JP5786195B2 - 舌下フィルム - Google Patents
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Description
5%、65〜100%、70〜100%、70〜99%、75〜100%、75〜99%、または80〜99%の舌下バイオアベイラビリティ)を有しうる。特別な実施形態において、本明細書に記載の単位投与剤形のいずれかは10〜25分間(例えば、9±3、10±3、11±3、12±3、13±3、14±3、15±3、16±3、17±3、18±3、20±3、22±3、24±3、または25±3分間)のTmaxを有しうる。上記単位投与剤形のいずれかのさらに他の実施形態において、単位投与剤形は被験者への舌下投与の後に、投与後5〜15分間以内に少なくとも3ng/mLの平均循環アポモルフィン濃度を生成する。例えば、単位投与剤形は投与の後、7〜10分間以内に3〜6ng/mL、5〜10分間以内に5〜10ng/mL、5〜10分間以内に7〜12ng/mL、5〜10分間以内に10〜16ng/mL、7〜15分間以内に3〜6ng/mL、7〜15分間以内に5〜10ng/mL、7〜15分間以内に7〜12ng/mL、7〜15分間以内に10〜16ng/mL、15〜20分間以内に3〜6ng/mL、15〜20分間以内に5〜10ng/mL、15〜20分間以内に7〜12ng/mL、または15〜20分間以内に10〜16ng/mLの平均循環中の濃度を生じうる。上記単位投与剤形のいずれかの一実施形態において、単位投与剤形は、被験者の舌下に投与したときに、非刺激性である(例えば、実施例7の試験を用いて非刺激性である)。上記単位投与剤形のいずれかの特別な実施形態において、単位投与剤形はシールされたプラスチックライニングのアルミニウムフォイル中に包装された個々のフィルムであり、この単位投与剤形は40℃にて少なくとも2か月、4か月、または6か月間安定である(例えば、実施例8に記載の試験を用いて着色しない)。
(i)揮発性有機溶媒を含む水溶液を、(a)30〜75%(w/w)(例えば、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、50±5%、55±5%、60±5%、65±5%、70±5%、または75±5%(w/w))のドーパミンアゴニスト、またはその酸付加塩(例えば、アポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロール、またはその酸付加塩);(b)0.5〜16%(w/w)(例えば、0.5〜10%、0.5±0.1%、1±0.5%、2±0.75%、3±1%、5±1%、6±2%、7±3%、8±3%、9±3%、12±3%、または16±3%(w/w))のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDa(例えば、5±3、8±3%、10±3、15±5、18±5、22±6、28±6、34±8、44±8、または50±10KDa)の重量平均分子量を有する低分子量ポリマー;(c)4〜35%(w/w)(例えば、4〜20%、4±2%、5±2.5%、7.5±3%、10±3.5%、14±5%、18±5%、20±6%、25±6%、30±6%、または35±6%(w/w))のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える(例えば、60KDa〜500KDa、60KDa〜1,000KDa、80KDa〜120KDa、100KDa〜300KDa、220KDa〜500KDa、または400KDa〜800KDaの)重量平均分子量を有する高分子量ポリマー;(d)3〜18%(w/w)(例えば、3〜12%、3±1%、5±2%、7.5±2.5%、10±3%、12±3%、15±3%、または18±3%(w/w))の可塑剤;および(e)1〜50%(w/w)(例えば、1±0.75%、2±1.5%、3±0.5%、5±2%、7.5±2.5%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、または50±5%(w/w))のデンプン加水分解物;と混合することにより第1の粘性の溶液を形成するステップ;
(ii)第1の粘性の溶液を不活性支持体上にキャストし、そしてその溶液を乾燥して第1のフィルム層を形成するステップ;
(iii)揮発性有機溶媒を含む水溶液を(a)15〜50%(w/w)(例えば、15±5%、20±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、または50±5%(w/w))のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える(例えば、60KDa〜500KDa、60KDa〜1,000KDa、80KDa〜120KDa、100KDa〜300KDa、220KDa〜500KDa、または400KDa〜800KDa)の重量平均分子量を有する高分子量ポリマー;(b)6〜65%(w/w)(例えば、10〜50%、6±2%、8±2%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、50±5%、55±5%、60±5%、または65±5%(w/w))のpH中和剤;(c)3〜18%(w/w)(例えば、3〜12%、3±1%、5±2%、7.5±2.5%、10±3%、12±3%、15±3%、または18±3%(w/w))の可塑剤;および(d)1〜50%(w/w)(例えば、1±0.75%、2±1.5%、3±0.5%、5±2%、7.5±2.5%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、または50±5%(w/w))のデンプン加水分解物;と混合することにより第2の粘性の溶液を形成するステップ;
(iv)第2の粘性の溶液を不活性支持体上にキャストし、そしてその溶液を乾燥して第2のフィルム層を形成するステップ;
(v)第1のフィルム層と第2のフィルムの面を揮発性有機溶媒と接触させ、両方の面を併せてプレスし、その結果、揮発性有機溶媒を第1のフィルム層と第2のフィルム層の間に挟み込み、そして乾燥して二層フィルムを形成するステップ;を含むものである前記方法を特徴とする。
(i)揮発性有機溶媒を含む水溶液を、(a)30〜75%(w/w)(例えば、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、50±5%、55±5%、60±5%、65±5%、70±5%、または75±5%(w/w))のアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、またはその酸付加塩);(b)0.5〜16%(w/w)(例えば、0.5〜10%、0.5±0.1%、1±0.5%、2±0.75%、3±1%、5±1%、6±2%、7±3%、8±3%、9±3%、12±3%、または16±3%(w/w))のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDa(例えば、5±3、8±3%、10±3、15±5、18±5、22±6、28±6、34±8、44±8、または50±10KDa)の重量平均分子量を有する低分子量ポリマー;(c)4〜35%(w/w)(例えば、4〜20%、4±2%、5±2.5%、7.5±3%、10±3.5%、14±5%、18±5%、20±6%、25±6%、30±6%、または35±6%(w/w))のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える(例えば、60KDa〜500KDa、60KDa〜1,000KDa、80KDa〜120KDa、100KDa〜300KDa、220KDa〜500KDa、または400KDa〜800KDaの)重量平均分子量を有する高分子量ポリマー;(d)3〜18%(w/w)(例えば、3〜12%、3±1%、5±2%、7.5±2.5%、10±3%、12±3%、15±3%、または18±3%(w/w))の可塑剤;および(e)1〜50%(w/w)(例えば、1±0.75%、2±1.5%、3±0.5%、5±2%、7.5±2.5%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、または50±5%(w/w))のデンプン加水分解物と混合することにより第1の粘性の溶液を形成するステップ;
