CN107402262A - 测定盐酸右美托咪定原料药中有关物质含量的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了测定盐酸右美托咪定原料药中有关物质含量的方法，方法包括：通过液相色谱法对盐酸右美托咪定原料药进行分析，以便获得色谱图；以及基于所述色谱图，确定盐酸右美托咪定原料药中有关物质的含量。该方法能够有效测定盐酸右美托咪定合成过程中可能引入的杂质、起始物料、中间体，有效控制盐酸右美托咪定药品的质量，该方法具有高效性、灵敏性、专属性和准确性的特点。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，具体地，本发明涉及测定盐酸右美托咪定原料药中有关物质含量的方法。
背景技术
盐酸右美托咪定是α2-肾上腺素受体激动剂，其化学名为：(+)-4-(S)-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐。可用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静，盐酸右美托咪定的结构式如下所示。
然而，测定盐酸右美托咪定原料药中有关物质含量的方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。
本发明是基于发明人的下列发现而完成的：
目前能够参考的标准为盐酸右美托咪定国家标准，标准号为：YBH06122009。按照国家标准中盐酸右美托咪定有关物质的色谱条件，配制出的流动相:[0.1moL/L磷酸钠溶液(加1％三乙胺，磷酸调pH3.5)]-甲醇(45：55)，有大量缓冲盐析出，无法进行色谱分析。而将缓冲盐稀释10倍后，缓冲盐虽没有析出，但是在主峰附近有明显的空白峰干扰检测。而且采用现有的方法，也无法检测出原料药中可能出现的杂质、起始物料、中间体等物质。
基于上述问题，发明人提出了一种测定盐酸右美托咪定原料药中有关物质含量的方法，本发明所述盐酸右美托咪定原料药中的有关物质是指在盐酸右美托咪定合成过程中可能引入的起始物料1、中间体2、中间体3、和杂质B。根据本发明的实施例，本发明提出的方法流动相稳定，有关物质峰与主峰分离良好不干扰主成分检测，并且能够有效分离出盐酸右美托咪定与其合成过程中可能引入的起始物料1(式1所示化合物)、中间体2(式2所示化合物，为美托咪定消旋体)、中间体3(式3所示化合物)、和杂质B(式4所示化合物)。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种测定盐酸右美托咪定原料药中有关物质含量的方法。根据本发明的实施例，本发明所述的方法包括：
(1)液相色谱法条件：流动相A：0.04～0.06mol/L的磷酸二氢钾溶液，并用磷酸调节pH 2.9～3.1；流动相B：乙腈；流速为每分钟0.9～1.1ml；柱温为25～35摄氏度；检测波长为214nm；线性梯度洗脱条件为：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 85-95 | 15-5 |
| 15-22 | 55-68 | 45-32 |
| 35-45 | 43-62 | 57-38 |
| 45-55 | 15-30 | 85-70 |
| 50-52 | 85-95 | 15-5 |
| 55-58 | 85-95 | 15-5 |
色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶柱。
(2)配制溶液：a、配制系统适用性溶液：所述系统适用性溶液是式4所示化合物、盐酸右美托咪定和水的混合溶液，基于每毫升所述系统适用性溶液，所述式4所示化合物的量为2微克，所述盐酸右美托咪定的量为200微克；b、配制供试品溶液：所述供试品溶液是所述盐酸右美托咪定原料药和水的混合溶液，基于每毫升所述供试品溶液，所述盐酸右美托咪定原料药的含量为200微克；c、配制对照溶液：所述对照溶液是将所述供试品溶液用水稀释100倍得到的；(3)测定步骤：(a)将所述系统试用性溶液，注入液相色谱仪；(b)将20微升空白水溶液进行色谱分析，得到空白色谱图；(c)将20微升所述对照溶液进行色谱分析，以调节检测灵敏度；以及(d)将20微升所述供试品溶液进行色谱分析，以便获得色谱图，所述色谱图用于确定所述盐酸右美托咪定原料药中有关物质的含量。