JP2004513899A

JP2004513899A - 抗鬱薬誘発性的機能不全のアポモルヒネによる治療

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Publication number: JP2004513899A
Application number: JP2002542257A
Authority: JP
Inventors: ラフ，ダステイン・デイー; パードツク，レニー・ジエイ
Original assignee: タツプ・フアーマシユーテイカル・プロダクツ・インコーポレイテツド
Priority date: 2000-11-15
Filing date: 2001-11-14
Publication date: 2004-05-13
Also published as: CZ20031540A3; BG107874A; US20020115683A1; MXPA03004288A; IL155667A0; EP1341536A2; KR20030077538A; US6528521B2; BR0111982A; EP1341536A4; CN1486183A; ZA200303471B; SK7422003A3; PL361875A1; HUP0302436A2; WO2002039879A2; NO20032189D0; AU2002235129A1; NO20032189L; WO2002039879A3

Abstract

治療上有効量のアポモルヒネ又はその製薬上許容可能な塩を患者に投与することを含んでなる、抗鬱薬を使用していて性的機能不全の治療を必要とする患者の性的機能不全を治療する方法が開示されている。当該方法は、三環系抗鬱薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬又は選択的セロトニン再取込み阻害薬等の抗鬱薬を使用している患者に用い得る。

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、治療上有効量のアポモルヒネ又はその製薬上許容可能な塩を患者に投与することを含んでなる、抗鬱薬を使用していて性的機能不全の治療を必要とする患者の性的機能不全を治療する方法に関する。当該方法は、三環系抗鬱薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬又は選択的セロトニン再取込み阻害薬等の抗鬱薬を使用している患者に対して用い得る。
【０００２】
発明の背景
鬱病はあらゆる年齢の人々を襲う慢性病である。三環系抗鬱薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬及び選択的セロトニン再取込み阻害薬は、鬱病の治療のために処方される種類の薬物である。三環系抗鬱薬には、塩酸イミプラミン、パモ酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン及び塩酸プロトリプチリン等が包含される。モノアミンオキシダーゼ阻害薬には、イソカルボキサジド、硫酸フェネルジン及び硫酸トラニルシプロミン等が包含される。現在利用可能な様々な種類の抗鬱薬の中で、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は、最も効果が優れた部類の抗鬱薬に含まれる。
【０００３】
ＳＳＲＩには、フルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）、フェモキセチン、イホキセチン（ｉｆｏｘｅｔｉｎｅ）、シアノドチエピン（ｃｙａｎｏｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、セリトラリン（ｓｅｒｉｔｒａｌｉｎｅ）、パロキセチン及びリトキセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）等が包含される。
【０００４】
抗鬱薬には性機能障害等の多くの望ましくない副作用が伴う。鬱病においてはその原疾患の一部として性的機能不全はよくみられるので、鬱病を治療するためにさらに性的機能不全を引き起こし得る薬物を使用することは特に好ましくない。
【０００５】
ＳＳＲＩにより誘発される性的機能不全の治療技術において様々な戦略が報告されている。例えば、Ｒｏｓｅｎら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｖｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．１，ｐｐ．６７−８４）により開示されているように、耐性の発達を待つこと、一回当たりの投薬量の低減、休薬期間（ｄｒｕｇｈｏｌｉｄａｙｓ）、別の抗鬱薬の代用、並びに、５−ＨＴ_２、５−ＨＴ_３とα_２アドレナリン受容体拮抗薬、５−ＨＴ_１Ａとドーパミン受容体拮抗薬、及びホスホジエステラーゼ阻害薬を用いた様々な追加戦略（別の薬物の追加）等の戦略が報告されている。
【０００６】