(ii)第1の粘性の溶液を不活性支持体上にキャストし、そしてその溶液を乾燥して第1のフィルム層を形成するステップ;
(iii)揮発性有機溶媒を含む水溶液を、(a)15〜50%(w/w)(例えば、15±5%、20±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、または50±5%(w/w))のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える(例えば、60KDa〜500KDa、60KDa〜1,000KDa、80KDa〜120KDa、100KDa〜300KDa、220KDa〜500KDa、または400KDa〜800KDa)の重量平均分子量を有する高分子量ポリマー;(b)6〜65%(w/w)(例えば、10〜50%、6±2%、8±2%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、50±5%、55±5%、60±5%、または65±5%(w/w))のpH中和剤;(c)3〜18%(w/w)(例えば、3〜12%、3±1%、5±2%、7.5±2.5%、10±3%、12±3%、15±3%、または18±3%(w/w))の可塑剤;および(d)1〜50%(w/w)(例えば、1±0.75%、2±1.5%、3±0.5%、5±2%、7.5±2.5%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、または50±5%(w/w))のデンプン加水分解物;と混合することにより第2の粘性の溶液を形成するステップ;
(iv)第2の粘性の溶液を不活性支持体上にキャストし、そしてその溶液を乾燥して第2のフィルム層を形成するステップ;
(v)第1のフィルム層と第2のフィルムの面を揮発性有機溶媒と接触させ、両方の面を併せてプレスし、その結果、揮発性有機溶媒を第1のフィルム層と第2のフィルム層の間に挟み込み、そして乾燥して二層フィルムを形成するステップ;
を含むものである前記方法を特徴とする。
(i)pHおよびドーパミンアゴニストの局所pKaの関数であるイオン化型(塩型)と非イオン化型の平衡により動かされる中性ドーパミンアゴニストの存在量;および(ii)中性ドーパミンアゴニスト種の親油性により決定される。pH修飾剤を含有することは、pHを維持するのを助けかつイオン化型(塩型)の脱プロトンに好都合であり、従って、非イオン種の画分を増加しかつ吸収速度を増加する。
本発明の組成物および方法に用いることができるドーパミンアゴニストには、限定されるものでないが、麦角系および非麦角系ドーパミンアゴニスト、例えば、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロール、およびそれらの酸付加塩が含まれる。ドーパミンアゴニストは実施例に記載の通り製剤することができる。
本発明のフィルムは、例えば、リステリン(登録商標)PocketPak(登録商標)口内清涼剤の製造に用いられるフィルムと違わない。
本発明の多層フィルムは、塩基性ポリマーから形成されたフィルムを含むことができる。本発明の単位投与剤形で用いることができるポリアミンには、ジメチルアミノエチル-アクリレート、ジメチルアミノエチル-メタクリレート、ジメチルアミノプロピル-アクリレート、ジメチルアミノプロピル-メタクリレート、または他の類似のアミノ官能化アクリレートのホモポリマーおよびコポリマー、キトサンまたは実質的に塩基性形態の部分的に加水分解されたキチン、ポリエチレンイミン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、またはポリビニルアミンのホモポリマーおよびコポリマーが含まれる。ある特定の実施形態において、ポリアミンはEudragit E100である。
可塑剤、浸透促進剤、香料、保存料、着臭剤、着色剤などを本発明の単位投与剤形に含めることができる。
本明細書に記載の医薬製剤は、約1ミクロン〜約10ミクロンの有効粒径を有するドーパミンアゴニスト粒子を含有しうる。出発ドーパミンアゴニスト組成物は、主に結晶、主に無定形、またはそれらの混合物であってもよく、非修飾ドーパミンアゴニストを含有してもよい。
1つの手法では、ミクロン粒子もしくはサブミクロン粒子を得るために、ドーパミンアゴニスト、またはそれらの塩を粉砕する。粉砕プロセスは、乾式プロセス(例えば、乾式ローラー粉砕プロセス)、または湿式プロセス(すなわち、湿式粉砕)であってもよい。湿式粉砕プロセスは、米国特許4,540,602、5,145,684、6,976,647およびEPO 498,482に記載されている(これらの開示は、本明細書に参照により組み込まれる)。従って、湿式粉砕プロセスは、これらの刊行物に記載されている液体分散媒体および分散もしくは湿潤化剤と組み合わせて実施することができる。有用な液状分散媒体には、ベニバナ油、エタノール、n-ブタノール、ヘキサン、またはグリコール、とりわけ、公知の有機製薬用賦形剤(米国特許4,540,602および5,145,684を参照されたい)から選択される液体が含まれ、製剤中のドーパミンアゴニストの総重量に基づいて、2.0〜70重量%、3〜50重量%、または5〜25重量%の量で存在しうる。
ドーパミンアゴニスト粒子は、米国特許5,560,932および5,665,331(参照により具体的に本明細書中に組み込まれる)に記載されたものと類似の方法を用いて、湿潤剤または分散剤の存在下での均一核生成および沈降によっても、調製することができる。かかる方法は、以下のステップ:(1)ドーパミンアゴニストを好適な液体媒体中に分散するステップ;(2)ステップ(1)からの混合物を、少なくとも1種の分散剤もしくは湿潤剤を含有する混合物に添加し、適当な温度でドーパミンアゴニストを溶解するステップ;ならびに(3)適切な貧溶媒を用いてステップ(2)からの配合物を沈降させるステップを含むことができる。この方法に続いて、慣用の手段による分散物の透析または濾過および濃縮によって、いずれかの形成された塩の除去(存在する場合)を行なうことができる。一実施形態において、ドーパミンアゴニスト粒子は、本質的に純粋な形態で存在し、好適な液体分散媒体中に分散している。この手法では、ドーパミンアゴニスト粒子は、得られる混合物中で分離した相で存在する。有用な分散剤、湿潤剤、溶媒、および貧溶媒は、実験的に決定することができる。