根据本发明的实施例，上述方法能够有效测定出盐酸右美托咪定与其合成过程中可能引入的起始物料1、中间体2、中间体3和杂质B。该方法具有高效性、灵敏性、专属性和准确性的特点，可有效控制盐酸右美托咪定药品的质量。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种测定盐酸右美托咪定原料药中有关物质含量的方法。根据本发明的实施例，包括以下步骤：通过液相色谱法对所述盐酸右美托咪定原料药进行分析，以便获得色谱图；以及基于所述色谱图，确定所述盐酸右美托咪定原料药中有关物质的含量。根据本发明的实施例，上述测定盐酸右美托咪定原料药中有关物质含量的方法具有高效性、灵敏性、专属性和准确性的特点，能够有效测定出盐酸右美托咪定与其合成过程中可能引入的起始物料1、中间体2、中间体3和杂质B。
根据本发明的实施例，上述测定盐酸右美托咪定原料药中有关物质含量的方法可以进一步包括下列技术特征之一：
根据本发明的实施例，所述液相色谱法采用下列条件：流动相A：0.04～0.06mol/L的磷酸二氢钾溶液，并用磷酸调节pH值2.9～3.1；流动相B：乙腈；流速为每分钟0.9～1.1ml；柱温为25～35摄氏度；检测波长为214nm；线性梯度洗脱条件为：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 85～95 | 15～5 |
| 15～22 | 55～68 | 45～32 |
| 35～45 | 43～62 | 57～38 |
| 45～55 | 15～30 | 85～70 |
| 50～52 | 85～95 | 15～5 |
| 55～58 | 85～95 | 15～5 |
色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶柱。根据本发明的实施例，在上述色谱条件下，能够有效测定出盐酸右美托咪定与其合成过程中可能引入的起始物料1、中间体2、中间体3和杂质B。
根据本发明的实施例，所述液相色谱法采用下列条件：流动相A：0.05mol/L的磷酸二氢钾溶液，并用磷酸调节pH 3.0；流动相B：乙腈；流速为每分钟1.0ml；柱温为30摄氏度；检测波长为214nm；线性梯度洗脱条件为：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 90 | 10 |
| 20 | 60 | 40 |
| 40 | 50 | 50 |
| 50 | 30 | 70 |
| 52 | 90 | 10 |
| 58 | 90 | 10 |
色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶柱。根据本发明的实施例，在上述色谱条件下，能够有效测定出盐酸右美托咪定与其合成过程中可能引入的起始物料1、中间体2、中间体3和杂质B。
根据本发明的实施例，所述液相色谱法采用下列条件：流动相A：0.04mol/L的磷酸二氢钾溶液，并用磷酸调节pH 3.1；流动相B：乙腈；流速为每分钟1.1ml；柱温为25摄氏度；检测波长为214nm；线性梯度洗脱条件为：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 95 | 5 |
| 15 | 68 | 32 |
| 35 | 62 | 38 |
| 45 | 25 | 75 |
| 50 | 95 | 5 |
| 55 | 95 | 5 |
色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。根据本发明的实施例，在上述色谱条件下，能够有效测定出盐酸右美托咪定与其合成过程中可能引入的起始物料1、中间体2、中间体3和杂质B。
根据本发明的实施例，所述液相色谱法采用下列条件：流动相A：0.06mol/L的磷酸二氢钾溶液，并用磷酸调节pH 2.9；流动相B：乙腈；流速为每分钟0.9ml；柱温为35摄氏度；检测波长为214nm；线性梯度洗脱条件为：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 85 | 15 |
