, 디스토니아 근육 기형, 환각, 편두통, 딸국질, 헌팅튼씨 무도병, 이상운동증 및 더 최근에는 남성 발기 부전의 치료용으로 고려되었다.
파킨슨씨병은 흑색질에서 유래하는 도파민성(DA-성) 뉴런의 세포체의 손실 및 선조체내 신경 말단의 퇴화에 의하여 야기되어 흑색질 및 선조체내 DA 농도가낮아지는 진행성의 신경퇴화 질환이다. 파킨슨씨 병은 만성적인 진행성 운동기능 장애를 특징으로 하며 그 주요 증상은 휴지시의 떨림, 근육 경직 및 도보시 정지, 출발 및 회전의 곤란을 동반하는 수의 운동의 빈도 감소(운동저하증)이다. 지속적인 떨림이 반대 근육 군의 긴장 항진 상태에 더해져 운동의 개시가 점점 곤란해지고 느려진다. 진행된 단계에서는 환자의 움직임은 실제로 "동결된" 상태가 되고 환자는 자신을 돌볼 수 없다. 연구 결과 파킨슨씨 병의 증상은 선조체 DA 함량이 정상의 20∼40%까지 감소될 때 나타나는 것으로 보인다.
파킨슨씨 병은 선조체로부터 DA가 손실되는 것과 관련되어 있으므로 DA를 대체할 약제로 치료하는데, 이들 중 가장 보편적으로 사용하는 것은 레보도파이다. 레보도파는 도파 탈카르복실 효소에 의하여 뇌에서 DA로 전환되는데, 치료적 효과를 내는 것이 바로 이 DA이다. 레보도파는 대량으로 빈번한 회수로 투여되어야 한다. 또, 말초 조직에서 DA가 생성되는 것은 원하지 않는 부작용을 초래한다.
따라서, 레보도파는 보통 뇌에서 레보도파의 효과를 증대시키고 말초적 효과를 최소화하는 기타 약제와 조합하여 주어진다. 특히, 레보도파는 통상적으로 카르비도파와 같이 혈액-뇌 경계를 넘을 수 없는 말초 도파-탈카르복실 효소 저해제와 조합하여 주어져 뇌 밖에서 레보도파가 DA로 분해되는 것을 저해함으로써 원하지 않는 말초 효과를 감소시킨다. 저해제는 또 비교적 다량의 경구 투약량의 레보도파가 뇌에 도달하게 하므로 레보도파의 투약량을 줄일 수 있게 하고 또 말초적 부작용을 감소시킨다. 또, 돔페리돈과 같이 혈액-뇌 경계를 침투하지 않는 말초적 DA 길항제도 또한 투여되어 레보도파의 구역질 및 구토 부작용을 감소시킬 수 있을 것이다.
상기 언급한 부작용에 더하여, 또다른 바람직하지 않은 효과는 레보도파의 장기간 사용과 관련이 있다. 특히, 많은 환자들이 DA 수용체의 과도한 활성화의 결과인 비자발적 무도병 모양의 움직임을 보인다. 이들 움직임은 통상적으로 얼굴 및 수족에 영향을 미치고 매우 심각해질 수 있다. 이러한 움직임은 레보도파의 투약량이 감소되면 사라지나 이것은 회복에 있어 경직성을 초래한다. 게다가, 레보도파 치료 기간이 증가됨에 따라 이점 및 원하지 않는 효과 간의 차가 점차 작아지는 것으로 보여진다. 이러한 효과를 없애는 종래의 방법은 레보도파의 투여 빈도를 증가시키는 반면 전체 투약량을 일정하게 유지하는 것이다. 이러한 방법은 투약 말기의 퇴폐를 감소시키고 환자가 최고 투약량에서 발생하는 디스키네시아를 일으킬 가능성을 감소시킨다.
장기간의 레보도파 치료의 또다른 합병증은 몇 분에서 몇 시간 동안 환자가 운동 가능 및 불가능 사이를 급격히 왔다갔다하는 임상적 상태의 급격한 변동의 발생이다. 이러한 현상은 "온-오프 효과"로 알려져 있는데, "온" 상태는 거의 정상적인 운동 기능을 가질 수 있는 바람직한 상태이고 "오프" 상태는 운동성 감소 기간중의 이상긴장 상태를 특징으로 한다. 실제로, 이러한 효과는 환자가 조금전에 정상적으로 앉았던 의자에서 일어날 수 없거나 걷다가 갑자기 멈추게 될 정도로 급격한 운동성의 손실을 일으킬 수 있다. 이러한 효과는 레보도파의 투약량을 조절하는 것으로 영향을 받지 않으므로 대체약을 사용한 치료를 필요로 할 수 있을 것이다. 상기한 레보도파 치료의 장기적 부작용에 더하여, 레보도파의 효과는 더 이상 유효하지 않을 때까지 시간에 따라 점차로 감소된다는 것이 밝혀졌다. 또, 레보도파를 사용한 치료를 거친 환자에서 악성 흑색종의 병발이 증가되는 것이 관찰되어 레보도파를 사용한 치료와 악성 흑색종의 발병이 연관되어 있을 수 있음을 시사하였다. 따라서, 파킨슨씨 병의 치료에 레보도파를 사용하는 것은 이상적인 것과는 거리가 멀다.