ドーパミンアゴニスト粒子はまた、高圧ホモジナイゼーションによっても調製することができる(米国特許5,510,118を参照されたい)。この手法では、ドーパミンアゴニスト粒子を液体分散媒体中に分散させ、繰り返しホモジナイゼーションに供してドーパミンアゴニスト粒子の粒径を所望の有効平均粒径まで低下させる。ドーパミンアゴニスト粒子は、少なくとも1種以上の分散剤または湿潤剤の存在下で、粒径を低下させることができる。あるいは、ドーパミンアゴニスト粒子を磨砕前後のいずれかに、1種以上の分散剤または湿潤化剤と接触させてもよい。希釈剤などの他の材料を、粒径低下プロセスの前、その途中、またはその後に、ドーパミンアゴニスト/分散剤混合物に添加してもよい。例えば、未処理のドーパミンアゴニストを、実質的に不溶性の液体媒体に添加し、プレミックス(すなわち、約0.1〜60%w/wドーパミンアゴニスト、および約20〜60%w/w分散剤または湿潤化剤)を形成させてもよい。プレミックス懸濁液の見かけの粘性は、好ましくは、約1000センチポアズ未満である。続いて、プレミックスをマイクロフルイダイザーに移し、所望の粒径低下が達成されるまで、最初は低圧で、次に最大能力(すなわち、3,000〜30,000psi)で、連続的に循環させてもよい。得られるドーパミンアゴニスト粒子の分散液を、当技術分野で周知の技術を用いて、本発明の舌下用医薬製剤にスプレーコーティングしてもよい。
ナノ化の際の発泡は、製剤化に問題をもたらし、粒径低下に対して負の結果を有する場合がある。例えば、ミル中の高レベルの泡または気泡は、著しい粘度上昇を引き起こし、粉砕プロセスが操作不能になる場合がある。非常に低いレベルの空気の存在でさえ、粉砕効率を著しく低下させ、所望の粒径達成が不可能になる場合がある。これは、結果として生じるミル中の空気が粉砕ボールのクッションになり、粉砕効率を制限するためでありうる。空気はまた、粉砕された成分とミクロエマルジョンを形成する場合があり、これは、正確な用量の送達および口当たりに多数の問題を生じる。シメチコンの少量添加は粉砕のばらつきを最小限に抑える非常に有効な消泡剤、または粉砕プロセスへの空気の導入を回避する特別な操作技法である。
ドーパミンアゴニスト粒子は、例えば、ドーパミンアゴニスト粒子の表面に吸着される1種以上の湿潤化剤および/または分散剤を用いて調製することができる。粒径低下の前、その途中もしくはその後に、ドーパミンアゴニスト粒子を湿潤剤および/または分散剤と接触させてもよい。一般的に、湿潤化剤および/または分散剤は、以下の2つの種類:非イオン性物質およびイオン性物質に分類される。最も一般的な非イオン性物質は、結合剤、充填剤、界面活性剤および湿潤化剤として知られるクラスに含まれる賦形剤である。非イオン性表面安定化剤の限られた例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プラスドン(Plasdone)、ポリビニルアルコール、プルロニック、ツイン(Tween)およびポリエチレングリコール(PEG)である。イオン性物質は、典型的には、イオン結合を有する有機分子であり、その結果、これらの分子は製剤が長鎖スルホン酸塩(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウム)のように帯電している。
本発明の舌下用製剤を用いて治療可能な疾患および症状の代表例は、本明細書において以上に列挙した通りであり、限定されるものではないが、パーキンソン病、性機能障害、ならびに大うつおよび双極性障害などの抑うつ障害が挙げられる。
フィルムA〜H、J、K、およびLを下記の通り調製した。フィルムA〜Hは125μm〜250μmの範囲の有効粒径を有する固体粒子状塩酸アポモルフィンを用いて調製した。フィルムJ、K、およびLは約8μmの有効粒径を生じるように処理した固体粒子状塩酸アポモルフィンを用いて調製した。フィルムJ、K、およびLについては、塩酸アポモルフィンをステンレス鋼ライナーを施したJet-Pulverizer 2 Micron-Masterサイクロン排出ミルを用いて粉砕した。窒素をプロセスガスとして100 PSIの圧力と25〜45℃の温度にて使用した。塩酸アポモルフィンをミル中に「V」溝振動フィーダーを用いて供給し、組み込まれたボトムコレクターで回収してダストバッグコレクターに関連する材料損失を低減した。この粉砕ユニットの設計は米国特許3,559,895に記載されている。
フィルムAは表Aに掲げた成分と量を含有する単層フィルムである。フィルムAは最初にメタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム、プロピレングリコール、マルトデキストリン、およびスクラロースを水と混合し、その混合物を撹拌することにより調製した。アセトンとメントールをこの溶液に加え、混合物を撹拌した。撹拌しながら塩酸アポモルフィンを加えると、透明な溶液を形成した。撹拌しながら、均一で透明な粘性の液を生じるまでヒプロメロースを徐々に加えた。得られる混合物を真空のもとに置き、気泡を消滅させ、不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥フィルムは透明な外観であった。
フィルムBは表Bに掲げた成分と量を含有する単層フィルムである。フィルムBは最初にメタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム、プロピレングリコール、マルトデキストリン、およびスクラロースを水と混合し、その混合物を撹拌することにより調製した。アセトンとメントールとメントールをこの溶液に加え、そしてこの混合物を撹拌した。塩酸アポモルフィンを加え撹拌すると、不透明な分散液を形成した。均一で不透明な粘性の液を生じるまで、撹拌しながらヒプロメロースを徐々に加えた。得られる混合物を真空のもとに置き、気泡を消滅させ、不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥フィルムは不透明な白色であった。
フィルムCは表C1に掲げた成分と量を含有するアポモルフィン層および表C2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
フィルムDは表D1に掲げた成分と量を含有するアポモルフィン層および表D2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
フィルムEは表E1に掲げた成分と量を含有するアポモルフィン層および表E2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
フィルムFは表F1に掲げた成分と量を含有するアポモルフィン層および表F2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
フィルムGは表G1に掲げた成分と量を含有するアポモルフィン層および表G2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
フィルムHは表H1に掲げた成分と量を含有するアポモルフィン層および表H2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
フィルムJは表J1に掲げた成分と量を含有するアポモルフィン層および表J2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
フィルムKは表K1に掲げた成分と量を含有するアポモルフィン層および表K2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