| 22 | 55 | 45 |
| 45 | 43 | 57 |
| 55 | 15 | 85 |
| 52 | 85 | 15 |
| 58 | 85 | 15 |
色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。根据本发明的实施例，在上述色谱条件下，能够有效测定出盐酸右美托咪定与其合成过程中可能引入的起始物料1、中间体2、中间体3、和杂质B。
根据本发明的实施例，所述液相色谱法采用系统试用性溶液，所述系统试用性溶液是式4所示化合物(盐酸右美托咪定杂质B)、盐酸右美托咪定和水的混合溶液，并且基于每毫升所述混合溶液，式4所示化合物(盐酸右美托咪定杂质B)的量为2微克，盐酸右美托咪定的量是200微克。根据本发明的实施例，上述系统适用性溶液能够有效检测出本发明测定方法的系统适用性，有效确定测定方法的稳定性和准确性，从而可以进一步进行盐酸右美托咪定原料药中有关物质的分析，有效测定出盐酸右美托咪定与其合成过程中可能引入的起始物料1、中间体2、中间体3和杂质B。
根据本发明的实施例，所述式4所示化合物2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑是合成盐酸右美托咪定中产生的副产物杂质B。根据本发明的实施例，以式4所示化合物2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑配制的系统试用性溶液，可以有效确定测定系统的稳定性和准确性，进而进一步利用该系统的测定方法对盐酸右美托咪定原料药中有关物质进行分析，所测结果具有准确性和稳定性的特点。
根据本发明的实施例，所述盐酸右美托咪定原料药是以供试品溶液的形式提供的，其中，所述供试品溶液为盐酸右美托咪定原料药的水溶液，并且基于每毫升所述供试品溶液，盐酸右美托咪定原料药的含量为200微克。根据本发明的实施例，该供试品溶液可有效用于盐酸右美托咪定原料药中有关物质的色谱分析，有效测定出盐酸右美托咪定与其合成过程中可能引入的起始物料1、中间体2、中间体3和杂质B，具有稳定性和准确性的特点。
根据本发明的实施例，所述液相色谱法采用对照溶液，所述对照溶液是将所述供试品溶液用水稀释100倍所得到的。根据本发明的实施例，可通过对照溶液峰面积来调节检测灵敏度，从而进一步利用本发明提出的测定方法高效、准确、灵敏地检测出盐酸右美托咪定原料药中在其合成过程中引入的起始物料1、中间体2、中间体3、和杂质B。
根据本发明的实施例，本发明所提出的方法能够准确测出盐酸右美托咪定原料药中有关物质含量，分析出盐酸右美托咪定合成过程中可能引入的起始物料1、中间体2、中间体3、和杂质B。
而且，本发明的发明人经过试验意外的发现，当我们采用美国药典USP38中有关物质的方法检测美托咪定消旋体的粗品时(其粗品为未进行手性拆分的中间体)，还是有一些工艺过程中产生的杂质不能被有效的检出。但是采用本发明所述的方法进行有关物质的测定时，其工艺过程中产生的杂质能被有效的检出，其方法相对于USP38的方法更准确、有效，更有利于药品中间体的质量控制。
发明人发现，利用本发明的方法，能够有效地对盐酸右美托咪定与其合成过程中可能引入的起始物料1、中间体2、中间体3、和杂质B进行分析，能准确测定盐酸右美托咪定原料药中有关物质的含量，且该方法准确度高、专属性强。而且采用本发明所述的方法进行有关物质的测定时其工艺过程中产生的杂质能被有效的检出，其方法相对于USP38的方法更准确、有效，更有利于药品中间体的质量控制。
附图说明
图1是根据本发明实施例的盐酸右美托咪定原料药中代表起始物料、杂质和中间体混合后进样的色谱图以及各种物质的紫外吸收图；
图2是根据本发明实施例的盐酸右美托咪定原料药中杂质2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的浓度-峰面积线性回归图；
图3是根据本发明实施例的有机相和色谱柱(Waters RPC18与甲醇)选择的色谱图；
图4是根据本发明实施例的有机相和色谱柱(Agilent SBC18与甲醇)选择的色谱图；
图5是根据本发明实施例的有机相和色谱柱(Waters RPC18与乙腈)选择的色谱图；
