EA031156B1 - Сублингвальные пленки - Google Patents

Сублингвальные пленки Download PDF

Info

Publication number
EA031156B1
EA031156B1 EA201390855A EA201390855A EA031156B1 EA 031156 B1 EA031156 B1 EA 031156B1 EA 201390855 A EA201390855 A EA 201390855A EA 201390855 A EA201390855 A EA 201390855A EA 031156 B1 EA031156 B1 EA 031156B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
layer
kda
apomorphine
composition according
Prior art date
Application number
EA201390855A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390855A1 (ru
Inventor
Натан Джон Брайсон
Энтони Джон Джовинаццо
Скотт Дэвид Барнхарт
Майкл Клинтон Кунз
Original Assignee
Суновион Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46245147&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA031156(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Суновион Фармасьютикалз Инк. filed Critical Суновион Фармасьютикалз Инк.
Publication of EA201390855A1 publication Critical patent/EA201390855A1/ru
Publication of EA031156B1 publication Critical patent/EA031156B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/00051—Accessories for dressings
    • A61F13/00063—Accessories for dressings comprising medicaments or additives, e.g. odor control, PH control, debriding, antimicrobic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/03—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for pills or tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J7/00—Devices for administering medicines orally, e.g. spoons; Pill counting devices; Arrangements for time indication or reminder for taking medicine
    • A61J7/0015—Devices specially adapted for taking medicines
    • A61J7/0053—Syringes, pipettes or oral dispensers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C39/00—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor
    • B29C39/14—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor for making articles of indefinite length
    • B29C39/18—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor for making articles of indefinite length incorporating preformed parts or layers, e.g. casting around inserts or for coating articles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C39/00—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor
    • B29C39/22—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C39/38—Heating or cooling
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/22—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of indefinite length
    • B29C43/30—Making multilayered or multicoloured articles
    • B29C43/305—Making multilayered articles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/32—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C43/52—Heating or cooling
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C65/00—Joining or sealing of preformed parts, e.g. welding of plastics materials; Apparatus therefor
    • B29C65/70—Joining or sealing of preformed parts, e.g. welding of plastics materials; Apparatus therefor by moulding
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C66/00—General aspects of processes or apparatus for joining preformed parts
    • B29C66/40—General aspects of joining substantially flat articles, e.g. plates, sheets or web-like materials; Making flat seams in tubular or hollow articles; Joining single elements to substantially flat surfaces
    • B29C66/41—Joining substantially flat articles ; Making flat seams in tubular or hollow articles
    • B29C66/45—Joining of substantially the whole surface of the articles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D65/00—Wrappers or flexible covers; Packaging materials of special type or form
    • B65D65/38—Packaging materials of special type or form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2001/00—Use of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives, e.g. viscose, as moulding material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
    • B29L2007/00—Flat articles, e.g. films or sheets
    • B29L2007/008—Wide strips, e.g. films, webs
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
    • B29L2009/00—Layered products
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
    • B29L2031/00—Other particular articles
    • B29L2031/753—Medical equipment; Accessories therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
    • B29L2031/00—Other particular articles
    • B29L2031/755—Membranes, diaphragms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении представлены составы агонистов допамина в виде сублингвальных пленок и способы лечения болезни Паркинсона, треморов, синдрома беспокойных ног, сексуальной дисфункции и депрессивных нарушений с их применением.

Description

Изобретение относится к композициям, включающим агонист допамина, для сублингвального введения и применению таких композиций для лечения болезни Паркинсона.
Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание центральной нервной систем. Риск заболевания болезнью Паркинсона увеличивается с возрастом, возраст больных, как правило, превышает 40 лет. Болезнь Паркинсона встречается во всем мире, только в Соединенных Штатах ей болеют более 1,5 млн людей.
При болезни Паркинсона, первопричина которой пока неизвестна, наблюдается дегенерация допаминергических нейронов в черной субстанции. Черная субстанция представляет собой часть заднего мозга или ствола мозга, участвующую в контроле произвольных движений. Считается, что наблюдаемые симптомы заболевания обусловлены недостатком допамина в мозгу.
Симптомы БП различаются у разных пациентов. Наиболее частым симптомом является скупость движений и ригидность, обусловленная повышенной жесткостью произвольной скелетной мускулатуры. Дополнительные симптомы включают тремор, брадикинезию (замедленные движения), плохой баланс и проблемы при ходьбе. Распространенные вторичные симптомы включают депрессию, нарушения сна, головокружение, сутулость, деменцию, нарушения речи, дыхания и глотания. Симптомы со временем прогрессируют и приводят к смерти.
Существуют различные варианты терапевтического лечения БП. Самым известным является, пожалуй, предшественник допамина леводопа. Введение леводопы может приводить к резкому ослаблению симптомов, однако пациенты могут страдать от сильных побочных эффектов, включая тошноту и рвоту. Значительным улучшением является одновременное введение карбидопы и леводопы, при котором карбидопа ингибирует метаболизм леводопы в кишечнике, печени и других тканях, что позволяет большему количеству леводопы попасть в мозг. Для лечения болезни Паркинсона используются и другие агонисты допамина, такие как бромокриптин, перголид, прамипексол и андропинирол, и их можно вводить больным БП отдельно или в комбинации с леводопой.
У многих пациентов в результате избыточной активации допаминовых рецепторов развиваются непроизвольные хорееподобные движения. Эти движения обычно затрагивают лицо и конечности и могут быть очень сильно выраженными. Такие движения прекращаются при уменьшении дозы предшественника (например, леводопы) или агониста допамина, но при этом обычно возвращается ригидность. Кроме того, с удлинением периода химиотерапевтического лечения промежуток между полезными и нежелательными эффектами постепенно сужается.
При длительном химиотерапевтическом лечении агонистами допамина развивается еще одно осложнение - развиваются быстрые флуктуации клинического состояния пациента от подвижности до неподвижности, длящиеся от нескольких минут до нескольких часов. Флуктуации делятся на несколько типов. Феномен истощения дозы заключается в ослаблении эффекта от дозы леводопы до того, как подействует следующая доза (Van Laar Т., CNS Drugs, 17:475 (2003)). Эти периоды зачастую относительно предсказуемы, поскольку они зависят от режима дозирования пациента (Dewey R.B. Jr., Neurology, 62 (suppl 4):S3-S7 (2004)). С другой стороны, феномен включения-выключения представляет собой внезапные переходы от периода включения действия леводопы к периоду выключения, характеризующемуся акинезией, ригидностью и тремором, эти переходы занимают минуты или даже секунды (Swope DM., Neurology, 62 (suppl 4):S27-S31 (2004)) и очевидно никак не соотносятся с режимом дозирования пациента. Два других феномена представляют собой задержанный период включения, при котором эффект леводопы наступает значительно позже, и неработающую дозу (также называемая невключением или эффектом пропущенной дозы), при которой эффекта вообще не наблюдается. Эти различные состояния выключения могут привести к такой резкой потере подвижности, что пациент может внезапно остановиться при ходьбе или не встать со стула, на который он нормально опустился несколько минут назад.
Флуктуации включения-выключения при болезни Паркинсона эффективно лечатся подкожными инъекциями апоморфина, эффект от которых наступает через 5-15 мин и длится 45-90 мин. В ходе клинических испытаний было показано устойчивое исчезновении акинезии периода выключения, уменьшение необходимой ежедневной дозы леводопы, и как следствие, ослабление дискинезии периода включения. Преимущества перед другими агонистами допамина включают быстрое начало действия и более низкий процент психологических осложнений. Преимуществом апоморфина перед другими агонистами допамина в качестве резервного лечения пациентов с флуктуациями включения-выключения является также короткое время полужизни.
Были изучены различные рецептуры и способы введения апоморфина и оказалось, что терапия апоморфином связана с различными сложностями. Например, при пероральном введении таблеток апоморфина для достижения необходимого терапевтического эффекта требуются высокие дозы, поскольку при таком способе введения апоморфин метаболизируется с тонком кишечнике и/или в печени после абсорбции; сублигвальное введение таблеток апоморфина при длительном употреблении приводило к сильному стоматиту с изъязвлением слизистой оболочки полости рта у половины пациентов (см. Deffond et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 56: 101 (1993)); а при интраназальном введении наблюдалась вре
- 1 031156 менная заложенность носа, ощущение жжения и опухание носа и губ (см. Koller et al., Neurology 62:S22 (2004)). Подкожные инъекции апоморфина эффективны, однако для больных болезнью Паркинсона инъекция с помощью иглы затруднительна из-за ослабленной моторной функции. Кроме того, частым побочным эффектом подкожного введения является развитие узелков, которые часто инфицируются, что требует лечения антибиотиками или хирургической обработки (см. Prietz et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 65:709 (1998)).
Существует потребность в новых безопасных, эффективных и простых в использовании больными болезнью Паркинсона составах агонистов допамина.
Сущность изобретения
В изобретении представлены составы для сублинвального введения, включающие агонист допамина или его соль. Составы могут использоваться для лечения болезни Паркинсона, треморов, синдрома беспокойных ног, сексуальной дисфункции и депрессивных нарушений.
В одном аспекте в изобретении представлена фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме для сублингвального введения, где стандартная лекарственная форма представляет собой пленку, включающую один или более дезинтегрирующих агентов (например, материалов, склонных к дезинтеграции или быстрому растворению благодаря своей растворимости в воде, таких как гидролизованные крахмалы, сахара и глицерин, который может играть двойную роль пластификатора и дезинтегрирующего вещества) и пластификатора, причем в пленка содержит первую порцию, включающую апоморфина гидрохлорид, и вторую порцию, включающую вещество, нейтрализующее рН, где стандартная лекарственная форма содержит от 0,5 до 5 мг, от 4 до 10 мг или от 8 до 20 мг апоморфина гидрохлорида, а вещество, нейтрализующее рН, присутствует в количестве, достаточном для получения раствора с рН от 3,0 до 6,0, предпочтительно от 4,5 до 6,5 (например, рН от 2,5 до 4,5, от 3,0 до 6,0, от 3,5 до 6,5, от 4,5 до 6,5 или от 5,0 до 6,0), при помещении стандартной лекарственной формы в воду, не содержащую буфера, при рН 7 (например, рН, наблюдаемая через 5 мин после помещения стандартной лекарственной формы в 1, 5 или 10 мл воды, не содержащей буфера). Пленка может содержать от 1 до 50 мас.% (например, 1±0,75%, 2±1,5%, 3±0,5%, 5±2%, 7,5±2,5%, 10±2%, 14±3%, 18±4%, 22±5%, 25±5%, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5% или 50±5 мас.%) одного или более дезинтегрирующих веществ. В некоторых вариантах осуществления стандартная лекарственная форма дополнительно включает высокомолекулярный полимер со средним молекулярным весом более 60 кДа, выбранный из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы. В других вариантах осуществления стандартная лекарственная форма дополнительно включает низкомолекулярный полимер со средним молекулярным весом от 5 до 50 кДа, выбранный из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы. Вещество, нейтрализующее рН, может представлять собой органическое основание (например, пиридоксин, меглумин или любое органическое основание, описанное в настоящем описании) или неорганическое основание (например, гидроксид магния, бикарбонат натрия или неорганическое основание, описанное в настоящем описании). В определенных вариантах осуществления стандартная лекарственная форма содержит 35±5 мас.% дезинтегрирующего вещества, от 0,5 до 5 мг, от 4 до 10 мг или от 8 до 20 мг апоморфина гидрохлорида и пиридоксин в количестве, достаточном для получения раствора с рН от 4,5 до 6,5 при помещении стандартной лекарственной формы в воду, не содержащую буфера, с рН 7.
В родственном аспекте в изобретении представлена фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме для сублингвального введения, где стандартная лекарственная форма представляет собой пленку, включающую: (i) апоморфина гидрохлорид; (ii) низкомолекулярный полимер со средним молекулярным весом от 5 до 50 кДа, выбранный из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы; и (iii) высокомолекулярный полимер со средним молекулярным весом более 60 кДа, выбранный из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы, где стандартная лекарственная форма содержит от 0,5 до 5 мг, от 4 до 10 мг или от 8 до 20 мг апоморфина гидрохлорида.
Далее в изобретении представлена фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме для сублингвального введения, где стандартная лекарственная форма представляет собой двухслойную пленку с первым и вторым слоем, причем второй слой содержит вещество, нейтрализующее рН, а первый слой содержит (i) апоморфина гидрохлорид; (ii) низкомолекулярный полимер со средним молекулярным весом от 5 до 50 кДа, выбранный из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы; и (iii) высокомолекулярный полимер со средним молекулярным весом более 60 кДа, выбранный из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы, где стандартная лекарственная форма содержит от 0,5 до 5 мг, от 4 до 10 мг или от 8 до 20 мг апоморфина гидрохлорида, а вещество, нейтрализующее рН, присутствует в количестве, достаточном для получения раствора с рН от 3,0 до 6,0, предпочтительно от 4,5 до 6,5 (например, рН от 2,5 до 4,5, от 3,0
- 2 031156 до 6,0, от 3,5 до 6,5, от 4,5 до 6,5 или от 5,0 до 6,0), при помещении стандартной лекарственной формы в воду, не содержащую буфера, при рН 7 (например, рН, наблюдаемый через 5 мин после помещения лекарственной формы в 1, 5 или 10 мл воды, не содержащей буфера). Вещество, нейтрализующее рН, может представлять собой органическое основание (например, пиридоксин, меглумин или любое органическое основание, описанное в настоящем описании) или неорганическое основание (например, гидроксид магния, бикарбонат натрия или неорганическое основание, описанное в настоящем описании). В определенных вариантах осуществления стандартная лекарственная форма содержит антиоксидант, 1±0,5 мас.% глицерина моностеарата, 35±5 мас.% дезинтегрирующего вещества, от 0,5 до 5 мг, от 4 до 10 мг или от 8 до 20 мг апоморфина гидрохлорида и пиридоксин в количестве, достаточном для получения раствора с рН от 4,5 до 6,5 при помещении стандартной лекарственной формы в воду, не содержащую буфера, при рН 7.
В одном варианте осуществления любой из вышеперечисленных стандартных лекарственных форм, стандартная лекарственная форма может включать от 0,2 до 5 мас.%, например 0,5±0,25%, 0,75±0,25%, 1±0,5%, 1,5±0,5%, 2±0,5%, 2,5±0,5%, 3±0,5%, 3,5±0,5%, 4±0,5% или 5±0,5 мас.% усилителя проникновения (например, ионного поверхностно-активного вещества, неионного поверхностно-активного вещества, полисорбата, производных токоферола, полоксамера, моноглицерида, диглицерида, жирной кислоты, жирного спирта, их смесей или любого усилителя проникновения, описанного в настоящем описании). В определенных вариантах осуществления усилитель проникновения представляет собой моностеарат глицерина. В другом варианте осуществления любой из вышеперечисленных стандартных лекарственных форм, стандартная лекарственная форма может включать антиоксидант (например, от 0,05 до 2,5 мас.% (например, 0,05±0,025%, 0,1±0,075%, 0,3±0,1%, 0,5±0,25%, 0,75±0,25%, 1±0,5%, 1,5±0,5%, 2±0,5 или 2,5±0,5 мас.%) метабисульфита или любого антиоксиданта, описанного в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления вышеперечисленных стандартных лекарственных форм, стандартная лекарственная форма может дополнительно включать от 3 до 18 мас.% (например, от 3 до 12%, 3±1%, 5±2%, 7,5±2,5%, 10±3%, 12±3%, 15±3% или 18±3 мас.%) пластификатора, такого как полиол (например, сорбит, маннит, мальтит, ксилит, глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль), олеиновой кислоты или триацетина. В определенных вариантах осуществления вышеперечисленных стандартных лекарственных форм, стандартная лекарственная форма может включать от 1 до 50 мас.% (например, 1±0,15%, 2±1,5%, 3±0,5%, 5±2%, 7,5±2,5%, 10±2%, 14±3%, 18±4%, 22±5%, 25±5%, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5% или 50±5 мас.%) гидролизованного крахмала. Гидролизованный крахмал может представлять собой декстрин, мальтодекстрин или любой гидролизованный крахмал, описанный в настоящем описании. Еще в одном варианте осуществления любой стандартной лекарственной формы согласно изобретению, стандартная лекарственная форма может обладать сублингвальной биодоступностью более 40% (например, сублингвальной биодоступностью от 40 до 70%, от 45 до 85%, от 55 до 95%, от 65 до 100%, от 70 до 100%, от 70 до 99%, от 75 до 100%, от 75 до 99% или от 80 до 99%). В определенных вариантах осуществления любая стандартная лекарственная форма из описанных в настоящем описании может иметь Tmax от 10 до 25 мин (например, 9±3, 10±3, 11±3, 12±3, 13±3, 14±3, 15±3, 16±3, 17±3, 18±3, 20±3, 22±3, 24±3 или 25±3 мин). Еще в одном варианте осуществления любой из вышеперечисленных стандартных лекарственных форм, в результате сублинвального введения субъекту стандартной лекарственной формы средняя концентрация в кровотоке достигает по меньшей мере 3 нг/мл в течение 5-15 мин после введения. Например, в результате введения стандартной лекарственной формы средняя концентрация апоморфина в кровотоке находится в интервале от 3 до 6 нг/мл через 7-10 мин, от 5 до 10 нг/мл через 5-10 мин, от 7 до 12 нг/мл через 5-10 мин, от 10 до 16 нг/мл через 5-10 мин, от 3 до 6 нг/мл через 7-15 мин, от 5 до 10 нг/мл через 7-15 мин, от 7 до 12 нг/мл через 7-15 мин, от 10 до 16 нг/мл через 7-15 мин, от 3 до 6 нг/мл через 15-20 мин, от 5 до 10 нг/мл через 15-20 мин, от 7 до 12 нг/мл через 15-20 мин или от 10 до 16 нг/мл через 15-20 мин после введения. В одном варианте осуществления любой из вышеописанных стандартных лекарственных форм, стандартная лекарственная форма при сублингвальном введении субъекту является нераздражающей (например, нераздражающей согласно тесту, описанному в примере 7). В одном определенном варианте осуществления любой из вышеописанных стандартных лекарственных форм, стандартная лекарственная форма представляет собой индивидуальную пленку, запечатанную в индивидуальный пакетик из алюминиевой фольги, проложенной пластиком, где стандартная лекарственная форма сохраняет стабильность в течение по меньшей мере 2 месяцев, 4 месяцев или 6 месяцев при 40°С (например, бесцветна согласно тесту, описанному в примере 8).
В изобретении представлена фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы для сублингвального введения, где первая порция стандартной лекарственной формы включает кислотно-аддитивную соль агониста допамина, а вторая порция включает вещество, нейтрализующее рН, где агонист допамина выбран из бромокриптина, каберголина, дигидроэргокриптина, лизурида, пирибедила, перголида, прамипексола, ротиготина, ропинирола и их кислотно-аддитивных солей. В определенных вариантах осуществления стандартная лекарственная форма представляет собой пастилку, пилюлю, таблетку, пленку или полоску.
В изобретении представлена фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной
- 3 031156 формы для сублинвального введения, где стандартная лекарственная форма представляет собой пленку, включающую: (i) от 10 до 75 мас.% (например, от 30 до 75%, 10±5%, 15±5%, 20±5%, 25±5%, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5%, 50±5%, 55±5%, 60±5%, 65±5%, 70±5% или 75±5 мас.%) агониста допамина или его кислотно-аддитивной соли; (ii) от 0,5 до 16 мас.% (например, от 0,5 до 10%, 0,5±0,1%, 1±0,5%, 2±0,75%, 3±1%, 5±1%, 6±2%, 7±3%, 8±3%, 9±3%, 12±3% или 16±3 мас.%) низкомолекулярного полимера со средним молекулярным весом от 5 кДа до 50 кДа (например, 5±3, 8±3, 10±3, 15±5, 18±5, 22±6, 28±6, 34±8, 44±8 или 50±10 кДа), выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы; и (iii) от 4 до 35 мас.% (например, от 4 до 20%, 4±2%, 5±2,5%, 7,5±3%, 10±3,5%, 14±5%, 18±5%, 20±6%, 25±6%, 30±6% или 35±6 мас.%) высокомолекулярного полимера со средним молекулярным весом более 60 кДа (например, от 60 кДа до 500 кДа, от 60 кДа до 1000 кДа, от 80 кДа до 120 кДа, от 100 кДа до 300 кДа, от 220 кДа до 500 кДа или от 400 кДа до 800 кДа), выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы. В некоторых вариантах осуществления поверхность пленки покрыта веществом, нейтрализующим рН (например, покрыта или напылена неорганическим или органическим основанием). В других вариантах осуществления при помещении стандартной лекарственной формы в 1 мл воды, не содержащей буфера, с рН 7, рН получившегося раствора находится в пределах от 2,5 до 6,5, предпочтительно от 4,5 до 6,5 (например, рН от 2,5 до 4,5, от 3,0 до 6,0, от 3,5 до 6,5, от 4,5 до 6,5 или от 5,0 до 6,0), а сублингвальная биодоступность составляет более 40% (например, сублингвальная биодоступность от 40 до 70%, от 45 до 85%, от 55 до 95%, от 65 до 100%, от 70 до 100%, от 70 до 99%, от 75 до 100%, от 75 до 99% или от 80 до 99%). В определенных вариантах осуществления агонист допамина выбран из апоморфина, пролекарства апоморфина, бромокриптина, каберголина, дигидроэргокриптина, лизурида, пирибедила, перголида, прамипексола, ротиготина, ропинирола и их кислотно-аддитивных солей.
В родственном аспекте в изобретении представлена фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы для сублингвального введения, где стандартная лекарственная форма представляет собой двухслойную пленку с первым слоем и вторым слоем, где первый слой включает: (i) от 10 до 75 мас.% (например, от 30 до 75%, 10±5%, 15±5%, 20±5%, 25±5%, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5%, 50±5%, 55±5%, 60±5%, 65±5%, 70±5% или 75±5 мас.%) агониста допамина или его кислотноаддитивной соли; (ii) от 0,5 до 16 мас.% (например, от 0,5 до 10%, 0,5±0,1%, 1±0,5%, 2±0,75%, 3±1%, 5±1%, 6±2%, 7±3%, 8±3%, 9±3%, 12±3% или 16±3 мас.%) низкомолекулярного полимера со средним молекулярным весом от 5 кДа до 50 кДа (например, 5±3, 8±3, 10±3, 15±5, 18±5, 22±6, 28±6, 34±8, 44±8 или 50±10 кДа), выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы; и (iii) от 4 до 35 мас.% (например, от 4 до 20%, 4±2%, 5±2,5%, 7,5±3%, 10±3,5%, 14±5%, 18±5%, 20±6%, 25±6%, 30±6% или 35±6 мас.%) высокомолекулярного полимера со средним молекулярным весом более 60 кДа (например, от 60 кДа до 500 кДа, от 60 кДа до 1000 кДа, от 80 кДа до 120 кДа, от 100 кДа до 300 кДа, от 220 кДа до 500 кДа или от 400 кДа до 800 кДа), выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы, и где второй слой включает вещество, нейтрализующее рН, и от 15 до 50 мас.% (например, 15±5%, 20±5%, 25±5%, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5%, 50±5 мас.%) высокомолекулярного полимера со средним молекулярным весом более 60 кДа (например, от 60 кДа до 500 кДа, от 60 кДа до 1000 кДа, от 80 кДа до 120 кДа, от 100 кДа до 300 кДа, от 220 кДа до 500 кДа или от 400 кДа до 800 кДа), выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы. В некоторых вариантах осуществления второй слой включает от 6 до 65 мас.% (например, от 10 до 50%, 6±2%, 8±2%, 10±2%, 14±3%, 18±4%, 22±5%, 25±5%, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5%, 50±5%, 55±5%, 60±5% или 65±5 мас.%) вещества, нейтрализующего рН. В определенных вариантах осуществления стандартная лекарственная форма представляет собой трехслойную пленку, включающую два внешних слоя с агонистом допамина и один внутренний слой, нейтрализующий рН. В определенных вариантах осуществления агонист допамина выбран из апоморфина, пролекарства апоморфина, бромокриптина, каберголина, дигидроэргокриптина, лизурида, пирибедила, перголида, прамипексола, ротиготина, ропинирола и их кислотно-аддитивных солей. В определенных вариантах осуществления стандартная лекарственная форма содержит антиоксидант, 1±0,5 моностеарата глицерина, 35±5 мас.% гидролизованного крахмала и 4±2% пиридоксина, где первый уровень включает 10±5 мас.% апоморфина гидрохлорида, 2±0,75 мас.% низкомолекулярного полимера со средним молекулярным весом от 5 до 50 кДа и 30±6 мас.% высокомолекулярного полимера со средним молекулярным весом более 60 кДа.