フィルムL
フィルムLは表L1に掲げた成分と量を含有するアポモルフィン層および表L2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
研究開始前12時間および投薬後4時間、動物から食餌を差し控えた。投薬前に、動物の体重を測定し、体重に応じて層別化した実験グループに割り付けた。研究前に食欲の乏しいまたは不規則な動物は排除した。試験材料の舌下投与のために、動物を誘導室内に置いてフェイスマスクを用いてイソフルランで麻酔をかけた。試験材料を舌下に置き、動物の口を閉じ、これは麻酔下でも維持した。投与して5分間の後、動物を自由にした。血液サンプルは、投薬前、および試験材料投与後の10分間、20分間、30分間、1時間、2時間、および4時間に、耳介動脈の経皮カテーテルを経由して採集した。血液サンプルを安定化し、分析まで冷所保存した。バイオアッセイを、C18RP-HPLC-MSを用いて実施した。様々な製剤に対するPKパラメーターを、ノンコンパートメント(台形)モデルを用いて計算し、以下の表1および表2に掲げた。
実施例1の記載に類似した方法を用いて、塩酸アポモルフィン(D95<20μm)のジェット粉砕粉末をアポモルフィン層の他の成分と共に、エタノールおよび酢酸エチルの混合物に加えて、均一な分散液を作った。その混合物を薄いプラスチックライナー上に広げて乾燥し、フィルムを作製した。このフィルムをそのまままたは実施例1に記載の中和層と組み合わせて投与することができる。意図しているのはまた、ジェット粉砕したpH中和剤をアポモルフィンと共に含む中和層に加える(すなわち、塩酸アポモルフィンと中和剤の両方が単層内の固体薬剤として分散されている単層を作る)こと、または中和層に加える(すなわち、二層フィルムを形成する)ことである。
実施例1に記載のものと類似した方法を用いて、0.2〜2%(w/w)浸透促進剤をフィルムA〜Hのいずれかのアポモルフィン層、または、任意に、二層フィルムの両方の層に含ませる。浸透促進剤はモノステアリン酸グリセリン、または本明細書に記載のいずれかの浸透促進剤であってもよい。
新しく採取した頬側組織をブタから得て、粘膜を注意深く単離した。ほぼ4cm2のサイズを持つ調製した粘膜を、1.77cm2の利用可能な拡散面積を持つFranz拡散セルのドナーとレシーバーチャンバーの間に取り付けた。試験処置片と対照を四つ組で試験した。撹拌バーを含有するレシーバーコンパートメントを8mlのKRBバッファー(1%BSAを含有、pH7.4)で満たした。Franzセルを加熱/撹拌ブロック中に置いた。その温度は、組織表面温度を32℃に維持するために37℃に設定し;撹拌速度を400rpmに設定した。色々なpHで製剤した化合物の2ミリリットルをドナーチャンバーに加え、曝された粘膜を完全に覆った。全ての投薬溶液は0.1%のナトリウムジチオニット、0.2%DMSOおよび5%プロピレングリコールまたはグリセリンを含有した。ドナーコンパートメントをパラフィンで覆い、蒸発を最小化した。アリコート(〜0.5mL)をレシーバーコンパートメントから2、60、90、および120分に採取し、37℃に加温した等容積のバッファーで置き換えた。ドナーコンパートメントからのサンプリング時間は0、60、90および120分であった。サンプルを0.5mL(1:1)の10%アスコルビン酸水溶液で希釈した。各分析質の濃度をLC-MS/MS(添付資料I)により定量した。全ての研究は暗所において、黄色光で行い、ガラスバイアルとシリンジをサンプリング用に用いた。見かけの浸透係数(Papp)、フラックスの総量および対照と試験化合物の%回収は次の通り計算した。
正順化Papp=(dCr/dt)・Vr/(A・(Cdinitial+Cdfinal)/2)
フラックス=(dCr/dt)・Vr/(A)
%回収=100・((Vr・Crfinal)+(Vd・Cdfinal))/(Vd・C0)
上記式において、dCr/dtは累積レシーバーコンパートメント濃度-対-時間、μM・min-1のスロープであり;Aは曝された皮膚膜の拡散表面積、1.77cm2であり;Vrはレシーバーコンパートメントの体積、8.0mLであり;Vdはドナーコンパートメントの体積、2.0mLであり;Crは累積レシーバーコンパートメント濃度(μM)であり;C0はインキュベーションの0分間におけるドナーの濃度(μM)であり;Cr finalはインキュベーション期間の終点におけるレシーバーの濃度(μM)であり;Cd initialはインキュベーション期間(区間)の開始時におけるドナーの濃度(μM)であり;Cd finalはインキュベーション期間(区間)の終点におけるドナーの濃度(μM)である。結果を下表に掲げる。
二層フィルムは、表R1に掲げた成分と量を含有するロピニロール層および表R2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成する。
第1日に成熟Golden Syrianハムスター(ほぼ8週齢、100グラム)、割り当てられた36対照動物(18/各性別)および30試験材料処置動物(15/各性別)を麻酔する。およそ1cm2の左舌下頬嚢の組織の表面層をメスを用いて手作業で出血しないように掻き取ることにより擦過する。第2日に、試験材料を頬嚢の両側(擦過、無擦過)に適用し、午前9時、午後1時および午後5時に擦過した(1日3回)。投薬は28日全てについて続けた(すなわち、第29日まで)。対照動物も同様に処置したが、対照フィルムを両方の頬嚢に適用した。対照フィルムを実施例に記載の通りであるが、(i)ドーパミンアゴニスト無しで、(ii)pH中和剤無しで、および(iii)投与しかつ溶解後に、動物の頬嚢中で3未満のpHを生じるのに十分な酸(例えば、コハク酸、酢酸、または無機酸)を用いて製剤した。全身の徴候、体重および食事消費を毎日記録した。頬を裏返して、蒸留水とガーゼで食べ物を清掃し、刺激の徴候を試験した後、第1、2、3、4、8、14、および21日の用量を投与し、そして第29日に検死した。検死は第2日に3対照動物/各性別;第5日に5対照と5処置動物/各性別;第29日に5対照と5処置動物/各性別;第43日に5対照と5処置動物/各性別;に記録し、全体の徴候および頬嚢の組織病理学を試験した。各動物を両方について、投与後の刺激程度をモニターすることができる。擦過した動物について、動物を、処置を受ける間に頬における治癒を観察するのに必要な時間量をモニターすることができる。
フィルム(実施例1を参照)を個々にプラスチックでライニングしたアルミニウムフォイルで包み、ヒートシールして大気および光との全ての接触を断った。このフィルムを40℃以上のオーブン内に置いて安定性を試験した。2か月後、フィルムの色を、アポモルフィンのキノン型生成物への酸化を示しうる青〜緑色の変色について観察した(Rehse Achives des Pharmazie 1969, 7, 488を参照)。結果を表3に掲げた。
動物(1グループ当たり8匹)に、二層フィルムJまたはフィルムK(実施例1に従って調製した7mmディスク、1.1mg塩酸アポモルフィン)を用いて投薬間2時間の間隔ので3回投与した。各用量を投与すると共に、500μlの水を舌下領域に用量の投与後に直ぐ加え、唾液分泌を模倣した。最後の用量後、およそ4時間に、動物を麻酔し、舌および隣接舌下組織を採取して直ぐ10%ホルマリン中に置いて固定した。組織を処理し、パラフィンに包埋し、薄切りにしてヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。舌および舌下組織をトリミングして加工処理した。各動物からの組織から、右、正中線および左セクションを含む組織学的スライドを作って、用量適用部位を顕微鏡で確実に試験できるようにした。得られるスライドを試験した。