追加戦略としては、Ｆｏｒｍａｎら（「Ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｅｘｕａｌＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」，ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＥｒｅｃｔｉｌｅＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ：ＩｓｉｓＭｅｄｉｃａｌＭｅｄｉａＬｔｄ，１９９９，ｐｐ．４０−４３）による、シプロヘプタジン、ベタニコール、ヨヒンビン、アマンタジン、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、ジアゼパム又はロラゼパムとの同時処理；米国特許第５，８９７，８６４号に開示されている、いちょう（Ｇｉｎｋｇｏｂｉｌｏｂａ）との同時処理；又は、Ｆａｖａら（「ＡｎＯｐｅｎＴｒｉａｌｏｆＯｒａｌＳｉｌｄｅｎａｆｉｌｉｎＡｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ−ＩｎｄｕｃｅｄＳｅｘｕａｌＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」，Ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．，１９９８，３２８−３３１）による、シデナフィルとの同時処理等を挙げることができる。
【０００７】
それにも関わらず、抗鬱薬を使用している患者における性的機能不全を治療するのに用いることができる効果的な薬物がまだ必要とされている。
【０００８】
従って、本発明の目的は、抗鬱薬を使用している患者の性的機能不全を治療する方法、鬱病により潜在的に引き起こされ抗鬱薬によりさらに悪化させられた状態を治療する方法を提供することである。
【０００９】
発明の概要
本発明は、治療上有効量のアポモルヒネ又はその製薬上許容可能な塩を患者に投与することを含んでなる、抗鬱薬を使用していて性的機能不全の治療を必要とする患者の性的機能不全を治療する方法に関する。前記抗鬱薬は、三環系抗鬱薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬又は選択的セロトニン再取込み阻害薬であり得る。アポモルヒネの前記治療上有効量は、好ましくは、当該患者の血漿中のアポモルヒネの濃度が血漿１ｍＬ当たり１０ナノグラムに達するような量である。
【００１０】
前記患者が男性である場合は、前記治療上有効量は、膣への挿入に充分な勃起を誘発するのに充分な量であり得る。あるいは、前記患者が女性である場合は、前記治療上有効量は、陰核の勃起生起と膣の充血を誘発するのに充分な量であり得る。前記治療上有効量は、好ましくは、嘔吐を引き起こすほどに多くはない量である。しかしながら、より多くの用量（嘔吐を誘発し得る程の用量）が必要な場合は、アポモルヒネは、嘔吐抑制量の制吐薬と同時に投与し得る。
【００１１】
前記制吐薬は、ニコチン、硫酸ロベリン、メトクロプラミド、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、ピパマジン、チエチルペラジン、塩酸オキシペンジル（ｏｘｙｐｅｎｄｙｌｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ドンペリドン、オンダンセトロン、塩酸ブクリジン、塩酸シクリジン、ジメンヒドリナート、スコポラミン、メトピマジン、トリメトベンザミド、塩酸ベンザウイナミン（ｂｅｎｚａｕｉｎａｍｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）又は塩酸ジフェニドールであり得る。
【００１２】
本発明の方法においては、アポモルヒネは、鼻腔内投与、経口摂取若しくは舌下投与により投与するか、又は、吸入により肺に投与し得る。さらに、前記アポモルヒネは、製薬上許容可能な塩として、好ましくは塩酸塩として投与し得る。
【００１３】
発明の詳細な説明
男性においては、性的機能不全は勃起障害の形態をとる。正常な勃起は、陰茎における調整された血管イベントの結果として起こる。これは、通常、神経系により引き起こされ、陰茎と陰茎への供給動脈血管における血管の拡張と平滑筋の弛緩からなる。動脈血が流入することにより、陰茎海綿体の中身が増大する。静脈による流出はこの陰茎海綿体の増大によりトラップされ、それによって、陰茎が硬直するのに充分なほど高い陰茎内血圧を持続することができる。会陰部の筋肉もまた陰茎を硬直させてそれを持続するのに助力する。勃起は、性的な想像や性的な空想をすることで中枢神経系により誘発され得、通常は、反射機構によって局所的に補強される。勃起の機能的構造は女性の陰核におけるそれと実質的に同様である。
【００１４】
陰萎、即ち、男性の勃起障害は、性交するのに充分な勃起を達成し且つ持続させる能力が無いと定義される。任意の所与のケースにおける陰萎は、精神的障害による（心因性）か、たいていの場合は生理学的異常による（器質性）か、神経学的障害による（神経性）か、ホルモン欠乏による（内分泌性）か、又は、前記したものを組み合わせた原因により起こり得る。陰萎は、なかんずく、ホルモン性、先天性若しくは血管性であるか又は不完全な能力に起因し得る。
【００１５】
しかしながら、上記記述は正確ではない。現在のところ、標準的な診断方法と治療方法は存在しない。本明細書で使用する場合、心因性陰萎は明白な抗しがたい器質的根拠を伴わない機能的陰萎と定義される。それは、ある種の刺激（例えば、自慰、自発的夜行性行動（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｎｏｃｔｕｒｎａｌ）、自発的早朝性行動（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｅａｒｌｙｍｏｒｎｉｎｇ）、映像の性的作品等）に応答して勃起することはできないが、他の場合（配偶者又は結婚を考慮したもの）は勃起できることを特徴とし得る。
【００１６】
女性もまた加齢にともなって進行する性的機能不全になり得るが、それは、血管危険因子の存在と更年期の始まりに関連する。男性の陰茎の勃起に関与する血管と筋肉の機能的構造の幾つかは、女性の性器応答において同様の血管形成因子であると考えられている。女性においては、性的興奮により動脈血が流入することで膣が充血してなめらかになること、及び、会陰部の筋肉の助けにより陰核が勃起することが知られている。