В изобретении представлена фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы для сублинвального введения, где стандартная лекарственная форма представляет собой пленку, включающую: (i) от 10 до 75 мас.% (например, от 30 до 75%, 10±5%, 15±5%, 20±5%, 25±5%, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5%, 50±5%, 55±5%, 60±5%, 65±5%, 70±5% или 75±5 мас.%) апоморфина, пролекарства апоморфина или его кислотно-аддитивной соли; (ii) от 0,5 до 16 мас.% (например, от 0,5 до 10%,
- 4 031156
0,5±0,1%, 1±0,5%, 2±0,75%, 3±1%, 5±1%, 6±2%, 7±3%, 8±3%, 9±3%, 12±3% или 16±3 мас.%) низкомолекулярного полимера со средним молекулярным весом от 5 кДа до 50 кДа (например, 5±3, 8±3, 10±3, 15±5, 18±5, 22±6, 28±6, 34±8, 44±8 или 50±10 кДа), выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы; и (iii) от 4 до 35 мас.% (например, от 4 до 20%, 4±2%, 5±2,5%, 7,5±3%, 10±3,5%, 14±5%, 18±5%, 20±6%, 25±6%, 30±6% или 35±6 мас.%) высокомолекулярного полимера со средним молекулярным весом более 60 кДа (например, от 60 кДа до 500 кДа, от 60 кДа до 1000 кДа, от 80 кДа до 120 кДа, от 100 кДа до 300 кДа, от 220 кДа до 500 кДа или от 400 кДа до 800 кДа), выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы. В некоторых вариантах осуществления поверхность пленки покрыта веществом, нейтрализующим рН (например, покрыта или напылена с использованием неорганического или органического основания). В других вариантах осуществления при помещении стандартной лекарственной формы в 1 мл воды, не содержащей буфера, с рН 7, рН получившегося раствора находится в пределах от 2,5 до 6,5, предпочтительно от 4,5 до 6,5 (например, рН от 2,5 до 4,5, от 3,0 до 6,0, от 3,5 до 6,5, от 4,5 до 6,5 или от 5,0 до 6,0), а сублингвальная биодоступность составляет более 40% (например, сублингвальная биодоступность от 40 до 70%, от 45 до 85%, от 55 до 95%, от 65 до 100%, от 70 до 100%, от 70 до 99%, от 75 до 100%, от 75 до 99% или от 80 до 99%).
В родственном аспекте в изобретении представлена фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы для сублингвального введения, где стандартная лекарственная форма представляет собой двухслойную пленку с первым слоем и вторым слоем, где первый слой включает: (i) от 10 до 75 мас.% (например, от 30 до 75%, 10±5%, 15±5%, 20±5%, 25±5%, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5%, 50±5%, 55±5%, 60±5%, 65±5%, 70±5% или 75±5 мас.%) апоморфина, пролекарства апоморфина или его кислотно-аддитивной соли; (ii) от 0,5 до 16 мас.% (например, от 0,5 до 10%, 0,5±0,1%, 1±0,5%, 2±0,75%, 3±1%, 5±1%, 6±2%, 7±3%, 8±3%, 9±3%, 12±3% или 16±3 мас.%) низкомолекулярного полимера со средним молекулярным весом от 5 кДа до 50 кДа (например, 5±3, 8±3, 10±3, 15±5, 18±5, 22±6, 28±6, 34±8, 44±8 или 50±10 кДа), выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы; и (iii) от 4 до 35 мас.% (например, от 4 до 20%, 4±2%, 5±2,5%, 7,5±3%, 10±3,5%, 14±5%, 18±5%, 20±6%, 25±6%, 30±6% или 35±6 мас.%) высокомолекулярного полимера со средним молекулярным весом более 60 кДа (например, от 60 кДа до 500 кДа, от 60 кДа до 1000 кДа, от 80 кДа до 120 кДа, от 100 кДа до 300 кДа, от 220 кДа до 500 кДа или от 400 кДа до 800 кДа), выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы, и где второй слой включает вещество, нейтрализующее рН, и от 15 до 50 мас.% (например, 15±5%, 20±5%, 25±5%, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5% или 50±5 мас.%) высокомолекулярного полимера со средним молекулярным весом более 60 кДа (например, от 60 кДа до 500 кДа, от 60 кДа до 1000 кДа, от 80 кДа до 120 кДа, от 100 кДа до 300 кДа, от 220 кДа до 500 кДа или от 400 кДа до 800 кДа), выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы. В некоторых вариантах осуществления второй слой включает от 6 до 65 мас.% (например, от 10 до 50%, 6±2%, 8±2%, 10±2%, 14±3%, 18±4%, 22±5%, 25±5%, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5%, 50±5%, 55±5%, 60±5% или 65±5 мас.%) вещества, нейтрализующего рН. В определенных вариантах осуществления стандартная лекарственная форма представляет собой трехслойную пленку, включающую два внешних слоя с апоморфином и один внутренний слой, нейтрализующий рН.
В некоторых вариантах осуществления вышеперечисленных аспектов пленка дополнительно включает от 3 до 18 мас.% (например, от 3 до 12%, 3±1%, 5±2%. 7,5±2,5%, 10±3%, 12±3%, 15±3% или 18±3 мас.%) пластификатора, такого как полиол (например, сорбит, маннит, мальтит, ксилит, глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль), олеиновая кислота или триацетин.
В определенных вариантах осуществления вышеперечисленных аспектов пленка, или один слой пленки, дополнительно включает от 1 до 50 мас.% (например, 1±0,75%, 2±1,5%, 3±0,5%, 5±2%, 7,5±2,5%, 10±2%, 14±3%, 18±4%, 22±5%, 25±5%, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5% или 50±5 мас.%) гидролизованного крахмала. Гидролизованный крахмал может представлять собой декстрин, мальтодекстрин или любой гидролизованный крахмал, описанный в настоящем описании.
Пленки согласно изобретению могут включать антиоксидант. Например, пленки или один слой двуслойной пленки могут включать от 0,05 до 2,5 мас.% (например, 0,05±0,025%, 0,1±0,075%, 0,3±0,1%, 0,5±0,25%, 0,75±0,25%, 1±0,5%, 1,5±0,5%, 2±0,5 или 2,5±0,5 мас.%) метабисульфита или любого антиоксиданта, описанного в настоящем описании.
Пленки согласно изобретению могут иметь Tmax в интервале от 10 до 25 мин (например, 9±3, 10±3, 11±3, 12±3, 13±3, 14±3, 15±3, 16±3, 17±3, 18±3, 20±3, 22±3, 24±3 или 25±3 мин).
Пленки согласно изобретению могут включать от 0,2 до 5 мас.%, например, 0,5±0,25%, 0,75±0,25%, 1±0,5%, 1,5±0,5%, 2±0,5%, 2,5±0,5%, 3±0,5%, 3,5±0,5%, 4±0,5% или 5±0,5 мас.% усилителя проникновения (например, ионного поверхностно-активного вещества, неионного поверхностно-активного вещест
- 5 031156 ва, полисорбата, производных токоферола, полоксамера, моноглицерида, диглицерида, жирной кислоты, жирного спирта, их смесей или любого усилителя проникновения, описанного в настоящем описании). В определенных вариантах осуществления усилитель проникновения представляет собой моностеарат глицерина.
Пленки согласно изобретению могут включать низкомолекулярный полимер, выбранный из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы. Например, гидроксипропилметилцеллюлоза может быть замещена метоксилом на от примерно 20% до примерно 35% и гидроксипропилом на от примерно 5% до примерно 15%.
Пленки согласно изобретению могут включать высокомолекулярный полимер, выбранный из гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы. Например, высокомолекулярный полимер может представлять собой гидроксипропилметилцеллюлозу, замещенную метоксилом на от примерно 20% до примерно 35% и замещенную гидроксипропилом на от примерно 5% до примерно 15%. Высокомолекулярный полимер может представлять собой гидроксиэтилцеллюлозу со средним молекулярным весом от 60 кДа до 1000 кДа (например, от 60 кДа до 500 кДа, от 60 кДа до 1000 кДа, от 80 кДа до 120 кДа, от 100 кДа до 300 кДа, от 220 кДа до 500 кДа или от 400 кДа до 800 кДа).
В определенных вариантах осуществления первый уровень отделен от второго уровня барьером (например, третьим слоем).
В пленках согласно изобретению, содержащих вещество, нейтрализующее рН, в некоторых вариантах осуществления вещество, нейтрализующее рН, представляет собой неорганическое основание (например, гидроксид алюминия, алюмосиликаты, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат кальция, карбонат железа, карбонат магния, карбонат цинка, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, одноосновный натрия фосфат, двуосновный натрия фосфат, трехосновный натрия фосфат, одноосновный калия фосфат, двуосновный калия фосфат, трехосновный калия фосфат, их смеси и любое неорганическое основание, описанное в настоящем описании). В других вариантах осуществления вещество, нейтрализующее рН, представляет собой органическое основание (например, соли-ацетаты, соли-цитраты, соли-стеараты, соли-лаураты, солипропионаты, соли-лактаты, соли-сукцинаты, соли-оксалаты, соли-тартраты, соли-гликоляты, солигалактуронаты, соли-глюкуронаты, соли-альгинаты, соли-сорбаты, соли-каприлаты, карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилат и их смеси, и амины, такие как пиридоксин, меглумин, лизин, Eudragit Е, диэтаноламин, глицин, цитрат, ацетат, гистидин, N-метилглюкамин и трис(гидроксиметил)аминометан, их смеси или любое органическое основание, описанное в настоящем описании). В определенных вариантах осуществления основание имеет pKa от 2,5 до 9,5 (например, pKa, равную 2±0,5, 2,5±1, 3±1,5, 4±2, 5±2, 6±2, 7±1 или pKa от 4,5 до 8,5).
В родственном аспекте в изобретении представлен набор, включающий: (i) однослойную пленку согласно изобретению; (ii) вещество, нейтрализующее рН; и (iii) инструкцию по одновременному введению первой пленки и вещества, нейтрализующего рН, субъекту.
Составы для сублингвального введения могут включать частицы агониста допамина с эффективным размером частицы от 0,5 мкм до 50 мкм (например, с эффективным размером частиц от 1 мкм до 10 мкм, от 1 мкм до 9 мкм, от 1 мкм до 8 мкм, от 1 мкм до 7 мкм, от 1 мкм до 6 мкм, от 1 мкм до 5 мкм, от 2 мкм до 10 мкм, от 3 мкм до 10 мкм, от 4 мкм до 10 мкм, от 2 мкм до 7 мкм, от 2 мкм до 6 мкм, от 0,5 мкм до 25 мкм, от 0,5 мкм до 20 мкм или от 5 мкм до 12 мкм). В определенных вариантах осуществления составы включают частицы агониста допамина, содержащие апоморфин, пролекарство апоморфина, бромокриптин, каберголин, дигидроэргокриптин, лизурид, пирибедил, перголид, прамипексол, ротиготин, ропинирол или частицы, образованные их кислотно-аддитивными солями.
Составы для сублинтгвального введения могут включать частицы агониста допамина с эффективным размером части от 10 мкм до 100 мкм (например, с эффективным размером частиц от 10 мкм до 90 мкм, от 10 мкм до 80 мкм, от 10 мкм до 70 мкм, от 10 мкм до 60 мкм, от 10 мкм до 50 мкм, от 20 мкм до 100 мкм, от 30 мкм до 100 мкм, до 40 мкм до 100 мкм, от 20 мкм до 70 мкм или от 20 мкм до 60 мкм). В определенных вариантах осуществления составы включают частицы агониста допамина, содержащие апоморфин, пролекарство апоморфина, бромокриптин, каберголин, дигидроэргокриптин, лизурид, пирибедил, перголид, прамипексол, ротиготин, ропинирол или частицы, образованные их кислотноаддитивными солями.
В некоторых других вариантах осуществления составы для сублингвального введения могут включать частицы агониста допамина с эффективным размером частиц от 20 нм до 1 мкм (например, с эффективным размером частиц от 20 нм до 1 мкм, от 40 нм до 1 мкм, от 60 нм до 1 мкм, от 80 нм до 1 мкм, от 100 нм до 1 мкм, от 20 нм до 800 нм, от 20 нм до 700 нм, от 50 нм до 700 нм, от 40 нм до 800 нм, от 60 нм до 800 нм, от 100 нм до 800 нм, от 60 нм до 700 нм, от 60 нм до 600 нм, от 100 нм до 600 нм, от 150 нм до 800 нм или от 150 нм до 600 нм). В определенных вариантах осуществления составы включают частицы агониста допамина, содержащие апоморфин, пролекарство апоморфина, бромокриптин, каберголин, дигидроэргокриптин, лизурид, пирибедил, перголид, прамипексол, ротиготин, ропинирол или частицы, образованные их кислотно-аддитивными солями.
- 6 031156
Составы для сублингвального введения могут включать частицы агониста допамина с эффективным размером частиц от 0,5 мкм до 50 мкм (например, с эффективным размером частиц от 1 мкм до 10 мкм, от 1 мкм до 9 мкм, от 1 мкм до 8 мкм, от 1 мкм до 7 мкм, от 1 мкм до 6 мкм, от 1 мкм до 5 мкм, от 2 мкм до 10 мкм, от 3 мкм до 10 мкм, от 4 мкм до 10 мкм, от 2 мкм до 7 мкм, от 2 мкм до 6 мкм, от 0,5 мкм до 25 мкм, от 0,5 мкм до 20 мкм или от 5 мкм до 12 мкм).
Составы для сублингвального введения могут включать частицы агониста допамина с эффективным размером частиц от 10 мкм до 100 мкм (например, с эффективным размером частиц от 10 мкм до 90 мкм, от 10 мкм до 80 мкм, от 10 мкм до 70 мкм, от 10 мкм до 60 мкм, от 10 мкм до 50 мкм, от 20 мкм до 100 мкм, от 30 мкм до 100 мкм, до 40 мкм до 100 мкм, от 20 мкм до 70 мкм или от 20 мкм до 60 мкм).
В некоторых других вариантах осуществления составы для сублингвального введения могут включать частицы агониста допамина с эффективным размером частиц от 20 нм до 1 мкм (например, с эффективным размером частиц от 20 нм до 1 мкм, от 40 нм до 1 мкм, от 60 нм до 1 мкм, от 80 нм до 1 мкм, от 100 нм до 1 мкм, от 20 нм до 800 нм, от 20 нм до 700 нм, от 50 нм до 700 нм, от 40 нм до 800 нм, от 60 нм до 800 нм, от 100 нм до 800 нм, от 60 нм до 700 нм, от 60 нм до 600 нм, от 100 нм до 600 нм, от 150 нм до 800 нм или от 150 нм до 600 нм).
В другом аспекте в изобретении представлена фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы для сублингвального введения, где стандартная лекарственная форма содержит от 2 до 60 мг пролекарства апоморфина (например, от 2 до 15 мг, от 10 до 50 мг, от 12 до 30 мг, от 20 до 50 мг, от 15 до 30 мг или от 35 до 50 мг пролекарства апоморфина) в виде частиц апоморфина с эффективным размером частиц от 10 мкм до 100 мкм (например, с эффективным размером частиц от 10 мкм до 90 мкм, от 10 мкм до 80 мкм, от 10 мкм до 70 мкм, от 10 мкм до 60 мкм, от 10 мкм до 50 мкм, от 20 мкм до 100 мкм, от 30 мкм до 100 мкм, до 40 мкм до 100 мкм, от 20 мкм до 70 мкм или от 20 мкм до 60 мкм). Стандартная лекарственная форма может быть в виде пастилки, пилюли, таблетки, пленки или полоски, содержащей пролекарство апоморфина в виде свободного основания. В других вариантах осуществления стандартная лекарственная форма представляет собой пленку, описанную в настоящем описании.
Еще в одном аспекте в изобретении представлена фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы для сублингвального введения, где стандартная лекарственная форма содержит частицы агониста допамина с эффективным размером частиц от 10 мкм до 100 мкм (например, с эффективным размером частиц от 10 мкм до 90 мкм, от 10 мкм до 80 мкм, от 10 мкм до 70 мкм, от 10 мкм до 60 мкм, от 10 мкм до 50 мкм, от 20 мкм до 100 мкм, от 30 мкм до 100 мкм, до 40 мкм до 100 мкм, от 20 мкм до 70 мкм или от 20 мкм до 60 мкм). Стандартная лекарственная форма представлять собой пастилку, пилюлю, таблетку, пленку или полоску, содержащую агонист допамина в виде свободного основания. В других вариантах осуществления стандартная лекарственная форма представляет собой пленку, описанную в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления составы включают частицы агониста допамина, содержащие апоморфин, пролекарство апоморфина, бромокриптин, каберголин, дигидроэргокриптин, лизурид, пирибедил, перголид, прамипексол, ротиготин, ропинирол или частицы, образованные их кислотно-аддитивными солями.
В некоторых вариантах осуществления состав для сублингвального введения включает частицы апоморфина, а частицы апоморфина включают кислотно-аддитивную соль апоморфина или пролекарства апоморфина. Кислотно-аддитивная соль может представлять собой апоморфина гидрохлорид или любую кислотно-аддитивную соль, описанную в настоящем описании. Альтернативно, кислотно-аддитивная соль может представлять собой гидрохлоридную соль пролекарства апоморфина или любую другую кислотно-аддитивную соль, описанную в настоящем описании.
В варианте осуществления любой из вышеописанных фармацевтических композиций, фармацевтическая композиция находится в виде стандартной лекарственной формы, содержащей от 0,1 до 100 мг или от 2 до 60 мг апоморфина или пролекарства апоморфина или их кислотно-аддитивных солей (например, от 0,5 до 5 мг, от 4 до 10 мг, от 6 до 15 мг, от 8 до 20 мг, от 10 до 25 мг, от 12 до 30 мг, от 20 до 35 мг, от 25 до 40 мг или от 30 до 40 мг апоморфина, пролекарства апоморфина или их кислотноаддитивных солей). Например, каждая стандартная лекарственная форма может содержать 1±0,5 мг, 3±1 мг, 4±1 мг, 5±1 мг, 8±2 мг, 10±3 мг, 12±3 мг, 15±3 мг, 22±4 мг, 27±4 мг, 30±5 мг, 35±5 мг, 40±5 мг, 45±5 мг, 50±5 мг, 55±5 мг или 60±5 мг апоморфина, пролекарства апоморфина или их кислотно-аддитивных солей.
В другом варианте осуществления любой из вышеперечисленных фармацевтических композиций фармацевтическая композиция находится в виде стандартной лекарственной формы, содержащей кислотно-аддитивную соль ропинирола. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает гидрохлоридную соль ропинирола.
В другом варианте осуществления любой из вышеперечисленных фармацевтических композиций фармацевтическая композиция представляет собой пленку, включающую твердый раствор кислотноаддитивной соли агониста допамина (например, твердый раствор апоморфина, пролекарства апоморфина, бромокриптина, каберголина, дигидроэргокриптина, лизурида, пирибедила, перголида, прамипексола, ротиготина, ропинирола или их кислотно-аддитивных солей).
- 7 031156
В варианте осуществления любой из вышеописанных фармацевтических композиций, фармацевтическая композиция находится в виде стандартной лекарственной формы, содержащей от 0,1 до 100 мг или от 0,1 до 40 мг ропинирола или его кислотно-аддитивной соли (например, от 0,1 до 2 мг, от 1 до 5 мг, от 4 до 10 мг, от 6 до 15 мг, от 8 до 20 мг, от 10 до 25 мг, от 12 до 30 мг, от 20 до 35 мг, от 25 до 40 мг или от 30 до 40 мг ропинирола или его кислотно-аддитивной соли). Например, каждая стандартная лекарственная форма может содержать 0,5±0,25 мг, 3±1 мг, 4±1 мг, 5±1 мг, 8±2 мг, 10±3 мг, 12±3 мг, 15±3 мг, 22±4 мг, 27±4 мг, 30±5 мг, 35±5 мг или 40±5 мг ропинирола или его кислотно-аддитивной соли.
В варианте осуществления любой из вышеперечисленных фармацевтических композиций, фармацевтическая композиция находится в виде стандартной лекарственной формы, содержащей от 0,1 до 100 мг или от 0,2 до 20 мг бромокриптина или его кислотно-аддитивной соли (например, от 0,2 до 2 мг, от 0,5 до 3 мг, от 1 до 4 мг, от 3 до 7 мг, от 6 до 11 мг, от 9 до 15 мг, от 13 до 18 мг или от 16 до 20 мг бромокриптина или его кислотно-аддитивной соли). Например, каждая стандартная лекарственная форма может содержать 0,2±0,1 мг, 0,5±0,25 мг, 1±0,5 мг, 2±0,5 мг, 3±1 мг, 4±1,5 мг, 6±2 мг, 10±3 мг, 14±3 мг, 18±3 мг или 20±5 мг бромокриптина или его кислотно-аддитивной соли.
В варианте осуществления любой из вышеперечисленных фармацевтических композиций, фармацевтическая композиция находится в виде стандартной лекарственной формы, содержащей от 0,1 до 100 мг или от 2 до 20 мг каберголина или его кислотно-аддитивной соли (например, от 0,2 до 2 мг, от 0,5 до 3 мг, от 1 до 4 мг, от 3 до 7 мг, от 6 до 11 мг, от 9 до 15 мг, от 13 до 18 мг или от 16 до 20 мг каберголина или его кислотно-аддитивной соли). Например, каждая стандартная лекарственная форма может содержать 0,2±0,1 мг, 0,5±0,25 мг, 1±0,5 мг, 2±0,5 мг, 3±1 мг, 4±1,5 мг, 6±2 мг, 10±3 мг, 14±3 мг, 18±3 мг или 20±5 мг каберголина или его кислотно-аддитивной соли.
В варианте осуществления любой из вышеперечисленных фармацевтических композиций, фармацевтическая композиция находится в виде стандартной лекарственной формы, содержащей от 0,1 до 100 мг или от 0,5 до 30 мг дигидроэргокриптина или его кислотно-аддитивной соли (например, от 0,5 до 5 мг, от 4 до 10 мг, от 8 до 12 мг, от 10 до 15 мг, от 15 до 25 мг или от 20 до 30 мг дигидроэргокриптина или его кислотно-аддитивной соли). Например, каждая стандартная лекарственная форма может содержать 1±0,5 мг, 3±1 мг, 4±1 мг, 5±1 мг, 8±2 мг, 10±3 мг, 12±3 мг, 15±3 мг, 22±4 мг, 27±4 мг или 30±5 мг дигидроэргокриптина или его кислотно-аддитивной соли.