파킨슨씨 병의 치료에 대한 대안적인 방법은 DA의 작용을 모방한 약제의 사용이다. 이러한 약제는 DA-결핍 흑색질 경로에서 DA 수용체를 직접 자극하므로 총제적으로 DA 길항제로 알려져 있다. DA 길항제는 레보도파와는 달리 뇌에서 활성 화합물로 전환될 필요가 없다. 또, DA 길항제는 DA 수용체에 직접적으로 작용하므로 파킨슨씨 병이 상당히 진행된 환자에서 DA-생성 신경 세포가 부족한 것으로 인한 영향을 받지 않으므로 레보도파가 더이상 유효하지 않게 될 경우 이러한 환자에 유효하다. 그러나, DA 수용체에 대한 DA 길항제의 이러한 작용은 또 쇠약하게 만들 수 있는 구역질, 구토 및 추체외로 효과와 같은 원치 않는 DA-성 효과를 유발하고 아포모르핀과 같은 몇몇 DA 길항제는 특히 많은 투약량을 사용할 경우 진정, 호흡 억제, 고혈압, 서맥, 발한 및 하품과 같은 바람직하지 않은 또다른 부작용과 관계가 있다. 이러한 부작용의 심각성 및 성질은 약제의 투여 방식에 영향을 받을 수 있다. 예컨대, 아포모르핀과 관련된 연구는 이러한 약제의 다양한 투여 경로를 조사하였다. 그러나, 아포모르핀 정제를 경구 투여하는 것은 필요한 치료적 효과를 얻는데 많은 투약량을 요하였다. 또, 이러한 경구 형태에 관한 장기간의 연구는 예기치 않게도 혈중 우레아 질소가 증가하여 7∼10일 후 중지되었다. 아포모르핀 정제의 혀밑 투여는 장기간 사용시 치료 받은 환자의 반수에서 구강 점막 궤양을 포함하는 심각한 구내염을 유발하였다. 몇몇 테스트 환자에서 일시적 코막힘, 타는 느낌 및 코와 입술의 부종을 발생시킨 비강내 투여는 코 점막의 화학적 염증으로 사료되는 것으로 인하여 중지해야 했다(Zaleska, B.등, Neurol. Neurochir. Pol. 33:1297∼1303, 1999).
따라서, 지금까지, 파킨슨씨 병 치료용의 아포모르핀을 투여하는 방법으로서 처음의 높은 중간 대사를 피하는 유일의 만족스러운 방법은 피하 투여인 것으로 밝혀져 유일하게 시판되는 아포모르핀의 조제물은 피하 주사 또는 피하 주입용 액체이다. 그럼에도 불구하고, 피하 투여는 구역질 및 구토와 같은 통상의 DA 길항제 부작용을 피하지 못하고 주사든 주입이든 특히 운동 기능이 이미 손상된 환자에 행하는 것이 용이하지 않으므로 환자 및 치료자의 훈련이 필요하다. 또한, 피부 탈색 및 혹 발생의 위험을 최소화하기 위하여 주사 부위는 매 12 시간마다 바꿔주어야 한다. 이러한 문제들을 살피건대, 파킨슨씨 병의 치료에 아포모르핀과 같은 DA 길항제를 사용하는 것이, 레보도파에 비해 이 약제의 임상적인 이점이 명백함에도 불구하고 대부분 레보도파 치료로 야기된 "오프" 기간의 치료에 한정된다는 것은 놀라운 것이 아니다.
상기로부터 임상적인 관점에서 아포모르핀, 6aR-(-)-N-프로필-노르아포모르핀 및 이들의 유도체 및 이들의 프로드럭과 같은 DA 길항제를 투여하는, 효율적이고 환자가 사용하기 쉬운 방법을 발견하는 것이 매우 바람직할 것임이 분명하다.
하지 불안 증후군(RLS; Glasauer FE, Spinal Cord 2001 Mar;39(3):125∼33참조)는 잘 정의된 복합 증상으로서 종종 수면 장애 및 인정된 가족력과 관련이 있다. 이것은 특발적 RLS로서 발생하거나 또는 다수의 의학적, 신경학적 또는 혈관 이상과 관련하여 일어난다. 신경학적 조사 및 특발적 RLS에서의 일상적인 조사가 통상적이다. 폴리솜노그래피는 관련 수면 장애 및 수면시 주기적인 수족의 움직임을 문서화하여 RLS의 진단을 도와준다. RLS가 중추 신경계(CNS) 이상으로서 쇠퇴하는 도파민성 경로와 크게 관계됨을 시사하고 간뇌 또는 상부 뇌간에서 발생되는 가능성이 있다는 유력한 증거가 있다. 이것은 RLS가 DA제, 진정제 및 신경전달물질로 성공적으로 치료되는 것에 의해 확증된다. 그러나, RLS는 또한 척추 이상 및 척수 손상으로도 발생할 수 있어 척추 발생원의 존재를 암시한다. 임신중 RLS의 병발은 널리 알려져 있는데 이것과 혈관 이상과의 관련은 몇몇 환자에서 또다른 메카니즘을 입증한다. RLS의 처음 치료는 대개 징후에 관한 것이고 DA제, DA 길항제, 오피오이드 및 여러가지 신경전달물질에 영향을 주는 기타 약제가 매우 유효하다. 여러가지 질병과 관련된 RLS의 치료는 병리학적 상태 또는 결핍 상태의 보정에 초점을 둔다. 항울제 처방은 종종 RLS의 상태를 촉진시키거나 악화시킨다. 밤에 아포모르핀을 피하로 주입하는 것이 파킨슨씨 병 및 RLS 상태에서의 수면의 질에 이로운 효과를 가짐이 보고되었다(RLS; Reuter I, Ellis CM, Ray Chaudhuri K, Acta Neurol Scand 1999 Sep; 100(3):163∼7을 참조하시오). Reuter 등에 의한 연구는 선택된 파킨슨씨 병 및 RLS 환자에서 난치의 밤 성교 불능을 극복하는 데 유효할 수 있음을 암시한다.