【００１７】
女性においては、性的機能不全は、器質的原因及び心因的原因によってか、又はそれらを組み合わせた原因によって起こり得る。女性の性的機能不全には、膣の潤滑−膨張応答という性的興奮に至ることができないこと又はその様な性的興奮を性的行為が完了するまで持続できないことが包含される。女性の器質的な性的機能不全は、血流が不十分となり膣の充血が不十分となりそして陰核の勃起が不十分となる血管形成障害にある程度関係していることが知られている。
【００１８】
アポモルヒネ（（Ｒ）−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾ−［ｄｅ，ｇ］キノリン−１０，１１−ジオール）は下記式：
【００１９】
【化１】

で表すことができ、遊離塩基の形態又は酸付加塩の形態で存在する。本発明の目的のためには、塩酸アポモルヒネが好ましいが、アポモルヒネの別の製薬上許容可能な塩もまた用いることができる。
【００２０】
アポモルヒネは、無機酸又は有機酸から誘導される製薬上許容可能な塩の形態で使用することができる。用語「製薬上許容可能な塩」は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激性、アレルギー性応答等を伴うことなくヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、且つ、適切なベネフィット・リスク比率に見合っている塩を意味する。製薬上許容可能な塩は当該技術分野ではよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、製薬上許容可能な塩について文献（Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１以下参照）に詳細に記載している。上記製薬上許容可能な塩は、本発明化合物の最終的な単離及び精製工程中にその場で調製することもできるし、又は、別途、遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることでも調製することができる。代表的な酸付加塩としては、非限定的に、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオネート）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミトレイン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩等を挙げることができる。また、塩基性窒素含有基は、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル及びヨウ化ブチル等のハロゲン化低級アルキル；ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェート及びジアミルスルフェート等のジアルキルスルフェート；塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル及びヨウステアリル等の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及び臭化フェネチル等のハロゲン化アリールアルキル；並びに別の物質のような物質で四級化することができる。それにより、水溶性、油溶性、水分散性又は油分散性の生成物が得られる。製薬上許容可能な酸付加塩を形成するのに使用可能な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸等の無機酸、並びに、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸等の有機酸を挙げることができる。
【００２１】
アポモルヒネは、米国特許第５，７５６，４８３号に、鼻腔内投与用製剤としてパーキンソン病の治療に有用であると開示されている。アポモルヒネの経皮投与については米国特許第５，９３９，０９４号に開示されており、アポモルヒネのカプセル形態は米国特許第５，８６６，１６４号に開示されている。
【００２２】
アポモルヒネは、約５ミリグラムの用量で皮下に投与されたときに催吐薬として承認されている用途を有するドーパミン受容体作用薬である。本発明の目的のためには、アポモルヒネは、最低限の副作用しか伴わずに患者の中脳部位内の細胞を興奮させるのに充分な量で投与する。この細胞の興奮は、セロトニン、ドーパミン及びオキシトシンによる神経伝達を含むであろう多段階刺激の一部であると考えられている。
【００２３】
アポモルヒネの血漿濃度が１ミリリットル当たり約５．５ナノグラム（５．５ｎｇ／ｍＬ）以下に維持されるようにアポモルヒネを好ましくは舌下に投与することにより、吐き気を誘発することなく勃起応答を引き起こすのに充分な程度まで患者の中脳部位にあるドーパミン受容体を刺激することができる。舌下投与は、通常、約２分〜約１０分の範囲か又はそれ以上の時間にわたって行う。好ましくはこの時間にわたって舌下投与されるアポモルヒネの量は、体重１キログラム当たり約２５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から６０μｇ／ｋｇ体重である。
【００２４】
吐き気を体験している感受性の患者においては、循環血清中のアポモルヒネ濃度及び中脳組織中のアポモルヒネ濃度が５．５ナノグラム／ｍＬ未満となるように制御された溶出速度でアポモルヒネを送達することにより、吐き気を感じないようにするか又は吐き気を感じ始めるのを遅らせることができる。アポモルヒネを上記用量範囲の最大量又は最大量に近い量で投与する場合、ニコチン又は硫酸ロベリン等の神経節遮断薬（ｇａｎｇｌｉｏｎｉｃａｇｅｎｔ）（神経節応答阻害薬及び制吐薬）を同時に投与することにより吐き気を感じ始める可能性を低減することができる。この目的のためには、神経節遮断薬に対するアポモルヒネの重量比は、約１０〜１の範囲である。