В варианте осуществления любой из вышеперечисленных фармацевтических композиций, фармацевтическая композиция находится в виде стандартной лекарственной формы, содержащей от 0,1 до 100 мг или от 0,05 до 10 мг лизурида или его кислотно-аддитивной соли (например, от 0,05 до 0,5 мг, от 0,4 до 1 мг, от 0,8 до 1,5 мг, от 1 до 2 мг, от 1,5 до 3 мг, от 2,5 до 5 мг или от 5 до 10 мг лизурида или его кислотно-аддитивной соли). Например, каждая стандартная лекарственная форма может содержать 0,1±0,05 мг, 0,3±0,1 мг, 0,4±0,1 мг, 0,5±0,1 мг, 1±0,5 мг, 2±1 мг, 3±1 мг, 5±2 мг, 7±2 мг, 9±2 мг или 10±2 мг лизурида или его кислотно-аддитивной соли.
В варианте осуществления любой из вышеперечисленных фармацевтических композиций, фармацевтическая композиция находится в виде стандартной лекарственной формы, содержащей от 0,1 до 100 мг или от 0,5 до 75 мг пирибедила или его кислотно-аддитивной соли (например, от 0,5 до 5 мг, от 4 до 10 мг, от 6 до 15 мг, от 8 до 12 мг, от 10 до 15 мг, от 15 до 25 мг, от 20 до 30 мг, от 35 до 45 мг, от 40 до 50 мг или от 50 до 75 мг пирибедила или его кислотно-аддитивной соли). Например, каждая стандартная лекарственная форма может содержать 1±0,5 мг, 3±1 мг, 4±1 мг, 5±1 мг, 8±2 мг, 10±3 мг, 12±3 мг, 15±3 мг, 22±4 мг, 27±4 мг, 30±5 мг, 40±10 мг, 50±10 мг или 75±20 мг пирибедила или его кислотноаддитивной соли.
В варианте осуществления любой из вышеперечисленных фармацевтических композиций, фармацевтическая композиция находится в виде стандартной лекарственной формы, содержащей от 0,1 до 100 мг или от 0,05 до 10 мг перголида или его кислотно-аддитивной соли (например, от 0,05 до 0,5 мг, от 0,4 до 1 мг, от 0,8 до 1,5 мг, от 1 до 2 мг, от 1,5 до 3 мг, от 2,5 до 5 мг или от 5 до 10 мг перголида или его кислотно-аддитивной соли). Например, каждая стандартная лекарственная форма может содержать 0,1±0,05 мг, 0,3±0,1 мг, 0,4±0,1 мг, 0,5±0,1 мг, 1±0,5 мг, 2±1 мг, 3±1 мг, 5±2 мг, 7±2 мг, 9±2 мг или 10±2 мг перголида или его кислотно-аддитивной соли.
В варианте осуществления любой из вышеперечисленных фармацевтических композиций, фармацевтическая композиция находится в виде стандартной лекарственной формы, содержащей от 0,1 до 100 мг или от 0,1 до 20 мг прамипексола или его кислотно-аддитивной соли (например, от 0,1 до 0,5 мг, от 0,2 до 2 мг, от 0,5 до 3 мг, от 1 до 4 мг, от 3 до 7 мг, от 6 до 11 мг, от 9 до 15 мг, от 13 до 18 мг или от 16 до 20 мг прамипексола или его кислотно-аддитивной соли). Например, каждая стандартная лекарственная форма может содержать 0,2±0,1 мг, 0,5±0,25 мг, 1±0,5 мг, 2±0,5 мг, 3±1 мг, 4±1,5 мг, 6±2 мг, 10±3 мг, 14±3 мг, 18±3 мг или 20±5 мг прамипексола или его кислотно-аддитивной соли.
В варианте осуществления любой из вышеперечисленных фармацевтических композиций, фармацевтическая композиция находится в виде стандартной лекарственной формы, содержащей от 0,1 до 100 мг или от 0,1 до 20 мг ротиготина или его кислотно-аддитивной соли (например, от 0,1 до 0,5 мг, от 0,2 до 2 мг, от 0,5 до 3 мг, от 1 до 4 мг, от 3 до 7 мг, от 6 до 11 мг, от 9 до 15 мг, от 13 до 18 мг или от 16 до
- 8 031156 мг ротиготина или его кислотно-аддитивной соли). Например, каждая стандартная лекарственная форма может содержать 0,2±0,1 мг, 0,5±0,25 мг, 1±0,5 мг, 2±0,5 мг, 3±1 мг, 4±1,5 мг, 6±2 мг, 10±3 мг, 14±3 мг, 18±3 мг или 20±5 мг ротиготина или его кислотно-аддитивной соли.
В определенном варианте осуществления любой из вышеперечисленных фармацевтических композиций стандартная лекарственная форма при сублингвальном введении субъекту является нераздражающей.
Еще в одном варианте осуществления любой фармацевтической композиции, где агонист допамина выбран из апоморфина, пролекарства апоморфина или его соли, после сублингвального введения субъекту стандартной лекарственной формы достигается средняя концентрация апоморфина в кровотоке по меньшей мере 3 нг/мл через 5-15 мин после введения. Например, в результате введения стандартной лекарственной формы средняя концентрация апоморфина в кровотоке находится в интервале от 3 до 6 нг/мл через 7-10 мин, от 5 до 10 нг/мл через 5-10 мин, от 7 до 12 нг/мл через 5-10 мин, от 10 до 16 нг/мл через 5-10 мин, от 3 до 6 нг/мл через 7-15 мин, от 5 до 10 нг/мл через 7-15 мин, от 7 до 12 нг/мл через 715 мин, от 10 до 16 нг/мл через 7-15 мин, от 3 до 6 нг/мл через 15-20 мин, от 5 до 10 нг/мл через 15-20 мин, от 7 до 12 нг/мл через 15-20 мин или от 10 до 16 нг/мл через 15-20 мин после введения.
В другом варианте осуществления любой из вышеперечисленных фармацевтических композиций при помещении стандартной лекарственной формы в 1 мл воды, не содержащей буфера, с рН 7, рН получаемого раствора составляет от 2,5 до 8,0, предпочтительно от 4,5 до 6,5 (например, рН от 2,5 до 4,5, от 3,0 до 6,5, от 3,5 до 7,5, от 4,5 до 8,0 или от 6,5 до 8,0). Например, пленки согласно изобретению могут включать нейтрализующий слой, который контролирует рН растворенной фармацевтической композиции и помогает достигнуть заданного уровня рН при растворении.
В другом варианте осуществления любой из вышеперечисленных фармацевтических композиций, стандартная лекарственная форма обладает сублингвальной биодоступностью более 40% (например, сублингвальной биодоступностью от 40 до 70%, от 45 до 85%, от 55 до 95%, от 65 до 100%, от 70 до 100%, от 70 до 99%, от 75 до 100%, от 75 до 99% или от 80 до 99%).
В изобретении далее представлен способ лечения нарушений движения, таких как болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног или тремор, у субъекта путем сублингвального введения фармацевтической композиции согласно изобретению субъекту в количестве, достаточном для эффективного лечения субъекта.
В изобретении также представлен способ ослабления дискинезии у субъекта, страдающего болезнью Паркинсона, путем сублингвального введения фармацевтической композиции согласно изобретению субъекту в количестве, достаточном для ослабления дискинезии.
В изобретении также представлен способ ослабления акинезии у субъекта, страдающего болезнью Паркинсона, путем сублингвального введения фармацевтической композиции согласно изобретению субъекту в количестве, достаточном для ослабления акинезии.
В изобретении представлен способ лечения сексуальной дисфункции у субъекта путем сублингвального введения фармацевтической композиции согласно изобретению субъекту в количестве, достаточном для эффективного лечения субъекта.
В изобретении также представлен способ лечения депрессивного нарушения у субъекта путем сублингвального введения фармацевтической композиции согласно изобретению субъекту в количестве, достаточном для эффективного лечения субъекта.
В одном варианте осуществления любого из вышеперечисленных способов, способ дополнительно включает введение эффективного количества противорвотного вещества (например, никотина, лобелина сульфата, пипамазина, оксипендила гидрохлорида, ондасетрона, буклизина гидрохлорида, циклизина гидрохлорида, дименгидрината, скополамина, метопимазина, бензауинамина гидрохлорида или дифенидола гидрохлорида).
В изобретении представлен способ получения двухслойной пленки с первым и вторым слоем, где способ включает:
(i) получение первого вязкого раствора путем смешивания водного раствора, включающего летучий органический растворитель, с (а) от 30 до 70 мас.% (например, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5%, 50±5%, 55±5%, 60±5%, 65±5%, 70±5% или 75±5 мас.%) агониста допамина или его кислотно-аддитивной соли (например, апоморфина, пролекарства апоморфина, бромокриптина, каберголина, дигидроэргокриптина, лизурида, пирибедила, перголида, прамипексола, ротиготина, ропинирола или их кислотно-аддитивной соли); (b) от 0,5 до 16 мас.% (например, от 0,5 до 10%, 0,5±0,1%, 1±0,5%, 2±0,75%, 3±1%, 5±1%, 6±2%, 7±3%, 8±3%, 9±3%, 12±3% или 16±3 мас.%) низкомолекулярного полимера со средним молекулярным весом от 5 кДа до 50 кДа (например, 5±3, 8±3, 10±3, 15±5, 18±5, 22±6, 28±6, 34±8, 44±8 или 50±10 кДа), выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы; (с) от 4 до 35 мас.% (например, от 4 до 20%, 4±2%, 5±2,5%, 7,5±3%, 10±3,5%, 14±5%, 18±5%, 20±6%, 25±6%, 30±6% или 35±6 мас.%) высокомолекулярного полимера со средним молекулярным весом более 60 кДа (например, от 60 кДа до 500 кДа, от 60 кДа до 1000 кДа, от 80 кДа до 120 кДа, от 100 кДа до 300 кДа, от 220 кДа до 500 кДа или от 400 кДа до 800 кДа),
- 9 031156 выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы; (d) от 3 до 18 мас.% (например, от 3 до 12%, 3±1%, 5±2%. 7,5±2,5%, 10±3%, 12±3%, 15±3% или 18±3 мас.%) пластификатора; и (е) от 1 до 50 мас.% (например, 1±0,75%, 2±1,5%, 3±0,5%, 5±2%, 7,5±2,5%, 10±2%, 14±3%, 18±4%, 22±5%, 25±5%, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5% или 50±5 мас.%) гидролизованного крахмала;
(ii) выливания первого вязкого раствора на инертную подложку и высушивания раствора для получения первого слоя пленки;
(iii) получения второго вязкого раствора путем смешивания водного раствора, включающего летучий органический растворитель с (а) от 15 до 50 мас.% (например, 15±5%, 20±5%, 25±5%, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5%, 50±5 мас.%) высокомолекулярного полимера со средним молекулярным весом более 60 кДа (например, от 60 кДа до 500 кДа, от 60 кДа до 1000 кДа, от 80 кДа до 120 кДа, от 100 кДа до 300 кДа, от 220 кДа до 500 кДа или от 400 кДа до 800 кДа), выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы; (b) от 6 до 65 мас.% (например, от 10 до 50%, 6±2%, 8±2%, 10±2%, 14±3%, 18±4%, 22±5%, 25±5%, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5%, 50±5%, 55±5%, 60±5% или 65±5 мас.%) вещества, нейтрализующего рН; (с) от 3 до 18 мас.% (например, от 3 до 12%, 3±1%, 5±2%. 7,5±2,5%, 10±3%, 12±3%, 15±3% или 18±3 мас.%) пластификатора; и (d) от 1 до 50 мас.% (например, 1±0,75%, 2±1,5%, 3±0,5%, 5±2%, 7,5±2,5%, 10±2%, 14±3%, 18±4%, 22±5%, 25±5%, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5% или 50±5 мас.%) гидролизованного крахмала;
(iv) выливания второго вязкого раствора на инертную подложку и высушивания раствора для получения второго слоя пленки;
(v) приведения в контакт лицевых сторон первого слоя пленки и второго слоя пленки с летучим органическим растворителем, сжатия лицевых сторон друг с другом таким образом, что летучий органический растворитель оказывается между первым слоем пленки и вторым слоем пленки, и высушивания слоев для получения двухслойной пленки.
В изобретении представлен способ получения двухслойной пленки с первым и вторым слоями, где способ включает:
(i) получение первого вязкого раствора путем смешивания водного раствора, включающего летучий органический растворитель, с (а) от 30 до 75 мас.% (например, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5%, 50±5%, 55±5%, 60±5%, 65±5%, 70±5% или 75±5 мас.%) апоморфина, пролекарства апоморфина или их кислотноаддитивных солей; (b) от 0,5 до 16 мас.% (например, от 0,5 до 10%, 0,5±0,1%, 1±0,5%, 2±0,75%, 3±1%, 5±1%, 6±2%, 7±3%, 8±3%, 9±3%, 12±3% или 16±3 мас.%) низкомолекулярного полимера со средним молекулярным весом от 5 кДа до 50 кДа (например, 5±3, 8±3, 10±3, 15±5, 18±5, 22±6, 28±6, 34±8, 44±8 или 50±10 кДа), выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы; (с) от 4 до 35 мас.% (например, от 4 до 20%, 4±2%, 5±2,5%, 7,5±3%, 10±3,5%, 14±5%, 18±5%, 20±6%, 25±6%, 30±6% или 35±6 мас.%) высокомолекулярного полимера со средним молекулярным весом более 60 кДа (например, от 60 кДа до 500 кДа, от 60 кДа до 1000 кДа, от 80 кДа до 120 кДа, от 100 кДа до 300 кДа, от 220 кДа до 500 кДа или от 400 кДа до 800 кДа), выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы; (d) от 3 до 18 мас.% (например, от 3 до 12%, 3±1%, 5+2%. 7,5±2,5%, 10±3%, 12±3%, 15±3% или 18±3 мас.%) пластификатора; и (е) от 1 до 50 мас.% (например, 1±0,75%, 2±1,5%, 3±0,5%, 5±2%, 7,5±2,5%, 10±2%, 14±3%, 18±4%, 22±5%, 25±5%, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5% или 50±5 мас.%) гидролизованного крахмала;
(ii) выливания первого вязкого раствора на инертную подложку и высушивания раствора для получения первого слоя пленки;
(iii) получения второго вязкого раствора путем смешивания водного раствора, включающего летучий органический растворитель с (а) от 15 до 50 мас.% (например, 15±5%, 20±5%, 25±5%, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5%, 50±5 мас.%) высокомолекулярного полимера со средним молекулярным весом более 60 кДа (например, от 60 кДа до 500 кДа, от 60 кДа до 1000 кДа, от 80 кДа до 120 кДа, от 100 кДа до 300 кДа, от 220 кДа до 500 кДа или от 400 кДа до 800 кДа), выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы; (b) от 6 до 65 мас.% (например, от 10 до 50%, 6±2%, 8±2%, 10±2%, 14±3%, 18±4%, 22±5%, 25±5%, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5%, 50±5%, 55±5%, 60±5% или 65±5 мас.%) вещества, нейтрализующего рН; (с) от 3 до 18 мас.% (например, от 3 до 12%, 3±1%, 5±2%. 7,5±2,5%, 10±3%, 12±3%, 15±3% или 18±3 мас.%) пластификатора; и (d) от 1 до 50 мас.% (например, 1±0,75%, 2±1,5%, 3±0,5%, 5±2%, 7,5±2,5%, 10±2%, 14±3%, 18±4%, 22±5%, 25±5%, 30±5%, 35±5%, 40±5%, 45±5% или 50±5 мас.%) гидролизованного крахмала;
(iv) выливания второго вязкого раствора на инертную подложку и высушивания раствора для получения второго слоя пленки;
(v) приведения в контакт лицевых сторон первого слоя пленки и второго слоя пленки с летучим ор
- 10 031156 ганическим растворителем, сжатия лицевых сторон друг с другом таким образом, что летучий органический растворитель оказывается между первым слоем пленки и вторым слоем пленки, и высушивания слоев для получения двухслойной пленки.
Летучий органический растворитель (например, органический растворитель с температурой кипения от 20°С до 80°С) может включать ацетон, этанол, изопропиловый спирт, диэтиловый эфир, бутанол, пропанол, этилацетат или их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления способа пластификатор представляет собой полиол (например, сорбит, маннит, мальтит, ксилит, глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль), олеиновую кислоту или триацетин. В определенных вариантах осуществления способа гидролизованный крахмал представляет собой декстрин или мальтодекстрин. Способ можно использовать для получения любой двухслойной пленки согласно изобретению, описанной в настоящем описании.
В других вариантах осуществления способа агонист допамина представляет собой апоморфин или пролекарство апоморфина. Например, апоморфин или пролекарство апоморфина может быть в виде кислотно-аддитивной соли апоморфина, такой как апоморфина гидрохлорид. Апоморфина гидрохлорид можно смолоть для получения материала с эффективным размером частиц от 0,5 мкм до 50 мкм (например, с эффективным размером частиц от 1 мкм до 10 мкм, от 1 мкм до 9 мкм, от 1 мкм до 8 мкм, от 1 мкм до 7 мкм, от 1 мкм до 6 мкм, от 1 мкм до 5 мкм, от 2 мкм до 10 мкм, от 3 мкм до 10 мкм, от 4 мкм до 10 мкм, от 2 мкм до 7 мкм, от 2 мкм до 6 мкм, от 0,5 мкм до 25 мкм, от 0,5 мкм до 20 мкм или от 5 мкм до 12 мкм) перед добавлением апоморфина гидрохлорида в смесь со стадии (i).
В варианте осуществления любого из вышеперечисленных способов и композиций, где агонист допамина включает апоморфин или пролекарство апоморфина, апоморфин, пролекарство апоморфина или его соль представляет собой рацемическую смесь R- и S-изомеров или обогащены R-изомером (т.е. отношение R-изомера к S-изомеру для всего апоморфмина в композиции или всего вводимого апоморфина находится в пределах от 5:1 до 1000:1, от 10:1 до 10000:1, от 100:1 до 100000:1, или из всех изомеров апоморфина в композиции по меньшей мере 98% представляют собой R-изомеры, 99% представляют собой R-изомеры, 99,5% представляют собой R-изомеры, 99,9% представляют собой R-изомеры, или в композиции не наблюдается присутствия S-изомеров.
Термин введение или вводить относится к способу введения пациенту сублингвальной дозы агониста допамина.
Термин частица апоморфина, согласно описанию изобретения, означает микрочастицы или наночастицы, содержащие апоморфин, пролекарство апоморфина или их соли.
Термин частицы агониста допамина означает микрочастицы или наночастицы, содержащие агонист допамина (например, апоморфин, пролекарство апоморфина, бромокриптин, каберголин, дигидроэргокриптин, лизурид, пирибедил, перголид, прамипексол, ротиготин, ропинирол или их кислотноаддитивные соли).
Термин средняя концентрация в кровотоке, употребляемый в настоящем описании, означает среднюю концентрацию апоморфина в плазме в момент времени t, наблюдаемую у группы субъектов после сублингвального введения определенной стандартной лекарственной формы согласно изобретению. Например, среди 20 субъектов средняя концентрация апоморфина в кровотоке через 10 мин после сублингвального введения стандартной лекарственной формы может составлять по меньшей мере 3 нг/мл, 5 нг/мл, 7 нг/мл, 9 нг/мл, 11 нг/мл, 13 нг/мл или 15 нг/мл в зависимости от количества апоморфина в стандартной лекарственной форме.
Под депрессивным нарушением понимается любое психологическое или психиатрическое нарушение, ассоциированное с подавленным настроением. Излечимые депрессивные нарушения могут характеризоваться ингибированием или ослаблением допаминергической функции в прилегающем ядре, например, глубокая депрессия, дистимия, биполярное (маниакально-депрессивное (расстройство) и посттравматическое стрессовое расстройство.
Термины эффективный размер частиц и размер частиц употребляются в настоящем описании взаимозаменяемо и означают смесь частиц с распределением, в котором размер 50% частиц меньше и 50% больше заданного значения. Эффективный размер частиц означает средневзвешенный медианный диаметр, измеренный с помощью способа рассеяния света/лазера или эквивалентного способа, где 50 об.% частиц имеют меньший диаметр, а 50 об.% частиц имеют больший диаметр. Эффективный размер частиц можно измерить с помощью общепринятых методик измерения размера частиц, хорошо известных специалисту в области техники. Такие методики включают, например, седиментационное проточное фракционирование в поперечном поле, фотонно-коррелятивную спектроскопию, рассеяние света (например, с помощью Microtrac UPA 150), лазерную дифракцию и дисковое центрифугирование.
Термин пролекарство апоморфина, употребляемый в настоящем описании, означает сложные эфиры и гликозиды апоморфина формулы (I)
- 11 031156
C(O)-R3, C(O)-O-R3 или гликозид моносахарида или олигосахарида; или R1 и R2 вместе с атомом кислорода, с которым они связаны, образуют циклоацеталь, циклокеталь, циклокарбонат (т.е. -С(О)-О-С(О)-), или ортоэфирный гликозид; и R3 представляет собой циклический углеводород с прямой или разветвленной цепью длиной от 1 до 12 атомов углерода, который необязательно является насыщенным (т.е. алкил C1-12), включает одну или более двойных связей между атомами углерода (т.е. алкенил С2-12) и/или включает одну или более тройных связей между атомами углерода (т.е. алкинил С2-12). Например, гликозиды апоморфина могут представлять собой гликозиды, состоящие из гликозидных групп с прямой или разветвленной цепью, содержащие 1-20 гликозидных единиц. Гликозиды и ортоэфирные гликозиды апоморфина можно синтезировать, как описано в публикации РСТ № WO 2003/080074. Сложные эфиры, циклоацетали и циклокетали апоморфина можно синтезировать с использованием способов, аналогичных описанным в патенте США № 4687733, Borgman et al., J. Med. Chem., 19:717 (1976) и публикации РСТ № WO 2005/099702. Вышеперечисленные патентные публикации включены в настоящее описание путем ссылки. Карбонатные сложные эфиры апоморфина можно получить, как описано в Atkinson et al., J. Pharma. Sci. 65: 1685 (1976), и Campbell et al., Neuropharmacology 21: 953 (1982). Пролекарства апоморфина, которые можно использовать в стандартных лекарственных формах согласно изобретению, включают, без ограничения, O,O'-диацетилапоморфин, O,O'-дипропионилапоморфин, O,O'-диизобутирилапоморфин, O,O'-дипивалоилапоморфин, О,О'-дибензоилапоморфин, апоморфина карбонат, апоморфина диэтилкарбонат, апоморфина метиленацеталь, апоморфина этилацеталь, апоморфина диметилацеталь и их кислотно-аддитивные соли.
Термин нераздражающий, используемый в настоящем описании, означает фармацевтические композиции согласно изобретению, дающие следующие результаты теста на раздражение, описанного в примере 7: (i) после нанесения композиции на невыскобленную щеку раздражение равно или меньше наблюдаемого для кислой контрольной пленки, не содержащей буфера, дающей локальный рН менее 3 после введения и растворения в защечном мешке; и/или (ii) после нанесения композиции на выскобленную щеку время заживления меньше или равно таковому для кислой контрольной пленки, не содержащей буфера, дающей локальный рН менее 3 после введения и растворения в защечном мешке.
Термин вещество, нейтрализующее рН, используемый в настоящем описании, означает любой основной компонент, присутствующий в стандартной лекарственной форме согласно изобретению. Вещества, нейтрализующие рН, которые могут использоваться в стандартных лекарственных формах согласно изобретению, включают органические основания (например, амины), неорганические основания (например, оксиды, гидроксиды, карбонаты или фосфаты) и их смеси. Вещество, нейтрализующее рН, обычно присутствует в количестве, достаточном для получения раствора с рН от 2,5 до 8,0, предпочтительно от 4,5 до 6,5 при помещении лекарственной формы в 1 мл воды, не содержащей буфера, при рН 7.
