CN114983981A - 含右美托咪定的膜制剂及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含右美托咪定的膜制剂及其制造方法。本文公开了一种含有右美托咪定或其药学上可接受的盐的自支撑式可溶性膜。所述膜经口施用以通过透粘膜递送活性剂来治疗各种疾患，特别是激越。

Description

含右美托咪定的膜制剂及其制造方法

本申请是申请号为201980050240.3、申请日为2019年06月26日、最早的优先权日为2018年6月27日、发明名称为“含右美托咪定的膜制剂及其制造方法”的专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年6月27日提交的美国临时申请第62/690,407号；2018年7月3日提交的美国临时申请第62/693,726号；2018年11月14日提交的美国临时申请第62/767,422号；2019年1月2日提交的美国临时申请第62/787,649号；2019年1月30日提交的美国临时申请第62/798,842号；和2019年5月17日提交的美国临时申请第62/849,747号的优先权；出于所有目的，所述美国临时申请各自通过引用整体并入本文中。

技术领域

本文公开一种含有右美托咪定(dexmedetomidine)或其药学上可接受的盐的自支撑式可溶性膜。所述膜经口施用以通过透粘膜递送活性剂来治疗各种疾患，特别是激越(agitation)。所述膜经配制以产生快速起效，而无通常与右美托咪定的施用相关的显著镇静作用。

背景技术

在1999年12月17日，美国食品与药物管理局(U.S.Food and DrugAdministration)批准了一种右美托咪定产品，

其被配制成用于连续输注的静脉内溶液，并且被指定为在重症监护环境中的治疗期间用于初始插管和机械通气患者的镇静剂。

后来被批准作为在手术和其他程序之前和/或期间用于未插管患者的镇静剂。

除其用作镇静剂之外，右美托咪定还具有镇痛和抗激越特性。然而，迄今为止，尚不可能开发出用作抗激越剂的包含右美托咪定的制剂。举例来说，

因以下原因而不适合为抗激越剂：其目前只能在已注册的医疗机构中施用于患者；滴定剂量以适合个别患者需求的能力具有挑战性；自施用通常是不切实际的，因为

以注射液形式施用；并且其显著的镇静特性在许多情形下可能不适于治疗激越的受试者。

用于非成瘾性抗激越药物的需求持续存在，但尚未满足。可自施用(例如经口)以产生激越的快速缓解而无显著镇静作用的右美托咪定类药物将是激越治疗选项的非常有价值的补充。然而，经口施用右美托咪定以提供激越的快速缓解具有挑战性。举例来说，舌下片剂倾向于在完全溶解并且透粘膜递送之前被吞咽，从而由于肝首过代谢而导致活性物质的浪费。因此，舌下片剂在血浆中可能无法达到右美托咪定的治疗水平。尤其用于舌下递送的口服喷雾剂也具有缺陷，例如剂量不准确、药物吞咽、需要频繁给药、患者不依从以及商品成本。另外，当作为舌下喷雾剂施用时，已经显示出在用盐酸右美托咪定治疗的人类受试者中出现显著的心血管副作用(参见国际专利申请公开第WO 2010/132882号)。WO 2010/132882教导当盐酸右美托咪定经舌下施用或通过IV施用时，大量的受试者在施用后经历低血压以及不希望的高镇静水平。在舌下剂量为100微克右美托咪定下观察到低血压，并且在50微克下在较小程度上观察到低血压。现有右美托咪定制剂教导的这些和其他局限性阻碍了口服右美托咪定制剂用于治疗激越的发展。然而，本申请的发明人现在已出人意料地发现一种新的口服膜制剂，其可在不存在前述限制的情况下施用以治疗激越。

发明内容

本公开提供了一种自支撑式可溶性膜，其包含右美托咪定或其药学上可接受的盐、一种或多种水溶性聚合物和任选地一种或多种药学上可接受的载体。所述膜被配制成快速释放右美托咪定，使得右美托咪定能够透粘膜吸收以在几分钟内为患者提供有效的抗激越缓解，而不伴随显著的镇静作用。

在一个实施方案中，本公开提供了一种适于舌下施用的药物膜组合物，其包含以下或基本上由以下组成：治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐，由一种或多种水溶性聚合物组成的聚合物组分；和任选地一种或多种药学上可接受的载体。

在一个实施方案中，本公开提供了包含基于聚合物的膜基材(例如无药物的聚合物基质膜)的膜制剂，所述基材的表面上含有右美托咪定或其药学上可接受的盐。右美托咪定或其药学上可接受的盐可作为组合物的一部分适宜地施加至膜基材的表面，所述组合物还包含液体载体和任选地聚合物组分和/或一种或多种另外的药学上可接受的载体(下文称为“右美托咪定组合物”)。

在本公开的一个方面，右美托咪定组合物可以单个微滴或多个微滴形式在一个或多个特定的基材位置处施加至膜基材，或者可替代地经由右美托咪定组合物在普通安慰剂膜上的分离位置处的离散沉积(例如微沉积)来施加。

在另一方面，本公开提供了包含基于聚合物的膜基材(例如无药物聚合物基质膜)的膜制剂，在所述膜基材的表面上，在一个或多个离散位置处模板印刷右美托咪定组合物。

在另一方面，右美托咪定组合物可在干燥后以一个或多个离散线形式存在于膜基材的表面上。使用直接沉积或模板印刷方法来施加所述线。

在一些实施方案中，基材形成为膜的连续网状物，在沉积右美托咪定组合物的单个单元并干燥之后，可将其切割成更小的单个膜。

这类膜的一个优点是能够将高浓度的右美托咪定沉积到“安慰剂”基材的表面上，以用于右美托咪定的快速透粘膜递送。另一个优点是使用单独形成的剂量限制在剂量单位之间的活性成分的变化。特别是，在膜基材的表面用右美托咪定组合物模板印刷的情况下，优点包括能够容易地将适当厚度的右美托咪定组合物递送至膜的表面上。沉积方法的另一个优点包括将右美托咪定或其药学上可接受的盐和一种或多种额外的活性剂的组合并入单个单位剂量中的能力，即使活性成分另外将不彼此相容，经由将那些活性成分离散沉积于基材上的单独位置。另一个优点是避免与常规的可溶性膜生产工艺相关的产量损失。因为用于产生膜的制剂通常含有相对昂贵的药剂，所以这些产量损失代表显著成本。

在另一个实施方案中，本公开提供了包含安置于聚合物基质内的右美托咪定或其药学上可接受的盐的膜制剂，例如其中右美托咪定或其药学上可接受的盐大体上均匀地分布在整个膜中。

本公开还提供了用于制备本公开的膜的工艺。在一个工艺中，制备膜，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐安置(例如大体上均匀分布)在基于聚合物的膜内。在另一工艺中，制备膜，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐存在于基于聚合物的膜基材的表面上。

作为本公开的实施方案，本文还公开了含有适合于沉积到基于聚合物的膜基材的表面上的右美托咪定或其药学上可接受的盐的溶液或悬浮液(即“右美托咪定组合物”)。

本公开还提供了通过施用本文所公开的膜来治疗人类激越的方法。需要抗激越疗法的各种疾患可通过舌下施用本文所公开的膜来治疗，其包括与神经退行性和神经精神疾病相关的激越，特别是在非制度化患者中。治疗提供有效的非强制性抗激越疗法，具有充分的安全性概况和良好的耐受性，因此降低了高血压/呼吸抑制的风险。

通过防止疾患恶化和/或限制激越爆发的持续时间和严重程度，向患有激越的患者施用本公开的膜组合物大体上降低了对患者和其他人的暴力和伤害的风险。本公开的膜组合物在处理急性激越事件中尤其有用。它们还可在临床设施中或临床设施外安全地施用。

参考本发明的以下描述将更好地理解各种实施方案的这些和其他特征、优点和目的。

附图说明

图1：显示本文所公开的示例性单片含药物的基质膜的横截面(侧)视图和区域(顶部)视图。

图2：显示本文所公开的示例性微沉积基质膜的横截面(侧)视图和区域(顶部)视图。

图3比较了本文所公开的右美托咪定膜制剂(在下文中由实施例1的制剂1至7和制剂11表示)经由口腔细胞培养膜的扩散与

的扩散。

图4显示剂量水平10、20和40微克的右美托咪定舌下膜的平均右美托咪定血浆对数浓度与时间的关系(半对数标度)。误差条代表1个标准差。

图5A：描绘在施用右美托咪定舌下膜(10微克)之后，所有受试者根据剂量的单独右美托咪定浓度-时间曲线(半对数标度)。右美托咪定舌下膜示例于实施例1，制剂12中。

图5B：描绘在施用右美托咪定舌下膜(20微克)之后，所有受试者根据剂量的单独右美托咪定浓度-时间曲线(半对数标度)。右美托咪定舌下膜示例于实施例1，制剂12中。

图5C：描绘在施用右美托咪定舌下膜(40微克)之后，所有受试者根据剂量的单独右美托咪定浓度-时间曲线(半对数标度)。右美托咪定舌下膜示例于实施例1，制剂12中。

图6：描绘在施用右美托咪定舌下膜(10、20、40微克)和安慰剂之后，平均VAS/S评分与标称时间的关系。右美托咪定舌下膜示例于实施例1，制剂12中。

图7：描绘在施用右美托咪定舌下膜(10、20、40微克)和安慰剂之后，站立收缩BP与标称时间的关系。右美托咪定舌下膜示例于实施例1，制剂12中。

图8：描绘在施用右美托咪定舌下膜10微克、20微克和40微克以及安慰剂之后，仰卧收缩BP与标称时间的关系。右美托咪定舌下膜示例于实施例1，制剂12中。

图9：描绘在施用右美托咪定舌下膜10微克、20微克和40微克以及安慰剂之后，站立舒张BP与标称时间的关系。右美托咪定舌下膜示例于实施例1，制剂12中。

图10：描绘在施用右美托咪定舌下膜10微克、20微克和40微克以及安慰剂之后，仰卧舒张BP与标称时间的关系。右美托咪定舌下膜示例于实施例1，制剂12中。

图11：描绘在施用右美托咪定舌下膜10微克、20微克和40微克以及安慰剂之后，脉搏率与标称时间的关系。右美托咪定舌下膜示例于实施例1，制剂12中。

图12：描绘在治疗组(IV盐酸右美托咪定治疗组)与安慰剂组中的精神分裂症患者达到RASS-1的百分比。

图13：描绘在治疗组(IV盐酸右美托咪定治疗组)与安慰剂组中的精神分裂症患者中PEC评分随时间的降低。

图14：描绘由精神分裂症患者接受用于治疗激越的IV盐酸右美托咪定的最大剂量。

图15：描绘由精神分裂症患者接受用于治疗激越的盐酸右美托咪定的总静脉内剂量。

图16：描绘在用盐酸右美托咪定治疗的精神分裂症患者中，平均血浆浓度(pg/ml)与实际时间的关系。

图17：描绘根据剂量水平排序的平均(±SD)右美托咪定血浆浓度-时间(线性标度)。

图18：描绘根据剂量水平排序的平均(±SD)右美托咪定血浆浓度-时间(半对数标度)。

图19：描绘在用盐酸右美托咪定(120微克)治疗的精神分裂症患者与合并安慰剂组中，PEC评分相比于基线的平均(±SD)变化。

图20：描绘在用盐酸右美托咪定(120微克)治疗的精神分裂症患者与合并安慰剂组中，PEC评分相比于基线的平均(±SD)百分比变化。

具体实施方式

缩写：

AD：阿尔茨海默病(Alzheimer disease)；

AUC：曲线下面积；

AUC_最后：曲线下面积，计算至最后一个可观察的时间点；

C_最大：最大血浆浓度；

CT：计算机断层摄影术；

DPBS：Dulbeccos磷酸盐缓冲盐水；

DLB：路易体痴呆；

FTD：额颞叶疾病；

HPC：羟丙基纤维素；

IPD：住院部；

MW：分子量；

MRT_最后：平均停留时间，计算至最后一个可观察的时间点；

MRI：磁共振成像；

mm：毫米；

OPD：门诊部；

PANSS：阳性与阴性综合征量表

PEC：PANSS兴奋因子

PEO：聚氧化乙烯；

PD：帕金森病(Parkinson disease)；

PTSD：创伤后应激障碍

RASS：Richmond激越镇静量表

TEER：跨上皮电阻；

T_最大：达最大血浆浓度的时间

Wt％：重量百分比

定义：

应理解，本文中术语“膜”包括任何形状的薄膜、薄片和晶片，其包括矩形、正方形或其他所需形状。膜可具有任何所需厚度和大小，使得其可适宜地放置于患者的舌下。举例来说，膜可以是具有约20微米至约200微米的厚度的较薄的膜，或者可以是具有约20微米至约1000微米的厚度的稍厚的膜。在某些实施方案中，膜甚至可更厚，例如，具有大于约30毫米的厚度。

如本文所用，短语“水溶性聚合物”是指(i)至少部分可溶于水，并且理想地完全或显著可溶于水的聚合物，和/或(ii)吸收水的聚合物。吸收水的聚合物在本文中称为水可溶胀聚合物。合适的聚合物包括在室温和其他温度(例如超过室温的温度)下为水溶性的聚合物。此外，合适的聚合物包括在小于大气压力的压力下为水溶性的聚合物。理想地，水可溶胀聚合物具有至少20重量百分比的水分吸收，例如25或更高重量百分比的水分吸收。在一个实施方案中，膜制剂包含一种或多种在与口腔粘膜液接触时促进膜的溶解的水溶性聚合物。

术语“制剂”和“组合物”可互换地使用，除非另外明确规定具有不同含义。

术语“药学上可接受的载体”是指待用作载体的药理学惰性物质。如本文所用，短语“载体”和“赋形剂”可互换地使用，除非另外明确规定具有不同含义。

如本文所用，在膜组合物的上下文中的术语“单片”是指作为“安慰剂”膜基质或含药物的膜基质的单层聚合物膜。在一些方面，单片膜在药物微沉积基质膜组合物的制备中用作无药物膜基质中间产物。

如此处所用，术语“剂型”是指在单次施用中，向受试者递送单一剂量的部分中的膜组合物。

术语“自支撑式”意指在不需要背层的情况下，本文中的膜在操作时维持结构完整性。膜中的一些挠性是预期的并且可为合乎需要的。

术语“可溶性”意指在施用至口腔粘膜后，例如至少约20分钟内，本文中的膜容易崩解。崩解通过粘膜表面上的唾液和/或其他水性物质来实现。

术语“无显著镇静作用”等意指患者经历Ramsay镇静量表上不超过等级3的镇静水平。等级3意指镇静但可对命令作出反应。在某些方面，右美托咪定可经给药以实现-1的Richmond激越镇静量表(RASS)(“轻度镇静”)。

如本文所用，“约”意指指定数值的±10％。

如本文所用，短语“安置于聚合物基质内”意指右美托咪定或其药学上可接受的盐在形成固体聚合物基质膜组合物之前直接并入至聚合物溶液中。

如本文所用，短语“沉积于聚合物基质的表面上”意指右美托咪定或其药学上可接受的盐被配制成与固体聚合物基质的制备分离的液体组合物，并且沉积到固体聚合物上，例如作为一种或多种微沉积物，其在固体聚合物上干燥。干燥的产物有时在本文中称为“微沉积基质膜”。药物液体制剂可呈任何形式，包括溶液、乳液、悬浮液或分散液。

膜组合物：

本公开提供包含以下或基本上由以下组成的药物膜组合物：作为活性剂的右美托咪定或其药学上可接受的盐，聚合物组分和任选地一种或多种药学上可接受的载体。所公开的膜组合物具有用于舌下施用的理想功能特质。特别是，膜组合物的崩解时间使得右美托咪定或其药学上可接受的盐的口粘膜递送对快速治疗受试者的激越有效。举例来说，膜组合物可适宜地在约15秒至约180秒，例如约30秒至约180秒，包括约120秒内完全舌下崩解。在大约这个时间框中的崩解时间有助于药物的理想舌下递送和药物作用的最佳起效。

活性剂

右美托咪定具有IUPAC名称(+)4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。作为单盐酸盐，其主要用作在重症监护环境中的治疗期间用于镇静患者或在手术和其他程序之前和/或期间用于镇静患者的药物。这种药物当前以注册商标“PRECEDEX”销售。

可用于本文所公开的膜组合物中的右美托咪定的药学上可接受的盐通常包括已经或可经US FDA或其他适当的外国或国内机构批准供施用于人类的任何合适的盐。合适的药学上可接受的盐的非限制性实例包括无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、氢硫酸和氢碘酸)的盐。其他实例包括源自无毒有机酸的盐，其包括乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸或这些酸盐的组合。示例性盐包括盐酸右美托咪定、氢溴酸右美托咪定、硫酸右美托咪定、磺酸右美托咪定、磷酸右美托咪定、硝酸右美托咪定、甲酸右美托咪定、柠檬酸右美托咪定、酒石酸右美托咪定、苹果酸右美托咪定、苯甲酸右美托咪定、水杨酸右美托咪定、抗坏血酸右美托咪定等。在其他实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的氘化形式可包括在膜组合物中。

右美托咪定或其药学上可接受的盐可适宜地包含基于以干重计的膜组合物的总重量的约0.01％至约50％，例如约0.05％至约30％，例如约0.05％至约20％，例如约0.05％至约3％重量/重量(w/w)。然而，应了解，当膜组合物为微沉积基质膜时，右美托咪定或药学上可接受的盐的w/w％可根据每单位剂量膜的总尺寸(并且因此总重量)而不同于前文提及的百分比。

在一个方面，右美托咪定或其药学上可接受的盐可以每100微克的单位剂量膜组合物的总重量存在约0.05微克至约3微克。

本文所公开的膜制剂包含(i)安置于聚合物基质内或(ii)沉积于聚合物基质的表面上(例如，“安慰剂”膜的表面上)的右美托咪定或其药学上可接受的盐。

此外，右美托咪定或其药学上可接受的盐可作为膜组合物的一部分并入掩味形式中。在这个实施方案中，药物颗粒可用掩味剂，例如聚合物、油或蜡涂布或粒化。

聚合物组分

聚合物组分由一种或多种水溶性聚合物组成。聚合物组分以足够的量存在于膜组合物中以确保然后形成的膜基质在合适的时间框内在口腔粘膜中实现崩解，例如，允许膜基质在约15秒至约180秒，例如约30秒至约180秒，包括约120秒中完全舌下崩解。本公开提供包含至少一种水溶性聚合物的膜组合物，其产生具有足够膜强度(即自支撑式)和快速崩解特征的膜。在本公开的一个方面，聚合物组分由单一水溶性聚合物组成。在另一方面，聚合物组分由两种或更多种水溶性聚合物组成，其包括两种或更多种具有不同分子量的相同水溶性聚合物。

当存在于沉积到聚合物基材的表面上的右美托咪定组合物的一个或多个微滴中时，聚合物组分可例如由水溶性聚合物羟丙基纤维素组成，但还涵盖不同的水溶性聚合物，如下文在“第一水溶性聚合物”和“第二水溶性聚合物”的定义下所描述。举例来说，聚合物组分可由一种、两种或三种具有不同分子量的羟丙基纤维素组成。不同羟丙基纤维素的分子量可适宜地在(i)小于约60,000道尔顿(例如约5,000道尔顿至约49,000道尔顿)(ii)约90,000道尔顿至约200,000道尔顿和(iii)约200,000道尔顿至约500,000道尔顿的范围内。两种或更多种羟丙基纤维素可以任何合适的比率混合以获得所需的微滴粘度。右美托咪定组合物溶液或悬浮液的粘度可使用布氏粘度计(Brookfield viscometer)测量，所述粘度计具有在25℃的温度下的小样品配接器，并且可在约5cps至约3700cps的范围内。举例来说，其可在约5cps至约500cps、约6cps至约200cps、约6cps至约100cps或约6cps至约50cps的范围内。在本公开的一个方面，右美托咪定组合物溶液或悬浮液的粘度在25℃和约7(1/s)的剪切速率下为约6cps至约20cps。

当存在于单片(即安慰剂或含药物)膜中时，聚合物组分可例如由一种水溶性聚合物或两种不同水溶性聚合物组成。当存在两种不同的水溶性聚合物时，水溶性聚合物中的一者可包括相同的聚合物，但作为不同分子量的组合存在于聚合物组分中。举例来说，聚合物组分可由一种、两种或三种具有不同分子量的羟丙基纤维素组成，但还涵盖不同水溶性聚合物，如下文在“第一水溶性聚合物”和“第二水溶性聚合物”(例如聚氧化乙烯)的定义下所描述。不同羟丙基纤维素的分子量可适宜地在(i)约5000道尔顿至约49000道尔顿(ii)约90000道尔顿至约200000道尔顿和(iii)约200,000道尔顿至约500,000道尔顿(例如，约300000道尔顿至约450000道尔顿)的范围内。两种或更多种羟丙基纤维素(例如低和高分子量羟丙基纤维素)可以任何合适的比率混合以获得所需的膜特性。

当存在于单片(即安慰剂或含药物)膜或微沉积膜基质组合物中时，聚合物组分可适宜地由一种或多种分子量小于约60,000道尔顿(例如约5,000道尔顿至约49,000道尔顿)和/或约90000道尔顿至约200,000道尔顿和/或约200,000道尔顿至约500,000道尔顿(例如约300000道尔顿至约450000道尔顿)的水溶性聚合物组成。当还存在结构上不同的水溶性聚合物时，其可适宜地具有较高分子量，例如大于约500,000道尔顿的分子量。