臨床研究用に、プラセボ(フィルムM)およびAPI(フィルムN)二層フィルムを下記の通り調製した。
このプラセボフィルムはアポモルフィン無しでかつ表M1に掲げた成分と量を含有する層および表M2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
フィルムNは表N1に掲げた成分と量を含有するアポモルフィン層および表N2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
15人の健常な被験者における単独センター第1相試験を設計して、クロスオーバー設計で投与したフィルムNの単一用量の薬物動態学、安全および単一用量の許容度を評価した。15人の健常な男性ボランティアを3日間、制吐剤(10mgドムペリドン)で前処置する。第1日に12人の被験者に、フィルムNとして製剤した3mg塩酸アポモルフィンに等しい用量を、薬物層を下側に、口腔床に向けて受給する。3人の被験者はプラセボフィルムMを受給する。投薬前、および投薬後10、20、30、45、60、90、120、180、240分間に、血液サンプル(5ml)を全ての被験者から採取する。その血液を直ぐ遠心分離して血漿を回収し、次いでこれをドライアイス上に貯蔵する。24時間の洗い流し期間の後、同じ被験者に同じ試験産物の2回目の投薬を行い口腔床に置くが、今回は薬物層を舌の下側に向かって薬物層を上向きに置く。
本明細書に記載の全ての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物または特許出願それぞれが具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されているのと同程度に、参照により本明細書中に組み込まれる。
いくつかの実施形態を以下に示す。
項1
舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物であって、前記単位投与剤形は30±5%(w/w)の1種以上の崩壊剤および可塑剤を含むフィルムであり、前記フィルムは塩酸アポモルフィンを含む第1の部分とpH中和剤を含む第2の部分を有し、前記単位投与剤形は0.5〜5mg、4〜10mg、または8〜20mgの塩酸アポモルフィンを含み、かつ前記pH中和剤は、前記単位投与剤形をpH7の非緩衝化水中に置いたときにpH3.0〜6.5のpHを有する溶液を生成するのに十分な量だけ存在するものである前記医薬組成物。
項2
前記単位投与剤形がさらに、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える重量平均分子量を有する高分子量ポリマーを含む、項1に記載の医薬組成物。
項3
前記単位投与剤形がさらに、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの重量平均分子量を有する低分子量ポリマーを含むものである、項1または2に記載の医薬組成物。
項4
前記単位投与剤形が
(i)塩酸アポモルフィン;
(ii)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの重量平均分子量を有する低分子量ポリマー;および
(iii)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える重量平均分子量を有する高分子量ポリマー
を含むフィルムであり、
ここで、前記単位投与剤形が0.5〜5mg、4〜10mg、または8〜20mgの塩酸アポモルフィンを含むものである、舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物。
項5
前記単位投与剤形が第1層および第2層を有する二層フィルムであり、第2層はpH中和剤を含みかつ第1層は(i)塩酸アポモルフィン;(ii)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの重量平均分子量を有する低分子量ポリマー;および(iii)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える重量平均分子量を有する高分子量ポリマーを含み、前記単位投与剤形が0.5〜5mg、4〜10mg、または8〜20mgの塩酸アポモルフィンを含み、そして前記単位投与剤形をpH7の非緩衝化水中に置いたときにpH3.0〜6.5のpHを有する溶液を生成するのに十分な量だけpH中和剤が存在するものである、舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物。
項6
前記pH中和剤がメグルミン、ピリドキシン、または水酸化マグネシウムである、項1〜3または項5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
項7
前記pH中和剤がピリドキシンである、項6に記載の医薬組成物。
項8
さらに1±0.5%(w/w)の浸透促進剤を含む、項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
項9
前記浸透促進剤がモノステアリン酸グリセリンである、項8に記載の医薬組成物。
項10
前記医薬組成物が3〜15%(w/w)の可塑剤を含む、項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
項11
前記可塑剤がポリオール、オレイン酸、またはトリアセチンである、項1〜3または項10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
項12
前記可塑剤がソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール、グリセリン、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールから選択されるポリオールである、項11に記載の医薬組成物。
項13
前記医薬組成物がさらに1〜50%(w/w)デンプン加水分解物を含む、項4〜9に記載の医薬組成物。
項14
前記デンプン加水分解物がデキストリンである、項1〜3または項13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
項15
前記デンプン加水分解物がマルトデキストリンである、項14に記載の医薬組成物。
項16
前記医薬組成物がさらに抗酸化剤を含む、項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
項17
前記医薬品組成物がさらに0.05〜2.5%(w/w)のメタ重亜硫酸塩を含む、項16に記載の医薬組成物。
項18
前記医薬品組成物が40%を超える舌下バイオアベイラビリティを有する、項1〜17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
項19
前記医薬組成物が10〜25分間のT max を有する、項1〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
項20