Термин сексуальная дисфункция, используемый в настоящем описании, означает нарушения оргазма, времени реакции, эякуляции, ноцицепции, прилива крови к половым органам и эрекции, сосудистого расстройства или влечения. У мужчин сексуальная дисфункция обычно принимает форму эректильной дисфункции, т.е. неспособности достижения и поддержания эрекции, достаточной для коитуса. У женщин также могут наблюдаться сексуальные дисфункции возбуждения и оргазма, усиливающиеся с возрастом и ассоциированные с наличием сосудистых факторов риска и началом менопаузы. Считается, что некоторые сосудистые и мышечные механизмы, отвечающие за эрекцию пениса у мужчин, включают сходные васкулогенные факторы в генитальных реакциях у женщин. Женская сексуальная дисфункция включает невозможность достижения и продолжения реакции на сексуальное возбуждение, выражающейся в вагинальной смазке и набухании, до завершения сексуальной активности.
Термин сублингвальная биодоступность, используемый в настоящем описании, означает среднюю сублингвальную биодоступность агониста допамина в составе, описанном в настоящем описании, который вводили сублингвально 5 или более кроликам, по сравнению со 100% биодоступностью агониста допамина, вводимого подкожно. Сублингвальную биодоступность можно измерить с помощью исследования фармакокинетики, как описано в примере 2.
Термин Tmax, используемый в настоящем описании, означает среднюю продолжительность периода времени от сублингвального введения вышеописанного состава агониста допамина до достижения максимальной концентрации в кровотоке в эксперименте на 5 или более кроликов. Tmax можно измерить с помощью исследования фармакокинетики, как описано в примере 2.
Термин лечение, используемый в настоящем описании, означает введение фармацевтической
- 12 031156 композиции в профилактических и/или терапевтических целях. Предотвращение заболевания означает профилактическое лечение пациента, который еще не болен, но предрасположен или рискует заболеть определенным заболеванием. Лечение заболевания или применение для терапевтического лечения означает лечение пациента, уже страдающего заболеванием, для облегчения течения заболевания или улучшения состояния пациента. Таким образом, в формуле изобретения и вариантах осуществления, лечение означает введение субъекту в терапевтических или профилактических целях.
Другие особенности и преимущества изобретения следуют из нижеприведенных подробного описания изобретения, чертежей и формулы изобретения.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 приведены графики, описывающие фармакокинетические профили пленок А, В и С по сравнению с апоморфином, вводимым подкожно (см. примеры 1 и 2).
На фиг. 2 приведены графики, описывающие фармакокинетические профили пленок D и Е по сравнению с апоморфином, вводимым подкожно (см. примеры 1 и 2).
На фиг. 3 приведены графики, описывающие фармакокинетические профили пленок F, G и Н по сравнению с апоморфином, вводимым подкожно (см. примеры 1 и 2).
На фиг. 4 приведены графики, описывающие фармакокинетические профили пленок J и K по сравнению с апоморфином, вводимым подкожно (см. примеры 1 и 2).
Подробное описание изобретения
В изобретении представлены составы агонистов допамина для сублингвального введения. Составы могут использоваться для лечения болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, треморов (среди других нарушений движения), сексуальной дисфункции и депрессивных нарушений. Пленки могут быть однослойными или двухслойными (например, стандартная лекарственная форма с первым слоем, включающим кислотно-аддитивную соль апоморфина или пролекарства апоморфина, и второй слой, включающий вещество, нейтрализующее рН).
Флуктуации недостатка двигательной способности и дискинезии представляют собой большую проблему при длительном лечении болезни Паркинсона. На поздних стадиях болезни Паркинсона у многих пациентов развиваются тяжелые эпизоды выключения, в течение которых, несмотря на прием лекарств, у пациентов наблюдаются периоды потери способности двигаться (например, у пациентов развивается брадикинезия (замедленные движения) или акинезия (неспособность двигаться)). Такие периоды выключения обычно случаются 3-4 раза в день.
Апоморфин начинает действовать очень быстро, что идеально для резервного лечения трудно поддающихся лечению периодов выключения при болезни Паркинсона. Также могут применяться другие агонисты допамина.
Используя состав для сублингвального введения согласно изобретению, субъект, страдающий болезнью Паркинсона в средней или поздней стадии, может распознать симптомы приближающегося периода выключения и ввести себе сублингвальную дозу состава согласно изобретению для облегчения дискинезии, ассоциированной с такими периодами выключения. Субъект с нарушенными моторными навыками может легко ввести себе сублингвальный состав, и таким образом, пациент с болезнью Паркинсона не будет нуждаться в сиделке, необходимой для введения инъецируемой дозы апоморфина при приближении эпизода выключения.
Составы для сублингвального введения согласно изобретению могут повысить биодоступность агониста допамина, в некоторых случаях продлить стабильность агониста допамина и/или повысить безопасность и эффективность терапии агонистом допамина. Составы обеспечивают быстрое всасывание агониста допамина, так что пациент может самостоятельно купировать эпизод дискинезии. Далее, легкость введения этих сублингвальных составов самому себе имеет значительное преимущество для тяжелобольных пациентов, таких как больные болезнью Паркинсона в средней или тяжелой стадии.
Фармацевтические композиции согласно изобретению представляют собой быстротрастворимую и быстро всасывающуюся лекарственную форму для перорального введения, включающую: (i) кислотную соль агониста допамина и (ii) вещество, модифицирующее рН. Обычно кислотно-аддитивная соль хорошо растворима в воде, что позволяет добиться быстрого растворения, необходимого для быстрой абсорбции. Пассивная трансцеллюлярная абсорбция представляет собой основной путь абсорбции агонистов допамина в подъязычной полости. Пассивная абсорбция происходит путем проникновения нейтральной, неионизованной формы или свободного основания агониста допамина в ткани и через мембраны клеток; и, таким образом, частично определяется двумя ключевыми факторами: (i) количеством нейтральной формы агониста допамина, зависящим от равновесия между ионизированной (солевой) формой и неионизованной формой, которое является функцией локальной рН и pKa агониста допамина, и (ii) липофильностью нейтральной формы агониста допамина. Включение вещества, модифицирующего рН, помогает поддерживать рН и сдвигать равновесие в пользу депротонирования ионизованной (солевой) формы, таким образом увеличивая долю неионизированной формы и ускоряя абсорбцию.
Дополнительным преимуществом составов согласно изобретению является то, что они не раздражают место введения. Считается, что в некоторых случаях раздражение при сублингвальном или назальном введении агониста допамина имеет место из-за абсорбции нейтральной формы агониста допамина в
- 13 031156 отсутствие вещества, модифицирующего рН. Пассивная трансцеллюлярная абсорбция нейтральной формы в условиях естественного равновесия ионизированной и неионизированной форм приводит к сдвигу этого равновесия для восстановления концентрации раствора нейтральной формы агониста допамина. Теоретически такой сдвиг может привести к истощению агониста из раствора, что приводит к высвобождению кислоты и понижению локального рН. В свою очередь, пониженный рН может вызывать локальное раздражение, особенно в случае многократного введения в течение длительного времени.
Дополнительные подробности получения и применения составов для сублингвального введения согласно изобретению приведены ниже и в примерах.
Агонисты допамина
Агонисты допамина, которые могут быть использованы в композициях и способах согласно изобретению, включают, без ограничения, спорыньевые и неспорыньевые агонисты допамина, такие как апоморфин, бромокриптин, каберголин, дигидроэргокриптин, лизурид, пирибедил, перголид, прамипексол, ротиготин, ропинирол и их кислотно-аддитивные соли. Составы на основе агонистов допамина могут быть получены, как описано в примерах.
Однослойные и двухслойные пленки
Пленки согласно изобретению сходны с пленками, используемые для производства освежителей для полости рта Listerine® и PocketPak®.
Пленки могут включать один слой, два слоя или более. В случае двух слоев, слой, пригодный для адгезии к ткани слизистой оболочки, может называться адгезивным слоем. Из двух слоев, внешний слой может быть менее адгезивным или неадгезивным и может защищать пленку от механического смещения, например, языком пациента. Компоненты внешнего слоя сами по себе могут быть менее растворимы, чем компоненты адгезивного слоя. Однако в совокупности составляющие пленки должны растворяться полностью или удаляться путем нормальных процессов очистки искомой ткани слизистой оболочки. При образовании двух слоев в результате диффузии или самого процесса производства может образоваться градиент количества компонентов в области перехода между двумя слоями. В двух слоях могут использоваться разные компоненты (например, кислый слой, содержащий агонист допамина, и слой, нейтрализующий рН, содержащий буфер), эти компоненты в сочетании могут усиливать абсорбцию, ослаблять раздражение и/или повышать стабильность агониста допамина, однако в некоторых составах, требующих стабильности в течение длительного времени (например, с длительным сроком хранения), могут оказаться несовместимыми. Два составляющих слоя двухслойной пленки можно скрепить вместе с использованием комбинации воды, нагревания, растворителя и водных, органических или смешанных водно-органических растворов, содержащих любой один или комбинацию полимера(-ов), низкомолекулярного сахара(-ов), стабилизатора(-ов), ароматизатора(-ов), подсластителя(-ей), усилителя(-ей) проникновения, или другого желаемого вещества.
Альтернативно, стандартная лекарственная форма согласно изобретению может представлять собой однослойную пленку, которая представляет собой кислый слой, содержащий агонист допамина, который покрыт или импрегнирован частицами основания. Частицы основания могут быть включены в однослойную пленку с использованием способов, описанных в публикации РСТ № WO 2009/052421, патентной публикации США № 20060210610, каждая из которых включена в настоящее описание путем ссылки. Пленка согласно изобретению может включать шипучие частицы (например, частицы карбонатного основания) или дезинтегрирующий агент (например, материалы, способствующие дезинтеграции или быстрому растворению из-за их растворимости в воде, такие как гидролизованные крахмалы, сахара и глицерин, который может играть двойную роль пластификатора и дезинтегрирующего агента). Такие шипучие пленки могут быть получены, как описано в патентной публикации США № 20010006677, включенной в настоящее описание путем ссылки.
Полимеры, используемые в пленках согласно изобретению, могут представлять собой полимеры, влияющие на скорость гидратации или свойства адгезии к слизистой оболочке адгезивного слоя. Такие полимеры могут представлять собой, например, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС, такую как Pharmacoat 606™ производства Shin-Etsu Chemical Company, Япония), гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС, производимую Hercules Incorporated, Aqualon Division под торговой маркой NATROSOL™) и метилцеллюлозу, необязательно в смеси с другими полимерами, такими как полимеры, сополимеры или блок-сополимеры полиоксиэтилена/полиоксипропилена, полимеры или производные поливинилпирролидона и/или камеди. Средний молекулярный вес полимера может быть выбран в зависимости от искомого профиля набухания и растворимости.
Пленки согласно изобретению могут включать смеси одного или более низкомолекулярных полимеров (например, с молекулярным весом от 5 до 50 кДа) и высокомолекулярных полимеров (например, с молекулярным весом от 60 до 500 кДа) для достижения желаемых свойств растворимости и механической прочности. Например, может использоваться комбинация гидроксипропилцеллюлозы (например, Klucel стандарта JF производства Hercules Incorporated, Aqualon Division) и гидроксипропилметилцеллюлозы (например, Methocel стандартов Е5, Е50, Е4М и SG A16M производства Dow Chemical). Молекулярный вес этих водорастворимых полимеров - производных целлюлозы составляет 140000; 30000;
- 14 031156
90000; 400000 и более 100000 дальтон соответственно. Молекулярный вес водорастворимых полимеров можно определить, как описано в работе Keary, Carbohydrate Polymers 45:293 (2001), включенной в настоящее описание путем ссылки.
Смеси менее растворимых и/или менее набухающих полимеров с более растворимыми и более набухающими полимерами может облегчать переход пленки в достаточно растворенную форму. Например, пленка может включать карбамер, полиэтиленоксид, этилцеллюлозу, оксид титана и краситель (такой, как красители F, D и С голубое озеро). Часто пленку получают с использованием фармацевтически пригодного растворителя, такого как этанол, вода, смеси и т.п. Такие растворители обычно по большей части испаряются до использования. Пленки необязательно содержат смесь из более чем одного полимера или более чем одного молекулярного веса для данного набора полимеров для контроля скорости гидратации, физических свойств и механических свойств.
Пленка согласно изобретению может необязательно представлять собой многослойный продукт, включающий один слой или два слоя согласно изобретению, присоединенные к дополнительному медленно растворяющемуся внешнему слою. Такую многослойную пленку помещают медленно растворяющимся слоем от слизистой оболочки, который таким образом создает барьерный слой для направленной доставки агониста допамина в слизистую оболочку, что ускоряет всасывание.
Основные слои
Многослойные пленки согласно изобретению могут включать слой, образованный основным полимером. Полиамины, которые можно использовать в стандартных лекарственных формах согласно изобретению, включают гомо- и сополимеры диметиламиноэтилакрилата, диметиламиноэтилметакрилата, диметиламинопропилакрилата, диметиламинопропилметакрилата или другого сходного аминофункционализированного акрилата, хитозан или частично гидролизованный хитин в достаточно основной форме, гомо- и сополимеры полиэтилимина, полилизина, поливинилимидазола или поливиниламина. В некоторых вариантах осуществления полиамин представляет собой Eudragit E100.
Другие компоненты
В стандартные лекарственные формы согласно изобретению могут быть включены пластификаторы, усилители проникновения, вкусовые добавки, консерванты, ароматические вещества, красители и т.п.
Пластификаторы в целом влияют на тактильные свойства, мягкость и гибкость (в несмоченном состоянии) стандартной лекарственной формы. Усилители проникновения могут в некоторых случаях также играть роль пластификаторов. Примеры пластификаторов включают, без ограничения, глицерин, пропиленгликоль, сложные эфиры жирных кислот, такие как глицерилолеат, полиспирты, сложные эфиры сорбитана, сложные эфиры лимонной кислоты, полиэтиленгликоль (например, PEG 400), поливиниловый спирт, поливинилметиловый эфир, триацетин; маннит, ксилит и сорбит. Доля пластификатора может варьировать в любых подходящих пределах, включая, например, примерно от 0,5% до 30 мас.%, от 10% до 20 мас.% или от 15% до 18 мас.% сухой пленки.
Усилители проникновения могут использоваться для улучшения проникновения агониста допамина в составе стандартной лекарственной формы согласно изобретению в слизистую оболочку. Для контроля всасывания агониста допамина в ткань слизистой оболочки могут использоваться один или более усилителей проникновения. Можно использовать любые эффективные усилители проникновения, включая, например, ионные поверхностно-активные вещества, неионные поверхностно-активные вещества, соли желчи, такие как холат натрия, гликохолат натрия, гликодезоксихолат натрия, тауродезоксихолат, дезоксихолат натрия, литохолат натрия, хенохолат, хенодезоксихолат, урсохолат, урсодезоксихолат, гиодезоксихолат, дегидрохолат, гликохенохолат, таурохенохолат и таурохенодезоксихолат; додецилсульфат натрия (SDS), диметилсульфоксид (DMSO), N-лауроилсаркозин, сорбитан монолаурат, стеарил метакрилат, Ы-додецилазациклогептан-2-он, №додецил-2-пирролидинон, №додецил-2-пиперидинон, 2-(1-нонил)-1,3диоксолан, №(2-метоксиметил)додециламин, N-додецилэтаноламин, №додецил-№(2-метоксиметил)ацетамид, 1-№додецил-2-пирролидон-5-карбоновая кислота, 2-пентил-2-оксопирролидинуксусная кислота, 2-додецил-2-оксо-1-пирролидинуксусная кислота, 2-додецил-2-оксо-1-пирролидинуксусная кислота, 1-азациклогептан-2-он-додецилуксусная кислота, ментол, пропиленгликоль, глицерина моностеарат, сорбитана монолаурат, глицерина дилаурат, токоферола ацетат, фосфатидилхолин, глицерин, полиэтиленгликоль, моноглицериды, такие как глицерина моностеарат, глицерина монолаурат, глицерина каприлат, диглицериды, триглицериды и сукцинилированные диглицериды и триглицериды, такие как глицерина сукцинил каприлат лецитин, поверхностно-активные вещества tween, поверхностно-активные вещества на основе сорбитана, лаурилсульфат натрия; соли, кислоты и другие производные насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, жирные спирты, поверхностно-активные вещества, аналоги солей желчи, производные солей желчи или такие синтетические усилители проникновения, как описанные в патенте США № 4746508, включенном в настоящее описание путем ссылки.
Для улучшения вкуса стандартных лекарственных форм к ним можно добавить подсластитель, вкусовую добавку и/или ароматическое вещество. Можно использовать по меньшей мере одну вкусовую добавку или ароматическую композицию. Можно имитировать любой эффективный вкус или запах. Вкусовые добавки могут быть натуральными, искусственными или их смесями. Вкусовая добавка дает
- 15 031156 вкус, который помогает ослабить нежелательный вкус активного ингредиента. В одном варианте осуществления вкусовая добавка может давать вкус мяты, ментола, меда и лимона, апельсина, лимона и лайма, винограда, клюквы, ванили и ягод, жевательной резинки или вишни. Вкусовая добавка может представлять собой натуральный или искусственный подсластитель, такой как сахароза, Magnasweet™, сукралоза, ксилит, сахарин натрия, цикламат, аспартам, ацесульфам и их соли.
Апоморфин подвержен окислительной деградации. Для минимизации окислительной деградации желательно, чтобы составы согласно изобретению содержали один или более антиоксидантов. Антиоксиданты, которые можно использовать в пленках согласно изобретению, могут быть выбраны из тиолов (например, ауротиоглюкоза, дигидролипоевая кислота, пропилтиоурацил, тиоредоксин, глютатион, цистеин, цистин, цистамин, тиодипропионовая кислота), сульфоксиминов (например, бутионинсульфоксимины, гомоцистеин-сульфоксимины, бутионин-сульфоны и пента-, гекса- и гептатионинсульфоксимин), хелаторов металлов (например, α-гидроксижирные кислоты, пальмитиновая кислота, фитиновая кислота, лактоферрин, лимонная кислота, молочная кислота и янтарная кислота, яблочная кислота, гуминовая кислота, желчная кислота, желчные экстракты, билирубин, биливердин, EDTA, EGTA и DTPA и их соли), метабисульфита натрия, тиосульфата натрия, витаминов и производных витаминов (например, витамин Е, витамин С, аскорбилпальмитат, Mg аскорбилфосфат и аскорбилацетат), фенолов (например, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, убиквинол, нордигидрогваяретовая кислота, тригидроксибутирофенон), бензоатов (например, кониферил бензоат), мочевой кислоты, маннозы, пропилгаллата, селена (например, селен-метионин), стильбенов (например, оксид стильбена и оксид трансстильбена) и их комбинаций. Общее количество антиоксиданта, включаемого в пленки, может составлять от 0,001% до 3 мас.%, предпочтительно от 0,01% до 1 мас.%, в особенности от 0,05% до 0,5 мас.%, исходя из общей массы состава. Включение антиоксидантов в составы согласно изобретению, содержащие другие агонисты допамина, также может иметь положительный эффект.
Пленки согласно изобретению могут содержать от 1 до 50 мас.% одного или более гидролизованных крахмалов. Можно использовать различные гидролизованные крахмалы, включая мальтодекстрин с DE более чем 10 и высушенные сиропы глюкозы с DE выше 20. Пригодные продукты гидролизованных крахмалов коммерчески доступны от Grain Processing Corporation (Мускатин, Айова) под торговыми марками MALTRIN M200®, MALTRIN 180® и MALTRIN 250®. MALTRIN M200® представляет собой продукт гидролизованного крахмала с DE 20, и MALTRIN 180® представляет собой продукт гидролизованного крахмала с DE 18. Декстрозный эквивалент (DE) означает относительную сладость сахаров, олигосахаридов или смесей по сравнению с декстрозой, выраженную в процентах. Например, сладость мальтодекстрина с DE=10 составляет 10% от сладости декстрозы (DE=100), а сахароза с DE 120 в 1,2 раза слаще декстрозы. Для растворов, полученных из крахмалов, DE является оценкой процента восстанавливающих сахаров во всем продукте крахмала. DE отражает степень превращения крахмала в декстрозу: DE крахмала близок к 0, DE глюкозы/декстрозы = 100%, DE декстринов варьирует от 1 до 13, а мальтодекстринов варьирует от 3 до 20%. DE указывает на среднюю степень полимеризации (DP) крахмальных сахаров. Практически DExDP=120.
В некоторых вариантах осуществления различные компоненты (например, пластификаторы, усилители проникновения, вкусовые добавки, консерванты, ароматические вещества, красители, частицы основания и частицы агониста допамина), содержащиеся в стандартных лекарственных формах согласно изобретению, можно комбинировать и включать в первую, кислую, порцию, содержащую агонист допамина, или комбинировать и включать во вторую порцию, содержащую компонент, нейтрализующий рН, или компоненты могут быть разделены между двумя порциями. В некоторых случаях желательно свести к минимуму взаимодействие между кислой порцией стандартной лекарственной формы и основной порцией стандартной лекарственной формы путем включения разделяющего их барьера. Например, в стандартные лекарственные формы согласно изобретению можно включать барьер в виде третьего слоя, находящегося между кислым слоем и основным слоем многослойной лекарственной формы для сублингвального введения.
Альтернативно, барьер может представлять собой быстрорастворимое покрытие на поверхности частиц компонента в стандартной лекарственной форме, такое как покрытые частицы основания, находящиеся на поверхности или внутри кислой порции стандартной лекарственной формы. Еще в одном подходе барьер может представлять быстрорастворимое покрытие на поверхности частиц агониста допамина в стандартной лекарственной форме, которая дополнительно включает основную порцию. Эти подходы можно использовать для того, чтобы кислая порция стандартной лекарственной формы, содержащая агонист допамина, заведомо не нейтрализовалась до введения субъекту.
Частицы агониста допамина
Фармацевтические составы, описанные в настоящем описании, могут включать частицы агониста допамина с эффективным размером частиц от примерно 1 микрона до примерно 10 микрон. Исходная композиция агониста допамина может находиться преимущественно в кристаллической форме, преимущественно в аморфной форме или представлять собой их смесь и может включать немодифицированный агонист допамина.
- 16 031156
В альтернативном подходе фармацевтические составы, описанные в настоящем описании, могут включать частицы агониста допамина с эффективным размером частиц менее примерно 1 микрона (т.е. составы, содержащие наночастицы). Исходная композиция агониста допамина может находиться преимущественно в кристаллической форме, преимущественно в аморфной форме или представлять собой их смесь и может включать немодифицированный агонист допамина.
Эти частицы агониста допамина могут быть получены с использованием любого способа получения частиц желаемых размеров, известного из уровня техники. Пригодные способы включают, например, размалывание, гомогенизацию, разрушение сверхкритической жидкости или методики преципитации. Примерные способы описаны в патентах США № 4540602; 5145684; 5518187; 5718388; 5862999; 5665331; 5662883; 5560932; 5543133; 5534270 и 5510118; 5470583, каждый из которых включен в настоящее описание путем ссылки.
Размалывание для получения субмикронных частиц агониста допамина
В одном способе агонист допамина или его соль размалывают для получения микронных или субмикронных частиц. Процесс размалывания может представлять собой сухой процесс, например процесс размалывания вальцовой мельницей, или мокрый процесс, т.е. мокрый помол. Процесс мокрого помола описан в патентах США № 4540602, 5145684, 6976647 и ЕРО 498482, раскрытия которых включены в настоящее описание путем ссылки. Таким образом, процесс мокрого помола может быть осуществлен в жидкой дисперсионной среде с диспергирующими или смачивающими агентами, как описано в этих публикациях. Пригодная жидкая дисперсионная среда включает сафлоровое масло, этанол, н-бутанол, гексан или гликоль в числе прочих жидкостей, выбранных из известных органических фармацевтических эксципиентов (см. патенты США № 4540602 и 5145684), и может присутствовать в количестве 2,0-70%, 3-50% или 5-25 мас.%, исходя их общей массы агониста допамина в составе.