在一个相关方面，本公开提供药物膜组合物，其包含：(i)右美托咪定或其药学上可接受的盐；(ii)由分子量小于约60,000道尔顿(例如约5,000道尔顿至约49,000道尔顿)的第一水溶性聚合物和分子量大于约60,000道尔顿的一种或多种第二水溶性聚合物组成的聚合物组分；和任选地，(iii)一种或多种药学上可接受的载体。

在另一个相关方面，本公开提供基本上由以下组成的药物膜组合物：(i)右美托咪定或其药学上可接受的盐；(ii)由分子量小于约60,000道尔顿(例如约5,000道尔顿至约49,000道尔顿)的第一水溶性聚合物和分子量大于约60,000道尔顿的一种或多种第二水溶性聚合物组成的聚合物组分；和任选地，(iii)一种或多种药学上可接受的载体。

在又一个方面，本公开提供由以下组成的药物膜组合物：(i)右美托咪定或其药学上可接受的盐；(ii)由分子量小于约60,000道尔顿(例如约5,000道尔顿至约49,000道尔顿)的第一水溶性聚合物和分子量大于约60,000道尔顿的一种或多种第二水溶性聚合物组成的聚合物组分；和任选地，(iii)一种或多种药学上可接受的载体。

一种或多种第一水溶性聚合物的实例选自由以下组成的组：羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素、甲基纤维素和它们的混合物，包括具有不同分子量的相同聚合物的混合物。

一种或多种第二水溶性聚合物的实例选自由以下组成的组：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素和它们的混合物，包括具有不同分子量的相同聚合物的混合物。聚氧化乙烯(PEO)在本文中还可作为第二水溶性聚合物存在，或可在下文中作为药学上可接受的载体的实例单独描述于药物膜组合物中，或者更特别是作为粘膜粘附剂。

在一个实施方案中，整个膜组合物中的所述第一水溶性聚合物与所述第二水溶性聚合物(当存在于膜中时包括PEO)的重量比为约2:1至约1:50，例如约1:1至约1:40，其包括约1:1、1:2、1:3、1:5、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30、1:31、1:32、1:33、1:34、1:35、1:36、1:37、1:38、1:39、1:40。

在另一个实施方案中，整个膜组合物中的所述第一水溶性聚合物与所述第二水溶性聚合物(当存在于膜中时包括PEO)的重量比为约1:10至约1:30、约1:15至约1:25或约1:15至约1:20。在某些方面，约1:15至约1:20的比率提供有益的功能效应。

可与第一水溶性聚合物/第二水溶性聚合物包括在膜中或代替这类聚合物的其他水溶性聚合物的实例包括聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮(N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、聚葡萄糖、普鲁兰、羧甲基纤维素、海藻酸钠、壳聚糖、三仙胶、黄蓍胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶、淀粉、角叉菜胶、明胶和它们的混合物。

基于以干重计的膜的重量，包括水溶性聚合物载体(当存在时)的水溶性聚合物组分可适宜地占膜组合物的约40％至约99.8％、约50％至约99.7％、约60％至约99.6％。

在一个方面，用于膜组合物的聚合物组分包含第一水溶性聚合物，其存在量以聚合物组分的干重计为约2％至约15％(例如总膜重量的约3％至约8％w/w)。这种水溶性聚合物可适宜地具有约5,000道尔顿至约49,000道尔顿的分子量。合适的这类水溶性聚合物的实例包括选自由以下组成的组的那些：羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素和它们的混合物。

在另一方面，低分子量羟丙基纤维素可以总膜重量的约3％至约8％w/w存在于膜中。

在另一方面，一种或多种第二水溶性聚合物(包括例如聚氧化乙烯的水溶性聚合物载体)可例如以聚合物组分的干重计约50至约98重量百分比的量存在。一种或多种第二水溶性聚合物各自具有大于60,000道尔顿的分子量；例如约90,000道尔顿至约1,500,000道尔顿，尤其是当聚合物选自由以下组成的组时：聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素和它们的混合物。

在一个方面，当一种或多种第二水溶性聚合物各自具有约90,000道尔顿至约200,000道尔顿和/或约200,000道尔顿至约500,000道尔顿的分子量时，一种或多种第二水溶性聚合物可以总膜重量的约25％至约40％w/w一起存在于膜中，并且聚合物选自由以下组成的组：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素和它们的混合物。

在另一方面，聚氧化乙烯可以总膜重量的约50％至约60％w/w存在于膜中。

在一个实施方案中，用于膜组合物的聚合物组分由低分子量水溶性聚合物(例如具有小于约60,000道尔顿的分子量)和一种或多种高分子量聚合物(例如，当聚氧化乙烯包括在聚合物混合物中时，具有大于约60,000、至多约1,500,000道尔顿的分子量，或当聚氧化乙烯不包括在聚合物混合物中时，至多约500,000道尔顿的分子量)组成。这种聚合物组合，尤其是当聚合物为羟丙基纤维素和聚氧化乙烯的组合时，对膜组合物的抗张强度和药代动力学有某些优势。

在一个方面，本公开提供包含以下，例如基本上由以下组成的薄膜组合物：

(i)治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)由一种或多种水溶性聚合物组成的聚合物组分；和

(iii)一种或多种药学上可接受的载体。

在一个实施方案中，本公开提供包含以下，例如基本上由以下组成的薄膜组合物：

(i)治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)由以下组成的聚合物组分：(a)一种或多种具有约5,000道尔顿至约49,000道尔顿的分子量的第一水溶性聚合物(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素和它们的混合物)，例如以总聚合物组分的干重计约2至约15重量百分比；和(b)一种或多种具有大于60,000道尔顿(例如大于100000道尔顿)的分子量的第二水溶性聚合物(例如聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素和它们的混合物)，例如以总聚合物组分的干重计约50至约98重量百分比；和

(iii)一种或多种药学上可接受的载体。

当羟丙基纤维素存在于本公开的膜中时，其分子量可改变，并且可作为低分子量水溶性聚合物和作为一种或多种高分子量水溶性聚合物两者存在。在一些实施方案中，分子量可小于约60,000道尔顿(例如约5,000道尔顿至约49,000道尔顿)。在其他实施方案中，分子量可在约90,000道尔顿至约200,000道尔顿的范围内。在另外其他实施方案中，分子量可在约200,000道尔顿至约500,000道尔顿的范围内。

当膜组合物的一部分包括聚氧化乙烯时，羟丙基纤维素可适宜地以聚合物组分的干重计约10重量％至约90重量％，例如以聚合物组分的干重计约20重量％至约80重量％，例如以聚合物组分的干重计约20重量％至约50重量％，例如以聚合物组分的干重计约25重量％至约45重量％的范围存在。

当聚氧化乙烯存在于本公开的膜中时，其分子量也可改变。在一些实施方案中，水溶性高分子量聚氧化乙烯可用于例如增加膜的粘膜粘附性。在某些实施方案中，分子量可在约100,000道尔顿至约1,500,000道尔顿的范围内，包括约100,000、200,000、300,000、600,000、900,000或1,000,000道尔顿。在一些实施方案中，可能需要在聚合物组分中使用具有约600,000道尔顿至约900,000道尔顿的分子量的聚氧化乙烯与具有约100,000道尔顿至约300,000道尔顿的分子量的聚氧化乙烯的组合。

当作为膜组合物的一部分时，聚氧化乙烯可适宜地以总聚合物组分的干重计约30重量％至约90重量％，例如以聚合物组分的干重计约40重量％至约85重量％，例如以聚合物组分的干重计约55重量％至约80重量％的范围存在。

这类膜组合物可含有分散于膜内或微沉积到膜的表面上的药物。当微沉积到“安慰剂”膜的表面上时，药物可适宜地作为右美托咪定组合物的一部分以一个或多个微滴形式添加在液体载体中，例如溶剂(例如醇，例如乙醇)，任选地以及一种或多种(例如两种)水溶性聚合物和/或药学上可接受的载体。合适的水溶性聚合物包括(1)低分子量水溶性聚合物，例如分子量小于约60,000道尔顿(例如约5,000道尔顿至约49,000道尔顿的分子量)的低分子量水溶性聚合物，和任选地(2)一种或多种(例如一种或两种)高分子量水溶性聚合物，例如分子量大于约60,000道尔顿(例如约60,000道尔顿至约150,000道尔顿的分子量，例如羟丙基纤维素(77,000MW)、羟丙基纤维素(80,000MW)、羟丙基纤维素(90,000MW)或羟丙基纤维素(140,000MW))的高分子量水溶性聚合物和/或分子量大于约60,000道尔顿(例如约200,000道尔顿至约900,000道尔顿的分子量，例如羟丙基纤维素(340,000MW)、羟丙基纤维素(370,000MW)、聚氧化乙烯(200,000MW)或聚氧化乙烯(600,000MW))的高分子量水溶性聚合物。每个水溶性聚合物可独立地选自由以下组成的组：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚氧化乙烯和甲基纤维素，例如羟丙基纤维素和/或聚氧化乙烯。

在一个方面，右美托咪定组合物包含在乙醇溶剂中的盐酸右美托咪定、低分子量聚合物(其为羟丙基纤维素)和一种或两种高分子量聚合物(其各自为羟丙基纤维素)。

在一个方面，右美托咪定组合物包含羟丙基纤维素(40,000MW)和羟丙基纤维素(140,000MW)与羟丙基纤维素(370,000MW)中的一者或两者。

在一个方面，右美托咪定组合物仅包含两种羟丙基纤维素，即羟丙基纤维素(40,000MW)和羟丙基纤维素(140,000MW)。

在其他方面，右美托咪定组合物可作为一个或多个微滴形式添加于基于乙醇的溶液中，其任选地含有例如氢氧化钠的pH中和剂。

沉积溶液/悬浮液的粘度可在约6cps至约3700cps的范围内，如使用具有小样品配接器的布氏粘度计在25℃下测量。举例来说，其可在约5cps至约500cps、约6cps至约200cps、约6cps至约100cps或约6cps至约50cps的范围内。在本公开的一个方面，右美托咪定组合物的粘度在25℃和约7(1/s)的剪切速率下为约6cps至约20cps。沉积组合物可呈任何形式，包括溶液、乳液、悬浮液或分散液形式。

在干燥以除去溶剂之后，膜包含膜基材(例如安慰剂)，在所述膜基材的表面上沉积(例如微沉积)有如先前所描述的右美托咪定组合物但不存在溶剂。干燥组合物可覆盖整个膜基材表面或仅膜基材表面的一部分。在一个方面，组合物在膜基材表面上呈现为一个或多个离散的含药物的微滴。可替代地，模板印刷可用于在膜基材的表面上获得一个或多个限定并且离散区的含药物的组合物。

在一个方面，本公开提供干膜产品，其包含在膜基材表面上具有一个或多个离散的含药物微滴的膜基材，其中每个这样的含药物微滴包含右美托咪定或其药学上可接受的盐，和两种分子量的羟丙基纤维素：以HPC-SSL获得的羟丙基纤维素(40,000MW)，和以商标Klucel^TMType JF NF销售的羟丙基纤维素(140,000MW)，并且其中膜基材包含三种分子量的羟丙基纤维素：以商标Klucel^TM Type GF NF销售的羟丙基纤维素(40,000MW)、羟丙基纤维素(140,000MW)和羟丙基纤维素(370,000MW)。在一个方面，膜基材还包含聚氧化乙烯(600,000MW)，其以名称Sentry Polyox WSR 205 LEO NF购得。

在一个方面，所述膜包含沉积组合物(在本文中也称为“右美托咪定组合物”)，所述沉积组合物包含：(i)盐酸右美托咪定，以沉积组合物的约9％至约50％w/w，例如沉积组合物的约15％至约25％w/w存在；(ii)羟丙基纤维素(40,000MW)，以沉积组合物的约5％至约85％w/w存在；(iii)羟丙基纤维素(140,000MW)，以沉积组合物的约5％至85％w/w存在；和(iv)羟丙基纤维素(370,000MW)，以沉积组合物的约0％至约65％w/w存在。所述膜还包含聚合物基质，其中聚合物基质包含：(i)羟丙基纤维素(40,000MW)，以聚合物基质的约3％至约40％w/w存在；(ii)羟丙基纤维素(140,000MW)，以聚合物基质的约3％至约40％w/w存在；(iii)羟丙基纤维素(370,000MW)，以聚合物基质的约0％至约30％w/w存在，和(iv)聚氧化乙烯(600,000MW)，以聚合物基质的约55％至约75％w/w存在。

本公开还提供用于舌下施用的单片膜制剂。所述膜包含沉积组合物，所述沉积组合物包含：(i)盐酸右美托咪定，以总组合物的约1％至约50％w/w存在；(ii)羟丙基纤维素(40,000MW)，以总组合物的约2％至约30％w/w存在；(iii)羟丙基纤维素(140,000MW)，以总组合物的约2％至约30％w/w存在；(iv)羟丙基纤维素(370,000MW)，以总组合物的约10％至约50％w/w存在，(v)聚氧化乙烯(600,000MW)，以总组合物的约40％至约75％w/w存在和(vi)任选地其他药学上可接受的载体。

在某些方面，本文所公开的膜组合了几种类型的羟丙基纤维素(HPC)以提供具有有利特性的膜。举例来说，膜组合物可含有羟丙基纤维素(40,000MW)、羟丙基纤维素(140,000MW)和羟丙基纤维素(370,000MW)中的两者或三者组合。在某些实施方案中，包括聚氧化乙烯(600,000MW)与这些类型的HPC作为单片膜的一部分。

在某些膜组合物中，低分子量羟丙基纤维素(例如40,000MW)以总膜重量的约3％至约8％(例如约5％)w/w存在；高分子量羟丙基纤维素(例如140,000MW)以总膜重量的约3％至约8％(例如约5％)w/w存在；高分子量羟丙基纤维素(例如370,000MW)以总膜重量的约20％至约40％w/w存在，并且聚氧化乙烯(例如600,000MW)以总膜重量的约40％至约70％(例如约50％至约60％)w/w存在。在一个方面，两种高分子量水溶性聚合物一起以总膜重量的约25％至约40％w/w存在。

可进行水溶性聚合物的选择和比率以实现膜组合物在数秒至数分钟内(例如在约0.25分钟至约15分钟内)在口腔粘膜液中完全溶解，因此确保治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐经由口腔粘膜的递送。举例来说，膜组合物可滞留于口腔的舌下区域至多约15分钟、至多约10分钟或至多约5分钟，包括约30秒至约15分钟、约1分钟至约10分钟、或约1分钟至约5分钟的时间段。

任何药典中所描述的标准篮式或桨式设备可用于体外溶解测试。溶解介质的选择将基本上取决于散热条件和药物的最高剂量。溶解介质的温度应保持在37±0.5℃和在50rpm(参见Bala等人,Int J Pharm Investigation,第3(2)卷,第67-76页)。

本文所公开的膜具有若干功能优点以促进药物作用的快速起效。在某些方面，当舌下施用时，本公开的薄膜组合物具有约15秒至约180秒、约15秒至约160秒、约25秒至约150秒、约15秒至约140秒、约15秒至约120秒、约40秒至约120秒、约50秒至约120秒，例如约120秒的崩解时间(DT)。在这个时间框中的崩解时间提供药物作用的最佳起效。

在其他某些方面，本公开的薄膜组合物具有粘膜粘附特性，其提供将膜定位至舌下位置并且减少或防止溶解之前有效除去的实际益处。这种质量在具有激越的受试者的临床环境中特别有利。因此，在某些方面，薄膜组合物具有约50g或更大、约100g或更大、约200g或更大、约300g或更大、约400g或更大、约500g或更大、约600g或更大、约700g或更大、约800g或更大、约900g或更大、约1000g或更大的粘膜粘附力(粘膜粘附强度或剪切强度)。在某些方面，粘膜粘附力在约300g至约4000g、约500g至约3000g或约1000g至约2000g的范围内。

膜的爆裂强度也促进药物递送。本公开的某些薄膜组合物具有等于或高于50g、100g、200g、300g、400g、500g、600g、700g、800g、900g、1000g、1100g、1200g、1300g、1400g、1500g、1600g、1700g、1800g、1900g、2,000g、2,500g、3,000g、3500g、4,000g、4,500g、5,000g、5,500g、6,000g、6,500g、7,000g、7,500g、8,000g、8,500g、9,000g、9,500g、10,000g或15,000g的爆裂强度。举例来说，爆裂强度可在约200g至约15000g、约300g至约10,000g、或400g至约5000g的范围内。

药学上可接受的载体

膜组合物还可包含一种或多种药学上可接受的载体，其包括(但不限于)液体载体、调味剂、甜味剂、清新剂、抗氧化剂、pH调节剂、渗透增强剂、粘膜粘附剂、增塑剂、增量剂、表面活性剂/非离子增溶剂、稳定剂、消泡剂、色料等。在某些实施方案中，膜组合物大体上不含酸性缓冲剂或其他酸性剂。

液体载体

根据一个方面，药学上可接受的载体包括液体载体。液体载体包含一种或多种用于制备膜组合物中的聚合物基质(含有药物或安慰剂)和沉积组合物的溶剂。在一些实施方案中，溶剂可为水。在一些实施方案中，溶剂可为极性有机溶剂，其包括(但不限于)乙醇、异丙醇、丙酮、丁醇、苄醇和它们的混合物。在一些实施方案中，溶剂可为非极性有机溶剂，例如二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯和它们的混合物。某些溶剂是醇，尤其乙醇、水和它们的混合物。

理想地，湿聚合物基质中的溶剂含量为干燥前的总膜组合物的总湿重的至少约30重量％。然后干燥的膜组合物将理想地含有小于约10重量％的溶剂，更理想地小于约8重量％的溶剂，甚至更理想地小于约6重量％的溶剂和最理想地小于约2重量％的溶剂。

调味剂/甜味剂/清新剂

向膜组合物中加入甜味剂、调味剂、清新剂、掩味剂或它们的组合以改善膜组合物味道可为有益的。

调味剂可选自天然和合成的调味液体。这类试剂的说明性列表包括挥发性油，合成调味油，调味芳香剂，源自植物、叶、花、果实、茎的油、液体、油性树脂或提取物和它们的组合。实例的非限制性代表性列表包括薄荷油、可可和柑橘油，例如柠檬、橙、葡萄、酸橙和葡萄柚和水果香精，包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏或其他水果调味剂。

某些调味剂(flavor/flavoring agent)包括天然和人造的调味剂。这些调味剂可选自合成调味油和调味芳香剂，和/或源自植物、叶、花、果实等的油、油性树脂和提取物，和它们的组合。非限制性调味油包括：绿薄荷油、肉桂油、胡椒薄荷油、丁香油、月桂油、百里香油、柏叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油和苦杏仁油。人造、天然或合成的水果调味剂也是有用的，例如香草、巧克力、咖啡、可可和柑橘油，包括柠檬、橙、葡萄、酸橙和葡萄柚，和包括苹果、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏等的水果香精。这些调味剂可单独或组合使用。无论单独或组合使用，常用的调味剂包括例如胡椒薄荷的薄荷、人造香草、肉桂衍生物和各种水果调味剂。也可使用例如醛和酯的调味剂，包括肉桂乙酸酯、肉桂醛、柠檬醛、二乙醇缩乙醛、乙酸二氢香芹酚酯、甲酸丁子香酯、对甲基苯甲醚等。醛调味剂的其他实例包括(但不限于)乙醛(苹果)；苯甲醛(樱桃、杏仁)；肉桂醛(肉桂)；柠檬醛，即α柠檬醛(柠檬、酸橙)；橙花醛，即β柠檬醛(柠檬、酸橙)；癸醛(橙、柠檬)；乙基香草醛(香草、奶油)；洋茉莉醛，即胡椒醛(香草、奶油)；香草精(香草、奶油)；α-戊基肉桂醛(辛辣果味调味剂)；丁醛(黄油、奶酪)；戊醛(黄油、奶酪)；香茅醛(调节，许多类型)；癸醛(柑橘类水果)；醛C-8(柑橘类水果)；醛C-9(柑橘类水果)；醛C-12(柑橘类水果)；2-乙基丁醛(浆果果实)；己烯醛，即反-2(浆果果实)；甲苯醛(樱桃、杏仁)；藜芦醛(香草)；12,6-二甲基-5-庚醛，即甜瓜醛(甜瓜)；2-二甲基辛醛(绿果)；和2-十二烯醛(柑橘、桔子)；樱桃；葡萄和它们的混合物。在一个实施方案中，调味剂是可以胡椒薄荷油，NF购得的胡椒薄荷油调味剂。

所采用的调味剂量通常是优选的，取决于诸如调味剂类型、个别调味剂和所需强度的因素。可改变量以便获得最终产物的所需结果。这类变化在本领域技术人员的能力范围内，而不需要过度的实验。通常，约0.1％至约30重量％的量可用于膜中以提供调味。