임포텐스 또는 남성 발기 부전(ED)은 성교하기에 충분한 발기를 일으키고 유지할 수 없는 것으로 정의한다. 임의의 주어진 경우에 임포텐스는 심리적 장애(심인성), 일반적으로 생리학적 이상(기질성), 신경학적 장애(신경성), 호르몬 결핍(호르몬성) 또는 전기한 것들의 조합으로 발생할 수 있다. 그러나, 이러한 기술은 정확하지 않다. 현재 진단 또는 치료 방법은 표준화되어 있지 않다. 본원에서 사용될때, 심인성 임포텐스는 명백한 압도적인 기질성 기초가 없는 기능성 임포텐스로서 정의한다. 이것은 다른 것들(예컨대, 파트너 또는 배우자의 응대)에 대한 반응이 아닌 몇몇 자극(예컨대, 마스터베이션, 밤의 자연적 발기, 이른 아침의 자연적 발기, 에로틱 비디오 등)에 대한 반응으로 발기를 일으키는 능력을 특징으로 할 수 있을 것이다. 그러나, 아포모르핀이 사람 환자에서 발기 반응을 일으키도록 작용하는 구체적인 메카니즘은 아직 완전히 알지 못한다. 혀밑 아포모르핀(Uprima?)은 남성 발기 부전을 치료용으로 유럽 국가들에서 현재 마케팅되고 있다.
아포모르핀은 매우 빈약한 경구적 생체이용도를 가지는 것으로 나타났다. (예컨대, Baldessarini등, in Gessa등, eds., Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, 1권, 뉴욕 Raven 출판(1981), 219∼228 페이지를 참조하시오). 따라서, PD, RLS 및 남성 환자의 심인성 임포텐스의 유효한 경구 아포모르핀 치료 및 이러한 환자를 식별할 수 있는 진단 방법에 대한 연구가 계속되고 있다.
본 발명은 특히 파킨슨씨 병(PD), 하지 불안 증후군(RLS; restless legs syndrome), 심인성 남성 발기 부전(MED) 및 여성 성기능 장애 또는 유사한 병을 치료하는데 아포모르핀, 6aR-(-)-N-프로필-노르아포모르핀 및 이들의 유도체 및 이들의 프로드럭의 조제물을 효과적으로 투여하는 것에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 아포모르핀, 6aR-(-)-N-프로필-노르아포모르핀(NPA) 및 이들의 유도체 및 이들의 프로드럭의 낮은 경구 생체이용도를 피할 수 있는, 아포모르핀, 6aR-(-)-N-프로필-노르아포모르핀(NPA) 및 이들의 유도체 및 이들의 프로드럭의 투여를 위한 약학 조제물을 제공한다.
본 발명은 동물 실험에서 십이지장내로 투여된 아포모르핀이, 위장에서 끝나는 종래의 경구 경로로 투여된 아포모르핀에 비하여 약리학적으로 매우 유효하다는 놀라운 발견에 기초한다. 이것은 NPA에 대하여도 마찬가지이다. 이에 기초하여, 본 발명은 장용성 피막으로 피복되어 온전하게 위장을 통과한 다음 십이지장/소장내에서 빠르게 용해 및 흡수되는 방식으로 투여되거나 또는 직접적으로 투여되는 경구/십이지장내 투여용 약학 조제물 또는 서방형 활성 성분을 포함하는 조제물(예컨대, 생분해될 수 있는 플라스틱 골격으로 캡슐화됨)에서 활성 성분으로서 아포모르핀, 6aR-(-)-N-프로필-노르아포모르핀 및 이들의 유도체 및 이들의 프로드럭을 그 기본형 형태로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태로 함유하는 약학 조제물을 제공한다.
몇몇 보고서(예컨대, Wafari등, J. Pharmacokinet. Biopharm, 1983년 11월(5), 529∼545 페이지)에서, 약물의 수용액을 십이지장내로 투여하는 것이 정제, 현탁액 및 용액을 (위장으로) 경구 투여하는 것에 비하여 몇가지 유리한 특징을 보임을 알 수 있다. 특히, 십이지장내 경로를 사용함으로써 대개 위장의 공복 시간 변화 효과를 피하기 때문에 약물의 혈장 농도의 변화가 현저히 감소되었다. 게다가, 아포모르핀 화합물은 산화에 매우 민감하므로 용액이 대기와 접촉할 경우 분해될 것이다. 본 발명을 통해, 상기한 단점들은 크게 줄어들게 된다.
발명의 상세한 설명
상기한 바와 같이, 본 발명은 파킨슨씨 병, 하지 불안 증후군, 남성 발기 부전 및 여성 성기능 장애의 치료를 위한 약학 조제물로서, 경구/십이지장내 투여에 적당한 약학 조제물에서 활성 성분으로서 아포모르핀, 6aR-(-)-N-프로필-노르아포모르핀 및 이들의 유도체 및 이들의 프로드럭으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 구성원을 그 기본형 형태로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
바람직한 구체예에서 본 발명 약학 조제물은 상기 활성 성분과 더불어 적절한 부형제 및 보조제를 포함하고 소장(십이지장, 공장 및/또는 회장), 예컨대 십이지장내에서 용해되는 장용성 피막으로 피복된 경구 투여용 과립 또는 압착 정제의 형태이다.
아포모르핀은 약 5 ㎎의 투약량으로 피하로 투여될 경우 항-파킨스씨병 약제로서 사용이 인정된 도파민 D1 및 D2 수용체 길항제이다. 본 발명의 목적에서, 아포모르핀은 사람에서 PD, RLS 및/또는 ED를 치료하기에 충분한 양으로 경구 투여된다. 이들 난치병을 치료하는데 필요한 투약량은 상태 및 환자 개인에 따라 달라질 수 있을 것이다.