Абразивный материал для стадии уменьшения размера частиц можно выбирать из жестких сред обычно сферической формы, хотя могут использоваться и не сферические абразивные материалы. Средний размер частиц абразивного материала предпочтительно составляет от 1 мм до примерно 500 микрон. Для тонкого помола средний размер частиц абразивного материала может составлять от примерно 0,05 до примерно 0,6 мм. Меньший размер частиц абразивного материала будет давать меньший размер частиц агониста допамина по сравнению с более крупными частицами абразивного материала при прочих равных условиях. При выборе материала, для более эффективного помола можно использовать абразивный материал с более высокой плотностью, например, стекло (2,6 г/см3), силикат циркония (3,7 г/см3) и оксид циркония (5,4 г/см3) и 95% оксид циркония, стабилизированный иттрием. Альтернативно, можно использовать полимерные абразивные материалы. Пригодные для использования полимерные смолы являются химически и физически инертными, по существу не содержат металлов, растворителей и мономеров и обладают твердостью и рыхлостью, достаточными, чтобы не трескаться и не дробиться в ходе размалывания. Пригодные полимерные смолы включают, без ограничения, перекрестно-сшитые полистиролы, такие как полистирол, перекрестно сшитый с дивинилбензолом, сополимеры стирола, поликарбонаты, полиацетали, такие как Delrin™, полимеры и сополимеры винилхлорида, полиуретаны, полиамиды, поли(тетрафторэтилены), например, Teflon™ и другие фторполимеры, полиэтилены высокой плотности, полипропилены, простые и сложные эфиры целлюлозы, такие как ацетат целлюлозы, полигидроксиметакрилат, полигидроксиэтилакрилат и силикон-содержащие полимеры, такие как полисилоксаны.
Размалывание можно проводить на любой пригодной мельнице. Пригодные мельницы включают струйную мельницу, вальцовую мельницу, шаровую мельницу, мельницу тонкого помола, вибрационную мельницу, планетарную мельницу, песчаную мельницу и бисерную мельницу. Если желательно получить частицы малого размера, предпочтительно использовать мельницу с высокоэнергетическим абразивным материалом. Мельница может включать вращающуюся ось.
Предпочтительные соотношения абразивного материала, агониста допамина, необязательной жидкой дисперсионной среды и веществ, диспергирующих, смачивающих или каким-то другим образом стабилизирующих частицы, в емкости для помола может варьировать в широких пределах и зависит, например, от размера и плотности абразивного материала, типа выбранной мельницы, времени помола и т.д. Процесс может быть непрерывным, прерывистым или полунепрерывным. В мельницах с высокоэнергетическим абразивным материалом может быть желательно заполнение камеры помола абразивным материалом на 80-95% объема. Напротив, в случае вальцовых мельниц, часто желательно оставлять емкость для помола наполовину заполненной воздухом, а остальной объем заполнять абразивным материалом и жидкой дисперсионной средой при ее наличии. Таким образом достигается эффективный помол за счет каскадного эффекта в емкости на вальцах. Однако, если вспенивание при мокром помоле представляет собой проблему, емкость может быть полностью заполнена жидкой дисперсионной средой или к жидкой дисперсии можно добавить вещество-пеногаситель.
Продолжительность измельчения может сильно варьировать и зависит в основном от выбранных механических средств и условий размалывания, исходного и желаемого размера частиц и других факторов. Для вальцовых мельниц требуемое время обработки составляет от нескольких дней до нескольких
- 17 031156 недель. С другой стороны, время нахождения в мельнице с высокоэнергетическим абразивным материалом обычно не превышает примерно 2 ч. После завершения измельчения абразивный материал отделяют от молотых частиц агониста допамина (в сухой или жидкой дисперсионной форме) с использованием общепринятых методик сепарации, таких как фильтрация или просеивание через сетчатый экран.
Для получения частиц агониста допамина с эффективным размером частиц менее примерно 1 микрона в качестве абразивного материала могут использоваться бусины размером от 0,05 до 4 мм. Например, высокоэнергетический помол агониста допамина бусинами оксида циркония, стабилизированного иттрием, с диаметром 0,4 мм в течение от 25 мин до 1,5 ч в режиме рециркуляции при 1200-3000 об/мин. В другом подходе можно использовать высокоэнергетический помол агониста допамина шариками оксида циркония диаметром 0,1 мм в течение 2 ч в прерывистом режиме. Концентрация помола может составлять от примерно 10% до примерно 30% агониста допамина по массе по сравнению с массой перемалываемой суспензии, которая может содержать смачивающий и/или диспергирующий агент, покрывающий исходную суспензию для равномерной подачи материала в режиме непрерывного размалывания. Альтернативно, можно использовать прерывистый режим помола с средой размола, содержащей агент, регулирующий вязкость и/или обладающий смачивающим эффектом для равномерного распределения агониста допамина между абразивным материалом.
Получение наночастиц агониста допамина с помощью микропреципитации
Частицы агониста допамина также могут быть получены с помощью гомогенной нуклеации и преципитации в присутствии смачивающего агента или диспергирующего агента с использованием способов, аналогичных описанным в патентах США № 5560932 и 5560331, которые включены в настоящее описание путем ссылки. Такой способ может включать стадии: (1) диспергирования агониста допамина в подходящей жидкой среде; (2) добавления смеси со стадии (1) к смеси, включающей по меньшей мере один диспергирующий агент или смачивающий агент, так что при соответствующей температуре агонист допамина растворяется; и (3) преципитации состава со стадии (2) с использованием соответствующего антирастворителя. По завершению способа можно удалить любую образовавшуюся соль, при условии ее наличия, путем диализа или фильтрации и концентрации дисперсии с помощью стандартных способов. В одном варианте осуществления частицы агониста допамина присутствуют в по существу чистой форме и диспергируются в подходящей жидкой дисперсионной среде. В этом подходе частицы агониста допамина представляют собой дискретную фазу в получаемой смеси. Пригодные диспергирующие агенты, смачивающие агенты, растворители и антирастворители можно определить экспериментальным способом.
Получение наночастиц агониста допамина с помощью гомогенизации
Частицы агониста допамина также можно получить с помощью гомогенизации под высоким давлением (см. патент США № 5510118). В этом подходе частицы агониста допамина диспергируют в жидкой дисперсионной среде и гомогенизируют несколько раз для уменьшения размера частиц агониста допамина до желаемого эффективного среднего размера частиц. Можно уменьшать размер частиц агониста допамина в присутствии по меньшей мере одного или более диспергирующих агентов или смачивающих агентов. Альтернативно, частицы агониста допамина можно привести в контакт с одним или более диспергирующими агентами или смачивающими агентами либо до, либо после измельчения. К смеси агониста допамина и диспергирующего агента можно добавлять другие материалы, такие как разбавитель, до, во время или после уменьшения размера. Например, необработанный агонист допамина можно добавлять к жидкой среде, в которой он по существу не растворим, для получения предварительной смеси (т.е. примерно 0,1-60 мас.% агониста допамина и примерно 20-60 мас.% диспергирующих агентов или смачивающих агентов). Видимая вязкость суспензии предварительной смеси предпочтительно меньше примерно 1000 сП. Предварительную смесь можно далее перенести в микрофлюидайзер и непрерывно циркулировать сначала при малом давлении, а затем при максимальной мощности (т.е. от 3000 (2,068 МПа) до 30000 psi (206,8 МПа)) до желаемого уменьшения размера частиц. Полученную дисперсию частиц агониста допамина можно напылить на фармацевтический состав для сублингвального введения согласно изобретению, используя методики, хорошо известные из уровня техники.
Размалывание с симетиконом
Образование пены при получении наночастиц может привести к ухудшению качества составов и негативным последствиям для уменьшения размера частиц. Например, высокая концентрация пены или пузырьков воздуха в мельнице может привести к резкому уменьшению вязкости, при котором размалывание невозможно. Присутствие даже небольшого количества воздуха может резко снизить эффективность размалывания, так что получить частицы желаемого размера не представляется возможным. Вероятно, это происходит из-за амортизации мельничных шаров воздухом, находящимся в мельнице, что ограничивает эффективность размалывания. Также воздух может образовывать микроэмульсию с молотыми ингредиентами, что приводит к проблемам с точной дозировкой и вкусовыми качествами. В качестве очень эффективного пеногасителя может выступать симетикон в малых количествах, который при добавлении снижает вариабельность помола и позволяет минимизировать использование специальных методик, позволяющих избегать присутствия воздуха в процессе помола.
Использование смачивающих и диспергирующих агентов
Частицы агониста допамина можно получить с использованием одного или более смачивающего
- 18 031156 и/или диспергирующего агентов, например, которые адсорбируются на поверхности частицы агониста допамина. Частицы агониста допамина можно приводить в контакт со смачивающими и/или диспергирующими агентами до, во время или после уменьшения размера. Обычно смачивающие и/или диспергирующие агенты разделяют на две категории: неионные агенты и ионные агенты. Наиболее широко применяемые неионные агенты представляют собой эксципиенты, известные в качестве связующих веществ, наполнителей, поверхностно-активных веществ и смачивающих агентов. Ограничивающие примеры неионных поверхностных стабилизаторов включают гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, Plasdone, поливиниловый спирт, Pluronic, Tween и полиэтиленгликоли (PEG). Ионные агенты обычно представляют собой органические молекулы, включающие ионную связь и находящиеся в составе в заряженной форме, такие как длинноцепочечные соли сульфоновой кислоты (например, лаурилсульфат натрия и диоктил сульфосукцинат натрия).
Эксципиенты, такие как смачивающие и диспергирующие агенты, можно наносить на поверхность наночастиц агониста допамина путем распыления-высыхания, распыления-грануляции или распылениянаслоения. Эти процедуры хорошо известны специалисту в области техники. Также, чтобы облегчить диспергирование твердой композиции в среде, с которой твердая композиция будет контактировать (например, слюна), и дополнительно предотвратить агломерацию и/или увеличение размера малых частиц агониста допамина, часто добавляют дополнительные эксципиенты перед удалением растворителя из суспензии наночастиц. Примером такого дополнительного эксципиента является редиспергирующий агент. Пригодные редиспергирующие агенты включают, без ограничения, сахара, полиэтиленгликоли, мочевину и четвертичные соли аммония.
Терапия
Типичные примеры заболеваний и состояний, которые можно лечить с использованием вышеперечисленных составов для сублингвального введения согласно изобретению, включают, без ограничения, болезнь Паркинсона, сексуальную дисфункцию и депрессивные нарушения, такие как глубокая депрессия и биполярное расстройство.
Составы для сублингвального введения согласно изобретению включают быстро распадающиеся или растворимые лекарственные формы, также известные как быстро растворяющиеся, быстро или скоро тающие и быстро распадающиеся лекарственные формы. Эти лекарственные формы быстро распадаются или растворяются у пациента во рту без разжевывания или потребности в воде в течение короткого времени. Из-за своей легкости введения такие композиции особенно хорошо приспособлены к конкретным нуждам пациентов с нарушенными моторными навыками. Составы для сублингвального введения могут быть в виде стандартной лекарственной формы, например, пастилки, пилюли, таблетки, пленки или полоски. Альтернативно, составы для сублингвального введения могут быть в виде не единичной лекарственной формы, такой как гель.
Агонист допамина можно вводить в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли, такой как нетоксичная кислотно-аддитивная соль или комплексы металлов, обычно используемые в фармацевтической промышленности. Примеры кислотно-аддитивных солей включают органические кислоты, такие как уксусная, глюкуроновая, лимонная, молочная, памовая, малеиновая, лимонная, яблочная, малеиновая, аскорбиновая, янтарная, бензоевая, пальмитиновая, пробковая, салициловая, виннокаменная, метансульфоновая, толуолсульфоновая или трифторуксусная кислоты и т.п.; полимерные кислоты, такие как дубильная кислота, карбоксиметилцеллюлоза, альгиновая кислота, полиакрилат и сополимеры акрилата, метакрилата и/или производных карбоксиметиловых полимеров; и неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п. Комплексы металлов включают кальций, цинк, железо и т.п. В некоторых случаях состав согласно изобретению включает гидрохлоридную соль агониста допамина.
Составы можно вводить пациентам в терапевтически эффективных количествах. Например, вводят количество, предотвращающее, ослабляющее или элиминирующее симптомы болезни Паркинсона, сексуальной дисфункции или депрессии соответственно. Дозы обычно варьируют в пределах от примерно 0,5 мг до примерно 30 мг апоморфина или его соли, вводимых до пяти раз в день. Дозы обычно варьируют в пределах от примерно 0,2 мг до примерно 20 мг бромокриптина или его соли, вводимых до пяти раз в день. Дозы обычно варьируют в пределах от примерно 0,2 мг до примерно 20 мг каберголина или его соли, вводимых до пяти раз в день. Дозы обычно варьируют в пределах от примерно 0,3 мг до примерно 30 мг дигидроэритрина или его соли, вводимых до пяти раз в день. Дозы обычно варьируют в пределах от примерно 0,05 мг до примерно 10 мг лизурида или его соли, вводимых до пяти раз в день. Дозы обычно варьируют в пределах от примерно 0,5 мг до примерно 75 мг пирибедила или его соли, вводимых до пяти раз в день. Дозы обычно варьируют в пределах от примерно 0,05 мг до примерно 10 мг перголида или его соли, вводимых до пяти раз в день. Дозы обычно варьируют в пределах от примерно 0,1 мг до примерно 20 мг прамипексола или его соли, вводимых до пяти раз в день. Дозы обычно варьируют в пределах от примерно 0,1 мг до примерно 20 мг ротиготина или его соли, вводимых до пяти раз в день. Дозы обычно варьируют в пределах от примерно 0,1 мг до примерно 40 мг ротиготина или его соли, вводимых до пяти раз в день. Типичная доза вводимого агониста допамина обычно зависит от таких факторов, как тип и серьезность заболевания, общее состояние здоровья конкретного пациента, конкретный
- 19 031156 вводимый агонист допамина и конкретный используемый состав для сублингвального введения.
Потенциальные побочные эффекты можно ослабить путем введения апоморфина или пролекарства апоморфина в комбинации с противорвотным агентом, таким как никотин, лобелина сульфат, пипамазин, оксипендила гидрохлорид, ондансетрон, буклизина гидрохлорид, циклизина гидрохлорид, дименгидринат, скополамин, метопимазин, бензауинамина гидрохлорид или дифенидола гидрохлорид. В некоторых случаях может быть желательно включить противорвотный агент в состав для сублингвального введения для одновременного введения в комбинации с апоморфином или пролекарством апоморфина.
Нижеприведенные примеры, иллюстрирующие для специалиста в области техники полное раскрытие и описание проведения, получения и оценки способов и соединений, описанных в настоящем описании, приведены здесь для пояснения изобретения и по мнению авторов изобретения не ограничивают объем изобретения.
Пример 1. Однослойные и двухслойные пленки
Пленки А-Н, J, K и L получали, как описано ниже. Пленки А-Н получали с использованием твердого апоморфина гидрохлорида в виде частиц с эффективным размером частиц в интервале от 125 мкм до 250 мкм. Пленки J, K и L получали с использованием твердого апоморфина гидрохлорида в виде частиц, обработанного до эффективного размера частиц примерно 8 мкм. Для пленок J, K и L апоморфина гидрохлорид размалывали с использованием мельницы Jet-Pulverizer 2 Micron-Master с циклонной разгрузкой и футеровкой из нержавеющей стали. Азот использовали в качестве технологического газа при давлении 100 psi (689,5 кПа) и температуре 25-45°С. Апоморфина гидрохлорид подавали в мельницу с использованием вибрационного подающего механизма с V-образным желобом и собирали в объединенный нижний коллектор, ассоциированный с пылевым рукавным фильтром для уменьшения потерь материала. Дизайн этой мельницы описан в патенте США № 3559895.
Пленка А
Пленка А представляет собой однослойную пленку, содержащую компоненты в количествах, указанных в табл. А. Для получения пленки А вначале смешивали метабисульфит натрия, динатриевую соль EDTA, пропиленгликоль, мальтодекстрин и сукралозу с водой, и смесь перемешивали. К этому раствору добавляли ацетон и ментол, и смесь перемешивали. Добавляли апоморфина гидрохлорид при перемешивании, получая прозрачный раствор. Медленно добавляли гипромеллозу при перемешивании до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха, выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полученная в результате высушенная пленка была прозрачной.
Таблица А
Компонент Жидкость, мг /10 0 мг
вода 39,8794
ацетон 39,8247
метабисульфит натрия 0,1693
динатриевая соль EDTA 0,1693
апоморфин НС1 4,6845
ментол 1,1400
пропиленгликоль 2,2899
мальтодекстрин М180 3,6340
сукралоза 0,5526
Methocel Е50 4,3210
Methocel Е5 3,3353
Общая масса, мг 100,0000
Сухая пленка, мг /10 0 мг Сухая пленка, мг
0,8342 0,5422
0,8342 0,5422
23,0810 15,0027
5,6169 3,6510
11,2826 7,3337
17,9051 11,6383
2,7227 1,7698
21,2900 13,8385
16,4334 10,6817
100,0000 65,0000
Пленка В
Пленка В представляет собой однослойную пленку, содержащую компоненты в количествах, указанных в табл. В. Для получения пленки В вначале смешивали метабисульфит натрия, динатриевую соль EDTA, глицерин, мальтодекстрин и сукралозу с водой, и смесь перемешивали. К этому раствору добавляли ацетон и ментол, и смесь перемешивали. Добавляли апоморфина гидрохлорид и перемешивали, получая мутную дисперсию. Медленно добавляли гипромеллозу при перемешивании до получения однородной непрозрачной вязкой жидкости. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха, выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полученная в результате высушенная пленка была непрозрачной, белого цвета.
- 20 031156
Таблица В
жащим компоненты в количествах, указанных в табл. С1, и нейтрализующим слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. С2.
Для получения апоморфинового слоя С1 вначале смешивали метабисульфит натрия, динатриевую соль EDTA, глицерин, мальтодекстрин и сукралозу с водой, и смесь перемешивали. К этому раствору добавляли ацетон и ментол, и смесь перемешивали. Добавляли апоморфина гидрохлорид и перемешивали, получая мутную дисперсию. Медленно добавляли гипромеллозу при перемешивании до получения однородной непрозрачной вязкой жидкости. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха, выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полу-
Таблица С1
Нейтрализующий слой С2 получали путем медленного добавления натрий карбоксиметилцеллюлозы в воду с перемешиванием до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Далее добавляли трехосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия, метабисульфит натрия, динатриевую соль EDTA, глицерин и мальтодекстрин, и смесь перемешивали. К этому раствору добавляли ацетон, и смесь
- 21 031156 перемешивали до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха, выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полученный в результате высушенный слой был прозрачным.
Таблица С2
Компонент Жидкость, мг /10 0 мг
вода 70,0000
ацетон 10,0000
трехосновный фосфат натрия (Na3PO4) 3,3480
двухосновный фосфат натрия (Na2HPO4) 0,5580
метабисульфит натрия 0,2158
динатриевая соль EDTA 0,1835
глицерин 1,9256
Maltrin М180 5,2000
натрия СМС, 7L2P 8,5691
Общая масса, мг 100,0000
Теоретическое количество твердых веществ, % 20,0000
Сухая пленка, мг/100 мг Сухая пленка, мг
16,7400 1,6740
2,7900 0,2790
1,0792 0,1079
0,9174 0,0917
9,6280 0,9628
26,0000 2,6000
42,8454 4,2845
100,0000 10,0000
Апоморфиновый слой и нейтрализующий слой соединяли путем распыления между ними этанола. Эту двухслойную конструкцию, заключенную между двумя инертными подложками, высушивали в печи. Высушенную двухслойную пленку извлекали из инертных подложек, разрезали на однодозовые пленки заданного размера (22 мм х 22 мм) и упаковывали в индивидуальные пакетики из фольги. Полученная высушенная двухслойная пленка была непрозрачной, белого цвета.
Пленка D
Пленка D представляет собой двухслойную пленку, образованную апоморфиновым слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. D1, и нейтрализующим слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. D2.
Для получения апоморфинового слоя D1 к воде медленно добавляли при перемешивании гидроксиэтилцеллюлозу и гипромеллозу до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Добавляли метабисульфит натрия, динатриевую соль EDTA, глицерин, мальтодекстрин и сукралозу, и смесь перемешивали. К этому раствору добавляли ацетон и ментол, и смесь перемешивали. Далее добавляли апоморфина гидрохлорид, и смесь перемешивали, получая мутную дисперсию. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха, выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полученный результате высушенный слой был непрозрачным, белого цвета.
Компонент Жидкость, мг/100 мг
вода 38,6792
ацетон 14,1509
метабисульфит натрия 0,4688
динатриевая соль EDTA 0,4643
апоморфин НС1 16,3912
ментол 2,5050
глицерин 4,3386
Maltrin М180 19,2072
сукралоза 0,8698
Natrosol 250 G 1,2332
Natrosol 250 L 1,2332
Methocel E5 0,4584
Общая масса, мг 100,0000
Теоретическое количество твердых веществ, % 47,1698
Сухая пленка, мг/100 мг Сухая пленка, мг
0,9939 0,4290
0,9843 0,4249
34,7494 15,0000
5,3105 2,2924
9,1978 3,9703
40,7194 17,5770
1,8439 0,7959
2,6145 1,1286
2,6145 1,1286
0,9718 0,4195
100,0000 43,1662
Таблица D1
Нейтрализующий слой D2 получали путем медленного добавления гидроксиэтилцеллюлозы в воду с перемешиванием до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Далее добавляли трехоснов- 22 031156 ный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия, метабисульфит натрия, динатриевую соль EDTA, глицерин и мальтодекстрин, и смесь перемешивали. К этому раствору добавляли ацетон, и смесь перемешивали до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха, выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полученный в результате высушенный слой был прозрачным.
Таблица D2
Компонент Жидкость, мг/100 мг
вода 79,6754
ацетон 5,8157
трехосновный фосфат натрия (ЫазРСК) 2,4339
двухосновный фосфат натрия (Na2HPO4) 0,4056
метабисульфит натрия 0,1255
динатриевая соль EDTA 0,1067
глицерин 1,1199
Maltrin М180 5,2342
Natrosol 250 G 3, 3887
Natrosol 250 L 1,6944
Общая масса, мг 100,0000
Теоретическое количество твердых веществ, % 20,2179
Сухая пленка, мг/100 мг Сухая пленка, мг
16,7751 1,6775
2,7959 0,2796
0,8652 0,0865
0,7355 0,0735
7,7186 0,7719
36,0756 3,6076
23,3562 2,3356
11,6781 1,1678
100,0000 10,0000
Апоморфиновый слой и нейтрализующий слой соединяли путем распыления между ними этанола. Эту двухслойную конструкцию, заключенную между двумя инертными подложками, высушивали в печи. Высушенную двухслойную пленку извлекали из инертных подложек, разрезали на однодозовые пленки заданного размера (22 мм х 22 мм) и упаковывали в индивидуальные пакетики из фольги. Полученная в результате высушенная двухслойная пленка была непрозрачной, белого цвета.
Пленка Е
Пленка Е представляет собой двухслойную пленку, образованную апоморфиновым слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. Е1, и нейтрализующим слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. Е2.
Для получения апоморфинового слоя Е1 к воде медленно добавляли при перемешивании гидроксиэтилцеллюлозу и гипромеллозу до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Добавляли метабисульфит натрия, динатриевую соль EDTA, глицерин, мальтодекстрин и сукралозу, и смесь перемешивали. К этому раствору добавляли ацетон и ментол, и смесь перемешивали. Далее добавляли апоморфина гидрохлорид при перемешивании, получая мутную дисперсию. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха, выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полученный в результате высушенный слой был непрозрачным, белого цвета.