合适的甜味剂包括天然和人造的甜味剂两者。合适的甜味剂的非限制性实例包括例如：水溶性甜味剂，例如单糖、二糖和多糖，例如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(糖)、高果糖玉米糖浆、麦芽糖、转化糖(果糖和源自蔗糖的葡萄糖的混合物)、部分水解的淀粉、玉米糖浆固体和二氢查尔酮；水溶性人造甜味剂，例如可溶糖精盐，即糖精钠或糖精钙盐，环己胺基磺酸盐，3,4-二氢-6-甲基-1,2,3-噁噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的钠盐、铵盐或钙盐，3,4-二氢-6-甲基-1,2,3-噁噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的钾盐(乙酰磺胺酸-K)，糖精的游离酸形式等；基于二肽的甜味剂，例如L-天冬氨酸衍生的甜味剂，例如L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯(阿斯巴甜糖)，L-α-天冬氨酰基-N-(2,2,4,4-四甲基-3-硫杂环丁烷基)-D-丙氨酰胺水合物，L-天冬氨酰基-L-苯基甘油和L-天冬氨酰基-L-2,5-二氢苯基甘氨酸的甲酯，L-天冬氨酰基-2,5-二氢-L-苯丙氨酸，L-天冬氨酰基-L-(1-环己烯)-丙氨酸等；源自天然存在的水溶性甜味剂的水溶性甜味剂，例如普通糖(蔗糖)的氯化衍生物，例如称为三氯蔗糖；以及基于蛋白质的甜味剂，例如丹妮尔塔糖(thaurnatoccous danielli)(Thaurnatin I和II)，天然存在的高强度甜味剂，例如罗汉果、甜菊、甜菊苷、莫甜蛋白(monellin)和甘草素。在一个实施方案中，甜味剂为三氯蔗糖。

清新剂(也称为冷却剂)是触发冷敏感受体产生冷感觉的化学物质。可加入至膜组合物中的清新剂包括薄荷醇、百里酚、樟脑和桉油醇。在一个实施方案中，清新剂为薄荷醇。

调味剂、甜味剂和清新剂可以常规量添加，通常以干重计至多为膜重量的约0.01％至约10％的总量，例如以干重计膜重量的约0.1％至约7％，例如以干重计膜重量的约0.1％至约5％。

其他掩味剂包括例如聚合物、油或蜡。在一个实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐在配制膜组合物之前涂布有掩味剂。

在一些实施方案中，如果掩味剂用于涂布活性成分，则其可以含有活性成分的粒子或颗粒的约5重量％至约80重量％的量存在。在另一个实施方案中，掩味剂以含有活性成分的粒子或颗粒的约25重量％至约35重量％的量存在。掩味包衣粒子或颗粒中的活性成分的精确装载是许多参数的函数，包括所用的活性成分的特定形式(即游离碱或其盐)、包衣和存在于粒子或颗粒或成膜聚合物基质中的任何调味剂。

右美托咪定或其药学上可接受的盐可通过多种技术用上述掩味剂进行掩味。有用的涂布技术包括(但不限于)流化床涂布、喷雾凝结涂布、聚结或粒化涂布、包埋涂布、凝聚涂布、浸渍涂布、旋涂、离子交换涂布等。

抗氧化剂

膜组合物可有利地采用抗氧化剂或氧清除剂以防止或减少右美托咪定或其药学上可接受的盐在使用之前的氧化降解。大体上提高膜组合物抗氧化降解的长期稳定性的氧清除剂或抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐，例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠和类似的钾盐和钙盐。

基于以干重计的膜组合物的重量，亚硫酸盐(例如亚硫酸钠)的合适量为至多约5％，例如约0.001％至约2％。

pH调节剂/pH中和剂

当在碱性微环境中时，右美托咪定或其药学上可接受的盐经由口腔粘膜的吸收可提高。举例来说，当膜组合物保持在高于6、约6至约9或约6.5至约8的pH时，可实现这种提高。在一些实施方案中，膜可包括提高膜产品的pH的碱性物质。pH调节剂/pH中和剂的非限制性实例包括碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)、柠檬酸盐(例如柠檬酸钾)、碳酸盐(例如碳酸钙)、乳酸盐(例如乳酸钠)、乙酸盐(例如乙酸钙)、碱性缓冲剂(例如甘氨酸)、氢氧化钠、氯化钠等。

碱性缓冲剂(例如甘氨酸)是pH中和剂的一个实例。

pH调节剂/pH中和剂可以有效将pH稳定在所需pH范围内的量加入至膜组合物中。基于以干重计的膜组合物的重量，存在于膜组合物中的pH调节剂/pH中和剂的合适量包括例如至多约10％，例如约1％至约5％。

相反地，已显示(下文实施例2中的表24；比较制剂11)向膜组合物中添加酸性缓冲剂(例如乳酸盐缓冲剂)和/或酸性剂(例如乳酸)对活性成分穿过口腔粘膜的渗透性/扩散具有不利作用。

渗透增强剂

为进一步促进右美托咪定或其药学上可接受的盐经由口腔粘膜的吸收并减少引入至胃肠道中的右美托咪定的量，向膜组合物中加入渗透增强剂(即穿透增强剂)可为有利的。促进右美托咪定或其药学上可接受的盐穿过口腔粘膜的吸收的某些有效穿透增强剂包括醇。基于以干重计的膜组合物的重量，醇穿透增强剂(例如丁醇)可适宜地以至多约10％、例如约0.1％至约5％、例如约1％至约3％的量加入至膜组合物中。

粘膜粘附剂

为了促进膜组合物向口腔粘膜的粘附，向膜制剂中加入粘膜粘附剂可为有利的。可加入至膜组合物中的粘膜粘附剂的实例包括(但不限于)海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、聚氧化乙烯、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、刺梧桐胶、甲基纤维素、惹烯(retene)、黄蓍等。一种粘膜粘附剂是聚氧化乙烯，其可适宜地基于以干重计的膜组合物的总重量以约20％至约90％、例如约40％至约70％的量加入至膜组合物中。应理解，作为聚合物(例如聚氧化乙烯)的水溶性粘膜粘附剂也在如先前在术语“聚合物组分”下所描述的第二水溶性聚合物的定义内。

增塑剂

根据需要，增塑剂可有利地用于膜组合物中，以合适地改变膜的挠性以有助于加工并允许膜易于符合施加膜的一部分口腔的形状。本文中可有效采用的增塑剂包括聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和甘油。取决于所选择的成膜聚合物和膜制剂的其他组分，基于以干重计的膜的重量，包含于膜组合物中的增塑剂的合适量可通常为至多约10％，例如约0.1％至约5％，例如约0.5％至约5％。对于某些应用，可使用较高分子量的聚乙二醇，包括聚氧化乙烯。

增量剂

增量剂(即填充剂)可根据需要添加以增加最终膜产品的大小以有助于加工和制造，或改变膜制剂的特性(例如增加或减少停留时间或增加刚度)。可加入至膜组合物中的合适的填充剂包括淀粉，钙盐如碳酸钙，和糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖、山梨糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇、三氯蔗糖、海藻糖，和它们的组合。基于以干重计的膜组合物的重量，可适宜地加入至膜制剂中的填充剂的量通常为至多约25％，例如约0.5％至约20％，例如约1％至约15％，例如约2％至约10％。

表面活性剂/非离子增溶剂

膜通常合并至少一种表面活性剂/非离子增溶剂，包括例如但不限于泊洛沙姆、聚乙二醇氢化蓖麻油、甘油聚乙二醇氧硬脂酸酯、脂肪酸甘油聚甘油酯、聚甘油酯和它们的组合。基于以干重计的膜组合物的重量，可加入至膜组合物中的表面活性剂的量通常为至多约5％，例如约0.5％至约3％，例如约1％至约3％。

消泡组分

消泡和/或去泡组分也可用于膜组合物中。这些组分有助于从膜组合物去除空气，例如包埋的空气。这种包埋的空气可产生不均匀的膜。聚二甲硅氧烷是有用的消泡和/或去泡剂的实例，但可使用合适的其他消泡和/或去泡剂。基于以干重计的膜组合物的重量，例如聚二甲硅氧烷的消泡和/或去泡剂可以约0.01％至约5.0％，更理想地约0.05％至约2.5％和最理想地约0.1％至约1.0％的量加入至膜组合物中。

着色剂

可包括于膜组合物中的色料添加剂包括食品、药物和化妆品色料(FD&C)、药物和化妆品色料(D&C)或外部药物和化妆品色料(Ext.D&C)。这些色料是染料，其相应色淀和某些天然和衍生的着色剂。色淀是吸附于氢氧化铝上的染料。色料添加剂的其他实例包括已知的偶氮染料、有机或无机颜料、或天然来源的着色剂。色料添加剂的某些实例为无机颜料，例如铁或钛的氧化物，基于以干重计的膜组合物的重量，以约0.001％至约10％，例如约0.01％至约3％的浓度范围添加。在一个实施方案中，用于右美托咪定组合物(即沉积组合物)的色料不同于用于膜基材(例如安慰剂膜)的色料。

单片膜和微沉积膜的膜基材的一种颜色为翡翠绿，并且可以Fast Emerald GreenShade(06507)获得。右美托咪定组合物(即沉积组合物)的一种颜色为不同于膜基材颜色的颜色，例如蓝色(可以FD&C蓝1号获得)。

膜组合物的制造：

膜组合物可如本文所公开制备。

通常，制备单片薄膜制剂的方法之一涉及将液体制剂以呈宽和长辊的形式的连续网状物浇铸于连续基材(例如纸或聚酯衬垫，其可具有或可不具有释放涂层)上，以形成有时称为母卷的物质。制造工艺包括干燥液体制剂以除去溶剂(水性和/或非水性)以在基材上产生薄膜。因此形成的母卷然后经由辊切和单个单位剂量模切转换成更小的单位剂量。单位剂量然后从制造基材转移用于初级产品包装。

举例来说，溶剂浇铸可适宜地用于制备聚合物膜基质。如果活性成分为聚合物膜基质的一部分，则在制备聚合物膜基质之前，将活性成分、一种或多种聚合物和其他成分(例如载体)混合于溶剂中。通常，低剪切搅拌器可用于批量混合和高效传热，而在线均质器可用于高剪切分散。混合器能够在处理期间施加真空以消除混合物中包埋的气泡，所述气泡在后续涂布工艺期间表现为膜缺陷。所述成分可以任何次序加入至混合器，并且因此所述工艺不受各成分的添加次序的限制。

在涂布工艺期间，混合物经由控制计量泵输送至涂布头以确保流体的恒定递送。基于哪种技术最适于流体流变学和待涂布的基材，涂布可利用刀辊涂布头、反向辊涂布头或缝模涂布头。涂布工艺领域的技术人员了解各种技术，并且能够根据所需的膜参数来确定适当的涂布技术。在涂布过程期间，流体沉积到释放衬垫上并且然后经由“干燥隧道”传送。

在干燥过程期间，强制热空气被施加至涂层的顶面、涂层的底面或涂层的顶面和底面的任何组合以获得含有小于或等于指定残余溶剂水平的膜。干燥烘箱可具有任何长度，但通常长度在2至10米之间。多个干燥烘箱可连续分段，使得湿涂层通过多个干燥烘箱，所述干燥烘箱各自可设定为不同的气压干燥温度。在干燥过程期间，涂布机可在0.25至5米/分钟之间的线速度下运行并且所述线速度通过干燥过程的效率和特定膜产品所需的指定残余溶剂水平规定。在膜涂层离开烘箱之后，将其卷绕至核芯上。

除溶剂浇铸之外，制备聚合物膜基质的其他实例包括半固体浇铸方法、固态分散体挤出方法、轧制方法、热熔融挤出方法和它们的组合。

“浇铸”是指可将聚合物和额外成分(包括活性剂)溶解或浆化于合适的溶剂中，去除任何包埋的空气，将所得混合物浇铸至合适的基材上，并且干燥以除去溶剂以形成膜(例如薄膜)的方法。然后将膜切割成任何所需的形状和大小。

在溶剂浇铸方法的一个实施方案中，将包含一种或多种聚合物(和任选地一种或多种合适的药学上可接受的载体)的溶液与活性成分的溶液(和任何其他药学上可接受的载体)混合，去除任何包埋的空气(例如在真空下)，并且将所得混合物浇铸至合适的基材上并且干燥以除去溶剂来形成膜(例如薄膜)。

在溶剂浇铸方法的另一个实施方案中，将所有膜组合物成分一起混合在溶剂中以产生溶液或浆液，去除任何包埋的空气(例如在真空下)，并且将所得混合物浇铸至合适的基材上并干燥以除去溶剂来形成膜(例如薄膜)。

在另一个实施方案中，当活性成分分散于膜聚合物基质内时(与沉积于“安慰剂”聚合物基质的表面上相反)，活性成分可大体上均匀地分布在整个聚合物基质中。

可替代地，如果活性成分存在于聚合物膜基质的表面上，则“安慰剂”聚合物膜基质(即不含药物)最初制备为连续聚合物膜基质，并且活性成分作为合适的组合物(右美托咪定组合物)的一部分直接沉积到干燥连续聚合物膜基质的表面上。在另一个实施方案中，“安慰剂”聚合物基质形成为连续网状物，即在将右美托咪定组合物沉积到“安慰剂”聚合物基质的表面之前，将其切割成单独的单元。微沉积基质组合物和用于制备其的方法的一个优点是最终单位剂量对于在制备常规含药物的单片膜期间可发生的右美托咪定存在量的变化不太敏感。微沉积有助于确保沉积相对更精确和一致体积的制剂和右美托咪定。微沉积基质组合物和用于制备其的方法的另一优点是可从膜基材的相同辊产生不同的剂量。剂量取决于施加至基材的某个区域的微滴数目或在施加微滴之后切割膜的方式为一致的模式。相反，在含药物的单片膜中，所述工艺只允许制备含有相同剂量药物的单元。

在溶剂浇铸方法的一个详细实施方案中，制备包含一种或多种聚合物(和任选地任何合适的药学上可接受的载体)的溶液，去除任何包埋的空气(例如在真空下)，并且将所得混合物浇铸至合适的基材上并干燥以除去溶剂以形成膜(例如薄膜)。单独地，活性成分和任何其他必需成分(例如药学上可接受的载体和/或聚合物组分)溶解/分散于液体载体中以形成含活性剂的溶液或浆液。然后将所得活性剂溶液或浆液沉积到先前制备的膜(即“安慰剂”聚合物基质)表面上。

根据某些示例性实施方案，将活性剂溶液或浆液沉积到“安慰剂”聚合物基质上的方法是通过直接分配来完成，如下文更详细地描述。在某些替代示例性实施方案中，也可用针或针阵列进行直接分配。

根据示例性实施方案，将活性成分沉积到“安慰剂”聚合物基质上的广泛方法采用将小体积的活性成分直接分配在“安慰剂”聚合物基质的表面上，通常1μL至约5000μL、1μL至约100μL、1μL至约500μL、250μL至约750μL之间，或者在500μL至约1000μL之间，或者在1μL至约1000μL之间，或者在500μL至约1500μL之间，或者在1000μL至约2000μL之间，或者在1500μL至约2500μL之间，或者直接在2000μL至约3000μL之间，或者在2500μL至约3500μL之间，或者在3000μL至约4000μL之间，或者在3500μL至约4500μL之间，或者在4000μL至约5000μL之间。在一些实施方案中，在单个步骤中分配整个体积，但对于大于10微升的总体积，可能需要连续分配彼此相邻和/或叠加的较小体积的多个迭代(例如以线性方式)以形成微沉积的基质组合物。

右美托咪定可通过将液体从分配器头中或连接至分配器头的储集器移动至“安慰剂”聚合物基质的表面的力从分配器头分配。这可通过正位移泵送经由安置于“安慰剂”聚合物基质的表面上的分配头来实现。“安慰剂”聚合物基质可为连续聚合物膜片或单个单元聚合物。分配器头通常不必需为在前述的微沉积工艺中使用的针状尖端类型。

根据示例性实施方案，通过直接分配形成的右美托咪定沉积的几何形状可具有任何类型。在一些实施方案中，活性制剂可以圆形形状分配，如将通过从其中基材表面的表面能均一的圆柱状尖端表达制剂来进行。根据其他实施方案，可采用正方形、矩形或甚至更复杂的多边形形状。这可通过提供分配器头来实现，其中右美托咪定溶液或浆液离开所述分配器头并且钉扎在头与目标表面之间以建立所需形状。因此，如果最接近“安慰剂”聚合物基质的分配器头表面的几何形状是矩形，则产生矩形沉积物。

可替代地，单个单位剂量可通过从一个或多个分配单元重复较小的分配周期来形成。各分配器头可附接至机械臂，所述机械臂控制右美托咪定液体制剂沉积在“安慰剂”聚合物基质上的位置。可替代地，当沉积液体制剂从固定分配器头分配时，安装有“安慰剂”聚合物基质的平台可经机动化以移动“安慰剂”聚合物基质。这些配置提供了根据需要改变剂量的大小和形状的能力。

应了解，也可采用其他方式来分配各种几何形状的右美托咪定液体制剂。举例来说，“安慰剂”聚合物基质的表面能可经调节以使右美托咪定液体制剂更好地润湿。在一个实施方案中，使用具有待获得的几何形状的开口的掩模进行电晕或等离子体处理，在“安慰剂”聚合物基质的表面上提供表面能增加的明确限定的区域，所述区域促进流体迁移以覆盖处理区域。在另一个实施方案中，所分配的制剂的表面能可经调节或调整以在分配期间和之后达到所需的流动特性。在又一个实施方案中，在“安慰剂”聚合物基质上提供所需几何形状的障壁或框架，接着将液体右美托咪定从分配头分配至限定区域中以产生具有特定几何形状和均一性的沉积物。右美托咪定组合物以足够的体积沉积在框式区域内的“安慰剂”聚合物基质的表面上以填充所需深度的框式区域。这种模板印刷技术允许“安慰剂”聚合物基质在将膜施加至粘膜时在活性层周围提供周边封口。这可防止活性成分从活性层的边缘泄漏至口腔中，并且进一步有助于确保所有药物经由所需的粘膜途径递送。

应了解，所分配的右美托咪定液体制剂(右美托咪定组合物)的流体特性可影响持续获得均一膜分配的能力。对于通过正位移泵的分配，右美托咪定制剂的流体粘度例如在1至5000cps的范围内，如使用布氏粘度计使用小样品配接器在25℃下所测量。然而，右美托咪定制剂在该范围内的特定粘度可根据多种因素而变化，所述因素取决于待产生的沉积的特性，包括液体制剂在被分配至基材上之后希望如何表现，其自身可取决于如何获得特定膜几何形状。举例来说，钉扎液体膜制剂使得其不扩散在预定区域之外可受流体的粘度以及其表面张力和“安慰剂”聚合物基质表面能的影响。

通常，溶剂浇铸方法产生具有约20微米至约1200微米，例如约50微米至约1000微米，例如约70微米至约200微米的厚度的膜。干膜可切割成适当的大小，通常具有约1平方厘米至约15平方厘米(例如约1cm²至约3cm²)的面积，以提供适当剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐，例如长度为约5mm至约15mm(例如8.8mm±0.5mm)和宽度为约10mm至约30mm(例如22mm±1.5mm)的大小。

在一个实施方案中，膜组合物是通过沉积方法来制备，所述沉积方法导致“安慰剂”膜在其表面上具有大体上不均匀分布的右美托咪定或其药学上可接受的盐。在某些方面，当沉积工艺需要或受益于沉积之后的干燥时，可使用干燥烘箱和/或强制热空气。干燥温度可在约40℃至约80℃之间变化。干燥温度以使得膜的水分含量为约≤5％的方式来调节。干燥时间可在约5分钟至约180分钟，例如约5分钟至约60分钟之间变化。在一些实施方案中，干燥时间可为约至少30分钟。任选地，可使用在干燥烘箱中的平缓气流和低温(约40℃至50℃)。特定沉积制剂的流体流变学将指示所需的特定干燥参数。在一些实施方案中，干燥条件可包括在70℃下加热5至10分钟。各单元含有微沉积组合物的至少一个样点。当在25℃下使用带有小样品配接器的布氏粘度计测量时，微沉积溶液/悬浮液(右美托咪定组合物)的粘度可在约6cps至约3700cps的范围内。举例来说，在25℃和约7(1/s)的剪切速率下，粘度为约6cps至约500cps、约6cps至约200cps、约6cps至约100cps、约6cps至约50cps、或约6cps至约20cps。

如果沉积不需要干燥步骤，则所述工艺可在初始基材干燥之后和在母卷的切割期间继续。因为膜为宽网状物，所以有可能可同时出现多个沉积通道。还设想沉积工艺可使用单个通道实现。

另外，如果沉积在沉积之后不需要干燥，则包装机器可配备有切割台以控制所处理的膜的宽度。这是可在成品单元的处理期间在线运行的独立台。制剂可通过在切割台处在线应用单个沉积设备而沉积到安慰剂切割辊的表面上。在线放置以在沉积之后将空气平缓地吹过膜的空气刀和IR加热器将对沉积提供轻微干燥，尽管所述应用不需要干燥。如果需要，这减少沉积中残留的溶剂量。在沉积之后，将膜进行模切并包装为单位剂量。

在其他实施方案中，可应用任何合适的干燥工艺，例如热干燥工艺。其他方法包括气体强制空气干燥，其中将热空气以高速吹到沉积物上以最小化边界层并促进质量转移；在箱式烘箱中干燥；和IR干燥，全部都是作为实例。

包装膜必须储存在控制温度下，例如约15℃至30℃。

直接分配个别单位剂量的另一益处是能够将分配的右美托咪定组合物真空干燥于聚合物基质膜上。真空干燥的使用在低温下提供更快的干燥时间，反过来由于低温提供改善的生产率、低能量消耗(低热量)和改善的膜和药物稳定性。真空干燥还可通过减少包埋的空气或气泡缺陷的可能性来产生更好的含量均一性和患者给药。改善的生产率可通过在较低压力下更快速地干燥，以及将其他产物转化步骤的整合提供为整体在线工艺顺序的一部分来实现。