图6是根据本发明实施例的有机相和色谱柱(Agilent SBC18与乙腈)选择的色谱图；
图7是根据本发明实施例的梯度选择(梯度1)的色谱图；
图8是根据本发明实施例的梯度选择(梯度2)的色谱图；
图9是根据本发明实施例的梯度选择(梯度3)的色谱图；
图10是根据本发明实施例的梯度选择(梯度4)的色谱图；
图11是根据本发明实施例的采用本发明所提出的方法测定中间体2的色谱图；以及
图12是根据本发明实施例的采用USP38测定中间体2的色谱图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
在本发明中，本发明提出了一种测定盐酸右美托咪定原料药中有关物质含量的方法。根据本发明的实施例，包括以下步骤：通过液相色谱法对盐酸右美托咪定原料药进行分析，以便获得色谱图；以及基于色谱图，确定盐酸右美托咪定原料药中有关物质的含量。根据本发明的实施例，发明人对上述测定方法进行了一系列的验证实验，实验结果强有力地证明了上述测定盐酸右美托咪定原料药中有关物质含量的方法具有高效性、灵敏性、专属性和准确性的特点，能够有效测定出盐酸右美托咪定与其合成过程中可能引入的起始物料1、中间体2、中间体3和杂质B。
根据本发明的实施例，本发明提出的液相色谱法采用下列条件：流动相A：0.04～0.06mol/L的磷酸二氢钾溶液，并用磷酸调节pH 2.9～3.1；流动相B：乙腈；流速为每分钟0.9～1.1ml；柱温为25～35摄氏度；检测波长为214nm；线性梯度洗脱条件为：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 85-95 | 15-5 |
| 15-22 | 55-68 | 45-32 |
| 35-45 | 43-62 | 57-38 |
| 45-55 | 15-30 | 85-70 |
| 50-52 | 85-95 | 15-5 |
| 55-58 | 85-95 | 15-5 |
色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。发明人发现，盐酸右美托咪定原料药中起始物料1、中间体2、中间体3和杂质B均有末端吸收峰，故发明人选择较低波长214nm；同时，发明人发现，使用调节pH2.9～3.1的0.04～0.06mol/L磷酸二氢钾溶液作为流动相，会使色谱峰整体提前，节省分析时间，并且由于本品为盐酸盐，在碱性条件下碱基容易析出，不利于分析，故发明人最终选择pH2.9～3.1的0.04～0.06mol/L磷酸二氢钾溶液作为流动相进行分析；最后，发明人发现，本品适合亲水型系列的色谱柱如Waters system RP C18、Waters AtlantisT3、AgilentSB-AQ、phenomenex SynergiHydro-RP等，而乙腈粘度较低、洗脱能力更强，故发明人选择乙腈作为有机相。根据本发明的实施例，在上述色谱条件下，能够有效测定出盐酸右美托咪定与其合成过程中可能引入的起始物料1、中间体2、中间体3和杂质B。
根据本发明的实施例，本发明提出的液相色谱法采用系统试用性溶液，系统试用性溶液是式4所示化合物、盐酸右美托咪定和水的混合溶液，并且基于每毫升所述混合溶液，式4所示化合物的量为2微克，盐酸右美托咪定的量是200微克。式4所示化合物是合成盐酸右美托咪定中产生的杂质。通过检测测定方法的系统试用性溶液的系统适用性，确定测定方法的稳定性和准确性。根据本发明的实施例，上述系统适用性溶液能够有效检测出本发明测定方法的系统适用性，能够有效确定测定方法的稳定性和准确性，从而可以进一步进行盐酸右美托咪定原料药中有关物质的分析。
根据本发明的实施例，盐酸右美托咪定原料药是以供试品溶液的形式提供的，其中，供试品溶液为盐酸右美托咪定原料药的水溶液，并且基于每毫升所述供试品溶液，盐酸右美托咪定原料药的含量为200微克。盐酸右美托咪定是盐酸盐，易溶于水，其合成过程中引入的起始物料1、中间体2、中间体3、和杂质B也均易溶于水，且根据本发明的实施例，该供试品溶液在24小时内稳定性良好。该供试品溶液可有效用于盐酸右美托咪定原料药中有关物质的色谱分析，具有稳定性和准确性的特点。