이것은 사람의 위장 트랙, 즉 십이지장을 비롯한 소장의 제한된 부위에서 아포모르핀, 6aR-(-)-N-프로필-노르아포모르핀 및 이들의 유도체 및 이들의 프로드럭의 바람직한 흡수에 기여한다.
본 발명은 아포모르핀, 6aR-(-)-N-프로필-노르아포모르핀 및 이들의 유도체및 이들의 프로드럭의 제형으로서, 아포모르핀, 6aR-(-)-N-프로필-노르아포모르핀 및 이들의 유도체 및 이들의 프로드럭으로 이루어지고, 장용성 피막으로 피복되고, 빠르게 붕괴/용해되는 정제를 이용하는 제형을 제공한다. 이러한 제형은 종래의 아포모르핀, 6aR-(-)-N-프로필-노르아포모르핀 및 이들의 유도체 및 이들의 프로드럭의 제형과 함께 1일 1회 이상 환자에 투약하는 편리한 방법을 제공한다.
본 발명 조제물은 아포모르핀을 함유하는 약학 조성물과 관련하여 당업자에 널리 공지되어 있는 다른 부가적인 제제를 함유할 수 있을 것이다. 이러한 제제의 예로서 항-구토제(예컨대, 돔페리돈), 프로-키네틱제(예컨대, 돔페리돈), 안정화제, 항-산화제, 보존제 및 pH-조절제를 언급할 수 있을 것이다.
압착 정제 또는 과립 형태인 본 발명 약학 조제물에 사용되는 부형제 및 보조제는 (1) 부피를 늘리고 압착성을 개선시키는 충전재, 예컨대, 락토즈, 전분, 당-알콜, 셀룰로즈 유도체, 황산칼슘 또는 인산염, (2) 제형을 붕괴시키는 붕괴제, 예컨대, 전분, 전분 글리콜산나트륨, 셀룰로즈 유도체, 알긴산염, 고무, 발포성 혼합물, (3) 과립을 형성하거나 압착성을 개선시키는 결합제, 예컨대, 고무, 당, 전분, 셀룰로즈 유도체, 알긴산염, 폴리비닐피롤리돈, (4) 마찰을 감소시키는 윤활제, 예컨대, 스테아르산, 금속 스테아르산염, 고융점 왁스, 탈크, (5) 용해를 개선시키는 제제, 예컨대, 계면활성제, 알카리성 완충제 및 (6) 유동성을 개선시키는 활택체, 예컨대, 전분, 탈크, 규산염을 포함할 수 있을 것이다.
정제/과립을 제조할 경우, 활성 성분(들), 부형제, 보조제 및 가능한 기타 첨가제의 혼합물을 압착시켜 중심정/핵과립을 먼저 제조한다. 이후 예컨대, 물 및/또는 적당한 유기 용매내의 막-형성 중합체 또는 용액을 사용하여 팬-피복 또는 유동층 피복과 같은 종래의 피복 기술로써 또는 이러한 중합체의 현탁액을 사용함으로써 장용성 피막층을 상기 중심정/핵과립 상에 도포한다. 이러한 막-형성 중합체의 예로는 셀락, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로즈 및 독일 다름슈타트 소재의 Rohm Pharma사가 상표명 Eudragit?S로 시판하는 제품과 같은 메트아크릴산 및 메트아크릴산 메틸 에스테르로부터 합성한 공중합체가 있다.
이와 관련하여 사용되는 용매는 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 염화메틸렌을 포함한다.
막-형성 제제의 용액 또는 현탁액은 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 캐스터 오일, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 프탈산 에스테르와 같은 약학적으로 허용가능한 가소제를 임의로 함유할 수 있을 것이다.
탈크와 같은 분산제도 장용성 피막층에 포함될 수 있을 것이다.
본 구체예의 변형으로서, 십이지장/소장내에서 용해되는 장용성 피막을 갖는 압착 정제/과립은 서방 투약량과 더불어 즉시 방출 투약량을 제공하는 적절한 부형제 및 보조제와 함께 상기 활성 성분을 포함하는 외층을 추가로 가진다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 약학 조제물은 십이지장/소장내에서 용해되는 캡슐에 내포된 상기 활성 성분과 적절한 부형제 및 보조제의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 예컨대, 항-구토제, 안정화제, 항-산화제, 보존제 및/또는 pH-조절제와 더불어 물 또는 약학적으로 허용가능한 유기 용매 또는 오일과 같은 용매내활성 성분의 용액 형태인 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 약학 제조물은 위(위장)에서 용해되어 장용성 피막으로 피복된 과립을 방출하는 캡슐내에 내포된 장용성 피막으로 피복된 과립 형태인데, 상기 과립은 활성 성분의 방출이 조절되는 가운데 위의 내용물과 더불어 십이지장으로 흘러 들어가 거기서 분해되거나 또는 더욱 내려가 소장으로 가기에 최적 크기이다.
용액으로 존재하지 않는 약학 조제물에서 사용될 경우, 활성 성분은 입자 크기가 예컨대 0.1∼20 ㎛, 바람직하게는 0.1∼5 ㎛ 범위내인 마이크로 단위의 형태이어야 한다. 이러한 장용성 피막으로 피복된 입자들은 바람직하게는 위액에서 빠르게 분해되는 캡슐로 싸여질 수 있다. 장용성 피막으로 인하여 위액에서 견디는 유리된 입자들은 위장 공복시 위의 내용물과 더불어 십이지장으로 흘러 들어가기에 최적인 크기이다. 십이지장에서, 이들 입자들은 이들 입자들의 피막으로 선택된 조제물에 따라 조절된 속도로 분해된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 약학 조제물은 환자의 복벽을 통과하는 십이지장내 카테터에 의하여 또는 코-십이지장 카테터에 의하여 십이지장내 투여에 적당한 형태이다.