沉积方法的一个实例包括以下步骤：

(i)制备包含聚合物组分和一种或多种药学上可接受的载体的第一组合物，所述载体包括液体载体和任选地其他药学上可接受的载体；

(ii)对步骤(i)的产物进行溶剂浇铸以产生聚合物基质(“安慰剂”聚合物基质)；

(iii)经由干燥设备传送所述聚合物基质以形成干燥的聚合物基质；

(iv)制备包含右美托咪定或其药学上可接受的盐、一种或多种药学上可接受的载体(包括液体载体和任选地其他药学上可接受的载体)和聚合物组分的第二组合物；

(v)将右美托咪定组合物以一个或多个微滴形式沉积到步骤(iii)的干燥聚合物基质上；以及

(vi)干燥，其包括允许在不使用干燥方法的情况下干燥，以从步骤(v)的产物去除至少一部分液体载体以产生最终产物。

额外成分还可通过例如印刷、喷雾、除尘或气相吸附工艺等施加至干燥膜。

膜产品可通过任何合适的技术加工成单位剂量，包括例如模切或切割单个窄辊的宽度以制备任何所需几何大小或形状的单位剂量。单位剂量然后可适宜地用本领域中已知的各种合适的材料包装以防止降解并保护活性成分免受掺杂。

理想地，根据规定的方案或治疗，例如，10至90天的供给，取决于特定疗法，将一系列这样的单位剂量包装在一起。单个膜还可包含衬底材料，其可在使用之前剥离。

本公开还提供右美托咪定或其药学上可接受的膜组合物，其中膜具有约0.02毫米(20微米)至约0.2毫米(200微米)的厚度，导致重量在约0.5毫克至约200毫克的范围内。因此，在一些方面，膜组合物包含具有有限厚度的聚合物基质单层，允许其在口腔环境中快速崩解并释放右美托咪定或其药学上可接受的盐，而不对口腔粘膜造成过度不适。这种组合物可为具有药物沉积于表面上的“安慰剂”层或者可在聚合物基质自身中含有活性成分。

在另一个实施方案中，我们提供本公开的膜与长效右美托咪定制剂一起的共同施用。长效右美托咪定制剂的实例包括透皮贴剂和储槽式产品，例如储槽式注射剂(例如IV或IM)或可植入装置。透皮贴剂的实例包括公布的美国专利/专利申请第US 2015/0098980号、第US 2015/0098997号、第US 2015/0098983号、第US 2015/0098982号、第US 2015/0098981号、第US 2018/0117012号、第US 20140328898号、第US 20130072532号、第US 5817332号、第US 5217718号、第US 5820875号和第US 9974754号和相关的专利/专利申请中所公开的贴剂。

特定实施方案提供治疗受试者的激越的方法，所述方法包括向受试者施用本公开的膜并且同时或随后施用右美托咪定的长效透皮贴剂制剂，任选地接着进一步施用本公开的膜。

另一个特定实施方案提供治疗受试者的激越的方法，所述方法包括向受试者施用本公开的膜并且同时或随后施用右美托咪定的长效储槽式可注射制剂，任选地接着施用本公开的膜。

膜组合物的治疗用途

本文所公开的膜组合物可用于治疗各种病症/疾患，所述病症/疾患包括：

-与选自由以下组成的组的神经退行性疾患相关的激越：阿尔茨海默病、额颞叶型痴呆(FTD)、痴呆、路易体痴呆(DLB)、创伤后应激障碍、帕金森病、血管性痴呆、血管性认知障碍、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、多发性硬化症、库贾氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、多系统萎缩和进行性核上麻痹；阿尔茨海默病类型的老年痴呆症(SDAT)

-与选自由以下组成的组的神经精神疾患相关的激越：精神分裂症、躁郁症、双相躁狂、谵妄和抑郁症，包括具有重度抑郁症(例如压力相关的重度抑郁症)的受试者的痴呆或情绪障碍；

-与其他疾患相关的激越，例如OPD/IPD程序(例如MRI、CT或CAT扫描、腰椎穿刺、骨髓抽吸/活组织检查、拔牙和其他牙科程序)；

-与酒精、阿片样物质使用障碍、阿片样物质戒断和药物滥用戒断相关的激越；

-谵妄；

-创伤性脑损伤(TBI)，包括具有酒精或药物使用障碍(ASUD)的TBI受试者；

-创伤后应激障碍(PTSD)，包括具有酒精或药物使用障碍(ASUD)的PTSD受试者；

-迟发性运动不能。

本文所公开的膜组合物发现特别适用于治疗与上述病症/疾患相关的急性激越。

本文所公开的膜组合物还发现特别适用于治疗患有精神分裂症、躁郁症和痴呆的患者中的与急性激越相关的过度兴奋。

本文所公开的膜组合物还发现特别适用于治疗急性激越而不造成显著镇静作用。

本文所公开的膜组合物还发现特别适用于治疗慢性激越而不造成显著镇静作用。

本文所公开的膜组合物还可用作暴露疗法的辅助治疗剂，以用于治疗创伤后应激障碍(PTSD)。

本文所公开的膜组合物还可用于在具有或不具有PTSD的标准治疗的情况下治疗PTSD。

本文所公开的膜组合物还发现特别适用于治疗与酒精或药物使用障碍(ASUD)相关的创伤后应激障碍(PTSD)。

本文所公开的膜组合物还可用作暴露疗法(ET)之前、期间或之后的辅助治疗剂，用于患有PTSD或创伤性脑损伤并发症进行ASUD治疗的患者。

在一个方面，本文所公开的膜组合物可用于治疗患有酒精和/或药物滥用的PTSD患者，例如治疗寻求克服酒精和/或药物依赖性并且易患酒精和/或药物滥用戒断症状的PTSD患者。

在另一方面，本文所公开的膜组合物可用于治疗患有酒精和/或药物滥用的TBI患者，例如治疗寻求克服酒精和/或药物依赖性并且易患酒精和/或药物滥用戒断症状的TBI患者。

患者(也称为受试者)通常是人类受试者。在多个方面，人类为至少55、至少60、至少65或至少75岁。因此，本文所公开的方法和制剂已用于例如55至75岁的人类。

在一个方面，本公开提供通过向需要治疗的患者施用如本文所述的右美托咪定膜制剂来治疗或改善与神经退行疾患相关的激越的方法。

在另一方面，本公开提供通过向需要治疗的患者施用如本文所述的右美托咪定膜制剂来治疗或改善与神经精神疾患相关的激越的方法。

在另一方面，本公开提供通过向需要治疗的患者施用如本文所述的右美托咪定膜组合物来治疗或改善与其他疾患如OPD/IPD程序(例如MRI、CT或CAT扫描、腰椎穿刺、骨髓抽吸/活组织检查、拔牙或其他牙科程序)相关的激越的方法。

在又一个方面，本公开提供通过向需要治疗的患者施用如本文所述的右美托咪定膜制剂来治疗或改善与酒精和药物滥用戒断相关的激越的方法。

本文所公开的剂型在患者的口腔中快速溶解或崩解而无需咀嚼或水。由于其容易施用，所以这类组合物特别适用于运动技能减损的患者的特定需求。

通常每单位剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐包括约0.5微克至约200微克、约0.5微克至约150微克、约1微克至约100微克、约3微克至约90微克、约3微克至约80微克、约3微克至70微克、约3微克至约60微克、约3微克至50微克、约3微克至约40微克、约3微克至约35微克、约5微克至约35微克、约10微克至约50微克、约10微克至约40微克、约10微克至约35微克、约15微克至约35微克或约15微克至35微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，每单位剂量为约10微克、约15微克、约20微克、约25微克、约30微克、约35微克、约40微克、约45微克、约50微克、约55微克、约60微克、约65微克、约70微克、约75微克、约80微克、约85微克、约90微克、约95微克、约100微克、约110微克、约120微克、约130微克、约140微克或约150微克。各单位可每天向受试者施用多次，其包括每天两次、三次、四次、五次或六次。

有待施用于特定患者的右美托咪定或其药学上可接受的盐的示例性剂量将取决于疾患的类型和程度、特定患者的整体健康状况、所施用的特定形式的右美托咪定或其药学上可接受的盐和用于治疗患者的特定膜制剂。

组合疗法

在一个实施方案中，本公开提供如本文所公开的膜，其中所述膜包含右美托咪定或其药学上可接受的盐以及一种或多种额外治疗剂。这类组合疗法可特别适用于治疗通过酒精或其他药物滥用引起或加剧的疾患中的激越，所述疾患包括创伤后应激障碍和创伤性脑损伤(TBI)。

合适的额外治疗剂的实例包括阿片样物质拮抗剂(例如纳曲酮或纳洛酮)、阿片样物质部分激动剂(例如丁丙诺啡、布托啡诺、戊唑星或曲马多)，和抗抑郁剂，例如血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(例如阿米曲替林、阿托西汀、地昔帕明、度洛西汀、麦普替林、美法唑酮、米那普仑、奈法唑酮、普罗替林、曲米帕明、瑞波西汀、文拉法辛或维洛沙嗪)，或选择性血清素再吸收抑制剂(例如西它普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西它普兰或艾司西酞普兰)。举例来说，如本文所公开的包含右美托咪定或其药学上可接受的盐的膜可改善患有PTSD的受试者对当前使用的治疗的反应，例如血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂和选择性血清素再吸收抑制剂，例如通过在最初使用之前和停止血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂或选择性血清素再吸收抑制剂之后实现更快速的反应或增强的反应。右美托咪定或其药学上可接受的盐还可与NMDA受体拮抗剂(例如氯胺酮)组合使用以治疗重度抑郁症，例如患有与压力相关的重度抑郁症相关的痴呆或情绪障碍的受试者中的激越。

在一个实施方案中，本公开提供如本文所公开的膜，其中所述膜包含右美托咪定或其药学上可接受的盐以及阿片样物质拮抗剂或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本公开提供如本文所公开的膜，其中所述膜包含右美托咪定或其药学上可接受的盐以及用于治疗激越而不造成过度镇静的有效量的阿片样物质拮抗剂或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本公开提供如本文所公开的膜，其中所述膜包含右美托咪定或其药学上可接受的盐以及用于治疗与阿片样物质或药物戒断相关的激越的有效量的阿片样物质拮抗剂或其药学上可接受的盐。

在一个特定实施方案中，本公开提供如本文所公开的膜，其中所述膜包含右美托咪定或其药学上可接受的盐以及纳曲酮或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本公开提供如本文所公开的膜，其中所述膜包含右美托咪定或其药学上可接受的盐以及阿片样物质部分激动剂或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本公开提供如本文所公开的膜，其中所述膜包含右美托咪定或其药学上可接受的盐以及用于治疗激越而不造成过度镇静的有效量的部分激动剂或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本公开提供如本文所公开的膜，其中所述膜包含右美托咪定或其药学上可接受的盐以及用于治疗与阿片样物质戒断相关的激越的有效量的部分激动剂或其药学上可接受的盐。

在特定实施方案中，本公开提供如本文所公开的膜，其中所述膜包含右美托咪定或其药学上可接受的盐以及丁丙诺啡或其药学上可接受的盐。

有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐和阿片样物质拮抗剂或部分激动剂可包括于本公开的膜中，以便提供所需作用。

在一个实施方案中，膜每单位包含约5微克至150微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和约2mg至约16mg的部分激动剂。更理想地，膜每单位包含约5微克至150微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和约4mg至约12mg的部分激动剂。

在另一个实施方案中，膜每单位包含约5微克至150微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和约0.5mg至约5mg的阿片样物质拮抗剂。更理想地，膜每单位包含约5微克至150微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和约1mg至约3mg的阿片样物质拮抗剂。

在一个特定实施方案中，膜包含约10微克至60微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和约0.5mg纳曲酮，或约10微克至60微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和约1mg纳曲酮，或约10微克至60微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和约2mg纳曲酮，或约10微克至60微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和约3mg纳曲酮，或约10微克至60微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和约4mg纳曲酮，或任何类似的量。

在另一个特定实施方案中，膜包含约10微克至60微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和约2mg丁丙诺啡，或约10微克至60微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和约4mg丁丙诺啡，或约10微克至60微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和约6mg丁丙诺啡，或约10微克至60微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和约8mg丁丙诺啡，或约10微克至60微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和约10mg丁丙诺啡，或约10微克至60微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和约12mg丁丙诺啡，或约10微克至60微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和约16mg丁丙诺啡或任何类似的量。

上文的药物组合可包括于本公开的单片膜或本公开的微沉积膜中。如果在单片膜中，则本公开提供所有药物在单个基质膜层中的存在。药物还可存在于单独的单片膜中，然后将其组合以提供多层膜。

在一个实施方案中，并且更适宜地，药物包括于本公开的微沉积膜中。因此，举例来说，可根据本文所使用和描述的将右美托咪定组合物加入至膜基材的一般方法，将单个药物组合物以离散微滴形式加入至膜基材(即安慰剂膜)的表面。微滴可以任何模式添加以满足所需的单位剂量需求。微滴可各自包括对于各药物组合物可相同或不同的着色剂。使用不同颜色来区分膜基材的表面上的不同药物可为方便的。

在一个实施方案中，我们提供了治疗受试者的激越的方法，所述方法包括向受试者施用本公开的膜和伴随的暴露疗法。

在另一个实施方案中，有待与右美托咪定组合在膜组合物中的合适的治疗剂的实例包括选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)如帕罗西汀、舍曲林、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)如地昔帕明。在一个实施方案中，本公开提供如本文所公开的膜，其中所述膜包含右美托咪定或其药学上可接受的盐以及选择性血清素再吸收抑制剂或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本公开提供如本文所公开的膜，其中所述膜包含右美托咪定或其药学上可接受的盐以及血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂或其药学上可接受的盐。

在特定实施方案中，本公开提供如本文所公开的膜，其中所述膜包含右美托咪定或其药学上可接受的盐以及地昔帕明或其药学上可接受的盐。

有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐和氯胺酮或其药学上可接受的盐可包括于本公开的膜中，以便提供所需作用。

特定实施方案：

实施方案1.一种适于舌下施用的药物膜组合物，所述药物膜组合物包含：

(i)治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)由一种或多种水溶性聚合物组成的聚合物组分；和

(iii)一种或多种药学上可接受的载体。

实施方案2：一种适于舌下施用的药物膜组合物，所述药物膜组合物基本上由以下组成：

(i)治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)由一种或多种水溶性聚合物组成的聚合物组分；和

(iii)一种或多种药学上可接受的载体。

实施方案3.根据实施方案1或实施方案2所述的药物膜组合物，其中所述聚合物组分由至少两种不同的水溶性聚合物组成。

实施方案4.根据实施方案3所述的药物膜组合物，其中第一水溶性聚合物具有约5,000道尔顿至约49,000道尔顿的分子量，并且一种或多种第二水溶性聚合物各自具有大于约60,000道尔顿的分子量。

实施方案5.根据实施方案3或实施方案4所述的药物膜组合物，其中整个膜组合物中的第一水溶性聚合物与第二水溶性聚合物(当存在于膜中时包括PEO)的比率为约1:10至约1:30、约1:15至约1:25或约1:15至约1:20。

实施方案6.根据实施方案4所述的药物膜组合物，其中所述第一水溶性聚合物选自由以下组成的组：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素和它们的混合物。

实施方案7.根据实施方案6所述的药物膜组合物，其中所述第一水溶性聚合物由羟丙基纤维素和/或羟乙基纤维素组成。

实施方案8.根据实施方案4所述的药物膜组合物，其中所述一种或多种第二水溶性聚合物选自由以下组成的组：聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素和它们的混合物。

实施方案9.根据实施方案7所述的药物膜组合物，其中所述第二水溶性聚合物选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚氧化乙烯和它们的混合物。

实施方案10.根据实施方案1至9中任一项所述的药物膜组合物，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐是盐酸右美托咪定。

实施方案11.根据实施方案1至10中任一项所述的呈剂量单位形式的药物膜组合物，其中每单位存在的右美托咪定或其药学上可接受的盐的量为约0.5微克至约150微克、约1微克至约100微克、约3微克至约90微克、约3微克至约80微克、约3微克至70微克、约3微克至约60微克、约3微克至50微克、约3微克至约35微克、约3微克至约50微克、约5微克至约50微克、约5微克至约45微克、约3微克至约40微克、约5微克至约35微克、约10微克至约50微克、约10微克至约40微克、约10微克至约35微克、约15微克至约35微克或约15微克至约35微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐。

实施方案12.根据实施方案1至11中任一项所述的药物膜组合物，其中盐酸右美托咪定的存在量基于以干重计的膜重量为约0.01％至约50％，例如基于以干重计的膜重量为约0.05％至约30％，例如基于以干重计的膜重量为约0.05％至约20％。

实施方案13.根据实施方案1至12中任一项所述的药物膜组合物，其中所述药学上可接受的载体包括(但不限于)一种或多种液体载体、调味剂、甜味剂、清新剂、pH调节剂、渗透增强剂、粘膜粘附剂、增塑剂、增量剂、表面活性剂、消泡剂、着色剂等。

实施方案14.根据实施方案1至13中任一项所述的药物膜组合物，其中所述膜具有约20微米至约1200微米的厚度。

实施方案15.根据实施方案1至14中任一项所述的药物膜组合物，其中所述膜在舌下放置时将在约10秒至约180秒，例如约60秒至约180秒内溶解。

实施方案16.根据实施方案1至15中任一项所述的药物膜组合物，其中所述膜本质上是粘膜粘附剂。

实施方案17.根据实施方案1至16中任一项所述的药物膜组合物，其中所述膜组合物在接触模拟流体时的崩解时间在约10秒至约180秒、约15秒至约180秒、约30秒至约180秒、约45秒至约180秒、约60秒至约180秒、或约60秒至约140秒之间；或者所述膜组合物在接触模拟流体时的崩解时间在约15秒至约180秒、约15秒至约160秒、约25秒至约150秒、约15秒至约140秒、约15秒至约120秒、约40秒至约120秒、约50秒至约120秒之间，例如约120秒。

实施方案18：一种用于制备药物膜组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(i)制备包含右美托咪定或其药学上可接受的盐、一种或多种聚合物组分和一种或多种药学上可接受的载体(包括液体载体和任选地一种或多种其他药学上可接受的载体)的混合物；

(ii)将所述混合物分配或浇铸在基材上以形成含药物的聚合物基质；以及

(iii)将所述含药物的聚合物基质干燥以除去至少一部分液体载体来形成单片含药物的基质膜组合物。

实施方案19：一种用于制备药物膜组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(i)根据实施方案18制备单片基质膜组合物，不同之处在于所述组合物不含任何右美托咪定或其药学上可接受的盐(即“安慰剂”膜组合物)；

(ii)制备包含右美托咪定或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体(包括液体载体和任选地一种或多种其他药学上可接受的载体)和/或聚合物组分的第二组合物；

(iii)将步骤(ii)的产物沉积到步骤(i)的表面“安慰剂”膜组合物上，例如以一个或多个微滴形式；以及

(iv)干燥步骤(iii)的产物以除去至少一部分液体载体以在膜表面上形成含药物的基质膜组合物。

实施方案20.根据实施方案19所述的方法，其中所述第二组合物包含聚合物组分。

实施方案21.一种治疗有需要的受试者的激越的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的如实施方案1至15中任一项的药物膜组合物。

实施方案22.根据实施方案21所述的方法，其中所述药物膜组合物被放置于所述受试者口腔中的舌下。

实施方案23.根据实施方案21或22所述的方法，其中所述激越与选自由以下组成的组的神经退行性疾病相关：阿尔茨海默病、额颞叶型痴呆(FTD)、痴呆、路易体痴呆(DLB)、创伤后应激障碍(PTSD)、帕金森病、血管性痴呆、血管认知障碍、亨廷顿氏症、多发性硬化症、库贾氏病、多系统萎缩和进行性核上麻痹。

实施方案24.根据实施方案21或22所述的方法，其中所述激越与选自由以下组成的组的神经精神疾患相关：精神分裂症、躁郁症、双相躁狂、谵妄和抑郁症。

实施方案25.根据实施方案21或22所述的方法，其中所述激越与例如OPD/IPD程序(例如MRI、CT或CAT扫描、腰椎穿刺、骨髓抽吸/活组织检查、拔牙或其他牙科程序)的疾患相关。

实施方案26.根据实施方案21或22所述的方法，其中所述激越与酒精戒断、阿片样物质使用障碍、阿片样物质戒断和物质滥用戒断相关。

实施方案27.根据实施方案18或实施方案19所述制备的药物膜组合物，其中所述聚合物组分由至少两种不同的水溶性聚合物组成。

实施方案28.根据实施方案27所述的药物膜组合物，其中第一水溶性聚合物具有约5,000道尔顿至约49,000道尔顿的分子量，并且一个或多个第二水溶性聚合物各自具有大于约60,000道尔顿的分子量。

实施方案29.根据实施方案18或实施方案28所述的药物膜组合物，其中整个膜组合物中的第一水溶性聚合物与第二水溶性聚合物(当存在于膜中时包括PEO)的比率为约1:10至1:30、约1:15至约1:25或约1:15至约1:20。

实施方案30.根据实施方案19或实施方案28所述的药物膜组合物，其中聚合物基质组合物(“安慰剂”)中的第一水溶性聚合物与第二水溶性聚合物(当存在于膜中时包括PEO)的比率为约1:10至1:30、约1:15至约1:25或约1:15至约1:20。