Компонент Жидкость, мг/100 мг
вода 38,6792
ацетон 14,1509
метабисульфит натрия 0,4688
динатриевая соль EDTA 0,4643
апоморфин НС1 16,3912
ментол 2,5050
глицерин 4,3386
Maltrin М180 19,2072
сукралоза 0,8698
Natrosol 250 G 1,2332
Natrosol 250 L 1,2332
Methocel E5 0,4584
Общая масса, мг 100,0000
Теоретическое количество твердых веществ, % 47,1698
Сухая пленка, мг/100 мг Сухая пленка, мг
0,9939 0,4290
0,9843 0,4249
34,7494 15,0000
5,3105 2,2924
9,1978 3,9703
40,7194 17,5770
1,8439 0,7959
2,6145 1,1286
2,6145 1,1286
0,9718 0,4195
100,0000 43,1662
Таблица Е1
Нейтрализующий слой Е2 получали путем медленного добавления гидроксиэтилцеллюлозы в воду
- 23 031156 с перемешиванием до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Далее добавляли меглумин, метабисульфит натрия, динатриевую соль EDTA, глицерин и мальтодекстрин, и смесь перемешивали. К раствору добавляли ацетон, и смесь перемешивали до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха, выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полученный в результате высушенный слой был прозрачным.
Таблица Е2
Компонент Жидкость, мг/100 мг
вода 85,8172
ацетон 1,7129
меглумин 5,1388
метабисульфит натрия 0,0370
динатриевая соль EDTA 0,0314
глицерин 1,0963
Maltrin М180 0,6852
Natrosol 250 G 2,7407
Natrosol 250 L 2,7407
Общая масса, мг 100,0000
Теоретическое количество твердых веществ, % 12,4699
Сухая пленка, мг/100 мг Сухая пленка, мг
41,2092 10,3023
0,2965 0,0741
0,2520 0,0630
8,7913 2,1978
5,4946 1,3736
21,9782 5,4946
21,9782 5,4946
100,0000 25,0000
Апоморфиновый слой и нейтрализующий слой соединяли путем распыления между ними этанола. Эту двухслойную конструкцию, заключенную между двумя инертными подложками, высушивали в печи. Высушенную двухслойную пленку извлекали из инертных подложек, разрезали на однодозовые пленки заданного размера (22 мм х 22 мм) и упаковывали в индивидуальные пакетики из фольги. Полученная в результате высушенная двухслойная пленка была непрозрачной, белого цвета.
Пленка F
Пленка F представляет собой двухслойную пленку, образованную апоморфиновым слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. F1, и нейтрализующим слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. F2.
Для получения апоморфинового слоя F1 к воде медленно добавляли при перемешивании гидроксиэтилцеллюлозу и гипромеллозу до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Добавляли метабисульфит натрия, динатриевую соль EDTA, глицерин, мальтодекстрин и сукралозу, и смесь перемешивали. К этому раствору добавляли ацетон и ментол, и смесь перемешивали. Добавляли апоморфина гидрохлорид при перемешивании, получая мутную дисперсию. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха, выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи, Полученный в результате высушенный слой был непрозрачным, белого цвета.
Компонент Жидкость, мг/100 мг
вода 55,2012
ацетон 6,8337
метабисульфит натрия 0,3984
динатриевая соль EDTA 0,3984
апоморфин НС1 20,8956
ментол 2,6361
глицерин 2,7861
Maltrin М180 3,4423
сукралоза 0,8302
Natrosol 250 L 6,1328
Methocel Е5 0,4451
Общая масса, мг 100,0000
Теоретическое количество твердых веществ, % 37,9651
Сухая пленка, мг/100 мг Сухая пленка, мг
1,0495 0,2860
1,0495 0,2860
55,0389 15,0000
6,9436 1,8924
7,3385 2,0000
9, 0671 2,4711
2,1867 0,5959
16,1539 4,4025
1,1723 0,3195
100,0000 27,2534
Таблица F1
Нейтрализующий слой F2 получали путем медленного добавления гидроксиэтилцеллюлозы в воду с перемешиванием до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Далее добавляли меглумин,
- 24 031156 метабисульфит натрия, динатриевую соль EDTA, глицерин и мальтодекстрин, и смесь перемешивали. К этому раствору добавляли ацетон, и смесь перемешивали до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха, выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полученный в результате высушенный слой был прозрачным.
Таблица F2
Эту двухслойную конструкцию, заключенную между двумя инертными подложками, высушивали в печи. Высушенную двухслойную пленку извлекали из инертных подложек, разрезали на однодозовые пленки заданного размера (22 мм х 22 мм) и упаковывали в индивидуальные пакетики из фольги. Полученная в результате высушенная двухслойная пленка была непрозрачной, белого цвета.
Пленка G
Пленка G представляет собой двухслойную пленку, образованную апоморфиновым слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. G1, и нейтрализующим слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. G2.
Для получения апоморфинового слоя G1 к воде медленно добавляли при перемешивании гидроксиэтилцеллюлозу и гипромеллозу до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Добавляли метабисульфит натрия, динатриевую соль EDTA, глицерин, мальтодекстрин и сукралозу, и смесь перемешивали. К этому раствору добавляли ацетон и ментол, и смесь перемешивали. Добавляли апоморфина гидрохлорид при перемешивании, получая мутную дисперсию. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха, выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полученный в результате высушенный слой был непрозрачным, белого цвета.
Таблица G1
трия, метабисульфит натрия, динатриевую соль EDTA, глицерин и мальтодекстрин, и смесь перемешивали. К этому раствору добавляли ацетон, и смесь перемешивали до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха, выливали в
- 25 031156 виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полученный в результате высушенный слой был прозрачным.
Таблица G2
Компонент Жидкость, мг/100 мг
вода 68,5434
ацетон 8,2782
цитрат натрия 4,9669
метабисульфит натрия 0, 1787
динатриевая соль EDTA 0,1519
глицерин 1,9868
Maltrin М180 8,2782
Natrosol 250 L 7,6159
Общая масса, мг 100,0000
Теоретическое количество твердых веществ, % 23,1784
Сухая пленка, мг/100 мг Сухая пленка, мг
21,4291 5,0358
0,7709 0,1812
0,6553 0,1540
8,5716 2,0143
35,7152 8,3931
32,8579 7,7216
100,0000 23,5000
Апоморфиновый слой и нейтрализующий слой соединяли путем распыления между ними этанола. Эту двухслойную конструкцию, заключенную между двумя инертными подложками, высушивали в печи. Высушенную двухслойную пленку извлекали из инертных подложек, разрезали на однодозовые пленки заданного размера (22 мм х 22 мм) и упаковывали в индивидуальные пакетики из фольги. Полученная в результате высушенная двухслойная пленка была непрозрачной, белого цвета.
Пленка Н
Пленка Н представляет собой двухслойную пленку, образованную апоморфиновым слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. H1, и нейтрализующим слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. Н2.
Для получения апоморфинового слоя H1 к воде медленно добавляли при перемешивании гидроксиэтилцеллюлозу и гипромеллозу до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Добавляли метабисульфит натрия, динатриевую соль EDTA, глицерин, мальтодекстрин и сукралозу, и смесь перемешивали. К этому раствору добавляли ацетон и ментол, и смесь перемешивали. Добавляли апоморфина гидрохлорид при перемешивании, получая мутную дисперсию. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха, выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полученный в результате высушенный слой был непрозрачным, белого цвета.
Компонент Жидкость, мг/100 мг
вода 55,2012
ацетон 6,8337
метабисульфит натрия 0,3984
динатриевая соль EDTA 0,3984
апоморфин НС1 20,8956
ментол 2,6361
глицерин 2,7861
Maltrin М180 3, 4423
сукралоза 0,8302
Natrosol 250 L 6,1328
Methocel Е5 0,4451
Общая масса, мг 100,0000
Теоретическое количество твердых веществ, % 37,9651
Сухая пленка, мг/100 мг Сухая пленка, мг
1,0495 0,2860
1,0495 0,2860
55,0389 15,0000
6,9436 1,8924
7,3385 2,0000
9,0671 2,4711
2,1867 0,5959
16,1539 4,4025
1, 1723 0,3195
100,0000 27,2534
Таблица H1
Нейтрализующий слой Н2 получали путем медленного добавления гидроксиэтилцеллюлозы в воду с перемешиванием до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Далее добавляли меглумин, цитрат натрия, метабисульфит натрия, динатриевую соль EDTA, глицерин и мальтодекстрин, и смесь перемешивали. К этому раствору добавляли ацетон, и смесь перемешивали до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Полученную смесь поме щали под вакуум для удаления пузырьков воздуха, выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полученный в результате высушенный слой был прозрачным.
- 26 031156
Таблица Н2
Компонент Жидкость, мг /10 0 мг
вода 60,2192
ацетон 6,0828
меглумин 14,4769
цитрат натрия 5,9611
метабисульфит натрия 0,1313
динатриевая соль EDTA 0,1116
глицерин 1,4599
Maltrin М180 4,8662
Natrosol 250 L 6,6910
Общая масса, мг 100,0000
Теоретическое количество твердых веществ, % 33,6980
Сухая пленка, мг /10 0 мг Сухая пленка, мг
42,9608 5,0049
17,6897 2,0609
0,3896 0,0454
0,3312 0,0386
4,3322 0,5047
14,4406 1,6823
19,8558 2,3132
100,0000 11,6500
Апоморфиновый слой и нейтрализующий слой соединяли путем распыления между ними этанола. Эту двухслойную конструкцию, заключенную между двумя инертными подложками, высушивали в печи. Высушенную двухслойную пленку извлекали из инертных подложек, разрезали на однодозовые пленки заданного размера (22 мм х 22 мм) и упаковывали в индивидуальные пакетики из фольги. Полученная в результате высушенная двухслойная пленка была непрозрачной, белого цвета.
Пленка J
Пленка J представляет собой двухслойную пленку, образованную апоморфиновым слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. J1, и нейтрализующим слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. J2.
Для получения апоморфинового слоя J1 к воде медленно добавляли при перемешивании гидроксиэтилцеллюлозу и гипромеллозу до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Далее добавляли метабисульфит натрия, динатриевую соль EDTA дигидрат, глицерин, мальтодекстрин и сукралозу, и смесь перемешивали. К этому раствору добавляли ацетон, глицерил моностеарат и ментол, и смесь перемешивали. Далее добавляли апоморфина гидрохлорид при перемешивании, получая мутную дисперсию. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха. Далее вязкую жидкость выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полученный в результате высушенный слой был непрозрачным, белого цвета.
Таблица J1
Компонент Жидкость, мг /10 0 мг
вода 36,9736
ацетон 14,2616
метабисульфит натрия 0,4551
динатриевая соль EDTA дигидрат 0,4714
апоморфин НС1 16,3345
ментол 2,4973
глицерил моностеарат 0,4770
глицерин 4,4518
Maltrin М180 18,6597
сукралоза 0,8512
Natrosol 250 L 4,1082
Methocel Е5 0,4587
Общая масса, мг 100,0000
Теоретическое количество твердых веществ, % 4 8,7%
Сухая пленка, мг/10 0 мг Сухая пленка, мг
0,9332 0,4179
0,9667 0,4329
33,4966 15,0000
5,1211 2,2933
0,9781 0,4380
9,1292 4,0881
38,2647 17,1352
1,7454 0,7816
8,4245 3, 7725
0,9405 0,4212
100,0000 44,7807
- 27 031156
Таблица J2
Компонент Жидкость, мг/100 мг
вода 60,68455
ацетон 6,2112569
меглумин 19,594899
метабисульфит натрия 0, 1395251
динатриевая соль EDTA дигидрат 0, 1164038
глицерин 1,6141056
мальтодекстрин М180 4,8965322
Natrosol 250 L 6, 7427278
Общая масса, мг 100,0000
Теоретическое количество твердых веществ, % 33,1042
Сухая пленка, мг/100 мг Сухая пленка, мг
59,1916 9,9146
0,4215 0,0706
0,3516 0,0589
4,8758 0,8167
14,7913 2,4775
20,3682 3,4117
100,0000 16,7500
Нейтрализующий слой J2 получали путем медленного добавления гидроксиэтилцеллюлозы в воду с перемешиванием до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Далее добавляли меглумин, метабисульфит натрия, динатриевую соль EDTA дигидрат, глицерин и мальтодекстрин, и смесь перемешивали. К этому раствору добавляли ацетон, и смесь перемешивали до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха. Далее вязкую жидкость выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полученый в результате высушенный слой был прозрачным.
Слой, содержащий апоморфина гидрохлорид, и нейтрализующий слой соединяли путем распыления между ними этанола. Эту двухслойную конструкцию, заключенную между двумя инертными подложками, высушивали в печи. Высушенную двухслойную пленку извлекали из инертных подложек, разрезали на однодозовые пленки заданного размера (22 мм х 22 мм) и упаковывали в индивидуальные пакетики из фольги. Полученная в результате высушенная двухслойная пленка была непрозрачной, белого цвета.
Пленка K
Пленка K представляет собой двухслойную пленку, образованную апоморфиновым слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. K1, и нейтрализующим слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. K2.
Для получения апоморфинового слоя K1 к воде медленно добавляли при перемешивании гидроксиэтилцеллюлозу и гипромеллозу до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Далее добавляли метабисульфит натрия, динатриевую соль EDTA дигидрат, глицерин, мальтодекстрин и сукралозу, и смесь перемешивали. Затем к этому раствору добавляли ацетон, глицерил моностеарат и ментол, и смесь перемешивали. Далее добавляли апоморфина гидрохлорид при перемешивании, получая мутную дисперсию. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха. Далее вязкую жидкость выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полученный в результате высушенный слой был непрозрачным, белого цвета.
Таблица K1
Компонент Жидкость, мг/100 мг Сухая пленка, мг/100 мг Сухая пленка, мг
вода 36,9736
ацетон 14,2616
метабисульфит натрия 0,4551 0,9332 0,4179
динатриевая соль EDTA дигидрат 0,4714 0,9667 0,4329
апоморфин НС1 16,3345 33,4966 15,0000
ментол 2,4973 5,1211 2,2933
глицерил моностеарат 0,4770 0,9781 0,4380
глицерин 4,4518 9,1292 4,0881
мальтодекстрин М180 18,6597 38,2647 17,1352
сукралоза 0,8512 1,7454 0,7816
Natrosol 250 L 4,1082 8,4245 3,7725
Methocel Е5 0,4587 0,9405 0,4212
Общая масса, 100,0000 100,0000 44,7807
Теоретическое количество твердых веществ, % 4 8,7%
- 28 031156
Таблица K2
Компонент жидкость, мг/100 мг
вода 60,7040
ацетон 6,2195
пиридоксин НС1 19,6039
гидроксид натрия 3,3010
метабисульфит натрия 0,1356
динатриевая соль EDTA дигидрат 0,1205
глицерин 1,6617
мальтодекстрин М180 1,5089
Natrosol 250 L 6,7449
Общая масса, мг 100,0000
Теоретическое количество твердых веществ, % 33,0765
Сухая пленка, мг/100 мг Сухая пленка, мг
59,2684 9,9275
9,9800 1,6716
0,4100 0,0687
0,3642 0,0610
5,0238 0,8415
4,5619 0,7641
20,3918 3,4156
100,0000 16,7500
Нейтрализующий слой K2 получали путем медленного добавления гидроксиэтилцеллюлозы в воду с перемешиванием до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Далее добавляли гидроксид натрия, пиридоксин HCl, метабисульфит натрия, динатриевую соль EDTA дигидрат, глицерин и мальтодекстрин, и смесь перемешивали. К этому раствору добавляли ацетон, и смесь перемешивали до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха. Далее вязкую жидкость выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полученный в результате высушенный слой был прозрачным.
Слой, содержащий апоморфина гидрохлорид, и нейтрализующий слой соединяли путем распыления между ними этанола. Эту двухслойную конструкцию, заключенную между двумя инертными подложками, высушивали в печи. Высушенную двухслойную пленку извлекали из инертных подложек, разрезали на однодозовые пленки заданного размера (22 мм х 22 мм) и далее упаковывали в индивидуальные пакетики из фольги. Полученная в результате высушенная двухслойная пленка была непрозрачной, белого цвета.
Пленка L (добавить Mg(OH)2, нейтрализующий агент) Пленка L
Пленка L представляет собой двухслойную пленку, образованную апоморфиновым слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. L1, и нейтрализующим слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. L2.
Для получения апоморфинового слоя L1 к воде медленно добавляли при перемешивании гидроксиэтилцеллюлозу и гипромеллозу до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Далее добавляли метабисульфит натрия, динатриевую соль EDTA дигидрат, глицерин, мальтодекстрин и сукралозу, и смесь перемешивали. Затем к этому раствору добавляли ацетон, глицерина моностеарат и ментол, и смесь перемешивали. Далее добавляли апоморфина гидрохлорид при перемешивании, получая мутную дисперсию. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха. Далее вязкую жидкость выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полученный в результате высушенный слой был непрозрачным, белого цвета.
Таблица L1
Компонент Жидкость, мг/100 мг
вода 36,9736
ацетон 14,2616
метабисульфит натрия 0,4551
динатриевая соль EDTA дигидрат 0,4714
апоморфин НС1 16,3345
ментол 2,4973
Сухая пленка, мг/100 мг Сухая пленка, мг
0,9332 0,4179
0,9667 0,4329
33,4966 15,0000
5,1211 2,2933
- 29 031156
глицерил моностеарат 0,4770 0,9781 0,4380
глицерин 4,4518 9,1292 4,0881
мальтодекстрин М180 18,6597 38,2647 17,1352
сукралоза 0,8512 1,7454 0,7816
Natrosol 250 L 4,1082 8,4245 3,7725
Methocel Е5 0,4587 0,9405 0,4212
Общая масса, мг 100,0000 100,0000 44,7807
Теоретическое количество твердых веществ, % 48,7%
Компонент жидкость, мг/10 0 мг
вода 60,6845
ацетон 6,2113
гидроксид магния 2,5949
ме т а бисуль фи т натрия 0,1395
динатриевая соль EDTA дигидрат 0,1164
глицерин 2,6141
мальтодекетрин М180 13,8965
Natrosol 250 L PHARM 13,7427
Общая масса, мг 100,0000
Теоретическое количество твердых веществ, Т 33,1042
Сухая пленка, мг/100 мг Сухая пленка, мг
7,8386 1,6000
0,4215 0,0860
0,3516 0,0718
7,8966 1,6118
41,9782 8,5685
41,5136 8,4737
100,0000 20,4119
Таблица L2
Нейтрализующий слой L2 получали путем медленного добавления гидроксиэтилцеллюлозы в воду с перемешиванием до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Добавляли метабисульфит натрия, динатриевую соль EDTA дигидрат, глицерин, мальтодекстрин и гидроксид магния и смесь перемешивали. К этому раствору добавляли ацетон, и смесь перемешивали до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха. Далее вязкую жидкость выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полученный в результате высушенный слой был полупрозрачным, белого цвета.
Слой, содержащий апоморфина гидрохлорид, и слой, регулирующий рН, соединяли путем распыления между ними этанола. Эту двухслойную конструкцию, заключенную между двумя инертными подложками, высушивали в печи. Высушенную двухслойную пленку извлекали из подложек, разрезали на однодозовые пленки заданного размера (22 мм х 22 мм) и упаковывали в индивидуальные пакетики из фольги. Полученная в результате высушенная двухслойная пленка была непрозрачной, белого цвета.
Пример 2. Фармакокинетика
Животных не кормили в течение не менее 12 ч до начала исследования и в течение 4 ч после введения дозы. До введения доз животных взвешивали и распределяли по экспериментальным группам согласно весу тела. Животных, у которых до исследования наблюдался плохой или нерегулярный аппетит, исключали. Для сублингвального введения тестируемого образца животных помещали в камеру для введения наркоза и анестезировали изофураном с помощью намордника. Тестируемый образец помещали под язык и закрывали рот животного, пока животное находилось под анестезией. Через пять мин после введения животное выпускали. Собирали образцы крови до введения дозы, через 10 мин, 20 мин, 30 мин, 1, 2 и 4 ч после введения опытного образца с помощью перкутанного катетера в ушной артерии. Образцы крови стабилизировали и хранили на холоду до анализа. Биологические анализы проводили с использованием C18RP-HPLC-MS. Параметры PK для разных составов, подсчитанные с использованием некомпартментной (трапециевидной) модели, представлены в табл. 1 и 2 ниже.
- 30 031156
Таблица 1. Значения PK для пленок А, В, С, D и Е
Значения РК Подкожная инъекция3 А В С D Е
Введенная доза (мг/кг) 0,5 0,28 0,28 0,28 0,28 0,28
N= 6 5 5 5 5 5
Стах (НГ/МЛ) 331 116 117 39 104 166
Ттах (мин) 25 20 32 10 35 32
AUCint (нг/мл -мин) 17828 10142 8150 1107 8707 11967
Биодоступность (%)ь 100 96 77 10 87 109
а - литературные данные b - относительно 100% биодоступности при введении путем подкожной инъекции Таблица 2. Значения PK для пленок F, G, H, J и K
зультат сочли выбросом (отклонение >2 SD от среднего) и не учитывали). с - относительно 100% биодоступности при введении путем подкожной инъекции
Для пленки А (единственная пленка, включающая пропиленгликоль), включающей апоморфина гидрохлорид, растворенный в одном слое в высокой концентрации, были показаны быстрое растворение и быстрое исходное всасывание. Предварительные исследования стабильности показывают более низкую стабильность, чем у пленки В (однослойный состав с глицерином, который содержит кристаллический апоморфина гидрохлорид).
Пленка С включает апопоморфиновый слой, аналогичный пленке В, и слой, нейтрализующий рН, содержащий карбоксиметилцеллюлозу и неорганический фосфат в качестве основания. Через пять минут после введения дозы кролику пленки С, большую часть пленки пришлось извлечь. По результатам анализа это оказался нерастворившийся апоморфиновый слой. Показано, что апоморфиновый слой не растворяется в фосфатном буфере, что объясняет низкие значения AUC и Cmax для этого состава. Низкое значение Tmax для пленки С, по-видимому, является артефактом плохой растворимости апоморфинового слоя.
Пленки D и Е включали большое количество гидролизованного крахмала в качестве дезинтегранта для более быстрого растворения. В случае пленки Е, фосфат заменяли на органическое основание (меглумин) для уменьшения помех растворению апоморфинового слоя. У пленки D наблюдалось более быстрое всасывание и большая вариабельность (от кролика к кролику), чем у пленок А или В. Пленка Е оказалась лучше пленки D, но всасывалась медленнее, чем пленки А и В.
В пленках F, G и Н количество апоморфина гидрохлорида в апоморфиновом слое увеличили до 55 мас.% В пленках F, G и Н используется органическое основание (т.е. меглумин для пленки F; цитрат для пленки G, и смесь меглумина и цитрата для пленки Н).
У пленки F наблюдались более низкие значения AUC и Cmax, немного более короткое Tmax и меньшая вариабельность.
Напротив, у пленки G наблюдались высокие значения AUC и Cmax, но более длинное Tmax и большая вариабельность, чем у пленки F.
Пленка Н вела себя аналогично пленке F.
Чтобы оценить влияние воды на фармакокинетические параметры, после введения пленки Н в рот кролику вводили 200 мкл воды. Было показано, что значения AUC и Cmax повышались, однако Tmax также увеличивалось. Вода не ускоряла абсорбцию в ранние моменты времени.
Использование минеральных (неорганических) веществ, нейтрализующих рН, приводит к более низкой Cmax, более длинному Tmax и более высокой вариабельности. По-видимому, цитрат переносится лучше фосфата. Меглумин показывал лучшие результаты.
У пленок Е, F, H, J и K наблюдались фармакокинетические параметры, наиболее близкие к таковым для подкожной инъекции (лучшая форма пика) после корректировки дозы (т.е. использования большего количества апоморфина гидрохлорида), причем у пленок J и K наблюдались наименьшие значения Tmax и PK, наиболее близкие к таковым, наблюдаемым в случае подкожной инъекции апоморфина гидрохлори
- 31 031156 да.