이러한 구체예에서, 활성 성분 또는 성분들은 물 또는 약학적으로 허용가능한 유기 용매 또는 오일과 같은 담체내에 용해시키는 것이 바람직하다. 그러나, 담체내 활성 성분(들)의 현탁액도 고려된다.
아포모르핀 및 이의 유도체가 산화에 민감하다는 사실을 고려하면, 본 발명조제물은 대기와의 접촉을 피하고 산소 배제하에 제조 및 저장하여야 한다.
본 발명 약학 조제물은 활성 성분 또는 성분들로서 다음의 물질군 중 하나 이상의 구성원을 함유한다:
A) 아포모르핀, 6aR-(-)-N-프로필-노르아포모르핀(NPA), 아포모르핀 및 NPA의 대칭 디-(C2-C5)알카노일 에스테르와 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 아포모르핀 및 NPA의 디-벤조일 에스테르와 이의 약학적으로 허용가능한 염.
B) 국제 특허 출원 제PCT/SE01/ 호(2000년 8월 17일자 스웨덴 특허 출원 제0002934-8을 우선권으로 주장)에 기재되고 하기 화학식으로 표시되는 아포모르핀 프로드럭 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
상기 화학식에서, R1및 R2중 하나는 수소 또는 아세틸이고 다른 하나는 (C3-C20)알카노일; 할로-(C3-C20)알카노일; (C3-C20)알케노일; (C4-C7)시클로알카노일; (C3-C6)-시클로알킬(C2-C16)알카노일; 할로겐, 시아노, 트리플루오로메탄설포닐옥시, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시[후자는 1∼3개의 할로겐 원자들로 다시 치환될 수 있음]로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은아로일; 아릴 부분이 할로겐, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시[후자는 1∼3개의 할로겐 원자들로 다시 치환될 수 있음]로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 아릴(C2-C16)알카노일; 및 헤테로아릴 부분이 O, S 및 N에서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 갖고, 알카노일 부분이 2∼10개의 탄소 원자를 가지며, 헤테로아릴 부분이 할로겐, 시아노, 트리플루오로메탄설포닐옥시, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시[후자는 1∼3개의 할로겐 원자들로 다시 치환될 수 있음]로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 헤테로아릴알카노일로 이루어지는 군에서 선택되고; R3는 메틸이다.
아포모르핀의 대칭 디-(C2-C5)알카노일 에스테르 및 디-벤조일 에스테르는 기재된 바 있고 이러한 에스테르의 생체이용도에 대한 보고도 소개되었으나 전체적인 결과는 실망스러웠다. 예로서, 디-피발로일 에스테르 프로드럭은 모 화합물인 아포모르핀 자체 보다 활성이 훨씬 덜 하였다.
아포모르핀의 대칭 디-(C2-C5)알카노일 에스테르의 알카노일기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있을 것이다. 이러한 대칭 디-(C2-C5)알카노일 에스테르는 예컨대 아포모르핀의 디-아세틸 에스테르, 디-프로피오닐 에스테르, 디-부티릴 에스테르 및 디-피발로일 에스테르를 포함한다.
제PCT/SE01/ 호에 기재되고 본 발명에 사용되는 아포모르핀 프로드럭의 한 바람직한 군은 알카노일기가 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 아포모르핀의 모노-(C2-C5)알카노일 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르의 예에는 모노-아세틸, 모노-부티릴 및 모노-피발로일 아포모르핀이 포함된다.
제PCT/SE01/ 호에 기재되고 본 발명에 사용되는 아포모르핀 프로드럭의 또다른 바람직한 군은 알카노일기가 아세틸이고 다른 기가 (C3-C5)알카노일이며 이것의 사슬이 직쇄이거나 분지쇄일 수 있는 아포모르핀의 비대칭 디-알카노일 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르의 예에는 프로피오닐, 아세틸 아포모르핀, 부티릴, 아세틸 아포모르핀, 이소부티릴, 아세틸 아포모르핀, 이소프로파노일, 아세틸 아포모르핀 및 피발로일, 아세틸 아포모르핀이 포함된다.
본 발명의 또다른 양상은 파킨슨씨 병, 하지 불안 증후군, 남성 발기 부전 및 여성 성기능 장애로 이루어지는 군에서 선택되는 병을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 환자에게 상기에서 밝힌 바와 같은 본 발명 약학 조제물을 개선 유효량으로 경구/십이지장내 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
이제, 본 발명 범위를 한정하려는 의도가 아닌 다수의 실시예로 본 발명을 추가로 기술하고자 한다.
실시예 1
아포모르핀 염산염을 함유하는 정제의 제조
제약적 실시에 허용가능한 적당한 비율로 아포모르핀 염산염을 미세정질 셀룰로즈, 전분 글리콜산나트륨, 옥수수 전분, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 중심정을 제조한다. 완성된 배합물을 스크리닝하고 볼록한 중심정/핵과립을 적당한 정제 압착기를 사용하여 직접 압착함으로써 정제/과립을 얻는다.
이렇게 제조한 압착시킨 중심정/핵과립을 Eudragit?S, 이소프로판올내 12.5% 현탁액; 폴리에틸렌 글리콜 6000, 33% 수용액; 탈크 및 이소프로판올/아세톤 1:1로부터 제조한 현탁액으로 장용성 피막을 갖도록 피복한다. 정제/과립을 종래의 피복 팬내에서 회전시킬 때 중심정/핵과립 표면 상에 상기 Eudragit-S 현탁액을 도포함으로써 중심정/핵과립을 장 피복한다.