根据本发明的实施例，本发明提出的液相色谱法采用对照溶液，对照溶液是将供试品溶液用水稀释100倍所得到的。对照溶液峰面积用来调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20％～30％。根据本发明的实施例，通过对照溶液峰面积来调节检测灵敏度后，本发明的测定方法可以高效、准确、灵敏地检测出盐酸右美托咪定原料药中在其合成过程中引入的起始物料1、中间体2、中间体3和杂质B。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1 色谱条件的选择
波长选择
将盐酸右美托咪定原料药中起始物料1、中间体2、中间体3、杂质B混合后用水溶解成含各物质0.5mg/ml的混合溶液，进样，用DAD(二极管阵列检测器，也可表示成PDA)进行全波长扫描，色谱图结果如图1所示。图1结果显示，扫描每个物质的PDA色谱图，发现所有物质均有末端吸收峰，然后选择一个主峰和杂质峰都比较大的波长，所以发明人选择较低波长214nm。
pH值选择
在本发明中，发明人分别以0.03mol/L磷酸氢二钾溶液(磷酸调pH到7.0)和0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(磷酸调pH到3.0)作为流动相A，以波长为214nm，流速为1.0ml/min的色谱条件，按以下梯度进行洗脱：
| 时间 | 流动相A | 流动相B |
| 0 | 90 | 10 |
| 30 | 30 | 70 |
| 60 | 30 | 70 |
对盐酸右美托咪定原料药粗品进行色谱检测，其中盐酸右美托咪定原料药的浓度是0.2mg/ml，进样量是20μl。进而比较杂质的个数、主峰的保留时间和分析时间。比较结果如表1-1所示：
表1-1
由表1-1可以看出，使用pH3.0的0.05mol/L磷酸二氢钾溶液作为流动相会使色谱峰整体提前，节省分析时间，并且可分析杂质数稍多；并且由于本品为盐酸盐，在碱性条件下碱基容易析出，不利于分析，故发明人最终选择酸性流动相进行分析。
有机相和色谱柱的选择
发明人在不同色谱柱及有机相(流动相B)条件下分析起始物料及中间体、杂质(起始物料1、中间体2、中间体3、杂质B，浓度均为0.5mg/ml)的混合样品的色谱图，以波长为214nm，流速为1.0ml/min的色谱条件，按以下梯度进行洗脱：
| 时间 | 流动相A | 流动相B |
| 0 | 90 | 10 |
| 30 | 30 | 70 |
| 60 | 30 | 70 |
所得色谱图如表1-2所示：
表1-2
由表1-2可以看出，RP系列的色谱柱出峰较均匀，故选择RP系列的色谱柱(RP系列的色谱柱是基于亚乙基桥杂化BEH颗粒的嵌入极性基团单键的C18全封端，碱性化合物峰性较好)；同时，本品更适合亲水型系列的色谱柱，Waters system RP C18可以实现有效的分离。
而乙腈的洗脱能力较甲醇强，考虑到本品会使用较高比例的有机相，故选择粘度较低、洗脱能力更强的乙腈作为有机相。
梯度选择
发明人发现起始物料1、中间体2、中间体3、杂质B和盐酸右美托咪定成品较容易分离，选择中间体2作为梯度筛选的样品，配置成0.5mg/ml进样样品，在进样量20ul，检测波波长214nm，流速1.0ml/min，流动相A：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(磷酸调pH3.0)；流动相B：乙腈的色谱条件下，按表1-3所示的梯度进行洗脱。筛选的梯度及所得图谱如表1-3所示，
表1-3
在合成盐酸右美托咪定过程中的第二步，会产生较多的同分异构体，性质特别接近，因此无法达到完全的基线分析，但这些杂质到后期都能除掉。综上表1-3所得色谱图，选择梯度4作为有关物质的分析梯度。
为了进一步验证测定盐酸右美托咪定合成过程中可能引入的起始物料、中间体和杂质方法的稳定性，发明人进一步进行了一系列的方法验证实验。
下列实施例中，除非明确说明，采用的色谱条件如实施例1筛选所得的色谱条件。
实施例2 专属性实验
专属性实验的验证过程如下：
①成品与各起始物料、中间体分别单独进样，得色谱图；并混合后进样，得色谱图；
②将成品分别在酸、碱、氧化、热解、光照等剧烈的条件下降解；
专属性实验的验证结果可接受的检测标准如下：
①各起始物料及中间体的存在不干扰主成分检测；