Все двухслойные пленки обладают примерно одинаковой исходной скоростью абсорбции (т.е. 40 нг/мл в крови через 10 мин после введения).
У однослойных пленок наблюдалось наиболее быстрое начало абсорбции. Это неожиданно, поскольку лекарственное вещество находится в протонированной форме (см. пример 6). Поскольку у нейтрального апоморфина скорость проникновения гораздо выше, чем у протонированной формы, можно заключить, что абсорбция единственного слоя сопровождается высвобождением гидрохлоридной соли из апоморфина в ткань. Поскольку HCl может раздражать ткани в отсутствие буфера (слюна не содержит буфера), повышение рН позволяет избегнуть раздражения тканей, и таким образом желательно использовать вещество, нейтрализующее рН (т.е. до рН от 2,5 до 5,5).
При введении все сублингвальные пленки помещали на дно ротовой полости (не на нижнюю поверхность языка) так, чтобы апоморфиновый слой находился в прямом контакте с тканями.
Пример 3. Апоморфин, размолотый с помощью диспегирования, в составе двухслойной пленки
Используя способы, аналогичные описанным в примере 1, к смеси этанола и этилацетата добавляли смолотый на струйной мельнице порошок апоморфина гидрохлорида (D95<20 мкм) вместе с другими компонентами апоморфинового слоя до получения гомогенной дисперсии. Смесь распределяли по тонкой пластиковой подложке и высушивали, в результате чего получали пленку. Эту пленку можно вводить в таком виде или комбинировать с нейтрализующим слоем, как описано в примере 1. Также рассматривается добавление смолотого на струйной мельнице вещества, нейтрализующего рН, к нейтрализующему слою для включения вместе с апоморфином (т.е. для получения одного слоя, в котором апоморфина гидрохлорид и нейтрализующее вещество оба диспергированы в виде твердых веществ в одном слое) или к нейтрализующему слою (т.е. для получения двухслойной пленки).
Пример 4. Лекарственные формы, включающие усилители проникновения
Используя способы, аналогичные описанным в примере 1, включали 0,2-2 мас.% усилителя проникновения в апоморфиновый слой любой из пленок А-Н или необязательно в оба слоя двухслойной пленки. Усилитель проникновения может представлять собой глицерина моностеарат или любой усилитель проникновения, описанный в настоящем описании.
Пример 5. Исследование проницаемости
От свиней получали свежезабранные ткани щек, из которых тщательно выделяли слизистую оболочку. Полученные слизистые оболочки размером приблизительно 4 см2 располагали между донорным и рецепторным отделами диффузионной ячейки Франца с доступной площадью диффузии 1,77 см2. Тесты и контроли повторяли четыре раза. Рецепторную камеру с магнитом для перемешивания заполняли 8 мл буфера KRB с рН 7,4, содержащим 1% BSA. Ячейки Франца помещали на магнитную мешалку с подогревом. Для поддержания температуры поверхности ткани в 32°С температуру выставляли на 37°С; скорость вращения магнита составляла 400 об/мин. В донорные камеры вносили по 2 мл состава с разными значениями рН так, чтобы раствор полностью покрывал слизистую оболочку. Все растворы для дозирования содержали 0,1% дитионита натрия, 0,2% DMSO и 5% пропиленгликоля или глицерина. Донорные камеры покрывали Парафильмом для предотвращения испарения. Из рецепторной камеры брали аликвоту (примерно 0,5 мл) через 2, 60, 90 и 120 мин, которую замещали равным объемом буфера, подогретого до 37°С. Из донорной камеры образцы брали в моменты времени 0, 60, 90 и 120 мин. Образцы разводили 0,5 мл (1:1) 10% водным раствором аскорбиновой кислоты. Концентрацию каждого анализируемого вещества определяли с использованием LC-MS/MS (приложение 1). Исследование проводили в темном помещении под желтым светом; для отбора образцов использовались стеклянные шприцы и флаконы. Экспериментальный коэффициент проницаемости (apparent permeability coefficient, Papp), общий поток (flux) и процент восстановления (recovery) контрольных и тестируемых веществ рассчитывали по нижеприведенным формулам:
Papp = (dCr/dt) · Vr/(A-C0)
Нормализованный Papp = (dCr/dt) · Vr/ (A · (Cdinitial+Cdfinal)/2)
Поток = (dCr/dt) · Vr/(A)
Процент восстановления = 100 · ((Vr · Crfinal) + (Vd · Cdfinal))/(Vd · C0)
В вышеприведенных уравнениях dCr/dt означает наклон кривой кумулятивной концентрации в рецепторной камере в зависимости от времени, мкМ· мин-1; А означает площадь диффузии открытой кожной мембраны, 1,77 см2; Vr означает объем рецепторной камеры и равен 8,0 мл; Vd означает объем донорной камеры и равен 2,0 мл; Cr означает кумулятивную концентрацию в рецепторной камере, мкМ; С0 означает концентрацию в донорной камере через 0 мин инкубации, мкМ; Cr final означает концентрацию в рецепторной камере в конце инкубационного периода, мкМ; Cd initial означает концентрацию в донорной камере в начале инкубационного периода (интервала), мкМ; Cd final означает концентрацию в донорной камере в конце инкубационного периода (интервала), мкМ. Результаты приведены в таблице ниже.
- 32 031156
Глицерина моностеарат и токоферола ацетат увеличивают проницаемость через эксплантированную щечную ткань, а стеарат магния уменьшает проницаемость.
Пример 6. Двухслойная пленка, содержащая ропинерол
Получали двухслойную пленку, образованную ропинероловым слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. R1, и нейтрализующим слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. R2.
Для получения API-слоя R1 к воде медленно добавляли при перемешивании гидроксиэтилцеллюлозу и гипромеллозу до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Далее добавляли динатриевую соль EDTA, глицерин, мальтодекстрин и сукралозу, и смесь перемешивали. К этому раствору добавляли ацетон и ментол, и смесь перемешивали. Добавляли ропинерола гидрохлорид при перемешивании, получая мутную дисперсию. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха, выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи.
Таблица R1
син, динатриевую соль EDTA, глицерин и мальтодекстрин, и смесь перемешивали. К этому раствору добавляли ацетон, и смесь перемешивали до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха, выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи.
Таблица R2
- 33 031156 пыления между ними этанола. Эту двухслойную конструкцию, заключенную между двумя инертными подложками, высушивали в печи. Высушенную двухслойную пленку извлекали из инертных подложек, разрезали на однодозовые пленки заданного размера и упаковывали в индивидуальные пакетики из фольги. Полученная в результате высушенная двухслойная пленка была непрозрачной, белого цвета.
Пример 7. Анализ раздражения (общий способ)
В день 1 используемых в опыте золотистых сирийских хомячков (возрастом примерно 8 недель и массой примерно 100 г) делили на группы 36 контрольных (по 18 каждого пола) и 30 опытных (по 15 каждого пола), и животным давали наркоз. С помощью скальпеля соскабливали по примерно 1 см2 в левом защечном мешке для удаления поверхностного слоя ткани без кровотечения. В день 2 тестируемые образцы помещали в защечные мешки на обе стороны (выскобленную и не выскобленную) в 9:00, 13:00 и 17:00 (три раза в день). Дозирование продолжали в течение 28 дней (т.е. до дня 29). Контрольных животных обрабатывали аналогично, но в оба защечных мешка помещали контрольные пленки. Состав контрольной пленки был аналогичен описанному выше в примерах, но: (i) без любого агониста допамина, (ii) без агента, нейтрализующего рН, и (iii) с достаточным количеством кислоты (например, янтарной кислоты, уксусной кислоты или неорганической кислоты) для достижения рН менее 3 при введении и растворении пленки в защечном мешке животного. Ежедневно регистрировали системные симптомы, массу тела и потребление корма. Щеки выворачивали, промывали от корма дистиллированной водой, промокали марлей и осматривали на предмет раздражения до первой дозы в дни 1, 2, 3, 4, 8, 14 и 21 и перед вскрытием на день 29. Проводили вскрытия: день 2 - по 3 контрольных животных каждого пола; день 5 - по 5 контрольных и 5 опытных животных каждого пола; день 29 - по 5 контрольных и 5 опытных животных каждого пола; день 43 - по 5 контрольных и 5 опытных животных каждого пола и исследовали макроскопические признаки и гистопатологию защечных мешков. У каждого животного можно было наблюдать степень раздражения после введения. У животных с выскобленными защечными мешками можно было регистрировать количество времени, необходимое для заживления щеки при лечении.
Композиции согласно изобретению могут быть нераздражающими (т.е. давать такие же или лучшие результаты по сравнению с пленкой-плацебо без кислотно-аддитивной соли, содержащейся в активной пленке) согласно результатам теста, описанного выше.
Пример 8. Стабильность упакованных пленок, содержащих апоморфина гидрохлорид
Пленки (см. пример 1) упаковывали в индивидуальные пакетики из алюминиевой фольги, проложенные пластиком, и запечатывали термическим способом для устранения контакта с воздухом или светом. Пленки испытывали на стабильность путем помещения их в печь при температуре 40°С. Через 2 месяца пленки исследовали на предмет смены цвета, которая указывает на окисление апоморфина до хиноноподобного продукта сине-зеленого цвета (см. Rehse Archives des Pharmazie 1969, 7, 488). Результаты представлены в табл. 3.
______________________________________ Таблица 3
Пленка 1 месяц при 40°С 2 месяца при 4 0°С
А от бесцветной до светлобежевой синяя
В от бесцветной до светлобежевой от бесцветной до светлобежевой
С от бесцветной до светлобежевой от бесцветной до светлобежевой
D не тестировали
Е бесцветная светло-синяя
F не тестировали
G бесцветная светло-синяя
Н не тестировали
J бесцветная светло-синяя
К бесцветная бесцветная
Пример 9. Исследование гистологии тканей
Животным (8 на группу) вводили трижды двухслойную пленку J или K (диски диаметром 7 мм, по 1,1 мг апоморфина гидрохлорида, полученные согласно примеру 1) с интервалом в 2 ч между введениями. Сразу после введения каждой дозы в сублингвальную область вводили 500 мкл воды, имитирующей слюноотделение. Примерно через 4 ч после введения последней дозы животных умерщвляли, забирали языки и прилежащие подъязычные ткани и немедленно фиксировали в 10% формалине. Ткани обрабатывали и заключали в парафин, делали срезы и окрашивали их гематоксилином и эозином (Н&Е). Три среза языка и подъязычных тканей обрезали и обрабатывали. Для микроскопического исследования места введения дозы гистологические препараты от каждого животного делали таким образом, чтобы они включали правый, центральный и левый срез. Анализировали полученные препараты.
Тестируемые образцы не вызывали макроскопических изменений (т.е. признаков раздражения на наблюдалось). Ни на одном гистологическом препарате во всех группах не было выявлено микроскопических признаков, относящихся к введению двухслойных тестовых полосок. Локального раздражения, вызванного многократным введением полосок согласно процедуре, выявлено не было.
Пример 10. Двухслойные пленки для клинических испытаний
- 34 031156
Для использования в клинических испытания были получены двухслойные пленки плацебо (пленка М) и API (пленка N).
Пленка-плацебо (M1)
Пленка-плацебо представляет собой двухслойную пленку без апоморфина и включает компоненты в количествах, указанных в табл. M1, и нейтрализующий слой, содержащий компоненты в количествах, указанных в табл. М2.
Для получения апоморфинового слоя M1 соединяли ацетон, глицерил моностеарат и ментол и перемешивали до получения однородного прозрачного раствора. Добавляли воду, и смесь перемешивали. Далее к этому раствору медленно с перемешиванием добавляли гипромеллозу до получения однородной прозрачной жидкости. Далее добавляли метабисульфат натрия и динатриевую соль EDTA дигидрат с перемешиванием до получения однородной жидкости. К этому раствору медленно с перемешиванием добавляли гидроксиэтилцеллюлозу до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Далее добавляли глицерин, мальтодекстрин и сукралозу и перемешивали до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха. Далее вязкую жидкость выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полученный в результате высушенный слой был прозрачным или мутным.
Таблица M1
Компонент Жидкость, мг /10 0 мг Сухая пленка, мг/100 мг Сухая пленка, мг
вода 60,9548
ацетон 11,0307
ме т а бисуль фи т натрия 0,5522 1,9710 0, 4820
динатриевая соль EDTA дигидрат 0,5555 1,9830 0, 4849
ментол 2,3072 8,2357 2,0140
глицерин 1,8994 6,7800 1,6580
глицерил моностеарат 0,3343 1,1933 0,2918
мальтодекстрин М180 9,9469 35,5063 8,6829
сукралоза 1,4189 5,0647 1,2385
Natrosol 250 L 10,5069 37,5053 9,1717
Methocel Е5 0,4932 1,7606 0,4305
Общая масса, 100,0000 100,0000 24,4544
Теоретическое количество твердых веществ, % 28,0145
Таблица М2
Компонент Жидкость, мг/100 мг
вода 59,1217
ацетон 10,7182
пиридоксин НС1 2,4449
гидроксид натрия 0,4886
метабисульфит натрия 0,5571
динатриевая соль EDTA, дигидрат 0,5589
ментол 2,3341
глицерин 1,6712
глицерил моностеарат 0,3180
мальтодекстрин М180 10,0977
сукралоза 1,3778
Natrosol 250 L 10,3118
Общая масса, мг 100,0000
Теоретическое количество твердых веществ, % 30,1601
Сухая пленка, мг/100 мг Сухая пленка, мг
8,1065 1,6300
1,6201 0,3258
1,8471 0,3714
1,8531 0,3726
7,7390 1,5561
5,5412 1,1142
1,0544 0,2120
33,4803 6,7320
4,5684 0,9186
34,1900 6,8747
100,0000 20,1074
Нейтрализующий слой М2 получали путем смешивания ацетона, глицерил моностеарата и ментола с образованием смеси. Смесь перемешивали до получения однородного прозрачного раствора. Добавляли воду, и смесь перемешивали. Далее добавляли с перемешиванием гидроксид натрия, пиридоксин HCl, метабисульфит натрия и динатриевую соль EDTA дигидрат до получения однородной прозрачной жид
- 35 031156 кости. К этому раствору медленно с перемешиванием добавляли гидроксиэтилцеллюлозу до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Далее добавляли с перемешиванием глицерин, мальтодекстрин и сукралозу до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха. Полученную вязкую жидкость выливали в виде однородного слоя на отдельно высушенный слой плацебо (пленка M1) на инертной подложке и высушивали в печи. Полученную высушенную двухслойную пленку снимали с инертной подложки, разрезали на однодозовые пленки заданного размера (22 мм х 22 мм) и упаковывали в индивидуальные пакетики из фольги. Полученная в результате высушенная двухслойная пленка была прозрачной или мутной.
Пленка N (двухслойная пленка с API для клинических испытаний)
Пленка N представляет собой двухслойную пленку, образованную апоморфиновым слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. N1, и нейтрализующим слоем, содержащим компоненты в количествах, указанных в табл. N2.
Для получения апоморфинового слоя N1 смешивали ацетон, глицерил моностеарат и ментол при перемешивании до получения однородного прозрачного раствора. Добавляли апоморфина гидрохлорид (смолотый до эффективного размера частиц примерно 8 мкм с использованием мельницы Jet-Pulverizer 2 Micron-Master с циклонной разгрузкой и футеровкой из нержавеющей стали, как описано в примере 1) с перемешиванием, получая непрозрачную дисперсию. Добавляли воду, и смесь перемешивали. Далее к этому раствору медленно с перемешиванием добавляли гипромеллозу до получения однородной прозрачной жидкости. Далее добавляли метабисульфат натрия и динатриевую соль EDTA дигидрат с перемешиванием до получения однородной жидкости. К этому раствору медленно с перемешиванием добавляли гидроксиэтилцеллюлозу до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Далее добавляли глицерин, мальтодекстрин и сукралозу и перемешивали до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха. Далее вязкую жидкость выливали в виде однородного слоя на инертную подложку и высушивали в печи. Полученный в результате высушенный слой был прозрачным или мутным.
Таблица N1
Компонент Жидкость, мг/10 0 мг Сухая пленка, мг/10 0 мг Сухая пленка, мг
вода 58,6167
ацетон 10,6170
метабисульфит натрия 0,5322 1,7297 0,4230
динатриевая соль EDTA дигидрат 0,5325 1,7309 0,4233
апоморфин НС1 3,7743 12,2677 3,0000
ментол 2,2274 7,2397 1,7704
глицерин 1,8489 6,0096 1,4696
глицерил моностеарат 0,3171 1,0306 0,2520
мальтодекстрин М180 9,5753 31,1228 7,6109
сукралоза 1,3674 4,4444 1,0869
Natrosol 250 L 10,1139 32,8735 8,0390
Methocel Е5 0,4772 1,5511 0,3793
Общая масса, мг 100,0000 100,0000 24,4544
Теоретическое количество твердых веществ, % 30,7662
Компонент Жидкость, мг/10 0 мг Сухая пленка, мг/100 мг Сухая пленка, мг
вода 59,1217
ацетон 10,7182
пиридоксин НС1 2,4449 8,1065 1,6300
гидроксид натрия 0,4886 1,6201 0,3258
метабисульфит натрия 0,5571 1,8471 0,3714
динатриевая соль EDTA, дигидрат 0,5589 1,8531 0,3726
Таблица N2
- 36 031156
воду, и смесь перемешивали. Далее добавляли с перемешиванием гидроксид натрия, пиридоксин HCl, метабисульфит натрия и динатриевую соль EDTA дигидрат до получения однородной прозрачной жидкости. К этому раствору медленно с перемешиванием добавляли гидроксиэтилцеллюлозу до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Далее добавляли с перемешиванием глицерин, мальтодекстрин и сукралозу до получения однородной прозрачной вязкой жидкости. Полученную смесь помещали под вакуум для удаления пузырьков воздуха. Полученную вязкую жидкость выливали в виде однородного слоя на отдельно высушенный слой, содержащий апоморфина HCl (пленка 01), на инертной подложке и высушивали в печи. Полученную высушенную двухслойную пленку снимали с инертной подложки, разрезали на однодозовые пленки заданного размера (22 мм х 22 мм) и упаковывали в индивидуальные пакетики из фольги. Полученная в результате высушенная двухслойная пленка была прозрачной или мутной.
При помещении одной пленки размером 22 мм х 22 мм и массой 3 мг в 10 мл чистой воды milliQ и перемешивания с помощью магнита, рН полученного раствора находится в пределах от 4,5 до 6,5.
Пример 11. I фаза клинических испытаний
Проводили I фазу одноцентровых клинических испытаний с участием 15 здоровых субъектов для оценки фармакокинетики, безопасности и переносимости одной дозы пленки N, вводимой перекрестно. 15 здоровым мужчинам-добровольцам давали противорвотный препарат (10 мг домперидона) в течение 3 дней. На первый день 12 субъектов получали дозу, эквивалентную 3 мг апоморфина гидрохлорида, в составе пленки N, помещаемой слоем, содержащим лекарственное средство, вниз, ко дну ротовой полости. 3 субъекта получали пленку-плацебо М. У субъектов брали образцы крови (5 мл) перед введением дозы и через 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180 и 240 мин после введения дозы. Кровь немедленно центрифугировали для получения плазмы, которую затем хранили на сухом льду. По прошествию 24-часового периода выведения субъектам давали тот же тестируемый продукт во второй раз, но помещали его на дне ротовой полости слоем, содержащим лекарственное средство, вверх, т.е. к нижней стороне языка.
Оценивали PK и локальную переносимость.
Другие варианты осуществления
Все публикации, патенты и заявки на патент, упомянутые в настоящем осуществления, полностью включены в настоящее описание путем ссылки таким же образом, как если бы каждая независимая публикация или заявка на патент была бы отдельно включена путем ссылки.
Хотя изобретение описано в связи с конкретными способами его воплощения, следует понимать, что возможны и другие его модификации, и что настоящая заявка покрывает любые вариации, использования или адаптации изобретения, которые в целом следуют принципам изобретения, включая отступления от настоящего раскрытия, подпадающие под известные или принятые практики в области техники, к которой относится настоящее изобретение, что это применимо к основным принципам, изложенным выше, и охватывается формулой изобретения.
По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США № 61/423858, поданной 16 декабря 2010 г., и предварительной заявки на патент США № 61/483864, поданной 9 мая 2011, каждая из который полностью включена в настоящее описание путем ссылки.
Другие варианты осуществления описываются формулой изобретения.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы для сублингвального введения, представляющей собой пленку, включающую:
    (A) первый слой, включающий:
    (i) от 10 до 75% мас./мас. апоморфина гидрохлорида;
    (ii) от 0,5 до 10% мас./мас. низкомолекулярного полимера, имеющего средний молекулярный вес от 5 до 50 кДа, выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы; и
    - 37 031156 (iii) от 4 до 35% мас./мас. высокомолекулярного полимера со средним молекулярным весом более 60 кДа, выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы; и (B) второй слой, включающий:
    (iv) от 6 до 65% мас./мас. пиридоксина в качестве вещества, нейтрализующего рН, и (v) от 15 до 50% мас./мас. высокомолекулярного полимера со средним молекулярным весом более 60 кДа, выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы;
    где первый слой включает от 2 до 60 мг апоморфина гидрохлорида и где указанная стандартная лекарственная форма при помещении в 1 мл воды, не содержащей буфера, при рН 7 приводит к раствору, имеющему рН от 4,5 до 6,5.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный низкомолекулярный полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или гидроксиэтилцеллюлозу.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, где указанная гидроксипропилметилцеллюлоза имеет примерно от 20 примерно до 35% метоксильного замещения и примерно от 5 до 15% гидроксипропильного замещения.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный высокомолекулярный полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу или гидроксиэтилцеллюлозу.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, где указанный высокомолекулярный полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, имеющую примерно от 20 примерно до 35% метоксильного замещения и примерно от 5 примерно до 15% гидроксипропильного замещения.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.4, где указанный высокомолекулярный полимер представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу, имеющую средний молекулярный вес от 60 до 1000 кДа.
  7. 7. Фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы для сублингвального введения, представляющей собой пленку, включающую первый слой и второй слой, где первый слой включает от 2 до 60 мг апоморфина гидрохлорида и где второй слой включает пиридоксин в качестве вещества, нейтрализующего рН.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, где указанный второй слой включает от 25±5 до 65±5% мас./мас. пиридоксина.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.7, где указанная пленка включает карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу или метилцеллю- лозу.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.1 содержит 12±3 мг апоморфина гидрохлорида.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.1 содержит 22±4 мг апоморфина гидрохлорида.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.1 содержит 30±5 мг апоморфина гидрохлорида.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.1 содержит 35±5 мг апоморфина гидрохлорида.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.1 или 7, где указанная фармацевтическая композиция дополнительно включает от 3 до 12 мас.% пластификатора.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, где указанный пластификатор представляет собой поли или или или или
    7,
    7,
    7,
    7, где где где где указанная стандартная лекарственная форма указанная стандартная лекарственная форма указанная стандартная лекарственная форма указанная стандартная лекарственная форма ол, олеиновую кислоту или триацетин.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, где указанный пластификатор представляет собой полиол, выбранный из сорбита, маннита, мальтита, ксилита, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленглико ля.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.1 или 7, где указанная фармацевтическая композиция дополнительно включает от 1 до 50 мас.% гидролизованного крахмала.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, где гидролизованный крахмал представляет собой декстрин или мальтодекстрин.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по п.1 или 7, где указанная фармацевтическая композиция дополнительно включает антиоксидант.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по п.1 или 7, где указанная фармацевтическая композиция дополнительно включает от 0,05 до 2,5 мас.% метабисульфита.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по п.1 или 7, где указанная фармацевтическая композиция дополнительно включает от 0,2 до 5 мас.% усилителя проникновения.