被験者への舌下投与後、前記単位投与剤形が5〜15分間の期間内に少なくとも3ng/mLの平均循環中のアポモルフィン濃度を生じる、項19に記載の医薬組成物。
項21
前記単位投与剤形を被験者に舌下投与したときに非刺激性である、項1〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
項22
前記単位投与剤形がシールされたプラスチックライニングのアルミニウムフォイル中に包装された個々のフィルムであり、前記単位投与剤形は40℃にて少なくとも2か月間安定である、項1〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
項23
前記単位投与剤形がドーパミンアゴニストの酸付加塩を含む第1の部分、およびpH中和剤を含む第2の部分を有し、前記ドーパミンアゴニストがブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロールから選択されるものである、舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物。
項24
前記単位投与剤形がトローチ剤、丸薬、錠剤、フィルム、またはストリップである、項23に記載の医薬組成物。
項25
単位投与剤形が
(i)30〜75%(w/w)のドーパミンアゴニスト、またはその酸付加塩;
(ii)0.5〜10%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの重量平均分子量を有する低分子量ポリマー;および
(iii)4〜20%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える重量平均分子量を有する高分子量ポリマー
を含むフィルムである、舌下投与用に製剤された前記単位投与剤形の医薬組成物。
項26
単位投与剤形が第1層および第2層を有する二層フィルムであって、
前記第1層は
(i)30〜75%(w/w)のドーパミンアゴニスト、またはその酸付加塩;
(ii)0.5〜10%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの重量平均分子量を有する低分子量ポリマー;および
(iii)4〜20%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える重量平均分子量を有する高分子量ポリマーを含み、そして
前記第2層はpH中和剤および15〜50%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える重量平均分子量を有する高分子量ポリマーを含むものである、舌下投与用に製剤された前記単位投与剤形の医薬組成物。
項27
前記フィルムがさらに3〜12%(w/w)の可塑剤を含む、項25または26に記載の医薬組成物。
項28
前記可塑剤がポリオール、オレイン酸、またはトリアセチンである、項27に記載の医薬組成物。
項29
前記可塑剤がソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール、グリセリン、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールから選択されるポリオールである、項28に記載の医薬組成物。
項30
前記フィルムがさらに1〜50%(w/w)のデンプン加水分解物を含む、項25または26に記載の医薬組成物。
項31
前記デンプン加水分解物がデキストリンである、項30に記載の医薬組成物。
項32
前記デンプン加水分解物がマルトデキストリンである、項30に記載の医薬組成物。
項33
前記フィルムがさらに抗酸化剤を含む、項25または26に記載の医薬組成物。
項34
前記フィルムがさらに0.05〜2.5%(w/w)のメタ重亜硫酸塩を含む、項33に記載の医薬組成物。
項35
前記フィルムがさらに0.2〜5%(w/w)の浸透促進剤を含む、項25または26に記載の医薬組成物。
項36
前記浸透促進剤がイオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、ポリソルベート、トコフェロールの誘導体、ポロキサマー、モノグリセリド、ジグリセリド、脂肪酸、および脂肪アルコールから選択される、項35に記載の医薬組成物。
項37
前記低分子量ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロースである、項25または26に記載の医薬組成物。
項38
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約20%〜約35%メトキシル置換および約5%〜約15%ヒドロキシプロピル置換を有する、項37に記載の医薬組成物。
項39
前記高分子量ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースである、項25または26に記載の医薬組成物。
項40
前記高分子量ポリマーが約20%〜約35%メトキシル置換および約5%〜約15%ヒドロキシプロピル置換を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項39に記載の医薬組成物。
項41
前記高分子量ポリマーが60KDa〜1,000KDaの重量平均分子量を有するヒドロキシエチルセルロースである、項39に記載の医薬組成物。
項42
前記第1層がバリアーにより前記第2層から分離されている、項25に記載の医薬組成物。
項43
前記バリアーが第3層である、項42に記載の医薬組成物。
項44
前記フィルムがpH中和剤で覆われた表面を有する、項25に記載の医薬組成物。
項45
前記第2層が10〜50%(w/w)のpH中和剤を含む、項26に記載の医薬組成物。
項46
前記pH中和剤が無機塩基である、項44または45に記載の医薬組成物。
項47
前記無機塩基が水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸鉄、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、およびそれらの混合物から選択される、項46に記載の医薬組成物。
項48
前記pH中和剤が有機塩基である、項47に記載の医薬組成物。
項49
前記有機塩基がアミン類、酢酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、ガラクツロン酸塩、グルクロン塩、アルギン酸塩、ソルビン酸塩、カプリル酸塩、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、およびそれらの混合物から選択される、項48に記載の医薬組成物。
項50
前記有機塩基がピリドキシン、メグルミン、リシン、Eudragit E、ジエタノールアミン、グリシン、クエン酸、酢酸塩、ヒスチジン、N-メチルグルカミン、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンから選択されるアミンである、項49に記載の医薬組成物。
項51
前記ドーパミンアゴニストがアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロールから選択される、項23〜50のいずれか1項に記載の医薬組成物。
項52
前記ドーパミンアゴニストがアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロールの酸付加塩から選択される、項25または26に記載の医薬組成物。
項53
前記フィルムがロピニロールの酸付加塩の固溶体を含むものである、項25または26に記載の医薬組成物。
項54
前記フィルムが前記ドーパミンアゴニストの酸付加塩の固溶体を含むものである、項25または26に記載の医薬組成物。
項55
前記フィルムは20nm〜10μmの有効粒径を有するドーパミンアゴニスト粒子を含むものであり、前記ドーパミンアゴニスト粒子がアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロール、またはそれらの塩を含むものである、項25または26に記載の医薬組成物。
項56
前記フィルムは20nm〜10μmの有効粒径を有するアポモルフィン粒子を含むものであり、前記アポモルフィン粒子がアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、またはそれらの塩を含む、項25または26に記載の医薬組成物。
項57
前記フィルムが塩酸アポモルフィンを含む、項25または26に記載の医薬組成物。
項58
前記フィルムが塩酸ロピニロールを含む、項25または26に記載の医薬組成物。
項59
前記単位投与剤形がアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、またはそれらの酸付加塩から選択される0.1〜100mgのドーパミンアゴニストを含む、項25または26に記載の医薬組成物。
項60
前記単位投与剤形が0.1〜100mgのロピニロール、またはその酸付加塩から選択されるドーパミンアゴニストを含む、項25または26に記載の医薬組成物。
項61
前記単位投与剤形が0.1〜100mgのブロモクリプチン、またはその酸付加塩から選択されるドーパミンアゴニストを含む、項25または26に記載の医薬組成物。
項62
前記単位投与剤形が0.1〜100mgのカベルゴリン、またはその酸付加塩から選択されるドーパミンアゴニストを含む、項25または26に記載の医薬組成物。
項63
前記単位投与剤形が0.1〜100mgのジヒドロエルゴクリプチン、またはその酸付加塩から選択されるドーパミンアゴニストを含む、項25または26に記載の医薬組成物。
項64
前記単位投与剤形が0.1〜100mgのリスリド、またはその酸付加塩から選択されるドーパミンアゴニストを含む、項25または26に記載の医薬組成物。
項65
前記単位投与剤形が0.1〜100mgのピリベジル、またはその酸付加塩から選択されるドーパミンアゴニストを含む、項25または26に記載の医薬組成物。
項66
前記単位投与剤形が0.1〜100mgのペルゴリド、またはその酸付加塩から選択されるドーパミンアゴニストを含む、項25または26に記載の医薬組成物。
項67
前記単位投与剤形が0.1〜100mgのプラミペキソール、またはその酸付加塩から選択されるドーパミンアゴニストを含む、項25または26に記載の医薬組成物。
項68
前記単位投与剤形が0.1〜100mgのロチゴチン、またはその酸付加塩から選択されるドーパミンアゴニストを含む、項25または26に記載の医薬組成物。
項69
単位投与剤形を1mLのpH7の非緩衝化水中に置いたときに、2.5〜8.0のpHを有する溶液をもたらす、項26に記載の医薬組成物。
項70
前記単位投与剤形を被験者の舌下に投与したときに、非刺激性である、項23〜69のいずれか1項に記載の医薬組成物。
項71
前記ドーパミンアゴニストがアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、またはそれらの塩から選択され、前記単位投与剤形は被験者への舌下投与の後に、投与後5〜15分間以内に少なくとも3ng/mLの平均循環濃度を生成する、項25または26に記載の医薬組成物。
項72
前記単位投与剤形中の前記ドーパミンアゴニストが40%を超える舌下バイオアベイラビリティを有する、項23〜69のいずれか1項に記載の医薬組成物。
項73
前記単位投与剤形はシールされたプラスチックライニングのアルミニウムフォイル中に包装された個々のフィルムであり、前記単位投与剤形は40℃にて少なくとも2か月間安定である、項23〜69のいずれか1項に記載の医薬組成物。
項74
(i)項25に記載の第1フィルム;
(ii)pH中和剤;および
(iii)前記第1のフィルムおよび前記pH中和剤を同時に被験者に投与するための取扱説明書
を含むものであるキット。
項75
前記pH中和剤がピリドキシンである、項74に記載のキット。
項76
被験者のパーキンソン病を治療する方法であって、前記被験者を治療するために有効な量の項23〜73のいずれか1項に記載の医薬組成物の舌下投与を含むものである前記方法。
項77
被験者の振戦を治療する方法であって、前記被験者を治療するのに有効な量の項23〜73のいずれか1項に記載の医薬組成物の舌下投与を含むものである前記方法。
項78
被験者の不穏な脚症候を治療する方法であって、前記被験者を治療するのに有効な量の項23〜73のいずれか1項に記載の医薬組成物の舌下投与を含むものである前記方法。
項79
パーキンソン病に罹った被験者の運動障害を軽減する方法であって、前記被験者を治療するのに有効な量の項23〜73のいずれか1項に記載の医薬組成物の舌下投与を含むものである前記方法。
項80
パーキンソン病に罹った被験者の無動症を軽減する方法であって、前記無動症を軽減するのに有効な量の項23〜73のいずれか1項に記載の医薬組成物の舌下投与を含むものである前記方法。
項81
被験者の性機能障害を治療する方法であって、前記被験者を治療するのに有効な量の項23〜73のいずれか1項に記載の医薬組成物の舌下投与を含むものである前記方法。
項82
被験者の抑うつ障害を治療する方法であって、前記被験者を治療するのに有効な量の項23〜73のいずれか1項に記載の医薬組成物の舌下投与を含むものである前記方法。
項83
さらに制吐剤の有効な量の投与を含むものである、項76〜82のいずれかに記載の方法。
項84
前記制吐剤がニコチン、硫酸ロベリン、ピパマジン、塩酸オキシペンジル、オンダンセトロン、塩酸ピペラジン、塩酸シクリジン、ジメンヒドリナート、スコポラミン、メトピマジン、塩酸ベンズアウイナミン(benzauinamine hydrochloride)、および塩酸ジフェニドールから選択される、項83に記載の方法。
項85
第1層と第2層を有する二層フィルムを調製する方法であって、
(i)揮発性有機溶媒を含む水溶液を
(a)30〜75%(w/w)のドーパミンアゴニスト、またはその酸付加塩;(b)0.5〜10%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの重量平均分子量を有する低分子量ポリマー;(c)4〜20%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える重量平均分子量を有する高分子量ポリマー;(d)3〜12%(w/w)の可塑剤;および(e)1〜50%(w/w)のデンプン加水分解物と混合することにより第1の粘性の溶液を形成するステップ;
(ii)第1の粘性の溶液を不活性支持体上にキャストし、そしてその溶液を乾燥して第1のフィルム層を形成するステップ;
