CN105534891A

CN105534891A - 一种盐酸右美托咪定注射液

Info

Publication number: CN105534891A
Application number: CN201610030934.9A
Authority: CN
Inventors: 徐卓业
Original assignee: Nanjing Zhengke Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nanjing Zhengke Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-01-18
Filing date: 2016-01-18
Publication date: 2016-05-04

Abstract

本发明涉及了一种盐酸右美托咪定注射液，本发明属于药物制造新技术领域，具体涉及盐酸右美托咪定注射液及其一种制备方法，该注射液是以盐酸右美托咪定为主要成分：由盐酸右美托咪定、抗变色组合物、氢氧化钠和注射用水溶解灌封灭菌而成；所述的抗变色组合物按如下方法制备而成：将依地酸钙钠、焦亚硫酸钠混合均匀，依地酸钙钠与焦亚硫酸钠的重量比为1:1～3。本发明的盐酸右美托咪定注射液解决了储存过程中色泽加深和有关物质增加的缺点，提高了药品安全性，具有更理想的治疗效果。

Description

一种盐酸右美托咪定注射液

技术领域

本发明属于药物制造新技术领域，具体涉及一种盐酸右美托咪定注射液及其一种制备方法。

背景技术

盐酸右美托咪定(DexmedetomidineHydrochloride)由OrionPharma(芬兰)公司和Abott(美国)公司合作研制开发的α2-肾上腺素受体激动剂，用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。盐酸右美托咪定化学名为(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐。结构式如下：

右美托咪定是一种相对选择性2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静作用。动物缓慢静脉输注右美托咪定10～300g/kg时可见对2-肾上腺素受体的选择性作用，但在较高剂量下(1000g/kg)缓慢静脉输注或快速静脉注射给药时对1和2-受体均有作用。右美托咪定的稳态分布容积(Vss)大约为118升。在正常健康男性和女性志愿者的血浆中对右美托咪定的蛋白结合进行了评价。在不同的浓度试验中其平均蛋白结合率为94％；男性和女性的蛋白结合率相似。与健康受试者相比，肝损伤受试者右美托咪定与血浆蛋白结合的功能明显下降。体外研究观察了芬太尼、酮咯酸、茶碱、地高辛和利多卡因取代右美托咪定结合蛋白的可能，结果未观察到右美托咪定血浆蛋白结合率的改变。体外又研究了苯妥英钠、华法林、布洛芬、普萘洛尔、茶碱和地高辛的蛋白结合被右美托咪定取代的可能，结果表明没有药物的蛋白结合似乎被右美托咪定明显取代。右美托咪定几乎完全被生物转化，极少以原形从尿和粪便中排出。生物转化包括直接葡萄苷酸化和细胞色素P450介导的代谢。右美托咪定的主要代谢途径是：直接N-葡萄苷酸化成非活性代谢产物；脂肪羟基化作用(主要由CYP2A6介导)产生3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧基右美托咪定；右美托咪定N-甲基化产生3-羟基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡糖苷酸右美托咪定。右美托咪定的终末清除半衰期(t1/2)大约为2小时，清除率大约为39L/h。质量平衡研究证实静脉输注放射性标记的右美托咪定9天后平均95％的放射活性物质从尿中回收，4％在粪便中。尿中可以检测到右美托咪定原形。输注本品后24小时内大约85％的放射活性物质从尿中排出。尿中排出的放射活性物质分段分离证实为N-葡萄苷酸化产物占34％。另外，脂肪羟基化作用产物3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧酸右美托咪定大约占14％。右美托咪定N-甲基化产生的3-羟基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡糖苷酸右美托咪定大约占18％。N-甲基代谢产物本身是次要循环成分，在尿中未检测到。大约28％的尿代谢物未被识别。

盐酸右美托咪定为白色至类白色结晶粉末；本品在水中极易溶解、在甲醇、乙醇中易溶，在0.1mol/L的盐酸溶液、甲苯中几乎不溶。盐酸右美托咪定分子式中含有1分子的盐酸，在注射液的配制过程中易与配液罐、过滤器等设备反应，溶解部分器械表面的铁离子，从而形成注射液在放置过程有关物质增加，色泽加深的现象。色泽也是盐酸右美托咪定降解的一种反应，目前的紫外检测器的液相尚不能有效检测此类杂质，需要通过色度进行区分。