②主峰与杂质峰分离度应大于1.5，杂质峰之间最小分离度应大于1.5；
③主峰及主要杂质的纯度角度值应小于其纯度阈值(用PDA扫描色谱峰当纯度角度小于纯度阈值时可判为纯峰)。
专属性实验的检测结果
各起始物料及中间体分别单独进样的色谱图数据结果如表2-1所示，
表2-1：
各起始物料及中间体混合进样的色谱图数据结果如表2-2所示，
表2-2：
| 保留时间 | 15.215 | 25.235 | 31.175 |
| 混合 | 主成分 | 中间体1 | 起始物料1 |
| 分离度 | 68 | 36 | 14 |
| 纯度角度 | 1.504 | 1.542 | 0.092 |
| 纯度阈值 | 90.000 | 90.000 | 90.000 |
将成品分别在酸、碱、氧化、热解、光照等剧烈的条件下降解的色谱图数据如表2-3所示，
表2-3：
由表2-1～表2-3可以看出，各起始物料及中间体与主峰的分离良好且不干扰主成分的检测；主峰与杂质峰以及杂质峰与杂质峰之间最小分离度为1.9；且主峰及杂质峰的纯度角度值均小于其纯度阈值。综上专属性实验结果可以得出：本发明提出的测定方法具有较强的专属性。
实施例3 耐用性实验
耐用性实验的验证过程
考察流动相流速变化±10％、柱温变化±5℃、流动相pH值变化以及色谱柱的变化，对测定供试品溶液(供试品溶液的浓度是0.5mg/ml，进样量为20ul)的色谱产生的色谱行为的变化。
耐用性实验的结果可接受的标准如下：
(1)主峰拖尾因子应≤2.0，
(2)杂质峰与其他成分峰必须达到基线分离，
(3)各条件下杂质含量数据的RSD应≤10.0％，
(4)杂质含量的绝对值在0.1％以内。
耐用性实验的检测结果如表3-1所示，
表3-1:
由表3-1可以看出，主峰拖尾因子为1.8，杂质峰与其他成分峰能达到基线分离，杂质含量的绝对值在0.1％以内，杂质含量的RSD为9.52％，因此本发明所提出的测定方法耐用性良好。
实施例4 检测限实验
检测限实验的验证过程：
精密称取杂质4对照品适量，用水溶解并定容成0.002mg/ml溶液，将溶液逐步稀释至信噪比为3。
检测限实验的检测结果可接受的标准是：信噪比为3±1。
检测结果如表4-1所示，
表4-1：
由表4-1可以看出，以杂质4为测定杂质样品，本发明所提出的测定方法的检测限是0.28ng。
实施例5 定量限实验
定量限实验的验证过程如下：
精密称取杂质4对照品适量，用水溶解并稀释定容，配制成0.002mg/ml溶液，并逐步稀释至信噪比为10。同法配制6份最低定量限浓度的溶液。
定量限实验可接受的检测标准为：
(1)信噪比10±2；
(2)所测6份溶液的保留时间RSD应≤2.0％；
(3)峰面积的RSD应≤5.0％。
定量限实验的检测结果如表5-1～表5-3所示，
表5-1：6份溶液的保留时间结果统计
表5-2：6份溶液的峰面积结果统计
表5-3：杂质4定量限结果统计
由表5-1～表5-3可以得出：以杂质4为测定杂质样品，本发明所提出的测定方法的定量限为0.8ng。
实施例6 准确度实验
准确度实验的验证过程如下：
根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制含三个浓度杂质4的样品溶液，每个浓度的样品溶液各配三份，分别测定其含量，并将实测值与理论值比较，计算回收率和9个回收率数据的RSD。具体配制方法如下：
取杂质4约10mg，精密称定，用水溶解并稀释至100ml，摇匀；精密移取1.0ml，用水稀释至100ml，摇匀，作为杂质4储备液。取盐酸右美托咪定约10mg，精密称定，平行9份，分别用水溶解，以3份为1组，3组分别加入杂质4储备液0.8ml、1.0ml、1.2ml，水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密移取上述各供试品溶液1ml，分别于9支100ml量瓶中，分别用水稀释至刻度，摇匀作为对照溶液。取上述供试品溶液和对照溶液分别进样分析，记录色谱图。
准确度实验检测结果可接受的标准是：
(1)各浓度下的平均回收率应在90％-110％之间；
(2)杂质含量测定的RSD应≤20％。
准确度实验的检测结果如表6-1所示：
表6-1
备注：其中，L代表低浓度，M代表中间浓度，H代表高浓度