【００２５】
アポモルヒネと一緒に使用可能な別の制吐薬は、メトクロプラミド等の抗ドーパミン作動薬、並びに、例えば、特に、塩酸オキシペンジル、チエチルペラジン、ピパマジン、プロクロルペラジン及びクロルプロマジン等のフェノチアジン類である。特に、オンダンセトロン（ＺＯＦＲＡＮの名称で塩酸塩として市販されている）、ドペリドン等のセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン又は５−ＨＴ）拮抗薬、特にジメンヒドリナート（ＤＲＡＭＡＭＩＮＥ）、塩酸シクリジン、塩酸ブクリジン等のヒスタミン拮抗薬、スコプラミン等の副交感神経抑制薬、及び、特に、塩酸ジフェニドール、塩酸ベンザウイナミン、トリメトベンザミド、メトピマジン等の別の制吐薬もまた適している。
【００２６】
本明細書で使用する用語「同時に投与する」は、単一の単位剤型の中に一緒に入っている２種又はそれ以上の薬物を用いて処理すること、又は、２種又はそれ以上の別個の単位剤型の中に入っている２種又はそれ以上の薬物を用いて第１の剤型の処理直後に残りの剤型を処理することを意味する。
【００２７】
本発明においては、アポモルヒネは、鼻内噴霧、点鼻剤、懸濁液、ゲル、軟膏剤、クリーム又は散剤として投与することができる。鼻内投与用組成物（ｎａｓａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）は、また、鼻用タンポン（ｎａｓａｌｔａｍｐｏｎ）又は鼻用スポンジ（ｎａｓａｌｓｐｏｎｇｅ）を用いても投与し得る。
【００２８】
散剤は、鼻用吸入器（ｎａｓａｌｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）を用いて投与することができる。散剤は、カプセルに入れるような方法でも使用することができる。散剤の入ったカプセルを吸入装置に配置する。前記カプセルに針を貫通させてカプセルの頂部と底部に孔を形成し、空気を送り込んで粉末粒子を噴出させる。散剤は、不活性ガスのジェット噴霧でも投与できるし、有機液体に懸濁させることもできる。
【００２９】
アポモルヒネの舌下投与剤は、通常、約２．５〜約１０ミリグラムのアポモルヒネを含有するが、心因性勃起障害を患っている男性患者において、吐き気や別の望ましくない副作用を伴うことなく性交（即ち、膣への挿入）するのに充分な勃起を誘発させて持続させるのに有効であることが見いだされた。アポモルヒネは、舌下に、好ましくは性的行為の約１５〜約２０分前に投与し、それによって、性的行為の期間中、膣へ挿入するのに充分な勃起を誘発するのに充分なアポモルヒネの所定の循環血清中濃度と中脳組織中濃度を維持するようにするが、その際、アポモルヒネの量は吐き気を誘発する量より少ない量とする。アポモルヒネの血漿濃度は、１ミリリットル当たり約５．５ナノグラム未満に維持すべきであり、好ましくは、１ミリリットル当たり約０．３〜約４ナノグラム、さらに好ましくは、１ミリリットル当たり約１〜約２ナノグラムとすべきである。
【００３０】
アポモルヒネは、アポモルヒネと生理学的に許容できる希釈剤を含有する医薬組成物に含有させ得る。本発明は、１種又は２種以上の毒性のない生理学的に許容可能な希釈剤、担体、佐剤又は賦形剤（これらは、本明細書では、固体又は液体形態で鼻腔内投与又は経口投与するための希釈剤と集合的に呼ぶ）と一緒に製剤されて組成物となっているアポモルヒネ及びその上記した塩を包含する。
【００３１】
上記組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇａｇｅｎｔｓ）等の佐剤を含有することもできる。種々の抗菌薬及び抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により微生物の作用を確実に防止することができる。等張化剤、例えば、特に、糖及び塩化ナトリウムを含有させるのもまた望ましい場合もある。
【００３２】
懸濁液は、活性化合物の他に、懸濁化剤、例えば、特に、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルムニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、及び、トラガカントゴム、又はこれら物質の混合物を含有し得る。
【００３３】
有用な鼻腔内用製剤は、安定化剤と界面活性剤を含有する。
【００３４】
製薬上許容可能な上記界面活性剤の中には、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えば、いずれもＢＡＳＦＣｏｒｐ．から入手可能で、ポリオキシル３５ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ　ＥＬ）又はポリオキシル４０水素化ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ　ＲＨ４０）としても知られている、ポリオキシエチレン−グリセロール−トリリシノレエート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えば、いずれもＩＣＩＳｕｒｆａｃｔａｎｔｓｏｆＷｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥから入手可能な、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ８０）、ポリオキシエチレンモノステアレート（ＴＷＥＥＮ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（ＴＷＥＥＮ４０）又はポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ２０）；ポリグリセリルエステル、例えば、ポリグリセリルオレエート；　及び、ポリオキシエチル化核油（ＬＡＢＲＡＦＩＬ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）がある。好ましくは、上記界面活性剤は、上記医薬組成物の約０．０１〜約１０重量％の範囲である。