실시예 2
아포모르핀 유도체를 함유하는 정제의 제조
미세정질 셀룰로즈(MCC)(PH 112, Eur. Ph; 네덜란드 우트레히트 소재의 OPG Groothandel B.V.사 제품)를 아포모르핀 염산염(APO), 모노피발로일-아포모르핀(MPA)(제WO 02/14279A1호에 따라 제조)(UVPA)(Sigma사 제품)과 각각 혼합하였다. 혼합물에서 MCC/아포모르핀의 비는 5/1 w/w이었다. 이 혼합물을 와동 및 진탕하여 균질화하였다.
ESH 수압 압착기(네덜란드 아핑에담 소재의 Hydro Mooi)를 사용하여 혼합물을 직경 4 ㎜, 중량 25∼30 ㎎의 원형 양볼록 정제로 콤팩트하였다. 정제 전부에 대하여 약 100 MPa의 콤팩트 압력을 사용하였다.
콤팩트한 후, 정제에 장용성 피막층을 씌웠다. 이 피막은 메타크릴산/메틸메타크릴레이트 공중합체의 30% w/v 현탁액인 Eudragit?L30(독일 다름슈타트 소재의 Rohm사 제품)으로 이루어졌다. 이 물질은 산성 pH에서는 불용성이나 중성 및 염기성 pH에서는 용이하게 용해될 수 있다. 이 현탁액 5 g을 물(4 g), 탈크(0.75 g), Citroflex?(스위스 북스 소재의 Fluka사 제품인 트리에틸 시트레이트)(0.15 g) 및 규소 발포방지제 용액(네덜란드 멥펠 소재의 Boom사 제품)(0.05 g)과 혼합하였다. 이것을 사용하기 전에 약 1 시간 동안 교반하였다. 이후의 피복 절차는 다음과 같다; 직경 45 mm인 편평한 원형 체에 정제를 놓았다. 헤어 드라이어를 사용하여 정제를 약 40∼45℃의 온도로 미리 가열하였다. 이후 피막액 한 방울(30∼50 ㎕)을 체에 가하고 물이 증발될 때까지 고온의 공기 스트림 하에 유리 막대로 정제를 교반하였다. 이것을 8회 반복하여 균일한 장용성 피복층을 갖는 정제를 얻었다. 이후 정제를 밤새 정치하여 건조시켰다.
정제용으로 사용되는 혼합물 및 피복 전 및 피복 후 정제의 평균 중량
아포모르핀 유도체 (mg) MCC (mg) 정제의 중량
피복 전 (mg) 피복 후 (mg)
APO (67.9) 335 29.6 37.4
NPA (66.5) 336 29.9 38.1
MPA (65.2) 336 29.5 39.3
실시예 3
생분해성 PLG 중합체 및 모노-피발로일-N-프로필-노르아폴핀(MPNPA)내 아포모르핀 염산염(APO)(12%)을 함유하는 정제의 제조
96 mg의 미세정질 셀룰로즈(MCC)(PH 112, Eur. Ph; 네덜란드 우트레히트 소재의 OPG Groothandel B.V.사 제품)를 4.2 mg의 MPPA와 혼합하였다. 이 혼합물을와동 및 진탕하여 균질화하였다.
ESH 수압 압착기(네덜란드 아핑에담 소재의 Hydro Mooi)를 사용하여 혼합물을 직경 4 ㎜, 중량 25∼30 ㎎의 원형 양볼록 정제로 콤팩트하였다. PLG 중합체내 APO로부터 중량이 대략 40 mg인 정제를 유사한 방식으로 제조하였다. 정제 전부에 대하여 약 100 MPa의 콤팩트 압력을 사용하였다. 분석 저울(Mettler-Toledo) 상에서 정제의 중량을 측정하였다.
콤팩트한 후, 정제에 장용성 피막층을 씌웠다. 이 피막은 메타크릴산/메틸메타크릴레이트 공중합체의 30% w/v 현탁액인 Eudragit?L30(독일 다름슈타트 소재의 Rohm사 제품)으로 이루어졌다. 이 물질은 산성 pH에서는 불용성이나 중성 및 염기성 pH에서는 용이하게 용해될 수 있다. 이 현탁액 5 g을 물(4 g), 탈크(0.75 g), Citroflex?(스위스 북스 소재의 Fluka사 제품인 트리에틸 시트레이트)(0.15 g) 및 규소 발포방지제 용액(네덜란드 멥펠 소재의 Boom사 제품)(0.05 g)과 혼합하였다. 이것을 사용하기 전에 약 1 시간 동안 교반하였다. 이후의 피복 절차는 다음과 같다; 직경 45 mm인 편평한 원형 체에 정제를 놓았다. 헤어 드라이어를 사용하여 정제를 약 40∼45℃의 온도로 미리 가열하였다. 이후 피막액 한 방울(30∼50 ㎕)을 체에 가하고 물이 증발될 때까지 고온의 공기 스트림 하에 유리 막대로 정제를 교반하였다. 이것을 8회 반복하여 균일한 장용성 피막층을 갖는 정제를 얻었다. 이후 정제를 밤새 정치하여 건조시켰다. 분석 저울(Mettler-Toledo) 상에서 정제의 중량을 측정하였다.