实施方案31.一种治疗有需要的受试者的与阿片样物质戒断相关的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物膜组合物，所述药物膜组合物包含有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐和有效量的阿片样物质拮抗剂。

实施方案32.一种治疗有需要的受试者的与阿片样物质戒断相关的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物膜组合物，所述药物膜组合物包含有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐和有效量的部分激动剂。

实施方案33.一种治疗有需要的受试者的与创伤后应激障碍相关的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物膜组合物，所述药物膜组合物包含有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐作为暴露疗法的辅助治疗剂。

实施方案34.一种治疗有需要的受试者的创伤后应激障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物膜组合物，所述药物膜组合物包含有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐作为暴露疗法的辅助治疗剂。

实施方案35.一种治疗有需要的受试者的与阿片样物质戒断相关的创伤后应激障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物膜组合物，所述药物膜组合物包含有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐。

实施方案36.一种治疗有需要的受试者的创伤性脑损伤的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐的药物膜组合物。

本发明还包含以下实施方式：

1.一种自支撑式可溶性膜，所述自支撑式可溶性膜包含：

(i)右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)一种或多种水溶性聚合物；和任选地，

(iii)一种或多种药学上可接受的载体。

2.根据项1所述的膜，其中(ii)包含低分子量水溶性聚合物。

3.根据项1所述的膜，其中(ii)包含低分子量水溶性聚合物和一种或多种高分子量水溶性聚合物。

4.根据项1所述的膜，其中(ii)包含低分子量水溶性聚合物和两种高分子量水溶性聚合物。

5.根据项3或项4所述的膜，其中每种高分子量水溶性聚合物具有大于约60,000道尔顿的分子量。

6.根据项2至4中任一项所述的膜，其中所述低分子量水溶性聚合物具有小于约60,000道尔顿的分子量。

7.根据项3或项4所述的膜，其中所述低分子量水溶性聚合物具有小于约60,000道尔顿的分子量，并且每种高分子量水溶性聚合物具有大于约60,000道尔顿的分子量。

8.根据项3或项4所述的膜，其中所述低分子量水溶性聚合物具有约5,000道尔顿至约49,000道尔顿的分子量，并且每种高分子量水溶性聚合物具有大于约60,000道尔顿的分子量。

9.根据项3所述的膜，其中所述低分子量水溶性聚合物具有小于约60,000道尔顿的分子量，并且所述两种高分子量水溶性聚合物各具有约90,000道尔顿至约200,000道尔顿的分子量。

10.根据项3所述的膜，其中所述低分子量水溶性聚合物具有小于约60,000道尔顿的分子量，所述两种高分子量水溶性聚合物中的一种具有约90,000道尔顿至约200,000道尔顿的分子量，并且另一种高分子量水溶性聚合物具有约200,000道尔顿至约500,000道尔顿的分子量。

11.根据项3所述的膜，其中所述低分子量水溶性聚合物具有约5,000道尔顿至约49,000道尔顿的分子量，所述两种高分子量水溶性聚合物中的一种具有约90,000道尔顿至约200,000道尔顿的分子量，并且另一种高分子量水溶性聚合物具有约200,000道尔顿至约500,000道尔顿的分子量。

12.根据项3所述的膜，其中所述低分子量水溶性聚合物具有约40,000道尔顿的分子量，所述两种高分子量水溶性聚合物中的一种具有约140,000道尔顿的分子量，并且另一种高分子量水溶性聚合物具有约370,000道尔顿的分子量。

13.根据项3所述的膜，其中所述低分子量水溶性聚合物具有约30,000道尔顿的分子量，所述两种高分子量水溶性聚合物中的一种具有约90,000道尔顿的分子量，并且另一种高分子量水溶性聚合物具有约140,000道尔顿的分子量。

14.根据前述项中任一项所述的膜，其中每种水溶性聚合物独立地选自由以下组成的组：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和甲基纤维素。

15.根据前述项中任一项所述的膜，其中每种水溶性聚合物是羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。

16.根据项9或项13所述的膜，其中所述低分子量水溶性聚合物和所述两种高分子量水溶性聚合物之一是羟丙基甲基纤维素。

17.根据项9或项13所述的膜，其中所述低分子量水溶性聚合物和所述两种高分子量水溶性聚合物之一是羟丙基甲基纤维素，并且另一种高分子量水溶性聚合物是羟丙基纤维素。

18.根据项1至8、10、11或12中任一项所述的膜，其中每种水溶性聚合物是羟丙基纤维素。

19.根据前述项中任一项所述的膜，所述膜还包含一种或多种药学上可接受的载体。

20.根据项19所述的膜，其中所述药学上可接受的载体选自由以下组成的组：液体载体、调味剂、甜味剂、清新剂、pH调节剂、渗透增强剂、粘膜粘附剂、增塑剂、增量剂、表面活性剂、消泡剂和着色剂。

21.根据项20所述的膜，其中所述增塑剂是多元醇。

22.根据项21所述的膜，其中所述多元醇是聚乙二醇。

23.根据项20所述的膜，其中所述粘膜粘附剂是聚氧化乙烯。

24.根据项23所述的膜，其中所述聚氧化乙烯是水溶性高分子量聚合物。

25.根据项24所述的膜，其中所述聚氧化乙烯具有约100,000道尔顿至约1,500,000道尔顿的分子量。

26.根据项25所述的膜，其中所述聚氧化乙烯具有约100,000、200,000、300,000、600,000、900,000或1,000,000道尔顿的分子量。

27.根据项25所述的膜，其中所述聚氧化乙烯具有约600,000道尔顿的分子量。

28.一种自支撑式可溶性膜，所述自支撑式可溶性膜包含：

(i)右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)低分子量水溶性聚合物，其具有小于约60,000道尔顿的分子量；

(iii)高分子量水溶性聚合物，其具有约90,000道尔顿至约200,000道尔顿的分子量；

(iv)高分子量水溶性聚合物，其具有约200,000道尔顿至约500,000道尔顿的分子量；和

(v)粘膜粘附剂，其为聚氧化乙烯。

29.根据项28所述的膜，其中所述低分子量水溶性聚合物具有约5,000道尔顿至约49,000道尔顿的分子量。

30.根据项28所述的膜，其中所述低分子量水溶性聚合物具有约40,000道尔顿的分子量，所述高分子量水溶性聚合物(iii)具有约140,000道尔顿的分子量，并且所述高分子量水溶性聚合物(iv)具有约370,000道尔顿的分子量。

31.根据项28至30中任一项所述的膜，其中所述聚氧化乙烯是水溶性高分子量聚合物。

32.根据项31所述的膜，其中所述聚氧化乙烯具有约100,000道尔顿至约1,500,000道尔顿的分子量。

33.根据项31所述的膜，其中所述聚氧化乙烯具有约100,000、200,000、300,000、600,000、900,000或1,000,000道尔顿的分子量。

34.根据项31所述的膜，其中所述聚氧化乙烯具有约600,000道尔顿的分子量。

35.根据前述项中任一项所述的膜，其中所述膜组分形成单层，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐大体上均匀地分布在整个所述膜中。

36.根据项1至34中任一项所述的膜，其中不包括右美托咪定或其药学上可接受的盐的膜组分形成单层膜基材，并且右美托咪定或其药学上可接受的盐存在于所述膜基材的表面上。

37.根据项36所述的膜，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐存在于包含右美托咪定或其药学上可接受的盐和一种或多种水溶性聚合物的组合物内的所述膜基材的表面上。

38.根据项37所述的膜，其中所述组合物包含右美托咪定或其药学上可接受的盐和低分子量水溶性聚合物。

39.根据项38所述的膜，其中所述低分子量水溶性聚合物具有小于约60,000道尔顿的分子量。

40.根据项38所述的膜，其中所述低分子量水溶性聚合物具有约5,000道尔顿至约49,000道尔顿的分子量。

41.根据项37所述的膜，其中所述组合物包含一种或多种高分子量水溶性聚合物。

42.根据项38至40中任一项所述的膜，其中所述组合物还包含一种或多种高分子量水溶性聚合物。

43.根据项41或项42所述的膜，其中每种高分子量水溶性聚合物具有大于约60,000道尔顿的分子量。

44.根据项41或项42所述的膜，其中所述组合物包含一种高分子量水溶性聚合物，所述聚合物具有约90,000道尔顿至约200,000道尔顿的分子量。

45.根据项41或项42所述的膜，其中所述组合物包含两种高分子量水溶性聚合物，一种具有约90,000道尔顿至约200,000道尔顿的分子量，并且另一种具有约200,000道尔顿至约500,000道尔顿的分子量。

46.根据项45所述的膜，其中所述低分子量水溶性聚合物具有约40,000道尔顿的分子量，所述两种高分子量水溶性聚合物中的一种具有约140,000道尔顿的分子量，并且另一种高分子量水溶性聚合物具有约370,000道尔顿的分子量。

47.根据项37所述的膜，其中所述组合物包含右美托咪定或其药学上可接受的盐，具有约40,000道尔顿的分子量的低分子量水溶性聚合物，和一种具有约140,000道尔顿的分子量的高分子量水溶性聚合物。

48.根据项37至47中任一项所述的膜，其中每种水溶性聚合物独立地选自由以下组成的组：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和甲基纤维素。

49.根据项48所述的膜，其中每种水溶性聚合物是羟丙基纤维素。

50.根据项37至49中任一项所述的膜，所述膜还包含粘膜粘附性多元醇。

51.根据项50所述的膜，其中所述多元醇是聚氧化乙烯。

52.根据项51所述的膜，其中所述聚氧化乙烯是水溶性高分子量聚合物。

53.根据项52所述的膜，其中所述聚氧化乙烯具有约100,000道尔顿至约1,500,000道尔顿的分子量。

54.根据项52所述的膜，其中所述聚氧化乙烯具有约100,000、200,000、300,000、600,000、900,000或1,000,000道尔顿的分子量。

55.根据项52所述的膜，其中所述聚氧化乙烯具有约600,000道尔顿的分子量。

56.根据项1至55中任一项所述的膜，其中所述膜可通过口腔粘膜液溶解。

57.根据项1至55中任一项所述的膜，其中所述膜是经舌下施用的。

58.根据项57所述的膜，所述膜用于治疗激越。

59.一种适于舌下施用的药物膜组合物，所述药物膜组合物包含：

(i)治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)聚合物组分，其由一种或多种水溶性聚合物组成；和任选地，

(iii)一种或多种药学上可接受的载体。

60.一种适于舌下施用的药物膜组合物，所述药物膜组合物基本上由以下组成

(i)治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)聚合物组分，其由一种或多种水溶性聚合物组成，和任选地，

(iii)一种或多种药学上可接受的载体。

61.根据项59或项60所述的药物膜组合物，其中所述聚合物组分由以下组成：

(a)第一水溶性聚合物，其具有约5,000道尔顿至约49,000道尔顿的分子量，和/或

(b)一种或多种第二水溶性聚合物，其具有大于约60,000道尔顿的分子量。

62.根据项61所述的药物膜组合物，其中所述第一水溶性聚合物是羟丙基纤维素，并且所述一种或多种第二水溶性聚合物选自由以下组成的组：聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和甲基纤维素。

63.根据项62所述的药物膜组合物，其中所述一种或多种第二水溶性聚合物选自由以下组成的组：羟丙基纤维素和聚氧化乙烯。

64.根据项59至63中任一项所述的药物膜组合物，其中所述药学上可接受的载体选自由以下组成的组：液体载体、调味剂、甜味剂、清新剂、pH调节剂、渗透增强剂、粘膜粘附剂、增塑剂、增量剂、表面活性剂、消泡剂和着色剂，和它们的混合物。

65.根据项1至64中任一项所述的膜，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐是盐酸右美托咪定。

66.根据项65所述的膜，其中盐酸右美托咪定是以总干膜重量计约0.01％至约5％w/w的量存在。

67.根据项1至66中任一项所述的膜，其中所述膜具有约20微米至约1200微米的厚度。

68.根据项1至67中任一项所述的膜，其中所述膜具有约15秒至180秒的溶解时间。

69.根据项1至68中任一项所述的膜，其中所述膜具有等于或高于1000g的粘膜粘附力。

70.根据项1至69中任一项所述的膜，其中所述膜具有约1000g至约2000g的粘膜粘附力。

71.一种用于制备膜产品的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐存在于膜表面上，所述方法包括以下步骤：(1)制备不包括右美托咪定或其药学上可接受的盐的干燥聚合物膜基材，(2)将包含右美托咪定或其药学上可接受的盐的溶液或悬浮液组合物沉积到所述基材表面上，以及(3)干燥所得膜产品。

72.根据项71所述的方法，其中步骤(1)包括：

(i)制备在液体载体中包含一种或多种水溶性聚合物以及任选地一种或多种药学上可接受的载体的混合物；

(ii)将步骤(i)中形成的所述混合物分配或浇铸至基材上以形成膜基材；以及

(iii)干燥步骤(ii)中产生的所述膜基材以除去所述液体载体的至少一部分。

73.根据项72所述的方法，其中在步骤(i)中所述混合物包含着色剂。

74.根据项71所述的方法，其中步骤(2)包括：

(i)制备在液体载体中包含右美托咪定或其药学上可接受的盐以及任选地一种或多种水溶性聚合物和/或一种或多种药学上可接受的载体的组合物；以及

(ii)将步骤(i)中形成的所述溶液或悬浮液组合物以一个或多个微滴形式沉积到所述干燥膜基材上。

75.根据项74所述的方法，其中在步骤(i)中，所述组合物包含着色剂，其不同于所述膜基材中使用的着色剂。

76.一种右美托咪定组合物，所述右美托咪定组合物包含右美托咪定或其药学上可接受的盐、低分子量水溶性聚合物和液体载体。

77.根据项76所述的右美托咪定组合物，其中所述低分子量水溶性聚合物具有小于约60,000道尔顿的分子量。

78.根据项76所述的右美托咪定组合物，其中所述低分子量水溶性聚合物具有约5,000道尔顿至约49,000道尔顿的分子量。

79.一种右美托咪定组合物，所述右美托咪定组合物包含右美托咪定或其药学上可接受的盐、一种或多种高分子量水溶性聚合物和液体载体。

80.根据项76至78中任一项所述的右美托咪定组合物，其中所述组合物还包含一种或多种高分子量水溶性聚合物。

81.根据项79或项80所述的右美托咪定组合物，其中每种高分子量水溶性聚合物具有大于约60,000道尔顿的分子量。

82.根据项79或项80所述的右美托咪定组合物，其中所述组合物包含一种具有约90,000道尔顿至约200,000道尔顿的分子量的高分子量水溶性聚合物。

83.根据项79或项80所述的右美托咪定组合物，其中所述组合物包含两种高分子量水溶性聚合物，一种具有约90,000道尔顿至约200,000道尔顿的分子量并且另一种具有约200,000道尔顿至约500,000道尔顿的分子量。

84.根据项83所述的右美托咪定组合物，其中所述低分子量水溶性聚合物具有约40,000道尔顿的分子量，所述两种高分子量水溶性聚合物中的一种具有约140,000道尔顿的分子量，并且另一种高分子量水溶性聚合物具有约370,000道尔顿的分子量。

85.根据项82所述的右美托咪定组合物，其中所述低分子量水溶性聚合物具有约40,000道尔顿的分子量，并且所述高分子量水溶性聚合物具有约140,000道尔顿的分子量。

86.根据项76至85中任一项所述的右美托咪定组合物，其中每种水溶性聚合物独立地选自由以下组成的组：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和甲基纤维素。

87.根据项86所述的右美托咪定组合物，其中每种水溶性聚合物是羟丙基纤维素。

88.根据项76至87中任一项所述的右美托咪定组合物，所述右美托咪定组合物还包含多元醇。

89.根据项88所述的右美托咪定组合物，其中所述多元醇是聚氧化乙烯。

90.根据项89所述的右美托咪定组合物，其中所述聚氧化乙烯是水溶性高分子量聚合物。

91.根据项90所述的右美托咪定组合物，其中所述聚氧化乙烯具有约100,000道尔顿至约1,500,000道尔顿的分子量。

92.根据项90所述的右美托咪定组合物，其中所述聚氧化乙烯具有约100,000、200,000、300,000、600,000、900,000或1,000,000道尔顿的分子量。

93.根据项90所述的右美托咪定组合物，其中所述聚氧化乙烯具有约600,000道尔顿的分子量。

94.根据项76至93中任一项所述的右美托咪定组合物，其中所述组合物在25℃和约7(1/s)的剪切速率下具有在约6cps至约20cps的范围内的粘度。

95.根据项76至94中任一项所述的右美托咪定组合物，其中所述液体载体是乙醇。

96.根据项76至95中任一项所述的右美托咪定组合物，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐是以所述右美托咪定组合物的约15％至约25％w/w存在。

97.根据项76至96中任一项所述的右美托咪定组合物，所述右美托咪定组合物还包含着色剂。

98.根据项36至55中任一项所述的膜，其中包含右美托咪定或其药学上可接受的盐的组合物覆盖所述膜基材的整个表面。

99.根据项36至55中任一项所述的膜，其中包含右美托咪定或其药学上可接受的盐的组合物覆盖所述膜基材的表面的一部分。

100.一种膜，所述膜包含

(a)组合物，所述组合物包含：

(i)盐酸右美托咪定；

(ii)羟丙基纤维素(40,000MW)；和

(iii)羟丙基纤维素(140,000MW)；以及

(b)膜基材，所述膜基材包含：

(i)羟丙基纤维素(40,000MW)；

(ii)羟丙基纤维素(140,000MW)；

(iii)羟丙基纤维素(370,000MW)；和

(iv)聚氧化乙烯(600,000MW)；

其中部分(a)的所述组合物存在于所述膜基材(b)的表面上。

101.根据项36至55或项98至100中任一项所述的膜，其中所述膜基材的表面上的所述组合物构成总膜重量的约0.1％至约10％w/w。

102.根据项1至70或项98至101中任一项所述的膜，其中右美托咪定以盐酸盐形式存在，并且以总膜重量的约0.05％至约3％w/w存在。

103.根据项1至70或项98至102中任一项所述的膜，其中羟丙基纤维素以低分子量水溶性聚合物存在，并且以总膜重量的约5％至约8％w/w存在。

104.根据项1至70或项98至103中任一项所述的膜，其中羟丙基纤维素以一种或多种高分子量水溶性聚合物存在，并且以总膜重量的约25％至约40％w/w存在。

105.根据项1至70或项98至104中任一项所述的膜，其中存在聚氧化乙烯，并且所述聚氧化乙烯以总膜重量的约50％至约60％w/w存在。

106.一种适于舌下施用的膜，所述膜包含

(a)组合物，所述组合物包含：

(i)盐酸右美托咪定，其以沉积组合物的约9％至约50％w/w存在；

(ii)羟丙基纤维素(40,000MW)，其以沉积组合物的约5％至约85％w/w存在；

(iii)羟丙基纤维素(140,000MW)，其以沉积组合物的约5％至85％w/w存在；和

(iv)羟丙基纤维素(370,000MW)，其以沉积组合物的约0％至约65％w/w存在；以及

(b)膜基材，所述膜基材包含：

(i)羟丙基纤维素(40,000MW)，其以聚合物基质的约3％至约40％w/w存在；

(ii)羟丙基纤维素(140,000MW)，其以聚合物基质的约3％至约40％w/w存在；

(iii)羟丙基纤维素(370,000MW)，其以聚合物基质的约0％至约30％w/w存在，和

(iv)聚氧化乙烯(600,000MW)，其以聚合物基质的约55％至约75％w/w存在；

其中部分(a)的所述组合物存在于所述膜基材(b)的表面上。

107.一种膜，所述膜包含

(a)组合物，所述组合物基本上由以下组成：

(i)盐酸右美托咪定；

(ii)羟丙基纤维素(40,000MW)；和

(iii)羟丙基纤维素(140,000MW)；以及

(b)膜基材，所述膜基材基本上由以下组成：

(i)羟丙基纤维素(40,000MW)；

(ii)羟丙基纤维素(140,000MW)；

(iii)羟丙基纤维素(370,000MW)；和

(iv)聚氧化乙烯(600,000MW)；

其中部分(a)的所述组合物存在于所述膜基材(b)的表面上。

108.根据项107所述的膜，其中部分(a)的所述组合物还包含着色剂并且部分(b)的所述膜基材还包含着色剂，其中部分(a)中的所述着色剂与部分(b)中的所述着色剂的颜色不同。

109.根据项108所述的膜，其中部分(a)中的所述着色剂是蓝色的并且部分(b)中的所述着色剂是绿色的。

110.根据项107至109中任一项所述的膜，所述膜在部分(b)内还包含调味剂和甜味剂。

111.根据项100或项107至110中任一项所述的膜，其中盐酸右美托咪定以总膜重量的约0.1％至约0.2％w/w存在，羟丙基纤维素(40,000MW)以总膜重量的约4％至约6％w/w存在，羟丙基纤维素(140,000MW)以总膜重量的约4％至约6％w/w存在，羟丙基纤维素(370,000MW)以总膜重量的约27％至约30％w/w存在，并且聚氧化乙烯(600,000MW)以总膜重量的约55％至约60％w/w存在。