(iii)揮発性有機溶媒を含む水溶液を、(a)15〜50%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える重量平均分子量を有する高分子量ポリマー;(b)10〜50%(w/w)のpH中和剤;(c)3〜12%(w/w)の可塑剤;および(d)1〜50%(w/w)のデンプン加水分解物と混合することにより第2の粘性の溶液を形成するステップ;
(iv)第2の粘性の溶液を不活性支持体上にキャストし、そしてその溶液を乾燥して第2のフィルム層を形成するステップ;
(v)第1のフィルム層と前記第2のフィルムの面を揮発性有機溶媒と接触させ、両方の面を併せてプレスし、その結果、揮発性有機溶媒を第1のフィルム層と第2のフィルム層の間に挟み込み、そして乾燥して二層フィルムを形成するステップ
を含むものである前記方法。
項86
前記可塑剤がポリオール、オレイン酸、またはトリアセチンである、項85に記載の方法。
項87
前記可塑剤がソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール、グリセリン、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールから選択されるポリオールである、項86に記載の方法。
項88
前記デンプン加水分解物がデキストリンである、項85に記載の方法。
項89
前記デンプン加水分解物がマルトデキストリンである、項85に記載の方法。
項90
前記揮発性有機溶媒がアセトン、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ブタノール、プロパノール、酢酸エチル、またはそれらの組み合わせを含む、項85〜89のいずれか1項に記載の方法。
項91
前記ドーパミンアゴニストがアポモルフィンの酸付加塩、アポモルフィンプロドラッグ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロール、およびそれらの酸付加から選択される、項85〜90のいずれか1項に記載の方法。
Claims (25)
- 舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物であって、該単位投与剤形が(A)第1層及び(B)第2層を含むフィルムであり、
該(A)第1層が
(i)10〜75%(w/w)の塩酸アポモルフィン;
(ii)0.5〜10%(w/w)の、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの重量平均分子量を有する低分子量ポリマー;および
(iii)4〜35%(w/w)の、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える重量平均分子量を有する高分子量ポリマー
を含み、
該(B)第2層が
(iv)6〜65%(w/w)の、5±2のpKaを有する有機塩基であるpH中和剤;および
(v)15〜50%(w/w)の、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える重量平均分子量を有する高分子量ポリマー
を含み、
ここで、該第1層が2〜60mgの塩酸アポモルフィンを含むものであり、かつ、患者への舌下投与の後、該単位投与剤形が7〜20分間以内に3〜6ng/mLの平均循環中の濃度を生じ、かつ、該単位投与剤形を1mLのpH7の非緩衝化水中に置いたときに、4.5〜6.5のpHを有する溶液をもたらす、上記医薬組成物。 - 前記低分子量ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロースである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが20%〜35%のメトキシル置換及び5%〜15%のヒドロキシプロピル置換を有する、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記高分子量ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記高分子量ポリマーが20%〜35%のメトキシル置換及び5%〜15%のヒドロキシプロピル置換を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記高分子量ポリマーが60KDa〜1,000KDaの重量平均分子量を有するヒドロキシエチルセルロースである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記有機塩基がピリドキシン、クエン酸塩、酢酸塩、及びヒスチジンからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記有機塩基がピリドキシンである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物であって、該単位投与剤形が第1層及び第2層を含むフィルムであって、該第1層が2〜60mgの塩酸アポモルフィンを含み、かつ該第2層が25±5%(w/w)〜65±5%(w/w)のピリドキシンを含む、上記医薬組成物。
- 前記フィルムがカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はメチルセルロースを含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記単位投与剤形が12±3mgの塩酸アポモルフィンを含む、請求項1又は9に記載の医薬組成物。
- 前記単位投与剤形が22±4mgの塩酸アポモルフィンを含む、請求項1又は9に記載の医薬組成物。
- 前記単位投与剤形が30±5mgの塩酸アポモルフィンを含む、請求項1又は9に記載の医薬組成物。
- 前記単位投与剤形が35±5mgの塩酸アポモルフィンを含む、請求項1又は9に記載の医薬組成物。
- 前記フィルムがさらに3〜12%(w/w)の可塑剤を含む、請求項1又は9に記載の医薬組成物。
- 前記可塑剤がポリオール、オレイン酸、又はトリアセチンである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記可塑剤がソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールから選択されるポリオールである、請求項16に記載の医薬組成物。
- さらに1〜50%(w/w)のデンプン加水分解物を含む、請求項1又は9に記載の医薬組成物。
- 前記デンプン加水分解物がデキストリン又はマルトデキストリンである、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記フィルムがさらに抗酸化剤を含む、請求項1又は9に記載の医薬組成物。
- 前記フィルムがさらに0.05〜2.5%(w/w)のメタ重亜硫酸塩を含む、請求項1又は9に記載の医薬組成物。
- さらに0.2〜5%(w/w)の浸透促進剤を含む、請求項1又は9に記載の医薬組成物。
- 前記浸透促進剤がモノステアリン酸グリセリンである、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記単位投与剤形は被験者への舌下投与の後に、5〜15分間以内に少なくとも3ng/mLの平均循環アポモルフィン濃度を生じる、請求項1又は9に記載の医薬組成物。
- 舌下投与用に製剤された、被験者のパーキンソン病を治療するための、請求項1又は9に記載の医薬組成物。
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