각각, 피복 전 및 후의 정제의 중량
정제 유형 피복 전의 중량 (mg) 피복 후의 중량 (mg)
MPNPA 28.32 ±1.16 34.39, 35.92
APO + PLG 36.97 ±0.88 44.06 ±1.23
약리학적 실험
1. 거동 실험 - 십이지장내로 주사
랫의 십이지장에 아포모르핀 염산염 및 이의 모노 피발로일 에스테르 및 N-프로필-노르아폴핀을 거대환제로 주사하였다. 이들 랫은 실험하기 1∼14일 전에 조작하였다. 플라스틱 튜브를 유도하여 대략 중간 부분에서 십이지장 벽을 통해 들어가게 하고 아래로 향하는 도관을 갖도록 하는 식으로(즉, 공장을 향하여 아래로 향하고 길이가 약 2 cm) 구부렸다. 경험 있는 과학자가 약리 활성 전기간 동안 동물들을 관찰하고 거동을 점수화하고 하품, 재채기, 씹기, 핥기, 뒷다리로 서기, 털고르기, 음경 손질하기, 운동 활성 및 상동성 행동과 같은 세부 사항에 중점을 두었다. 이들 거동 중 하나 또는 몇가지가 존재한 전 활성 기간을 점수화하였다.
화합물 투약량 (mg/kg) 도파민성 거동의 지속 (분)
아포모르핀 염산염 4.0 강한 상동성 행동(5-75); 덜 강한 상동성 행동(75-85); 지속(90)
아포모르핀 염산염 5.0 강한 상동성 행동(5-40); 덜 강한 상동성 행동(40-90); 지속(95)
아포모르핀 염산염 5.0 강한 상동성 행동(5-45); 덜 강한 상동성 행동(45-55); 지속(60)
Mono-Piv-Apo 4.6 강한 상동성 행동(5-105); 덜 강한 상동성 행동(105-115); 지속(120)
Mono-Piv-Apo 5.9 강한 상동성 행동(5-105); 덜 강한 상동성 행동(105-130); 지속(135)
Mono-Piv-Apo 5.9 강한 상동성 행동(5-80); 덜 강한 상동성 행동(80-90); 지속(120)
NPA 5.0 강한 상동성 행동(5 분 내지 9 시간); 지속(9 시간 초과)
대조 실험으로서, 아포모르핀 염산염(4 mg/kg)을 동일한 랫에 경구 투여하였다. 매우 약한 도파민 자극이 관찰되었고 이들 효과가 관찰되는 기간은 10∼20 분이었다.
2. 거동 실험 - 장용성 피막으로 피복된 알약
실시예 1에 기재되고 약 5 mg의 염산 NPA를 함유하는 하나의 장용성 피막으로 피복된 정제를 마취(이소플루란)하에 랫의 목구멍에 놓고 뭉툭한 도구로 밀어 넣었다. 5 분내에 랫이 깨어나 우리 안을 돌아다녔다. 약 3∼4 시간 후, 랫은 재채기, 음경 핥기, 털고르기 및 상동성 행동과 더불어 뒷다리로 서기, 움직이기, 심한 재채기 및 또 핥기와 같은 도파민 자극 신호를 보이기 시작했다. 이러한 상동성 행동은 24 시간 이상 지속되었다.
3. 염산 NPA를 함유하는 하나의 장-피복된 정제로 행한 미세분석 실험(선조체)
실시예 1에 기재되고 약 5 mg의 염산 NPA를 함유하는 하나의 장용성 피막-피복된 정제를 약리학 실험 2에서 기술한 방식으로 랫에 투여하고 표준 미세분석 실험을 하엿다.
도파민 방출이 처음 감소한 후, 약 2시간후 도파민 방출이 감소된다. 그러나, 대략 위를 통과하고 소장내에서 피막이 풀리는데 필요한 시간인 약 4 시간후, 도파민 방출이 대조구 값의 약 20% 까지 최대로 감소한다. 이 효과는 실험을 중지할때까지 몇시간동안 지속된다. 중지 시점에서 랫은 상동성 행동을 보였는데 경험상 이것은 도파민 방출이 최대가 되는 것과 일치한다.
4. 모노-피발로일-아포모르핀 기본형을 함유하는 하나의 장-피복된 정제로 행한 미세분석 실험(선조체)
약리학 실험 2를 반복하였으나 염산 NPA 대신 약 5 mg의 모노-피발로일 아포모르핀을 함유하는 장용성 피막-피복된 정제를 사용하엿다.
약 60 분후, 도파민 방출은 최대 감소치인 20%까지(즉, 대조 값의 80%) 감소한다. 도파민 방출은 약 8 시간후 대조구 값으로 돌아온다.
5. 약 1 mg의 모노-피발로일-N-프로필-노르아폴핀(MPNPA) 기본형을 함유하는 하나의 장용성 피막-피복된 정제로 행한 미세분석 실험(선조체)
약리 실험 2를 반복하였으나 염산 NPA 대신 약 1 mg의 모노-피발로일-N-프로필-노르아폴핀(MPNPA) 기본형을 함유하는 실시예 3에 기술한 바와 같이 제조한 장용성 피막-피복된 정제를 사용하였다.
도파민 방출은 1∼4 시간(최대 감소는 대조구의 30% 까지) 계속 감소한 다음 알약의 투약하고 18 시간 후 대조구의 80% 까지 서서히 증가한다. 주사로부터 4∼8 시간 사이에 심한 상동성 행동이 기록되었다.
6. 거동 실험
마취하에 랫의 목구멍에 3개의 정제(각각 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조되고 바이어 분해성 PLG 플라스틱 매트릭스에 포함된 약 5 mg의 아포모르핀 염산염을 함유)를 놓고 뭉툭한 물체로 밀어 놓어 거동 실험을 하였다.