112.根据项111所述的膜，所述膜含有约10微克的盐酸右美托咪定。

113.根据项111所述的膜，所述膜含有约20微克的盐酸右美托咪定。

114.根据项111所述的膜，所述膜含有约40微克的盐酸右美托咪定。

115.根据项111所述的膜，所述膜含有约60微克的盐酸右美托咪定。

116.根据项111所述的膜，所述膜含有约80微克的盐酸右美托咪定。

117.根据项111所述的膜，所述膜含有约100微克的盐酸右美托咪定。

118.一种自支撑式可溶性膜，所述自支撑式可溶性膜含有约10微克的盐酸右美托咪定，其中将所述膜施加于人类舌下粘膜上导致吸收水平为以下值的约80％至约125％：约18ng/L至约38ng/L的C_最大和约49hr*pg/L至约179hr*pg/L的AUC。

119.一种自支撑式可溶性膜，所述自支撑式可溶性膜含有约20微克的盐酸右美托咪定，其中将所述膜施加于人类舌下粘膜上导致吸收水平为以下值的约80％至约125％：约42ng/L至约86ng/L的C_最大和约198hr*pg/L至约401hr*pg/L的AUC。

120.一种自支撑式可溶性膜，所述自支撑式可溶性膜含有约40微克的盐酸右美托咪定，其中将所述膜施加于人类舌下粘膜上导致吸收水平为以下值的约80％至约125％：约78ng/L至约204ng/L的C_最大和约292hr*pg/L至约778hr*pg/L的AUC。

实施例：

实施例1

薄膜制剂

制剂1

表1：分散于聚合物基质膜组合物内的盐酸右美托咪定：

*大体上经由干燥从最终制剂去除

工艺：在搅拌下将表1中列出的所有成分溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟以提供薄膜产品。

制剂2：

表2：沉积在聚合物基质膜组合物的表面上的盐酸右美托咪定：

*大体上经由干燥从最终制剂去除

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的所有聚合物溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将盐酸右美托咪定溶解于乙醇中，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

制剂3：

表3：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的盐酸右美托咪定：

*大体上经由干燥从最终制剂去除

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的所有聚合物和碱性缓冲剂溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将盐酸右美托咪定溶解于乙醇中，用过量氢氧化钠和氯化钠中和，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

制剂4：

表4：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的盐酸右美托咪定：

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的所有聚合物溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将盐酸右美托咪定和羟丙基纤维素(MW＝40,000)溶解于乙醇中，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

制剂5：

表5：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的盐酸右美托咪定：

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的所有聚合物溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将含药物组合物的盐酸右美托咪定和羟丙基纤维素溶解于乙醇中，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

制剂6：

表6：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的盐酸右美托咪定：

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的所有聚合物和其他成分溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将含药物组合物的盐酸右美托咪定和羟丙基纤维素溶解于乙醇中，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

制剂7：

表7：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的盐酸右美托咪定：

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的所有聚合物溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将含药物组合物的盐酸右美托咪定和聚合物溶解于乙醇和水的混合物中，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

制剂8：

表8：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的盐酸右美托咪定：

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的所有聚合物溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将盐酸右美托咪定溶解于正丁醇中，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

制剂9：

表9：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的右美托咪定：

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的所有聚合物和其他成分溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将含药物组合物的右美托咪定、氯化钠和羟丙基纤维素溶解于乙醇中，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

制剂10：

表10：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的右美托咪定：

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的所有聚合物和其他成分溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将含药物组合物的右美托咪定、氯化钠和羟丙基纤维素溶解于乙醇中，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

制剂11：

表11：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的盐酸右美托咪定：

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的所有聚合物和酸性缓冲剂

体系溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将盐酸右美托咪定溶解于乙醇中，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

制剂12；

表12：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的右美托咪定

(A)用于制备聚合物基质的工艺：

聚合物混合物：在约1400rpm至约2000rpm下将聚氧化乙烯和fast emerald greenshade混合于水中持续至少180分钟。加入三氯蔗糖、羟丙基纤维素(分子量140K)、羟丙基纤维素、HPC-SSL(分子量40K)和羟丙基纤维素(分子量370K)并在约1600rpm至2000rpm下混合至少120分钟。将胡椒薄荷油加入水中，并且然后将所得分散液加入聚合物混合物中并混合至少30分钟。以350rpm的速度和在22.9℃的温度下在真空中(248托)进一步混合所得混合物至少30分钟。

涂布台：将轧辊放置于退绕架上并且经由导杆和涂布杆旋拧前边缘。正面朝上放置衬垫的经硅酮涂布的侧面。在涂布杆之间保持40毫米的间隙。将烘箱设定点调节至70℃并且将最终干燥温度调节至85℃。

涂布/干燥工艺：将聚合物混合物倒在导杆与涂布杆之间的衬垫上。以恒定速度经由涂布杆手动缓慢拉动衬垫直至无液体残留在涂布杆上。使用安全刀将衬垫切割成约12寸长的手持式薄片(hand sheet)。将每个手持式薄片放置在干燥板上并在边角上轻拍以防止在干燥期间卷曲。在烘箱中干燥手持式薄片直至水分含量小于5％(约30分钟)，并且然后从干燥板去除。相对于验收标准检查涂层重量，并且如果符合，则将手持式薄片堆叠并放置于内衬有PET释放衬垫的34寸×40寸箔袋中。

(B)用于制备沉积溶液的工艺：

将FDC蓝溶解于乙醇中持续至少180分钟。在以约400rpm至约800rpm连续搅拌10分钟下将盐酸右美托咪定加入乙醇溶液中。将羟丙基纤维素(40K)和羟丙基纤维素(140K)加入混合物中，并搅拌至少30分钟直至所有物质溶解。

(C)用于制备微沉积基质的工艺：

将上文步骤(B)中所获得的沉积溶液填充于吸管中直至所需体积(根据最终产物的特定药品强度确定)。将适量(1.5微升＝约5微克)的沉积溶液沉积(例如呈微滴形式)在步骤(A)中获得的聚合物基质上，并且重复至总共10次(即，10个沉积物/微滴)，各沉积物之间具有空间以防止沉积物/微滴合并并允许膜后续切割成单独的含药物单元。最初将膜模切成具有22mm×8.8mm的尺寸的单个单元，所述单元含有含药物组合物的单个沉积物。然后在烘箱中于70℃下干燥模切微沉积的基质10分钟并进一步模切成10个单元，其中每个单元含有含药物组合物的单个沉积物。

(D)包装：

每个无缺陷单元单独地密封至箔袋中，然后热封。如果热封是可接受的，则包装视为用于商业用途的可接受单元。

其他单元强度(例如40μg、60μg和80μg膜)类似地通过改变药物、聚合物和着色剂在含药物组合物内的浓度来制备。举例来说，40μg、60μg和80μg膜由分别含有上文表12中所描述的20μg含药物组合物中存在的药物、聚合物和着色剂的约2×、3×和4×量的含药物组合物制备。

制剂13：

表13：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的右美托咪定

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的所有聚合物溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将盐酸右美托咪定溶解于乙醇中，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

制剂14：

表14：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的右美托咪定

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的所有聚合物和其他成分溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将含药物组合物的右美托咪定、氯化钠和羟丙基纤维素溶解于乙醇中，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

制剂15：

表15：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的右美托咪定

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的所有聚合物和其他成分溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将含药物组合物的右美托咪定、氯化钠和羟丙基纤维素(MW＝140,000)溶解于乙醇中，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

制剂16：

如表16中所描述来制备制剂。

表16：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的盐酸右美托咪定

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的所有聚合物和其他成分溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将含药物组合物的盐酸右美托咪定和羟丙基纤维素溶解于乙醇中，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

制剂17：

表17：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的盐酸右美托咪定

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的所有聚合物和其他成分溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将含药物组合物的盐酸右美托咪定和羟丙基纤维素溶解于乙醇中，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

制剂18：

表18：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的盐酸右美托咪定

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的所有聚合物和其他成分溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将含药物组合物的盐酸右美托咪定和羟丙基纤维素溶解于乙醇中，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

制剂19：

表19：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的盐酸右美托咪定

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的所有聚合物和其他成分溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将含药物组合物的盐酸右美托咪定和羟丙基纤维素溶解于乙醇中，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

制剂20：

表20：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的盐酸右美托咪定

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的所有聚合物和其他成分溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将含药物组合物的盐酸右美托咪定和羟丙基纤维素溶解于乙醇中，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

制剂21：

表21：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的盐酸右美托咪定

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的聚氧化乙烯和其他成分溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将含药物组合物的盐酸右美托咪定和羟丙基纤维素溶解于乙醇中，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

制剂22：

表22：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的盐酸右美托咪定

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的羟丙基纤维素和其他成分溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将含药物组合物的盐酸右美托咪定和羟丙基纤维素溶解于乙醇中，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

制剂23：

表23：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的盐酸右美托咪定

工艺：在搅拌下将聚合物基质组合物的羟丙基纤维素和其他成分溶解于水中，经由固定间隙浇铸在释放衬垫基材上以形成膜，并且随后在实验室烘箱中于70℃下干燥30分钟。单独地，在旋涡混合器上将含药物组合物的盐酸右美托咪定和羟丙基纤维素溶解于乙醇中，并且然后经由移液管沉积(呈微滴形式)于膜上。在实验室烘箱中于70℃下干燥所沉积的药物组合物持续五分钟以提供薄膜产品。

实施例2

与

相比的实施例1的制剂1至13的离体渗透

根据口腔粘膜细胞模型评价制剂1至13，所述模型作为用于药物吸收(EpiOral^TM；MatTek Corp.,Ashland,MA.)组织的代理以确定扩散速率和程度：

含有口腔细胞组织培养物的ORL-200 24孔板(MatTek Corp)在接收1天内使用，并且然后在设定为37℃和95％相对湿度的5％CO₂腔室中平衡过夜。将300微升TEER缓冲液[含有Ca2+和Mg2+以及3.6mg/mL葡萄糖的DPBS]加入至24孔板内的各孔中并且放置于CO₂腔室中过夜。第二天早晨，将组织插入物从TEER缓冲液中去除并放置在含有300微升DPBS接受者培养基的新24孔板中。在给药制剂1至13和

之前，在每个组织插入物上测量TEER以确保平衡后的活力。

在施加制剂1至13和

至组织插入物的供体侧之前，用25微升DPBS预润湿每个插入物，接着在每个制剂的顶部上施加另外25微升DPBS。在将制剂1至13施加至组织插入物之前，将制剂2至13模切为52.65mm²并且将制剂1模切为13.125mm²。将单元模切以递送如下文所说明的预期剂量。

将含有各组织插入物的24孔板返回至培育箱持续指定时间，并且随后在经过时间之后从培育箱中去除。将组织插入物转移至含有300微升接受者培养基的新鲜24孔板中，并且返回至培育箱持续额外指定时间。将来自24孔板的每个孔的300微升接收者培养基转移至HPLC小瓶并储存于冰箱中(1天)直至经由UPLC/MS分析。针对所有时间点重复该实验顺序。

结果：表24说明测定值并估计制剂1至13和

的AUC(纳克)。表24进一步说明制剂1、2、3、7和13的崩解时间。表25阐明制剂1至13和

的扩散，并且图3在视觉上呈现制剂1至7、11和

的扩散数据。制剂1至10和12中的每一者相比于

表现更佳。举例来说，右美托咪定从制剂1至10和12渗透至口腔细胞培养组织的速率和程度是在右美托咪定从

渗透的速率和程度的1.5至4.5倍的范围内。

表24：说明制剂1至13和

的测定值、崩解时间和估计AUC

表25：阐明制剂1至13(平均累计量)和

经由口腔细胞培养膜的扩散：

估计AUC：从使用赋予总体扩散药物的梯形法则的数据估计的流量/时间曲线下的面积。

实施例3

家兔中的药代动力学(研究1)

测试动物说明：

物种：欧洲兔(Oryctolagus cuniculus)

初始年龄：与体重相匹配

性别：雄性

品种：新西兰白色

初始体重：～1.5至4kg

每次治疗重复数：每剂量组N＝5，总共30只家兔(非交叉型)

清除时间间隔：最少3天清除

研究设计如下：在研究开始之前和给药后四小时，动物停止进食最少12小时。在给药之前，将动物称重并指派至实验组，根据体重分级。基于剂量施用当天所记录的体重来计算个别剂量。通过异氟烷麻醉动物。在动物的舌下(SL)施用制剂1、2、3、7和13。在1mL生理盐水冲洗之后经由蝶形针施用

或在耳部静脉中经由直接针刺施用

在给药前和在给药后10分钟、20分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时和8小时采集血液样本。将血液样本稳定并保持低温直至分析。使用C18RP-HPLC-MS执行生物测定。使用标准LC/MS/MS方法相对于具有最少六个点(N＝1)的校准曲线在血浆样本中测量浓度。

用于不同制剂的研究设计和PK参数分别提供于表26和表27中：

表26：描绘非交叉型研究设计：

表27：描绘在平均体重为2.96至3.34kg范围内的雄性新西兰白色家兔中静脉内和舌下施用后盐酸右美托咪定的平均药代动力学参数的概述：

C_最大：最大血浆浓度；

t_最大：达最大血浆浓度的时间；

MRT_最后：平均停留时间，计算至最后一个可观察的时间点；

AUC_最后：曲线下面积，计算至最后一个可观察的时间点；

结果概述：当对剂量进行归一化时，舌下膜产品(制剂1、2和7)提供家兔中的盐酸右美托咪定的暴露水平，所述暴露水平类似于IV施用途径。基于第1组中的3.34kg的平均动物质量，所施用的IV推注剂量为约5μg。在家兔研究中，IV产品的AUC为161h·pg.mL，而以两倍IV产品的强度(10微克)所给予的舌下膜产品产生两倍AUC(范围为359至426h·pg.mL)。因此，经由膜递送盐酸右美托咪定提供等效于IV给药的暴露。

实施例4

家兔中的药代动力学(研究2)

测试动物说明：

物种：欧洲兔

初始年龄：与体重相匹配

性别：雄性

品种：新西兰白色

初始体重：～2.9至3.9kg

每次治疗重复数：每剂量组N＝8，总共64只家兔(非交叉型)

清除时间间隔：最少7天清除

血液采样时间点：给药前，给药后5、10、20、30分钟、1、2、4和8小时

研究设计如下：在剂量施用之前，用异氟烷麻醉动物。用放置于舌下空间(动物的舌下面)中的膜或

滴剂来舌下(SL)施用给药制剂。舌下施用剂量组中的微沉积膜，其中字母‘P’正面朝上(远离粘膜组织)。

注射剂量组中的动物经由异氟烷麻醉，并且用0.9％NaCl经由注射器和25号针头将Precedex施用至边缘耳部静脉中。时程以放置测试物品(T0)开始。使动物麻醉并用其头部支撑30分钟来保持胸骨位置以确保TA剂量不移动(T0-T30)。在给药阶段之后，舌下空间未经擦拭并且使动物恢复(T30)。

经由耳部血管、颈静脉或其他合适的血管通过直接静脉穿刺从家兔采集血液样本，并且然后放置于含有K2EDTA作为抗凝血剂的冷藏聚丙烯试管中。在整个处理过程中使样本保持冷藏。血液样本在4℃下和以3,000×g离心5分钟。然后将血浆转移至冷藏的经标记的聚丙烯试管中，放置于干冰上，并且储存于保持在-60℃至-80℃的冷冻器中，以待分析。

血浆样本：

在适当的时间点经由颈静脉或另一合适的血管从家兔采集整个血液样本(～2.0mL)，并且放置于含有K2EDTA作为抗凝血剂的试管中并且倒置若干次以混合。血液样本在4℃的温度下以3000×g离心5分钟。在整个处理过程中使所有样本保持冷藏。将所得血浆样本转移至聚丙烯试管中并且放置于设定为保持-60至-80℃的冷冻器中直至运送至用于分析的试验委托者的生物分析实验室。

各种制剂的研究设计和PK参数分别提供于表28和表29中。

表28：描绘非交叉型研究设计：

表29：描绘来自SL施用含右美托咪定的膜或

的算术平均药代动力学结果

2F％是使用个别动物IV数据作为交叉来计算。

结果：舌下给药后右美托咪定的全身暴露显示关于微沉积基质膜2、3和4剂量增加的较高暴露的数值趋向。与微沉积基质膜2至4相比，微沉积基质膜1显示大于剂量比例的C_最大和AUC_最后。单片膜1和2显示在C_最大和AUC_最后中的大致剂量比例的增加。舌下给药后右美托咪定的全身暴露显示关于微沉积基质膜2、3和4剂量增加的较高暴露的数值趋向。与微沉积基质膜2至4相比，微沉积基质膜1显示大于剂量比例的C_最大和AUC_最后。单片膜1和2显示在C_最大和AUC_最后中的大致剂量比例的增加。与Precedex SL给药相比，SL膜的所得F％值显示较高结果。微沉积基质膜1和4显示与Precedex SL给药相比为2.5倍和1.9倍高的F％，其可归因于这些组中的动物不具有交叉IV数据。

实施例5

膜的评价

表30：针对各种参数评价制剂12，包括稳定性研究和结果

稳定性数据：制剂1(单片膜)和制剂12[微沉积基质膜(60微克)]单独包装于箔袋中。通过使包装膜经受25℃和40℃的温度来测试膜的稳定性。在6个月之后，关于各种参数评价膜。结果提供于表31和表32中。

表31：描绘微沉积基质膜(制剂12)的稳定性数据

表32-描绘单片膜(类似于制剂1-强度不同)的稳定性数据

结论：当在25℃和40℃下储存最多6个月时，如由制剂12所示例的微沉积基质膜比如由制剂1所示例的单片膜更稳定。

实施例6：右美托咪定舌下膜(制剂12)在健康成年志愿者中的药代动力学、安全性和耐受性的阶段1、随机、单盲、安慰剂对照、单次递增剂量研究

这是一种在健康成年(18至65岁)男性和女性中具有4个给药组的随机、单盲、安慰剂对照、单次递增剂量药代动力学、安全性和耐受性研究。研究方案由机构审查委员会审查和批准。这项研究根据赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)和ICH良好临床规范(GCP)而进行。

在第1组、第2组、第3组和第4组中分别评价由10μg、40μg和60μg的三种膜强度所衍生的4种剂量：10μg、20μg(2×10μg膜)、40μg和60μg。所有先前已经筛选的合格参与者在入院和基线评估之前一天到达临床研究单位(CRU)。他们在CRU中居住4天(第-1天、第1天、第2天和第3天)并在第4天出院，并且在这个时段期间处于医疗监督下。在至少8个小时过夜禁食之后，所有参与者的给药前评价约在07:00与09:00时间之间进行。参与者自由取用饮水直至给药之前至少一小时。插入静脉导管以允许PK采样。在各研究期开始时，右美托咪定舌下膜(制剂12)的单剂量由非盲工作人员舌下施用。右美托咪定舌下膜保持于舌下腔中直至溶解。在前15分钟内每5分钟进行评价，并且然后每15分钟进行评价以确定膜溶解的时间。按照时间表监测ECG、BP和氧饱和度。在药物施用之后至少1小时，允许参与者按需要饮水。在右美托咪定舌下膜给药之后约4、8和12小时，提供标准膳食。在给与右美托咪定舌下膜后24小时血浆采样之后，持续进行安全性和耐受性评估直至第4天(出院日)早晨，并且在第5天、第7±1天和第14±2天重复。在给药(基线)之前立即以及5、10、20、30、60、90、120、180、240min采集血液样本。在给药后5、6、8、10、12和24小时采集另外的血液样本，总共16个PK采样时间点。

参与者数目：

所述研究评价了在4组健康成年参与者中右美托咪定舌下膜(制剂12)的渐增剂量。在前两组(第1组和第2组)中，每组登记12名新参与者，以2:1的比率随机分组，即8名接受右美托咪定舌下膜和4名接受安慰剂膜。

在第1组中接受积极治疗并完成治疗(即未中断或退出)的参与者在第3组中接受积极治疗。除从第1组交换到第3组的参与者之外，第3组登记六名新参与者。类似地，在第2组中接受积极治疗并完成治疗(即未中断或退出)的参与者在第4组中接受积极治疗。除从第2组交换到第4组的参与者之外，第4组登记六名新参与者。

在第1组和第2组中退出接受安慰剂的参与者在他们交换时由患者取代以接受安慰剂，即在安慰剂参与者退出的情况下，当从第1组交换到第3组或从第2组交换到第4组时，将添加额外的新参与者以使第3组和第4组的安慰剂组中的总参与者达到4人。

纳入标准：

1.年龄在18岁与65岁之间(包括端点)的健康男性和非怀孕/非母乳喂养女性。

2.能够给出研究书面知情同意书的参与者

3.具有体重≥50kg并且身体质量指数(BMI)在19至30kg/m2(包括端点)范围内的参与者

4.具有由PI或指定人员判定在正常限值内的身体检查和生命体征的参与者

5.临床实验室测试(全血细胞计数、血液化学和尿液分析)在正常限值内或对于PI或指定人员来说是临床上可接受的参与者

6.在PI或指定人员看来，身体足够健康以接受右美托咪定舌下膜的SL剂量强度并且忍受嗜眠的参与者。

7.英语流利并能够理解英语书面和口头协议相关要求的参与者

8.愿意并且能够限制于CRU每个给药组约4至5天并遵守研究时间表和研究要求的参与者

9.具有从中抽取血液样本的可靠血管内通路的参与者。

10.男性参与者，如果未切除输精管，则必须同意在试验期间和终止药物治疗后3个月，使用具有杀精子剂的避孕套或避免性交。

11.在筛选开始时和整个研究阶段，以及最终研究药物施用后90天，男性参与者不允许捐献精子。

12.对于具有生育潜力的女性参与者，参与者必须愿意从研究药物治疗的第一次投药前至少30天，在研究期间和研究药物治疗的最后一个剂量后至少30天，实施临床上所接受的节育方法。