【００３５】
製薬上有用な上記安定化剤の中には、酸化防止剤、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒド・スルホキシル酸ナトリウム、二酸化硫黄、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、チオグリセロール、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアイアレチン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α−トコフェロール及びレシチンがある。好ましくは、上記安定化剤は、上記医薬組成物の約０．０１〜約５重量％の範囲である。
【００３６】
キレート剤、例えば、特に、エチレンジアミン四酢酸、その誘導体及び塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸及び酒石酸等も利用し得る。
【００３７】
例えば、レシチン等のコーティング材を用いることにより、分散液の場合には要求される粒子寸法を維持することにより、及び、界面活性剤を使用することにより、適切な流動性を維持することができる。
【００３８】
経口投与用の固体の剤型には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び粒剤等がある。その様な固体の剤型においては、上記活性化合物を、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム等の１種以上の不活性で製薬上許容可能な賦形剤又は担体及び／又は（ａ）デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール及びケイ酸等の増量剤又はエキステンダー；（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアラビアゴム等の結合剤；（ｃ）グリセロール等の湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔｓ）；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤；（ｅ）パラフィン等の溶液抑制剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎｒｅｔａｒｄｉｎｇａｇｅｎｔｓ）；（ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇａｇｅｎｔｓ）；（ｈ）カオリン及びベントナイト等の吸収剤；並びに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤及びそれらの混合物と混合し得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、当該製剤は、緩衝薬をも含有し得る。
【００３９】
同様なタイプの固体組成物は、ラクトース即ち乳糖と高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いる軟充填ゼラチンカプセル及び硬充填ゼラチンカプセルの中の充填剤として使用し得る。
【００４０】
固体剤型の錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤及び粒剤は、被覆剤及び外皮、例えば、腸溶性被覆剤や医薬製剤分野でよく知られている別の被覆剤を用いて調製することができる。上記固体剤型は、場合により乳白剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇａｇｅｎｔｓ）を含有し得、また、腸管の一定の場所で活性成分のみを又は活性成分を優先的に、場合により遅延する方法で、放出するような組成物であり得る。使用可能な包埋組成物（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）の例としては、高分子量物質や蝋を挙げることができる。
【００４１】
上記活性化合物は、適切な場合には上記した１種又は２種以上の賦形剤と一緒に、マイクロカプセル化形態であることもできる。
【００４２】
経口投与用の液体剤型としては、製薬上許容可能な、エマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル等を挙げることができる。上記液体剤型は、活性化合物の他に、当該技術で一般に使用されている不活性な希釈剤、例えば、水若しくは別の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、はい芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル並びにこれらの混合物等を含有し得る。
【００４３】
上記経口投与用組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、風味剤及び着香剤等の佐剤を含有し得る。
【００４４】