CN105168122A公开了一种盐酸右美托咪定注射液及其制备工艺，其采用盐酸右美托咪定、渗透压调节剂和金属离子络合剂等制备的注射液，解决了有关物质增加，可见异物增加的趋势，但未能解决长期储存过中色泽加深的现象。

CN103284945A公开了一种预充式盐酸右美托咪定注射液，解决了盐酸右美托咪定注射液使用便利性的情况，但未能解决长期储存过中有关物质增加、色泽加深的现象。

因此研制开发一种长期储存过程中有关物质稳定、色泽不加深、安全稳定的盐酸右美托咪定注射液迫在眉捷。

发明内容：

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量试验研究，提供一种长期储存过程中有关物质稳定、色泽不加深、安全稳定的盐酸右美托咪定注射液及其制备方法。

与现有技术相比，本发明涉及盐酸右美托咪定注射液具有如下优点和显著进步：(1)长期储存过程中有关物质稳定不增长；(2)长期储存过程中色泽不加深；(3)生产工艺简单，操作方便。

本发明的目的是以下方案实现的：

盐酸右美托咪定注射液由盐酸右美托咪定、抗变色组合物、氢氧化钠和注射用水溶解灌封灭菌而成；所述的抗变色组合物按如下方法制备而成：将依地酸钙钠、焦亚硫酸钠混合均匀，依地酸钙钠与焦亚硫酸钠的重量比为1:1～3。依地酸钙钠与焦亚硫酸钠的重量比优选为1:1～2。依地酸钙钠与焦亚硫酸钠的重量比进一步优选为1:1.5。盐酸右美托咪定注射液中抗变色组合物占盐酸右美托咪定注射液重量百分比为0.05％～1％。优选为0.1％～0.5％，进一步优选为0.25％。

盐酸右美托咪定注射液的制备方法，包含以下步骤：取处方量75％的注射用水(50℃～60℃)，加入处方量的依地酸钙钠、焦亚硫酸钠、盐酸右美托咪定，搅拌使溶解；降温至35℃以下，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，再补注射用水至处方量，搅拌，加入活性炭搅拌吸附，经1μm钛棒、0.45μm聚醚砜滤芯初滤；0.22μm聚醚砜滤芯精滤后灌装，灭菌，即得成品。

附图说明

图1为实施例12制成的盐酸右美托咪定注射液和采用CN105168122A制成的盐酸右美托咪定注射液、CN103284945A制成的盐酸右美托咪定注射液加速试验有关物质最大单杂考察图。

图2为实施例12制成的盐酸右美托咪定注射液和采用CN105168122A制成的盐酸右美托咪定注射液、CN103284945A制成的盐酸右美托咪定注射液加速试验有关物质杂质总和考察图。

具体实施方式

本发明得到的盐酸右美托咪定注射液具有方法简单、稳定性好，溶出度高，疗效显著的特点。以下实施说明本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1：

处方：

制法：取处方量75％的注射用水(50℃～60℃)，加入处方量的依地酸钙钠、焦亚硫酸钠、盐酸右美托咪定，搅拌使溶解；降温至35℃以下，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，再补注射用水至处方量，搅拌，加入活性炭搅拌吸附，经1μm钛棒、0.45μm聚醚砜滤芯初滤；0.22μm聚醚砜滤芯精滤后灌装，灭菌，即得成品。

实施例2：

处方：

实施例3：

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实施例4：

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实施例5：

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实施例6：

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实施例7：

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实施例8：

处方：

实施例9：

处方：

制法：：取处方量75％的注射用水(50℃～60℃)，加入处方量的依地酸钙钠、焦亚硫酸钠、盐酸右美托咪定，搅拌使溶解；降温至35℃以下，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，再补注射用水至处方量，搅拌，加入活性炭搅拌吸附，经1μm钛棒、0.45μm聚醚砜滤芯初滤；0.22μm聚醚砜滤芯精滤后灌装，灭菌，即得成品。