13.对于不具有生育潜力的女性，参与者以手术方式绝育(即，进行子宫切除、两侧卵巢切除或输卵管结扎)或处于绝经状态中(至少1年无月经)，如由FSH水平所证实。

排除标准：

1.对研究药物或相关的化合物和添加剂具有过敏反应或不耐受史的参与者。

2.在筛选的4周内有大手术史的参与者

3.有明显的创伤性脑损伤史的参与者

4.在进入研究前6个月时段期间，根据精神病症诊断与统计手册IV标准具有酒精或药物依赖史的参与者

5.具有临床上显著精神疾病智力迟钝、边缘型人格障碍、焦虑症或器质性脑综合征病史或存在所述疾病的参与者

6.具有体位性低血压(即在倾斜台上站立或抬头倾斜到至少60°的3min内，收缩BP(SBP)持续下降至少20mmHg或舒张BP(DBP)持续下降10mmHg，或两者皆有)和高迷走神经张力史的参与者

7.经常食用大量含黄嘌呤物质(即超过每天5杯咖啡或等量的含黄嘌呤物质)的参与者。

8.进行可抑制或诱发CYP2A6酶的维持性药物治疗和如附件15.1列举的其他药物治疗的参与者

9.在研究日期1周内接受右美托咪定或其他α-2激动剂的参与者。

10.具有临床上显著睡眠呼吸暂停或慢性阻塞性肺病或哮喘病史的参与者

11.PI或指定人员判断为具有自杀倾向的参与者

12.除非治疗至缓解状态，具有临床实验室异常(包括对于Hep B、Hep C、HIV呈阳性)的参与者。

13.除非治疗至缓解状态，PI或指定人员判断具有异常生命体征测量结果的参与者。

14.在另一项临床研究(例如实验室或临床评价)中登记或在过去30天(或如果>30天，则在研究性药物的5个半衰期内)已接受研究性药物的参与者。

15.在筛选时和给药前，具有每分钟<65次跳动或SBP<110mmHg或>140mmHg或DBP<70mmHg或>100mmHg的静息心率的参与者。具有临床上显著12导联ECG异常的迹象。对于静息心率每分钟<70次跳动但每分钟不<65次跳动的受试者可再次筛选，所述受试者先前在筛选访视或给药前1天由于排除标准第15条未通过合格标准。

16.具有在PI看来可能影响SL药物施用和吸收的异常口腔/颊内解剖结构、炎症或病变的参与者。

17.在研究药物施用之前的过去6个月中具有肝损伤或具有定义为肝功能障碍史的肝功能障碍并且丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)值大于正常值2倍的参与者。

18.筛选前30天内献血或筛选前7天内捐献血浆的参与者。

19.作为研究工作人员的一部分或研究工作人员的家庭成员的参与者。

研究持续时间：39至42天。

给药：

第1组、第2组、第3组和第4组分别给予10μg、20μg(2×10μg膜)、40μg和60μg剂量的右美托咪定舌下膜(制剂12)和伴随的安慰剂。除第一剂量组(10μg剂量)以外，在前一给药组的安全检查之后授权各后续剂量。各组仅进行给药一次。右美托咪定舌下膜(具有斑点)与安慰剂在外观上不同。

端点：

1.对于右美托咪定血浆浓度给药后0至12小时和0至24小时的曲线下面积(AUC0-12、AUC0-24、AUC0-∞)、血浆右美托咪定浓度峰值(C_最大)、达到右美托咪定浓度水平峰值的时间(T_最大)、右美托咪定的终半衰期(t_1/2)、右美托咪定的分布体积和右美托咪定的清除率(CL)。

结果：

表33：概述在健康志愿者中的10微克右美托咪定舌下膜的药代动力学参数

表34：概述在健康志愿者中的20微克右美托咪定舌下膜的药代动力学参数

表35：概述在健康志愿者中的40微克右美托咪定舌下膜的药代动力学参数

表36：在前2小时药效学群体中评价RASS评分

结果：表33至表35中所给出的数据反映剂量比例药代动力学。该数据明显地显示药效学效应持续4至6小时，其符合理想治疗窗口。放置膜制剂后右美托咪定血浆浓度快速增加并达到血浆暴露以产生药效学效应。右美托咪定舌下膜制剂12的半衰期与IV右美托咪定类似。图4反映10、20和40微克的右美托咪定舌下膜(半对数标度)的平均右美托咪定血浆对数浓度与时间的关系，并且明显地表明在右美托咪定膜施用1小时之前达到70％至80％的平均浓度。其他数据揭示右美托咪定舌下薄膜(制剂12)是安全的并具有良好耐受性而无严重不良事件。除中度头痛(安慰剂组中的2名)、中度收缩/舒张减弱(安慰剂中的1名)和中度眩晕(40μg组中的2名受试者具有体位变化)以外，所有不良事件都是暂时和轻度的(低于等级2)。仅在比率大于每组1至2名受试者下存在嗜眠和眩晕，由此相对于安慰剂不存在明确的镇静作用。存在的最常见不良事件是嗜眠，以类似于安慰剂的比率观测到。眩晕的较低比率报道于所有组中，并且仅40μg组的眩晕比率大于安慰剂。研究表明平均心脏血管变化不具有临床意义并且同样未达成最大耐受剂量。数据进一步描绘于图5至图11中。

实施例7：阶段Ib多中心、随机、双盲、安慰剂对照、多次递增剂量研究以确定右美托咪定舌下膜在与精神分裂症相关的激越中的功效、药代动力学和安全性

针对第一阶段进行20μg、60μg和120μg的递增剂量方案的适应性评价，如果观测到安全性或耐受性信号，则选择测试不同剂量。各组中登记具有与精神分裂症、分裂情感性精神障碍或类精神分裂症精神障碍相关的急性激越的男性和女性成人。研究者选择在初始施用后1小时重复20μg剂量。

队组和介入(表37)

持续进行盲式定期安全性数据审查以审查所指派、所给药并且数据可用时的所有受试者。除非在定期常规安全性审查时安全性或耐受性问题变得明显，否则允许剂量递增。每个场所以递增但盲式的方式指派少数的各剂量组，使得给定组在场所之间平衡以解释受试者场所和评定者间的变化。将一个场所的患者指派至最低剂量组并且将后续患者指派至增加剂量。这种依序递增的适应性登记确保受试者安全性；最低剂量组首先完成累积，较高剂量组最后完成。如果受试者未作出反应，则研究者可重复剂量使得受试者接受相同随机剂量的第二次施用(并且不进一步施用)，由此在开始下一剂量水平组之前，测试接受间隔1小时的两次接近给药的剂量的安全性/功效。如果观测到剂量限制安全性或耐受性，则高剂量组中的受试者的依序累积能够更快停止给药，暴露仅最小数目的受试者。此外，基于整合所有受试者和剂量的PK、暴露和安全性/耐受性的盲式分析，可改变给药方案(例如可停止重复给药或仅在经过时间之后允许重复给药)，或可选择不同剂量以测试(通常较低)给药方案具有较佳耐受性的假定。

将符合条件的受试者随机分组至右美托咪定舌下膜(制剂12)或安慰剂。在各研究期开始时，在用安慰剂膜训练之后并且在未参与安全性或功效评价的非盲式工作人员的监督下，右美托咪定舌下膜(制剂12)的单剂量由患者经舌下自施用。

右美托咪定舌下膜(制剂12)保持在舌下腔中直至溶解。针对放置膜的区域周围的局部刺激评价参与者。在给药之前和之后周期性地进行功效和安全性评估。如果在第一次施用后一小时PEC减少小于或等于40％，则研究者可要求施用右美托咪定舌下膜的第二剂量(所述右美托咪定舌下膜的相同随机剂量)并且在给药后1.5个小时完成额外PEC评估。如果患者的情况证明所述评估，则可例如在完成4小时评估之后开始标准护理治疗。

阶段1：在各组中登记27名新参与者，以2:1右美托咪定舌下膜:安慰剂膜随机分组，即18名接受右美托咪定舌下膜和9名接受安慰剂膜。最初规划三个剂量(总计81名受试者)。基于进行中的安全性审查可测试不同或额外的剂量。在阶段1结束时，将基于在给药期间所观测的总体临床安全性、耐受性、副作用和PK的盲式审查来选择描述安全并且有效范围(高和低)的两个剂量。

阶段2：为了更精确地估计在暴露更多数目的受试者时所观测的安全性耐受性范围和镇定作用，在双盲式安慰剂对照平行组依序3队组设计中登记额外120名受试者，测试两个确定有效剂量中的每一者或安慰剂(随机分组1:1:1高:低:安慰剂，其中每队组40名受试者；在阶段2总计120名受试者；研究总计约201名受试者)。

在任何PK评估之前，按照评估时间表测量生命体征和带心律图的ECG。完成给药后30分钟允许参与者按需要饮水。可在右美托咪定舌下膜给药后1小时开始提供标准膳食。持续安全性和耐受性评估直至第3天(出院日)早晨并且将在第7(+2)天再次重复。

将约4mL静脉血液(以获得最少1.2mL血浆)在静置时间间隔内放入至K2-EDTA试管中，用于确定研究药物(或安慰剂)的血浆浓度。应在第1天预定采样时间5分钟内采集PK血浆样本。将根据表3-1事件计划表采集血液样本。

受试者数目(规划)：在美国约12至20个研究场所登记估计201名受试者(阶段1中81名和阶段2中120名)。

诊断和主要合格标准：

纳入标准：

1.年龄在18至65岁之间(包括端点)的男性和女性患者。

2.满足精神分裂症、分裂情感性精神障碍或类精神分裂症精神障碍的DSM-5标准的患者。

3.在基线判定为临床上激越的患者，其中关于包含5个项目(冲动控制差、紧张、敌意、不合作和兴奋)的PANSS兴奋因子(PEC)的总评分≥14。

4.关于PEC的5个项目中至少1项的评分≥4的患者。

5.阅读、理解并提供书面知情同意书的患者。

6.在参与研究之前处于一般良好健康中的患者，如由详细医疗史、身体检查、带有心律图的12导联ECG、血液化学特征、血液病、尿液分析和根据主要研究者的观点来确定。

7.在整个研究和研究结束后一周，同意使用医学上可接受并且有效的节育方法的女性参与者(如果具有生育潜力和性活动)和男性参与者(与有生育潜力的伴侣有性活动)。可由参与者和/或他/她的伴侣使用的医学上可接受的避孕方法包括禁欲、避孕药或贴剂、带有杀精子剂的子宫帽、宫内节育器(IUD)、带有泡沫或杀精子剂的避孕套、阴道杀精栓剂、手术绝育和孕激素植入或注射。禁止方法包括：节律法、戒断法、仅使用避孕套或仅使用子宫帽。

排除标准：

1.由急性中毒所引起的激越的患者，包括在尿液筛选期间通过呼吸分析器或非处方药物(THC除外)对酒精的阳性鉴定。

2.在研究药物施用前4小时内用苯二氮卓、其他安眠药或口服或短效肌内抗精神病剂治疗的患者。

3.用α-1去甲肾上腺素阻断剂(特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、他苏洛辛(tamsulosin)和阿夫唑嗪(alfuzosin)和普拉唑嗪(prazocin))或其他禁止的药物治疗。

4.根据研究者评估具有重大自杀或凶杀风险，或在筛选前最后6个月中有任何自杀行为的患者。

5.在筛选时具有阳性妊娠测试或正在哺乳的女性患者。

6.具有脑积水、癫痫发作或有严重头部外伤、中风、短暂局部缺血发作、蛛网膜下出血、脑瘤、脑病变、脑膜炎、帕金森病或病灶性神经学发现史的患者。

7.晕厥或其他晕厥发作史、低血容量症的当前迹象、体位性低血压、筛查心率每分钟<55次跳动或收缩血压<110mmHg或舒张BP<70mmHg。

8.由研究者或合格指定人员视为临床上显著的实验室或ECG异常的患者[高级心脏传导阻滞(二级或更高房室传导阻滞，无起搏器)，病态窦综合征的诊断]，对患者参与研究将具有临床影响。

9.患有严重或不稳定医学疾病的患者。这些疾病包括当前的肝(中度严重肝损伤)、肾、肠胃、呼吸道、心血管(包括缺血性心脏病、充血性心脏衰竭)、内分泌或血液疾病。

10.在当前激越发作前30天内接受研究性药物的患者。

11.由于任何原因不能使用舌下膜或由研究者视为不适合接受右美托咪定的候选人的患者；例如对右美托咪定具有过敏反应史的患者。

测试产物、剂量和施用模式：

右美托咪定舌下膜(制剂12)在小的固体剂量膜制剂中测试，所述膜制剂面积为约193.6mm²并且厚度为0.7mm，设计成在2至3分钟内完全溶解于SL空间中。

参考疗法、剂量和施用模式：

匹配安慰剂膜如上所述舌下服用。

治疗持续时间：1天

用于评价的标准

功效评估：通过阳性与阴性综合征量表-兴奋因子(PEC)对急性激越进行药物作用的评估。PEC包含与激越相关的5个项目：冲动控制差、紧张、敌意、不合作和兴奋；各得分为1(最小)至7(最大)。PEC，这5个子量表的总和，由此在5至35范围内。

将用激越-平静评价量表(ACES)评价总体激越和镇静，其中1表明明显激越；2-中度激越；3-轻度激越；4-正常行为；5-轻度平静；6-中度平静；7-明显平静；8-深度睡眠；和9-不可唤醒。激越响应于治疗的变化还将通过临床总体印象-改善(CGI-I)来测量。CGI-I评分在1至7范围内：0＝未评估(缺失)，1＝极大改善，2＝较大改善，3＝最低限度地改善，4＝无变化，5＝最低限度地恶化，6＝较大恶化，7＝极大恶化。

安全性和耐受性评估：监测AE、临床实验室测试、带有心律图的ECG和生命体征以用于耐受性评估。记录所有观测到并且自愿提供的AE。由研究者将AE与研究药物的关系分级为不相关、不太可能/极微相关、可能相关、很可能相关或明确相关。在PK血液采样之前测量包括收缩血压(SBP)、舒张血压(DBP)和心率的生命体征。针对局部刺激的任何迹象检查SL制剂的施用部位(颊粘膜)。

额外评估：

-人口统计数据

-医疗史

-先前和伴随药物治疗

-身体检查

-怀孕

功效分析：阶段1的初始功效终点为在各剂量下在2小时内实现PEC降低40％的受试者比例。阶段2的初始功效终点为在2小时内PEC总分相比于基线的绝对变化。

样本大小确定：研究不用于检测功效参数在统计学上的显著差异。然而，在阶段1中，多达27名受试者的组(右美托咪定舌下膜:安慰剂的比率为2:1)足以表征安全性、耐受性和PK曲线。在阶段2中，登记40名受试者的组(40名受试者服用较高的右美托咪定舌下膜剂量、40名受试者服用较低的右美托咪定舌下膜剂量、40名受试者服用安慰剂)。

阶段1的结果

表38-PK参数估计值的概括统计数据

表39-血浆中右美托咪定的PK参数估计值的个别和概括统计数据

表38和表39和图17和图18说明不同剂量水平的中值T_最大在1.5至2.3小时范围内。此外，随着剂量从20微克增加至60微克，暴露以成比例方式逐渐增加。在第1组中1小时之后再给药20微克导致C_最大的几何平均值和AUC增加2.5倍。

图19和图20显示与合并的安慰剂组相比，在第3组中，120微克剂量导致PEC评分明显下降。值得注意的是，120微克中的PEC评分下降在0.5小时内不同于合并的安慰剂组，并且在整个测量过程(6小时)中保持不变。

实施例8：在患有精神分裂症的受试者中静脉内输注右美托咪定的功效(镇静和抗激越)、药代动力学和安全性的临床研究

研究的关键目的是确定就功效和安全性而言目标群体中盐酸右美托咪定的最佳静脉内(IV)剂量以实现由语言刺激可逆转的可唤醒镇静(RASS为-1)。当在每个参与者中实现这个目标时，停止IV输注盐酸右美托咪定。研究的另一个关键目的是确定在实现-1的RASS的剂量时激越水平的降低，如由其PEC评分确定。

另外，以下次要目的是：

确定可如何快速施用药物直至实现RASS-1所需的总剂量。

确定在停止研究药物施用后镇定作用持续多长时间。

确定对血压、心率或呼吸道驱动的任何副作用是否发生在实现初始目的之前或同时。针对指示临床上显著事件的血压和心率，停止规则为：

收缩BP下降<90mm Hg。

舒张BP下降<60mm Hg

下降至低于每分钟50次跳动

在执行任何研究相关的程序之前，向参与者提供书面知情同意书。针对纳入和排除标准筛选所有参与者。在输注前一天，(第-1天)参与者在筛选时进入场所。在第-1天以及在输注当天(第1天)执行基线评估。参与者在第1天为输注作准备，输注长达3小时并且监测镇静和任何符合停止标准的血压或心率的降低的消解。直至任何唤醒水平(例如RASS-1)的降低的消解和/或任何符合停止标准的血压或心率的降低的消解后三小时，参与者才从研究单位出院。如果主要研究者或指定人员确定参与者已恢复至其基线状态，则主要研究者具有自由裁量权在第1天晚上将参与者留在现场过夜以延长监测，并且然后在第2天使参与者出院回家。

研究群体包括14名参与者，10个活性剂和4个安慰剂。患者5、7、8和9接受安慰剂。患者1、2、3、4、11、12、14、16、17、18静脉内输注盐酸右美托咪定，以0.2mcg/kg/hr的速率开始，并且每30分钟上升0.1mcg/kg/hr直至达到停止标准或最大持续时间3小时。随机分组至安慰剂的参与者接受匹配的安慰剂溶液的静脉内输注。

表40：研究治疗

一旦参与者昏昏欲睡(RASS-1)，则停止输注。当实现所需水平的镇静或者在收缩或舒张血压或心率中发生最大可允许的下降时，所施用的最大总剂量为1.6mcg/kg/hr。

在研究期间参与者由现场人员持续监测，包括监测血压和心率。经由对镇静和/或任何对血压或心率的副作用的消解，从输注开始获得间歇性心电图。

不论何时符合以上的停止标准，现场停止输注并且现场每15分钟持续监测参与者的生命体征直至参与者已达到其基线参数，或根据主要研究者的判断参与者已达到稳定和可接受的血压和心率的水平。恢复至基线参数定义为药物施用之前在基线读数15mm Hg范围内的BP或施用药物之前在基线读数每分钟10次跳动范围内的HR。

在研究者认为血压或心率下降为临床上显著的情况下，基于研究者的判断，除终止输注盐酸右美托咪定之外，还可施用合适的补救药物。

根据FDA导引评估、记录并报道包括严重不良事件(SAE)的不良事件(AE)。如果发生任何SAE，则研究将停止直至确定SAE的原因。

功效评估：

(1)Richmond激越镇静量表(RASS)：所希望的终点是在不引起心率或血压变化大于方案所指定的情况下，可如何快速达到嗜眠(RASS-1)。研究还监测参与者在其镇静水平下保持多长时间；当参与者被唤醒并自发地作出反应时，镇静视为已解决。

(2)PANSS：轻度激越患者相比于基线的变化

(3)与基线相比，临床总体改善印象(CGI-I)(National Institute of MentalHealth 1976)在1(极大改善)至7(极大恶化)范围内。基于激越的严重程度，在每次剂量输注的15分钟和30分钟、在终点和在参与者恢复至基线时(就唤醒水平来说)，对各参与者评级。CGI-I专注于激越的严重程度并非疾病的严重程度。

(4)在停止输注之后，由主要研究者或指定人员判定参与者的出院适合性，如由所述参与者恢复至其机警性和意识的基线水平，并且不会损害如由主要研究者或指定人员所确定的平衡、步态和反应时间所证明。

结果

(A)功效研究

RASS(Richmond激越镇静量表)

治疗组中10名患者中的9名(受试者1至3、11、12、14和16至18)达到至少-1的RASS评分，而安慰剂队组中无患者(受试者5和7至9)经历有意义的镇静(参见图12和表41)。

表41：描绘接受盐酸右美托咪定和标准生理盐水的输注的精神分裂症患者的RASS评分

T-治疗组；P-安慰剂组

PEC(PANSS兴奋因子)

治疗组中10名患者中的9名(受试者1至4、11、12、14、16和17)具有减少至最小值的激越(如通过7或更低的PEC评分所测量)(参见表42和图13)。

表42：描绘接受右美托咪定和标准生理盐水的输注的精神分裂症患者的PEC数据

T-治疗组；P-安慰剂组

药代动力学研究：(PK研究)

在输注时间内也测量了患者血浆中的右美托咪定水平。结果列于表43中。精神分裂症患者中的最大右美托咪定浓度(C_最大)在约22.45pg/ml至约406.3pg/ml范围内。达到C_最大的时间在约15分钟至约105分钟范围内。平均输注速率为0.36mcg/kg/hr并且最大速率在约0.2mcg/kg/hr至约0.6mcg/kg/hr范围内(参见图14、图15和图16)。

表43：描绘在输注盐酸右美托咪定和标准生理盐水期间精神分裂症患者在不同时间点的血浆浓度(pg/mL)