  22. 22. Фармацевтическая композиция по п.21, где указанный усилитель проникновения представляет собой моностеарат глицерина.
  23. 23. Применение фармацевтической композиции по п.1 или 7 для лечения болезни Паркинсона у субъекта.
    - 38 031156
  24. 24. Применение фармацевтической композиции по п.1 или 7 для лечения сексуальной дисфункции и указанная фармацевтическая композиция сформулирована для сублингвального введения.
EA201390855A 2010-12-16 2011-12-16 Сублингвальные пленки EA031156B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42385810P 2010-12-16 2010-12-16
US201161483864P 2011-05-09 2011-05-09
PCT/US2011/065665 WO2012083269A1 (en) 2010-12-16 2011-12-16 Sublingual films

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390855A1 EA201390855A1 (ru) 2013-12-30
EA031156B1 true EA031156B1 (ru) 2018-11-30

Family

ID=46245147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390855A EA031156B1 (ru) 2010-12-16 2011-12-16 Сублингвальные пленки

Country Status (21)

Country Link
US (6) US8414922B2 (ru)
EP (2) EP3735988A1 (ru)
JP (1) JP5786195B2 (ru)
KR (4) KR101890317B1 (ru)
CN (1) CN103476372B (ru)
AU (3) AU2011343429B2 (ru)
BR (1) BR112013015204A2 (ru)
CA (4) CA3115370A1 (ru)
CY (1) CY1122988T1 (ru)
DK (1) DK2651357T3 (ru)
EA (1) EA031156B1 (ru)
ES (1) ES2791715T3 (ru)
HK (1) HK1193969A1 (ru)
HU (1) HUE049349T2 (ru)
IL (1) IL265936B (ru)
MX (1) MX2013006911A (ru)
NZ (1) NZ612686A (ru)
PL (1) PL2651357T3 (ru)
PT (1) PT2651357T (ru)
WO (1) WO2012083269A1 (ru)
ZA (1) ZA201304740B (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100424666B1 (ko) * 2001-02-23 2004-03-24 이부락 복합 실리콘나이트라이드 세라믹을 이용한 인공고관절제조방법
DK2442650T3 (en) 2009-06-12 2015-12-07 Cynapsus Therapeutics Inc sublingual apomorphine
EP3735988A1 (en) 2010-12-16 2020-11-11 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Sublingual films
EP2765999A4 (en) * 2011-10-14 2015-04-01 Purdue Research Foundation MULTI-SHEET UNIT MAY BE INTEGRATED WITH PREDETERMINED FUNCTIONS AND COMBINATIONS
WO2014041485A1 (en) * 2012-09-11 2014-03-20 The University Of The Witwatersrand, Johannesburg Fast dissolving ocular insert
WO2014145192A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP2016517883A (ja) 2013-05-03 2016-06-20 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティー Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィーの処置におけるソベチロムの使用
WO2014195032A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Medical Prognosis Institute A/S Methods and devices for predicting treatment efficacy of fulvestrant in cancer patients
JP2016535794A (ja) * 2013-11-11 2016-11-17 インパックス ラボラトリーズ，インコーポレーテッド 急速崩壊性製剤及びその使用法
ES2893621T3 (es) 2013-12-03 2022-02-09 Intra Cellular Therapies Inc Métodos para el tratamiento de los síntomas residuales de la esquizofrenia
US10077267B2 (en) 2014-04-04 2018-09-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
DK3155050T3 (da) * 2014-06-06 2020-11-16 Opes Corp Oy Masse med funktionel forbindelse og viskositetsregulator
MX2017000137A (es) * 2014-06-24 2017-04-27 LEE Catherine Pelicula de desintegracion oral de accion rapida.
JP7211706B2 (ja) * 2015-04-21 2023-01-24 サノヴィオン ファーマシュティカルズ インコーポレーテッド 口腔粘膜へのアポモルフィンの投与によるパーキンソン病の治療方法
DK3407888T3 (da) 2016-01-26 2021-04-06 Intra Cellular Therapies Inc Pyridopyrroloquinoxalinforbindelser, deres sammensætninger og anvendelser
WO2017151042A1 (en) * 2016-03-02 2017-09-08 Marvel Pharma Consulting Pharmaceutical compositions for on demand anticoagulant therapy
JP6686168B2 (ja) 2016-03-25 2020-04-22 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
IL247161A0 (en) * 2016-08-08 2016-12-29 Rubin Yoram Fast-dissolving adhesive films for the treatment of oral conditions
WO2018071233A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Amorphous solid dispersions
US10723716B2 (en) 2016-12-21 2020-07-28 New York University Alpha-helix mimetics as modulators of Abeta self-assembly
US10961245B2 (en) 2016-12-29 2021-03-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders
JP6987868B2 (ja) 2016-12-29 2022-01-05 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. 有機化合物
MX2019007923A (es) 2016-12-31 2019-09-10 Bioxcel Therapeutics Inc Uso de dexmedetomidina sublingual para el tratamiento de la agitacion.
ES2971449T3 (es) * 2017-02-24 2024-06-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co Parche cutáneo adhesivo y producto envasado del mismo
CN116327770A (zh) 2017-03-24 2023-06-27 细胞内治疗公司 新组合物和方法
EP3600291A4 (en) * 2017-03-27 2020-12-23 Chase Therapeutics Corporation COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
IL270104B (en) * 2017-04-24 2022-07-01 Chase Therapeutics Corp A combination of pramipexole and a 5ht3 antagonist for use in the treatment of depression
JP2018197216A (ja) * 2017-05-24 2018-12-13 株式会社プラスアルファー フィルムシート状栄養剤
US10500197B2 (en) 2017-07-18 2019-12-10 New York University Use of oligopyridylamides to inhibit mutant p53 amyloid formation and restore its tumor suppressor function
JP2019108284A (ja) * 2017-12-18 2019-07-04 エスエス製薬株式会社 経口用シート状製剤
WO2019175290A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Beckley Canopy Therapeutics Limited Cannabis or cannabis derived compositions for promoting cessation of chemical dependence
WO2019178484A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
US20190374534A1 (en) * 2018-06-08 2019-12-12 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid pharmaceutical compositions comprising pergolide
WO2020006092A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Bioxcel Therapeutics, Inc. Film formulations containing dexmedetomidine and methods of producing them
KR20210052472A (ko) 2018-08-31 2021-05-10 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 방법
EP3843738A4 (en) 2018-08-31 2022-06-01 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW METHODS
BR112021008087A2 (pt) * 2018-09-25 2021-08-03 Chase Therapeutics Corporation composição e uso para o tratamento de doença de parkinson e distúrbios relacionados
CN113365629A (zh) * 2018-12-27 2021-09-07 才思治疗公司 多潘立酮抗神经退行性组合物及用途
CA3124948A1 (en) * 2018-12-27 2020-07-02 Chase Therapeutics Corporation Domperidone compositions and methods for treating depression
EP3989909A1 (en) 2019-06-27 2022-05-04 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Child-resistant dispensers for thin strip medications
WO2021016112A2 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
GB201912686D0 (en) 2019-09-04 2019-10-16 Reown Pharma Inc Pharmaceutical composition
JP2022549359A (ja) * 2019-09-27 2022-11-24 ハーキュリーズ エルエルシー 二酸化チタン非含有白色フィルムコーティング組成物、その調製方法及びその使用方法
CN112569208B (zh) * 2019-09-29 2023-10-31 四川科伦药物研究院有限公司 一种盐酸普拉克索药物组合物及其制备方法
US11179331B1 (en) 2020-04-21 2021-11-23 Cure Pharmaceutcai Holding Corp Oral soluble film containing sildenafil citrate
CN112076177B (zh) * 2020-10-28 2021-08-31 江苏集萃新型药物制剂技术研究所有限公司 一种口腔粘膜给药系统
CN114886874B (zh) * 2022-04-07 2023-11-17 沈阳信达泰康医药科技有限公司 口腔速溶膜剂及其制备方法
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050031677A1 (en) * 2001-07-10 2005-02-10 Cima Labs Inc. Sequential drug delivery systems
US20080124381A1 (en) * 2003-10-24 2008-05-29 Barnhart Scott D Dissolvable adhesive films for delivery of pharmaceutical or cosmetic agents
US20100035886A1 (en) * 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US20110033542A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US20110111011A1 (en) * 2009-06-12 2011-05-12 Anthony John Giovinazzo Sublingual apomorphine

Family Cites Families (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1234123A (en) 1915-08-25 1917-07-24 Charles L Bond Weighing device.
US3559895A (en) 1968-02-20 1971-02-02 Edwin F Fay Apparatus for and method of comminuting solid materials
US3972995A (en) 1975-04-14 1976-08-03 American Home Products Corporation Dosage form
DE3013839A1 (de) 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
US4687773A (en) 1983-03-28 1987-08-18 Mclean Hospital (+)-N-N-propylnorapomorphine and selective limbic activity
US4746508A (en) 1983-06-06 1988-05-24 Beth Israel Hospital Assn. Drug administration
US4614545A (en) * 1985-08-15 1986-09-30 The Dow Chemical Company Hydroxypropyl methyl cellulose thickening agents for organic liquids
US5047244A (en) 1988-06-03 1991-09-10 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent
DE4018247A1 (de) 1990-06-07 1991-12-12 Lohmann Therapie Syst Lts Herstellungsverfahren fuer schnellzerfallende folienfoermige darreichungsformen
US5292520A (en) 1990-09-13 1994-03-08 Akzo N.V. Stabilized solid pharmaceutical composition containing acid addition salts of a basic drug and an alkaline stabilizer
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU642066B2 (en) 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
EP0644746B1 (en) 1992-06-11 1999-09-15 Theratech, Inc. The use of glycerin in moderating transdermal drug delivery
AU660852B2 (en) 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
JPH09504810A (ja) 1993-08-19 1997-05-13 シグナス，インコーポレイテッド 水溶性感圧粘膜接着剤
US6121276A (en) 1994-04-22 2000-09-19 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine-containing dosage forms for ameliorating male erectile dysfunction
US6395744B1 (en) 1994-04-22 2002-05-28 Queen's University At Kingston Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction
DE10199068I2 (de) 1994-04-22 2004-05-06 Pentech Pharmaceuticals Inc Sublinguale Dosierungsformen enthaltend apomorphinzur Verwendung bei der Behandlung von erektiler D ysfunktion.
US6566368B2 (en) 1994-04-22 2003-05-20 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine-containing dosage form for ameliorating male erectile dysfunction
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
JPH0834731A (ja) 1994-07-26 1996-02-06 T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk グラニセトロン含有経皮吸収型製剤
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5543133A (en) 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5523090A (en) 1995-02-24 1996-06-04 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Skin treatment composition
US5888534A (en) 1995-06-13 1999-03-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
US5624677A (en) 1995-06-13 1997-04-29 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
GB9517062D0 (en) 1995-08-18 1995-10-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
US5800832A (en) 1996-10-18 1998-09-01 Virotex Corporation Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces
US20010006677A1 (en) 1996-10-29 2001-07-05 Mcginity James W. Effervescence polymeric film drug delivery system
DE19646392A1 (de) 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
DE19652268C2 (de) 1996-12-16 2000-06-29 Lohmann Therapie Syst Lts Arzneizubereitung für die Freisetzung von Apomorphin in der Mundhöhle
US6667056B2 (en) 1997-07-23 2003-12-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple
US5945117A (en) * 1998-01-30 1999-08-31 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Treatment of female sexual dysfunction
US6974590B2 (en) 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US7087240B1 (en) 1998-06-25 2006-08-08 Lavipharm Laboratories Inc. Device and method for the treatment of erectile dysfunction
US5994363A (en) 1998-08-24 1999-11-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amelioration of apomorphine adverse effects
GB9826192D0 (en) 1998-12-01 1999-01-20 Controlled Theraputics Scotlan Oral transmucosal delivery
US6486207B2 (en) 1998-12-10 2002-11-26 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US6291471B1 (en) 1998-12-17 2001-09-18 Abb Holdings, Inc. Use of apomorphine for the treatment of organic erectile dysfunction in males
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
US6087362A (en) 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition
US6375963B1 (en) 1999-06-16 2002-04-23 Michael A. Repka Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof
US6264981B1 (en) 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
DE19954245A1 (de) 1999-11-11 2001-07-19 Lohmann Therapie Syst Lts Mehrschichtige filmförmige Zubereitung aus hydrophilen Polymeren zur schnellen Freisetzung von Wirkstoffen
DE19954421A1 (de) 1999-11-12 2001-05-31 Lohmann Therapie Syst Lts Filmförmige Zubereitung zur biphasigen Freisetzung pharmakologisch wirksamer oder anderer Substanzen
BR0005797A (pt) 2000-03-20 2001-10-16 Abbott Lab Métodos para o tratamento de disfunção sexual com apomorfina em nìveis de concentração plasmática especificados
SE0002934D0 (sv) 2000-08-17 2000-08-17 Axon Biochemicals Bv New aporphine esters and in their use in therapy
SE0102036D0 (sv) 2001-06-08 2001-06-08 Axon Biochemicals Bv Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof
EP1335661B1 (en) 2000-10-27 2009-05-06 Baxter Healthcare S.A. Production of microspheres
US6528521B2 (en) 2000-11-15 2003-03-04 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Treatment of anti-depression drug-induced sexual dysfunction with apomorphine
US6756051B1 (en) 2000-11-15 2004-06-29 Li-Lan H. Chen Bioadhesive, closed-cell foam film, sustained release, delivery devices and methods of making and using same
US20020086876A1 (en) 2000-11-15 2002-07-04 Ruff Dustin D. Treatment of anti-depression drug-induced sexual dysfunction with apomorphine
AR032556A1 (es) 2001-02-08 2003-11-12 Pharmacia Corp Medicamento de accion inmediata para el tratamiento de la disfuncion sexual
WO2002064139A1 (en) 2001-02-15 2002-08-22 Neurosearch A/S Treatment of parkinson's disease by the combined action of a compound with neurotrophic activity and a compound enhancing the dopamine activity
US6976647B2 (en) 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
US20040028613A1 (en) * 2001-06-25 2004-02-12 Nastech Pharmaceutical Company Inc Dopamine agonist formulations for enhanced central nervous system delivery
US20080050422A1 (en) 2001-10-12 2008-02-28 Monosolrx, Llc. Method of administering a film product containing a drug
US7425292B2 (en) 2001-10-12 2008-09-16 Monosol Rx, Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
US8663687B2 (en) 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US7910641B2 (en) 2001-10-12 2011-03-22 Monosol Rx, Llc PH modulated films for delivery of actives
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US7666337B2 (en) 2002-04-11 2010-02-23 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
FR2832311B1 (fr) 2001-11-21 2004-04-16 Besins Int Belgique Poudre filmogene, compositions la comprenant, leurs procedes de preparation et leurs utilisations
BR0308567A (pt) 2002-03-19 2007-01-09 Michael Holick derivados de glicosìdeo e glicosìdeo de ortoéster de apomorfina, análogos, e seus usos
US8017150B2 (en) 2002-04-11 2011-09-13 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
JP2004043450A (ja) 2002-05-16 2004-02-12 Kyukyu Yakuhin Kogyo Kk 速溶性フィルム状製剤
DE10224612A1 (de) 2002-06-04 2003-12-24 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltige filmförmige Zubereitungen mit verbesserter chemischer Stabilität, und Verfahren zu deren Herstellung
GB0221711D0 (en) 2002-09-19 2002-10-30 Ardana Bioscience Ltd Methods
US20040138291A1 (en) 2002-10-10 2004-07-15 Adams Michael A. Treatment of sexual dysfunction
KR100801946B1 (ko) 2002-11-12 2008-02-12 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 티자니딘의 협측 및 설하 전달용의 약학 조성물 및 제형과티자니딘의 설하 또는 협측 투여 방법
CA2505833A1 (en) 2002-11-14 2004-06-03 Innozen, Inc. Edible film for relief of cough or symptoms associated with pharyngitis
US8999372B2 (en) 2002-11-14 2015-04-07 Cure Pharmaceutical Corporation Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use
US9561182B2 (en) 2003-08-22 2017-02-07 Cure Pharmaceutical Corporation Edible films for administration of medicaments to animals, methods for their manufacture and methods for their use for the treatment of animals
WO2004066986A1 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Monosolrx Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
JP2006523703A (ja) 2003-04-14 2006-10-19 シャイア ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 吸収ウィンドウ問題を克服するための、活性剤をバッカルまたは舌下の位置から放出する薬学的組成物
US20040204439A1 (en) 2003-04-14 2004-10-14 Staniforth John Nicholas Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation
EP1626863A1 (en) * 2003-05-21 2006-02-22 Flexcon Company Inc. Subsurface printed pressure sensitive composite
EP1663178A1 (en) 2003-05-28 2006-06-07 MonoSolRX, LLC Films based on poly(ethylene oxide), and drug delivery systems made thereof
US20070099884A1 (en) 2003-06-06 2007-05-03 Erondu Ngozi E Combination therapy for the treatment of diabetes
CN1460476A (zh) 2003-06-08 2003-12-10 胡秀爱 可调释药速率的阿扑吗啡舌下滴丸制剂
PT2446881E (pt) 2003-07-24 2014-06-11 Glaxosmithkline Llc Películas de dissolução oral
AU2004284080B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-02 Adhesives Research, Inc. Disintegratable films for diagnostic devices
US20070149451A1 (en) 2003-11-17 2007-06-28 Holmes David G Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent
CA2549642C (en) 2003-12-31 2012-10-30 Cima Labs Inc. Effervescent oral opiate dosage forms and methods of administering opiates
SI1708686T1 (sl) * 2003-12-31 2011-07-29 Cima Labs Inc Splošno linearna šumeča oblika fentanila za oralno uporabo in postopek za dajanje
CA2554649C (en) 2004-01-30 2015-10-27 Corium International, Inc. Rapidly dissolving film for delivery of an active agent
US7658945B2 (en) 2004-02-17 2010-02-09 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof
JP4413665B2 (ja) * 2004-03-19 2010-02-10 救急薬品工業株式会社 口腔内粘膜フィルム剤
CN100500151C (zh) * 2004-04-02 2009-06-17 北京万全阳光医药科技有限公司 一种水溶性药物舌下给药制剂
WO2005099702A2 (en) 2004-04-13 2005-10-27 The Mclean Hospital Corporation R(-)-11-hydroxyaporphine derivatives and uses thereof
US7860239B2 (en) * 2004-07-07 2010-12-28 International Business Machines Corporation Method and apparatus for metering usage of software products using multiple signatures
EP2335921A1 (en) 2004-09-30 2011-06-22 MonoSolRX, LLC Multi-layer films
RU2283650C1 (ru) 2005-02-24 2006-09-20 Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" Твердая лекарственная форма для улучшения мужской эректильной функции
GB0509317D0 (en) 2005-05-06 2005-06-15 Clarke Anthony Pharmaceutical formulation of apomorphine
WO2007002516A2 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Spherics, Inc. Improved dosage forms for movement disorder treatment
DE102005041860A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Nanopartikulärer Einschluss- und Ladungskomplex für pharmazeutische Formulierungen
AU2006287342A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Monosol Rx Llc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
CN101321511A (zh) 2005-12-06 2008-12-10 莫诺索尔克斯有限公司 递送活性剂的局部用薄膜组合物
ES2624003T3 (es) 2005-12-27 2017-07-12 Monosol Rx, Llc Películas de pH modulado para el suministro de principios activos
KR101230804B1 (ko) 2006-07-21 2013-02-08 바이오딜리버리 사이언시스 인터내셔널 인코포레이티드 향상된 흡수를 갖는 경점막 전달 장치
DK2248519T3 (en) 2006-10-02 2018-01-02 Applied Pharma Res Non-mucoadhesive film dosage forms
CA2702614A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Innozen, Inc. Composition for administering an active ingredient and method for making and using the same
CN102875677A (zh) 2009-05-08 2013-01-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 人源化抗egfl7抗体及其使用方法
WO2012006566A2 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Microcrystalline y receptor agonists
WO2012053006A2 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Panacea Biotec Ltd Improved oral fast dissolving films comprising combination of polymers and method of preparation thereof
EP3735988A1 (en) 2010-12-16 2020-11-11 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Sublingual films
GB201217419D0 (en) 2012-09-28 2012-11-14 Innotesto Bvba Improvements in or relating to oromucosal apomorphine compositions
JP2016535794A (ja) 2013-11-11 2016-11-17 インパックス ラボラトリーズ，インコーポレーテッド 急速崩壊性製剤及びその使用法
JP7211706B2 (ja) 2015-04-21 2023-01-24 サノヴィオン ファーマシュティカルズ インコーポレーテッド 口腔粘膜へのアポモルフィンの投与によるパーキンソン病の治療方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050031677A1 (en) * 2001-07-10 2005-02-10 Cima Labs Inc. Sequential drug delivery systems
US20080124381A1 (en) * 2003-10-24 2008-05-29 Barnhart Scott D Dissolvable adhesive films for delivery of pharmaceutical or cosmetic agents
US20100035886A1 (en) * 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US20110111011A1 (en) * 2009-06-12 2011-05-12 Anthony John Giovinazzo Sublingual apomorphine
US20110033542A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions

Also Published As

Publication number Publication date
KR102161392B1 (ko) 2020-10-05
US8414922B2 (en) 2013-04-09
KR102025238B1 (ko) 2019-09-25
KR20190109598A (ko) 2019-09-25
MX2013006911A (es) 2014-03-27
NZ612686A (en) 2015-11-27
US9427412B2 (en) 2016-08-30
DK2651357T3 (da) 2020-06-02
CN103476372B (zh) 2016-04-27
EP2651357A1 (en) 2013-10-23
US20120195955A1 (en) 2012-08-02
EP2651357B1 (en) 2020-04-01
US20130225626A1 (en) 2013-08-29
AU2011343429B2 (en) 2016-10-20
US20190365661A1 (en) 2019-12-05
AU2017200331B2 (en) 2018-12-13
US20140377329A1 (en) 2014-12-25
KR20140043051A (ko) 2014-04-08
PL2651357T3 (pl) 2020-08-24
US8846074B2 (en) 2014-09-30
KR101890317B1 (ko) 2018-08-22
BR112013015204A2 (pt) 2019-10-01
HUE049349T2 (hu) 2020-09-28
PT2651357T (pt) 2020-06-17
US10285953B2 (en) 2019-05-14
EA201390855A1 (ru) 2013-12-30
EP2651357A4 (en) 2016-07-20
JP5786195B2 (ja) 2015-09-30
CA2821756A1 (en) 2012-06-21
ES2791715T3 (es) 2020-11-05
CA2821756C (en) 2021-06-29
WO2012083269A1 (en) 2012-06-21
ZA201304740B (en) 2016-01-27
AU2011343429A1 (en) 2013-07-11
US20160338972A1 (en) 2016-11-24
US11419769B2 (en) 2022-08-23
US9283219B2 (en) 2016-03-15
IL265936A (en) 2019-05-30
KR20190015597A (ko) 2019-02-13
EP3735988A1 (en) 2020-11-11
HK1193969A1 (zh) 2014-10-10
AU2017200331A1 (en) 2017-02-16
US20160151299A1 (en) 2016-06-02
CA3115370A1 (en) 2012-06-21
CY1122988T1 (el) 2021-10-29
AU2019200138A1 (en) 2019-01-31
JP2013545824A (ja) 2013-12-26
KR20180094143A (ko) 2018-08-22
IL265936B (en) 2022-03-01
KR101946774B1 (ko) 2019-02-11
AU2019200138B2 (en) 2021-01-14
CA3116942A1 (en) 2012-06-21
CA3115378A1 (en) 2012-06-21
CN103476372A (zh) 2013-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11419769B2 (en) Sublingual films
AU2019200308B2 (en) Sublingual apomorphine

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG MD