上記アポモルヒネは、リポソームの形態でも投与し得る。当該技術分野では知られているように、リポソームは一般にリン脂質又は別の脂質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散させた単ラメラ又は多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる非毒性の生理学的に許容可能で代謝可能な任意の脂質を使用することができる。リポソームの形態にある本発明組成物は、本発明化合物の他に、安定化剤、保存剤、賦形剤等を含有することができる。好ましい脂質は、天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）であり、これらは、別々に使用されるか又は一緒に使用される。
【００４５】
リポソームの形成方法は当該技術分野では知られている。例えば、文献（Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．ＸＩＶ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），第３３頁以降）を参照されたい。
【００４６】
以下の実施例において、アポモルヒネの抗鬱薬誘発性的機能不全を改善する能力についてより詳細に記述する。下記実施例は、本発明の好ましい実施態様と効用を説明するために記載されているものであり、本明細書に添付した特許請求の範囲に別段断らない限り本発明を制限するものではない。
【００４７】
実施例１
１５００人の患者によるクロスオーバー試験を、男性患者に対してアポモルヒネを在宅で使用して行った。１５００人の患者の内４７人は、表１に示されているように選択的セロトニン再取込み阻害薬を使用していた。
【００４８】
【表１】

【００４９】
上記クロスオーバー試験において、対象を評価するために２〜４週間の基礎期を用いた。この期間の後、最初の４週間の治療期間の間、対象は自分たちが活性薬物を受けたか否かを知ることなくプラセボかアポモルヒネのいずれかを受けた。投与薬量は２、４、５又は６ｍｇのいずれかであった。この最初の治療期間の後２４〜９６時間の休薬期間を設け、その間は薬物を投与しなかった。その後に続く二度目の４週間の治療期間の間、前回アポモルヒネを受けた対象はプラセボを受け、前回プラセボを受けた対象はアポモルヒネを受けた。対象は、舌下にアポモルヒネの単一の錠剤を服用した後、１週間に１度性交を試みることになっていた。各試みの後、当該対象と彼の相手は性的機能についてのアンケートの全てに答え、それを後で評価して最終的な統計解析に用いた。当該解析において、２、４、５又は６ｍｇの投与を受けた患者のデータをプールした。
【００５０】
性交するのに充分に堅い勃起が得られたかについての質問に応じて、アポモルヒネを受けたＳＳＲＩ服用患者の答えは試みの４８％が成功したというものであったが、プラセボを受けたＳＳＲＩ服用患者の答えは試みの僅かに２６％のみが成功したというものであった。
【００５１】
上記試みが性交までいけたかについての質問に応じて、アポモルヒネを受けたＳＳＲＩ服用患者の答えは試みの４７．６％が成功したというものであったが、プラセボを受けたＳＳＲＩ服用患者の答えは試みの僅かに２３．４％のみが成功したというものであった。
【００５２】
従って、アポモルヒネ使用後、２倍の数のＳＳＲＩ薬服用患者が性交可能であった。提示されたデータは、従って、抗鬱薬を使用していて性的機能不全を経験している患者にアポモルヒネを投与することにより、そのような性的機能不全の状態を治療又は改善できることを明らかに示している。
【００５３】
上記記載及び実施例により本発明を説明した。上記記載を参照することにより当業者には多くの変更が自明であるので、上記記載は非制限的な説明として意図されたものである。添付した特許請求の範囲の精神と範囲内でのその様な全ての変更は特許請求の範囲内に包含されるものである。特許請求の範囲で定義されている本発明の概念と範囲から逸脱することなく、本明細書に記載されている本発明の方法の構成、操作及び配列に変更を加えることができる。

Claims

抗鬱薬を使用していて性的機能不全の治療を必要とする患者の性的機能不全を治療する方法であって、治療上有効量のアポモルヒネ又はその製薬上許容可能な塩を当該患者に投与することを含んでなる方法。
前記抗鬱薬が、三環系抗鬱薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬又は選択的セロトニン再取込み阻害薬である、請求項１に記載の方法。
前記患者が男性であって、前記治療上有効量が膣への挿入に充分な勃起を誘発するのに充分な量である、請求項１に記載の方法。
前記患者が女性であって、前記治療上有効量が陰核の勃起生起と膣の充血を誘発するのに充分な量である、請求項１に記載の方法。
前記治療上有効量が、当該患者の血漿中のアポモルヒネの濃度が血漿１ｍＬ当たり１０ナノグラムに達するような量である、請求項１に記載の方法。
前記アポモルヒネを、鼻腔内投与、経口摂取若しくは舌下投与により投与するか、又は、吸入により肺に投与する、請求項１に記載の方法。
前記アポモルヒネを塩酸塩として投与する、請求項１に記載の方法。
前記アポモルヒネを嘔吐抑制量の制吐薬と同時に投与する、請求項１に記載の方法。
前記制吐薬が、ニコチン、硫酸ロベリン、メトクロプラミド、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、ピパマジン、チエチルペラジン、塩酸オキシペンジル、ドンペリドン、オンダンセトロン、塩酸ブクリジン、塩酸シクリジン、ジメンヒドリナート、スコポラミン、メトピマジン、トリメトベンザミド、塩酸ベンザウイナミン及び塩酸ジフェニドールからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。