实施例10：

处方：

实施例11：

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实施例12：

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实施例13：

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实施例14：

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实施例15：

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实施例16：

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实施例17：

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实施例18：

对采用实施例12制成的盐酸右美托咪定注射液和采用CN105168122A实施例2制成的盐酸右美托咪定注射液、CN103284945A实施例1制成的盐酸右美托咪定注射液进行加速稳定性考察。

有关物质测定条件如下：

色谱柱：WatersC8色谱柱(柱长250mm，内径4.6mm，粒径5μm)

柱温：30℃

流动相A：pH3.5磷酸盐缓冲液(取二水合磷酸二氢钠1.56g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH至3.5)

流动相B：乙腈

按下表进行线性梯度洗脱：

流速：1.0ml/min

检测波长：233nm

进样量：20μl

理论板数：按右美托咪定计算不低于3000

分离度：系统适用性溶液中各峰分离度均应大于1.5。

溶液制备：

系统适用性溶液：分别称取右美托咪定计算对照品，用溶剂溶解并稀释成含右美托咪定为5μg/ml的溶液，作为系统适用性溶液；

供试品溶液：精密量取本品适量，加溶剂稀释制成每1ml中约含右美托咪定1mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液；

对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；

溶剂：流动相A：流动相B(65:35)。

测定方法：

精密量取供试品溶液、对照溶液、各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍(0.1％)，所有杂质之和不得大于0.4％。分别于0月，1月，2月，3月，6月进行测定。测定结果见表1、表2；图1，图2。

表1盐酸右美托咪定加速稳定性最大单杂考察表

表2盐酸右美托咪定加速稳定性杂质总和考察表

	0月	1月	2月	3月	6月
						实施例12	0.06％	0.06％	0.08％	0.08％	0.08％
CN105168122A	0.06％	0.07％	0.13％	0.19％	0.26％
						CN103284945A	0.06％	0.15％	0.21％	0.28％	0.42％

注射液色泽检查：取本品，照中国药典2015年版通则0901第一法、通则0902)，分别于0月，1月，2月，3月，6月进行测定。测定结果见表3。

表3盐酸右美托咪定加速稳定性注射液色泽检查考察表

	0月	1月	2月	3月	6月
						实施例12	<0.5	<0.5	<0.5	<0.5	<0.5
CN105168122A	<0.5	<0.5	<1	<1	<2
						CN103284945A	<0.5	<0.5	<1	<2	<3

Claims

1.一种盐酸右美托咪定注射液，其特征在于：由盐酸右美托咪定、抗变色组合物、氢氧化钠和注射用水溶解灌封灭菌而成；所述的抗变色组合物按如下方法制备而成：将依地酸钙钠、焦亚硫酸钠混合均匀，依地酸钙钠与焦亚硫酸钠的重量比为1:1～3。

2.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定注射液，其特征在于：依地酸钙钠与焦亚硫酸钠的重量比为1:1～2。

3.根据权利要求2所述的盐酸右美托咪定注射液，其特征在于：依地酸钙钠与焦亚硫酸钠的重量比为1:1.5。

4.根据权利要求1-3任一项所述的盐酸右美托咪定注射液，其特征在于：所述的抗变色组合物占盐酸右美托咪定注射液重量百分比为0.05％～1％。

5.根据权利要求4所述的盐酸右美托咪定注射液，其特征在于：所述的抗变色组合物占盐酸右美托咪定注射液重量百分比为0.1％～0.5％。

6.根据权利要求5所述的盐酸右美托咪定注射液，其特征在于：所述的抗变色组合物占盐酸右美托咪定注射液重量百分比为0.25％。

7.一种根据权利要求1-6任一项所述的盐酸右美托咪定注射液的制备方法，其特征在于包含以下步骤：取处方量75％的注射用水(50℃～60℃)，加入处方量的依地酸钙钠、焦亚硫酸钠、盐酸右美托咪定，搅拌使溶解；降温至35℃以下，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，再补注射用水至处方量，搅拌，加入活性炭搅拌吸附，经1μm钛棒、0.45μm聚醚砜滤芯初滤；0.22μm聚醚砜滤芯精滤后灌装，灭菌，即得成品。

8.根据权利要求7所述的盐酸右美托咪定注射液的制备方法所制备的盐酸右美托咪定注射液。