씹기, 재채기, 털고르기, 음경 핥기 및 몇가지 운동 활동과 같은 거동 자극의 약한 신호가 실험 시간중(10 시간)기록되었다. 따라서, 소량의 아포모르핀이 정제에서 방출되어 소장에서 흡수되었음이 명백하다. 실험은 이소플루란으로 랫을 마취시키고 랫의 심장에서 직접 혈액을 채취하여 종결하였다. 뇌도 취하여 60%의 CH3CN/물에서 균질화하고 원심분리하여 고체를 분리하였다. 정제가 여전히 발견되는지를 조사하기 위하여 위에서 하행결장까지 장 시스템을 상세히 체크하였다. 두 정제가 결장에서 발견되었고 한 정제는 하행결장내 앞서 생성된 변속에서 발견되었다. 이들 세 정제를 밤새 진공 건조기에서 건조시키고 무게를 달았다(34.6 ㎎, 35.5 ㎎ 및 35.6 ㎎). 투여전, 이들 정제의 평균 중량은 약 37 ㎎이었는데, 이것은 장 시스템을 통과한 후의 중량이 피복 전 중량과 거의 동일하다는 것을 의미한다.
따라서, 더 효율적인 조제물은 상기 거동 실험에서 정제에 사용된 것과 같은 아포모르핀, 아포모르핀 유도체 또는 생분해성 조제물로 채운 장용성 피막으로 피복된 캡슐을 사용하는 것일 것이다.

Claims (14)

  1. 파킨슨씨 병, 하지 불안 증후군(RLS; restless legs syndrome) 및 발기 부전으로 이루어지는 군에서 선택되는 병을 치료하기 위한 약학 조제물로서, 경구/십이지장내 투여에 적당한 약학 제조물내 활성 성분으로서 아포모르핀, 6aR-(-)-N-프로필-노르아포모르핀 및 이들의 유도체 및 이들의 프로드럭으로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 구성원을 그 기본형 형태로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태로 포함하는 약학 조제물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분을 적절한 부형제 및 보조제와 함께 포함하고, 십이지장을 비롯한 소장에서 용해되는 장용성 피막이 제공되어 있는 압착된 정제/과립의 형태인 것인 약학 조제물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 활성 성분을 적절한 부형제 및 보조제와 함께 포함하는 외층을 추가로 갖는 것인 약학 조제물.
  4. 제1항에 있어서, 십이지장을 비롯한 소장에서 용해되는 캡슐에 내포된 상기 활성 성분과 적절한 부형제 및 보조제의 혼합물을 포함하는 것인 약학 조제물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 혼합물이 과립의 형태인 것인 약학 조제물.
  6. 제2항에 있어서, 위(위장)에서 용해되어 장용성 피막으로 피복된 과립을 방출하는 캡슐내에 내포된 장용성 피막으로 피복된 과립 형태이고, 상기 과립은 활성 성분의 방출이 조절되는 가운데 위의 내용물과 더불어 십이지장으로 흘러 들어가 거기서 분해되거나 또는 더욱 내려가 소장으로 가기에 최적 크기인 것인 약학 조제물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분의 입자 크기가 0.1∼20 ㎛, 바람직하게는 0.1∼5 ㎛인 것인 약학 조제물.
  8. 제1항에 있어서, 환자의 복벽을 통한 십이지장내 카테터에 의하여 또는 코-십이지장 카테터에 의하여 십이지장내로 투여하기 적당한 형태인 것인 약학 조제물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 아포모르핀 또는 6aR-(-)-N-프로필-노르아포모르핀(NPA)의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 약학 조제물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 아포모르핀 프로드럭이 아포모르핀 및 NPA의 대칭 디-(C2-C5)알카노일 에스테르와 이들의 약학적으로 허용가능한 염및 아포모르핀 및 NPA의 디-벤조일 에스테르와 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 약학 조제물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 아포모르핀 프로드럭이 하기 화학식을 갖는 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 약학 조제물:
    상기 화학식에서, R1및 R2중 하나는 수소 또는 아세틸이고 다른 하나는 (C3-C20)알카노일; 할로-(C3-C20)알카노일; (C3-C20)알케노일; (C4-C7)시클로알카노일; (C3-C6)-시클로알킬(C2-C16)알카노일; 할로겐, 시아노, 트리플루오로메탄설포닐옥시, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시[후자는 1∼3개의 할로겐 원자들로 다시 치환될 수 있음]로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아로일; 아릴 부분이 할로겐, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시[후자는 1∼3개의 할로겐 원자들로 다시 치환될 수 있음]로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 아릴(C2-C16)알카노일; 및 헤테로아릴 부분이 O, S 및 N에서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 갖고, 알카노일 부분이 2∼10개의 탄소 원자를 가지며, 헤테로아릴 부분이 할로겐, 시아노, 트리플루오로메탄설포닐옥시, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시[후자는 1∼3개의 할로겐 원자들로 다시 치환될 수 있음]로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 헤테로아릴알카노일로 이루어지는 군에서 선택되고; R3는 메틸이다.
  12. 제11항에 있어서, 아포모르핀 프로드럭이 아포모르핀의 모노-(C2-C5)알카노일 에스테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 약학 조제물.
  13. 제11항에 있어서, 아포모르핀 프로드럭이, 알카노일기 중 하나가 아세틸이고 다른 하나가 (C3-C6)-알카노일기인 아포모르핀의 비대칭 디-알카노일 에스테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 약학 조제물.
  14. 파킨슨씨 병, 하지 불안 증후군, 남성 발기 부전 및 여성 성기능 장애로 이루어지는 군에서 선택되는 병을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 환자에게 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 약학 조제물을 개선 유효량으로 경구/십이지장내 투여하는 것을 포함하는 방법.
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