*BLQ-低于量化限值

T-治疗；P-安慰剂

讨论：通过IV途径施用盐酸右美托咪定使得总计10名受试者中的7名的PEC评分降低>＝50％，其中一名受试者(患者1)在22pg/mL的C_最大下作出反应。10名受试者中的5名(患者1、2、3、16和17)在C_最大＝<72pg/mL下展现PEC评分降低40％。在这些血浆暴露水平下的良好反应率表明舌下盐酸右美托咪定施用在相似或更高C_最大暴露水平下将实现良好的抗激越作用。如上文实施例6中所证明，以剂量10、20和40微克向健康志愿者舌下施用盐酸右美托咪定产生良好的血浆暴露水平，从而表明这些剂量将适用于在包括患有精神分裂症的受试者的激越受试者中获得良好的抗激越作用(例如，如通过PEC评分降低所测量)，而也不会对血压和/或心率产生临床上有意义的有害作用。

Claims (126)

1.用于治疗患者激越的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐用于施用至患者的口腔粘膜，并且其中右美托咪定或其药学上可接受的盐(i)在施用的60分钟内达到C_最大的约70％至约80％，并且(ii)维持患者中的约150hr*ng/L至约2200hr*ng/L的AUC_0-inf至少4小时。

2.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中患者为人类。

3.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中施用至患者的口腔粘膜为舌下施用。

4.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中施用至患者的口腔粘膜为颊施用。

5.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐在约1hr至约2.5hrs内达到T_最大。

6.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中将右美托咪定或其药学上可接受的盐施用至患者的口腔粘膜使用膜、凝胶、或贴剂实现。

7.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中将右美托咪定或其药学上可接受的盐施用至患者的口腔粘膜使用膜实现。

8.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中C_最大为约10至250ng/L。

9.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中C_最大为约200ng/L。

10.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中C_最大为约150ng/L。

11.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中患者中AUC_0-inf为约300hr*ng/L至约2000hr*ng/L持续至少4小时。

12.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中患者中AUC_0-inf为约400hr*ng/L至约1600hr*ng/L持续至少4小时。

13.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约20微克至约200微克的量存在。

14.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约20微克至约150微克的量存在。

15.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约40微克至约100微克的量存在。

16.包含右美托咪定或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物(i)在施用的60分钟内达到C_最大的约70％至约80％，并且(ii)维持患者中的约150hr*ng/L至约2200hr*ng/L的AUC_0-inf持续至少4小时。

17.根据权利要求16的组合物，其中所述组合物包含膜、凝胶、或贴剂。

18.根据权利要求16的组合物，其中所述组合物包含膜。

19.根据权利要求16的组合物，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐以约0.5微克至约200微克的量存在。

20.根据权利要求18的组合物，其中所述膜包含：

(i)第一水溶性羟丙基纤维素聚合物，其具有约40,000道尔顿的分子量；

(ii)第二水溶性羟丙基纤维素聚合物，其具有约140,000道尔顿的分子量；

(iii)第三水溶性羟丙基纤维素聚合物，其具有约370,000道尔顿的分子量；和

(iv)水溶性聚氧化乙烯聚合物，其具有约600,000道尔顿的分子量。

21.根据权利要求16的组合物，其中将右美托咪定或其药学上可接受的盐施用至患者的口腔粘膜在约1hr至约2.5hrs内达到T_最大。

22.根据权利要求16的组合物，其中C_最大为约10至250ng/L。

23.根据权利要求16的组合物，其中C_最大为约200ng/L。

24.根据权利要求16的组合物，其中C_最大为约150ng/L。

25.根据权利要求16的组合物，其中患者中AUC_0-inf为约300hr*ng/L至约1000hr*ng/L持续至少4小时。

26.根据权利要求16的组合物，其中患者中AUC_0-inf为约600hr*ng/L至约800hr*ng/L持续至少4小时。

27.根据权利要求18的组合物，其中所述膜具有约20微米至约200微米的厚度。

28.根据权利要求18的组合物，其中所述膜具有约20微米至约200微米的厚度并且覆盖约100mm²至约300mm²的面积(宽度×长度)。

29.根据权利要求18的组合物，其中所述膜具有约60秒至约180秒的崩解时间。

30.根据权利要求18的组合物，其中所述膜在约1分钟至约5分钟内能够完全溶解在口腔粘膜液中。

31.一种组合物，其包含：

(i)右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)第一水溶性羟丙基纤维素聚合物，其具有约40,000道尔顿的分子量，其的量为总组合物重量的约3％至约15％w/w；

(iii)第二水溶性羟丙基纤维素聚合物，其具有约140,000道尔顿的分子量，其的量为总组合物重量的约3％至约8％w/w；

(iv)第三水溶性羟丙基纤维素聚合物，其具有约370,000道尔顿的分子量，其的量为总组合物重量的约10％至约50％w/w；和

(v)水溶性聚氧化乙烯聚合物，其具有约600,000道尔顿的分子量，其的量为总组合物重量的约40％至约70％w/w。

32.根据权利要求31的组合物，其呈自支撑式可溶性的粘膜粘附性膜的形式。

33.根据权利要求32的组合物，其中所述自支撑式可溶性的粘膜粘附性膜适合用于舌下或颊施用。

34.一种组合物，其包含：

(a)盐酸右美托咪定；并且还包含

(b)膜基材，所述膜基材包含：

(i)羟丙基纤维素，其具有约40,000道尔顿的分子量，其的量为总组合物重量的约3％至约15％w/w；

(ii)羟丙基纤维素，其具有约140,000道尔顿的分子量，其的量为总组合物重量的约3％至约8％w/w；

(iii)羟丙基纤维素，其具有约370,000道尔顿的分子量，其的量为总组合物重量的约10％至约50％w/w；和

(iv)聚氧化乙烯，其具有约600,000道尔顿的分子量，其的量为总组合物重量的约40％至约70％w/w。

35.根据权利要求34的组合物，其中盐酸右美托咪定以总膜重量的约0.05％至约3％w/w存在。

36.根据权利要求34的组合物，其中盐酸右美托咪定以总膜重量的约0.1％至约0.2％w/w存在，具有约40,000道尔顿的分子量的羟丙基纤维素以总膜重量的约5％w/w存在并且具有约140,000道尔顿的分子量的羟丙基纤维素以总膜重量的约5％w/w存在。

37.根据权利要求34的组合物，其中所述组合物包含一种或多种着色剂。

38.根据权利要求34的组合物，其中所述膜具有约20微米至约200微米的厚度。

39.根据权利要求34的组合物，其中所述膜具有约20微米至约200微米的厚度并且覆盖约100mm²至约300mm²的面积(宽度×长度)。

40.根据权利要求34的组合物，其中所述膜基材具有约60秒至约180秒的崩解时间。

41.根据权利要求34的组合物，其中所述膜基材具有约1000g至约2000g的粘膜粘附力。

42.根据权利要求34的组合物，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约10微克的量存在。

43.根据权利要求34的组合物，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约20微克的量存在。

44.根据权利要求34的组合物，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约30微克的量存在。

45.根据权利要求34的组合物，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约40微克的量存在。

46.根据权利要求34的组合物，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约60微克的量存在。

47.根据权利要求34的组合物，其用于治疗激越患者的激越，其中所述组合物用于颊施加至激越患者。

48.根据权利要求34的组合物，其中所述膜基材在约1分钟至约5分钟内能够完全溶解在口腔粘膜液中。

49.根据权利要求34的组合物，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约90微克的量存在。

50.根据权利要求34的组合物，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约120微克的量存在。

51.根据权利要求34的组合物，其中以一个或多个单位施用所述组合物以提供约120微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的总每日剂量。

52.根据权利要求34的组合物，其中以一个或多个单位施用所述组合物以提供约200微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的总每日剂量。

53.根据权利要求34的组合物，其中以一个或多个单位施用所述组合物以提供约120微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的总每日剂量。

54.根据权利要求34的组合物，其中以一个或多个单位施用所述组合物以提供约200微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的总每日剂量。

55.一种自支撑式可溶性膜，其包含：

(i)右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)一种或多种第一水溶性羟丙基纤维素聚合物，其具有约40,000道尔顿的分子量；

(iii)一种或多种第二羟丙基纤维素聚合物，其具有约140,000道尔顿的分子量；

(iv)一种或多种第三羟丙基纤维素聚合物，其具有约370,000道尔顿的分子量；和

(v)一种或多种药学上可接受的载体；其中具有约40,000道尔顿的分子量的第一水溶性羟丙基纤维素聚合物以总膜重量的约3％至约15％w/w存在；其中具有约140,000道尔顿的分子量的第二羟丙基纤维素聚合物以总膜重量的约3％至约8％w/w存在；其中具有约370,000道尔顿的分子量的第三水溶性羟丙基纤维素聚合物以总膜重量的约10％至约50％w/w存在；其中右美托咪定以总膜重量的约0.05％至约3％重量/重量(w/w)存在，并且其中右美托咪定大体上均匀分布在整个膜中。

56.根据权利要求55的膜，其中所述药学上可接受的载体选自由以下组成的组：液体载体、调味剂、甜味剂、清新剂、pH调节剂、渗透增强剂、增塑剂、增量剂、表面活性剂、消泡剂、和着色剂。

57.根据权利要求55的膜，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐以约0.5微克至约200微克的剂量存在。

58.根据权利要求55的膜，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐以约120微克的剂量存在。

59.一种自支撑式可溶性膜，其包含：

(i)盐酸右美托咪定；

(iii)低分子量水溶性聚合物，其具有小于约60,000道尔顿的分子量；

(iv)高分子量水溶性聚合物，其具有约90,000道尔顿至约200,000道尔顿的分子量；

(v)高分子量水溶性聚合物，其具有约200,000道尔顿至约500,000道尔顿的分子量；和

(vi)聚氧化乙烯，

其中(iii)、(iv)、(v)和(vi)形成单层膜基材。

60.根据权利要求59的膜，其中盐酸右美托咪定以约0.5微克至约200微克的量存在。

61.根据权利要求59的膜，其中盐酸右美托咪定以约5微克至约150微克的量存在。

62.根据权利要求59的膜，其中盐酸右美托咪定以约10微克至约60微克的量存在。

63.根据权利要求59的膜，其中所述低分子量水溶性聚合物具有约5,000道尔顿至约49,000道尔顿的分子量。

64.根据权利要求59的膜，其中所述聚氧化乙烯具有约100,000道尔顿至约1,500,000道尔顿的分子量。

65.根据权利要求64的膜，其中所述聚氧化乙烯具有约100,000、200,000、300,000、600,000、900,000或1,000,000道尔顿的分子量。

66.根据权利要求65的膜，其中所述聚氧化乙烯具有约600,000道尔顿的分子量。

67.根据权利要求59的膜，其中盐酸右美托咪定存在于单层膜基材中。

68.根据权利要求67的膜，其中盐酸右美托咪定大体上均匀分布在整个单层膜基材中。

69.根据权利要求59的膜，其中盐酸右美托咪定存在于单层膜基材的一个表面上。

70.根据权利要求69的膜，其中盐酸右美托咪定作为单个离散微滴而存在于膜基材的表面上。

71.根据权利要求59的膜，其中每种水溶性聚合物独立地选自由以下组成的组：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和甲基纤维素。

72.根据权利要求71的膜，其中每种水溶性聚合物为羟丙基纤维素。

73.根据权利要求59的膜，其中所述膜还包含一种或多种药学上可接受的载体。

74.根据权利要求73的膜，其中所述一种或多种药学上可接受的载体选自由以下组成的组：液体载体、调味剂、甜味剂、清新剂、pH调节剂、渗透增强剂、增塑剂、增量剂、表面活性剂、消泡剂和着色剂。

75.根据权利要求59的膜，其中盐酸右美托咪定以约0.05％至约3％重量/重量(w/w)存在。

76.根据权利要求59的膜，其中在口腔内的崩解时间为约15秒至约180秒。

77.根据权利要求76的膜，其中在口腔内的崩解时间为约50秒至约120秒。

78.根据权利要求59的膜，其中所述膜具有1000g-2000g的粘膜粘附力。

79.根据权利要求59的膜，其中所述膜具有约20微米至约200微米的厚度并且覆盖约100mm²至约300mm²的面积(宽度×长度)。

80.一种自支撑式可溶性膜，其包含：

(i)右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)一种或多种第一水溶性羟丙基纤维素聚合物，其具有约40,000道尔顿的分子量；

(iii)一种或多种第二羟丙基纤维素聚合物，其具有约140,000道尔顿的分子量；

(iv)一种或多种第三羟丙基纤维素聚合物，其具有约370,000道尔顿的分子量；和

(v)一种或多种药学上可接受的载体；其中具有约40,000道尔顿的分子量的第一水溶性羟丙基纤维素聚合物以总膜重量的约3％至约8％w/w存在；其中具有约140,000道尔顿的分子量的第二羟丙基纤维素聚合物以总膜重量的约3％至约8％w/w存在；其中具有约370,000道尔顿的分子量的第三水溶性羟丙基纤维素聚合物以总膜重量的约20％至约40％w/w存在；其中右美托咪定以总膜重量的约0.05％至约3％重量/重量(w/w)存在，并且其中右美托咪定大体上均匀分布在整个膜中。

81.根据权利要求80的膜，其中所述药学上可接受的载体选自由以下组成的组：液体载体、调味剂、甜味剂、清新剂、pH调节剂、渗透增强剂、增塑剂、增量剂、表面活性剂、消泡剂和着色剂。

82.根据权利要求80的膜，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐以约0.5微克至约200微克的剂量存在。

83.根据权利要求80的膜，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐以约120微克的剂量存在。

84.一种自支撑式可溶性的粘膜粘附性膜，其包含：

(i)右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)第一水溶性羟丙基纤维素聚合物，其具有约40,000道尔顿的分子量；

(iii)第二水溶性羟丙基纤维素聚合物，其具有约140,000道尔顿的分子量；

(iv)第三水溶性羟丙基纤维素聚合物，其具有约370,000道尔顿的分子量；和

(v)水溶性聚氧化乙烯聚合物，其具有约600,000道尔顿的分子量；

其中：所述膜中存在的仅有的聚合物为水溶性羟丙基纤维素和水溶性聚氧化乙烯聚合物；所述具有约40,000道尔顿的分子量的第一水溶性羟丙基纤维素聚合物以总膜重量的约3％至约8％w/w存在；所述具有约140,000道尔顿的分子量的第二羟丙基纤维素聚合物以总膜重量的约3％至约8％w/w存在并且所述具有约370,000道尔顿的分子量的第三水溶性羟丙基纤维素聚合物以总膜重量的约20％至约40％w/w存在；所述具有约600,000道尔顿的分子量的水溶性聚氧化乙烯聚合物以总膜重量的约50％至约60％w/w存在；以上(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的聚合物一起形成单层膜基材；并且

右美托咪定或其药学上可接受的盐存在于所述单层膜基材的一个表面上。

85.根据权利要求84的膜，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为盐酸右美托咪定，以每100微克的膜的总重量存在约0.05微克至约3微克的重量比的盐酸右美托咪定。

86.一种用于颊施用的自支撑式可溶性的粘膜粘附性膜，其由以下组成：

(a)包含以下的组合物：

(i)盐酸右美托咪定；

(ii)羟丙基纤维素，其具有约40,000道尔顿的分子量；和

(iii)羟丙基纤维素，其具有约140,000道尔顿的分子量；和

(b)包含以下的膜基材：

(i)羟丙基纤维素，其具有约40,000道尔顿的分子量；

(ii)羟丙基纤维素，其具有约140,000道尔顿的分子量；

(iii)羟丙基纤维素，其具有约370,000道尔顿的分子量；和

(iv)聚氧化乙烯，其具有约600,000道尔顿的分子量；

其中所述膜中存在的仅有的聚合物为水溶性羟丙基纤维素和水溶性聚氧化乙烯聚合物；具有约40,000道尔顿的分子量的羟丙基纤维素以总膜重量的约3％至约8％w/w存在；具有约140,000道尔顿的分子量的羟丙基纤维素以总膜重量的约3％至约8％w/w存在；具有约370,000道尔顿的分子量的羟丙基纤维素以总膜重量的约20％至约40％w/w存在；并且具有约600,000道尔顿的分子量的聚氧化乙烯以总膜重量的约50％至约60％w/w存在；并且部分(a)的组合物存在于膜基材(b)的表面上。

87.根据权利要求86的膜，其中部分(a)的组合物构成总膜重量的约0.1％至约10％w/w。

88.根据权利要求86的膜，其中盐酸右美托咪定以总膜重量的约0.05％至约3％w/w存在。

89.根据权利要求86的膜，其中盐酸右美托咪定以总膜重量的约0.1％至约0.2％w/w存在，具有约40,000道尔顿的分子量的羟丙基纤维素以总膜重量的约5％w/w存在并且具有约140,000道尔顿的分子量的羟丙基纤维素以总膜重量的约5％w/w存在。

90.根据权利要求86的膜，其中部分(a)的组合物包含着色剂并且部分(b)的膜基材包含着色剂，其中部分(a)中的所述着色剂与部分(b)中的所述着色剂的颜色不同。

91.根据权利要求86的膜，其中部分(a)的组合物覆盖部分(b)的膜基材的表面的一部分。

92.根据权利要求84的膜，其中所述膜具有约20微米至约200微米的厚度。

93.根据权利要求84的膜，其中所述膜具有约20微米至约200微米的厚度并且覆盖约100mm²至约300mm²的面积(宽度×长度)。

94.根据权利要求84的膜，其中所述膜具有约60秒至约180秒的崩解时间。

95.根据权利要求84的膜，其中所述膜具有约1000g至约2000g的粘膜粘附力。

96.根据权利要求84的膜，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约10微克的量存在。

97.根据权利要求84的膜，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约20微克的量存在。

98.根据权利要求84的膜，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约30微克的量存在。

99.根据权利要求84的膜，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约40微克的量存在。

100.根据权利要求84的膜，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约60微克的量存在。

101.根据权利要求84的膜，其用于治疗患者的激越，其中所述膜用于颊施用。

102.根据权利要求84的膜，其中所述膜在约1分钟至约5分钟内能够完全溶解在口腔粘膜液中。

103.根据权利要求84的膜，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐以约90微克的量存在。

104.根据权利要求84的膜，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐以约120微克的量存在。

105.根据权利要求84的膜，其中以一个或多个单位施用所述膜以提供约120微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的总每日剂量。

106.根据权利要求84的膜，其中以一个或多个单位施用所述膜以提供约200微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的总每日剂量。

107.根据权利要求86的膜，其中以一个或多个单位施用所述膜以提供约120微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的总每日剂量。

108.根据权利要求86的膜，其中以一个或多个单位施用所述膜以提供约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的总每日剂量。

109.根据权利要求84的膜，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐存在于所述膜基材的一个表面上并且在多于一个分离的表面位置处覆盖所述膜基材的表面的一部分。

110.根据权利要求84的膜，其中部分(a)的所述组合物存在于膜基材(b)的表面上并且在多于一个分离的表面位置处覆盖所述膜基材的表面的一部分。

111.根据权利要求16-54中任一项的膜，其还包含一种或多种额外治疗剂。

112.根据权利要求55-110中任一项的膜，其还包含一种或多种额外治疗剂。

113.根据权利要求111的组合物或根据权利要求112的膜，其中额外治疗剂选自由以下组成的组：阿片样物质拮抗剂、阿片样物质部分激动剂、NMDA受体拮抗剂、血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)和选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)。

114.根据权利要求113的组合物或膜，其中额外治疗剂为阿片样物质拮抗剂并且阿片样物质拮抗剂为纳曲酮或纳洛酮。

115.根据权利要求114的组合物或膜，其中阿片样物质拮抗剂为纳曲酮。

116.根据权利要求114的组合物或膜，其中阿片样物质拮抗剂以约0.5mg至约5mg的量存在。

117.根据权利要求114的组合物或膜，其中阿片样物质拮抗剂以约1mg至约3mg的量存在。

118.根据权利要求113的组合物或膜，其中额外治疗剂为阿片样物质部分激动剂并且阿片样物质部分激动剂选自由以下组成的组：丁丙诺啡、布托啡诺、戊唑星和曲马多。

119.根据权利要求118的组合物或膜，其中阿片样物质部分激动剂为丁丙诺啡。

120.根据权利要求118的组合物或膜，其中阿片样物质部分激动剂以约2mg至约16mg的量存在。

121.根据权利要求118的组合物或膜，其中阿片样物质部分激动剂以约4mg至约12mg的量存在。

122.根据权利要求113的组合物或膜，其中额外治疗剂为NMDA受体拮抗剂并且NMDA受体拮抗剂为氯胺酮。

123.根据权利要求113的组合物或膜，其中额外治疗剂为血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制并且血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制选自由以下组成的组：阿米曲替林、阿托西汀、地昔帕明、度洛西汀、麦普替林、美法唑酮、米那普仑、奈法唑酮、普罗替林、曲米帕明、瑞波西汀、文拉法辛和维洛沙嗪。

124.根据权利要求123的组合物或膜，其中血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制为地昔帕明。

125.根据权利要求113的组合物或膜，其中额外治疗剂为选择性血清素再吸收抑制剂并且选择性血清素再吸收抑制剂选自由以下组成的组：西它普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西它普兰和艾司西酞普兰。

126.根据权利要求113的组合物或膜，其中选择性血清素再吸收抑制剂为氟伏沙明。

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