由表6-1可以看出，各浓度下的回收率均在90％-110％之间，且杂质含量测定的RSD为15.99％，小于20％，说明本发明所提出的测定方法准确性高。
实施例7 线性实验
线性实验的验证过程
在杂质定量限至该杂质限度的150％范围内配制6份浓度不同的线性梯度溶液，分别测定该杂质的峰面积，并计算相应的含量。
线性实验可接受标准如下：
(1)回归线的相关系数(R)应≥0.990；
(2)Y轴的截距应在100％响应值的25％以内；
(3)响应因子的相对标准偏差RSD应小于10％；
线性实验的检测结果如表7-1所示(以杂质4为例)，
表7-1：
由表7-1作杂质4的浓度-峰面积线性回归图，如图2所示，其中横坐标表示浓度，纵坐标表示峰面积。
总结图2线性回归图的参数如表7-2所示，
表7-2：
由表7-2可以得出，以杂质4为例，本发明所提测定方法的线性相关系数是0.9960，Y轴的截距是0.477，小于100％相应值的25％，响应因子的RSD为5.66％。说明本发明所提测定方法的线性良好，线性范围是0.04微克/ml-0.30微克/ml。
实施例8 精密度实验
精密度实验可分为重复性实验和中间精密度实验。
重复性实验的验证过程如下：
配制6份杂质浓度(浓度为0.1％)相同的溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试。以杂质4为例。
重复性实验的检测结果可接受的标准是：6份溶液杂质含量的RSD应≤10％
重复性实验的检测结果如表8-1所示，
表8-1：
由表8-1可以看出：6份溶液杂质含量的RSD为6.8％，说明本发明所提出的测定方法重复性良好。
中间精密度实验的验证过程如下：
配制6份杂质浓度(浓度为0.1％)相同的溶液，由另一分析人员使用不同的仪器进行测试。依然以杂质4为例。
中间精密度实验检测结果可接受的标准是：
所得12个杂质4的含量RSD应≤10％。
中间精密度实验的检测结果如表8-2所示，
表8-2，
由表8-2可以看出，12次测得的杂质4的含量的RSD为5.9％，小于10％，因此本发明所提出的测定方法的中间精密度良好。
综上重复性实验和中间精密度实验结果可以得出，本发明所提出的测定方法的精密度良好。
实施例9 系统适用性实验
系统适用性实验的验证过程如下：
称取盐酸右美托咪定杂质4约10mg至100ml量瓶中，用水溶解并定容，作为溶液A；称取盐酸右美托咪定(纯度为99.8％)约10mg至100ml容量瓶中，用水溶解后加入溶液A1ml，并用水稀释定容，即得系统适用性溶液，连续进样6针，进行色谱分析。
系统适用性实验的检测结果的可接受标准是：
(1)杂质4的峰面积的RSD应≤2.0％；
(2)杂质4的峰保留时间的RSD应≤1.0％；
(3)杂质4的峰拖尾因子应≤2.0。
系统适用性实验的检测结果如表9-1所示：
表9-1
由表9-1可以得出，杂质4的峰面积的RSD为0.49％；保留时间的RSD为0.03％；杂质峰的拖尾因子为1.0，说明本发明所提出的测定方法的系统适用性良好。
实施例10 溶液稳定性实验
溶液稳定性实验的验证过程如下：
称取盐酸右美托咪定杂质4约10mg至100ml量瓶中，用水溶解并定容，作为溶液A；称取盐酸右美托咪定(纯度为99.8％)约10mg至100ml容量瓶中，用水溶解后加入溶液A1ml，并用水稀释定容，即得供试品溶液，，取供试品溶液1.0ml用水稀释至100ml，作为对照溶液。分别上述对照品溶液与供试品溶液，测定主成分与杂质的含量，然后测定上述溶液在室温条件下，分别放置0小时、2小时、4小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时测定杂质的含量
溶液稳定性实验可接受的标准是：
(1)杂质含量的RSD≤10％
(2)杂质含量的绝对值应≤0.1％
(3)不得出现新的杂质
溶液稳定性实验的检测结果如表10-1所示，
表10-1
由表10-1可以看出，测定的杂质含量的RSD为5.63％，杂质含量变化的绝对值≤0.1％，并未发现新的大于报告限度(杂质含量为0.05％)的杂质，说明盐酸右美托咪定原料药在此方法下存放24小时内稳定性良好。
综上实施例2～实施例10的实验结果可以得出：各项验证指标均符合其可接受的标准，说明本发明所提出的测定盐酸右美托咪定原料药中有关物质的方法可以得到准确、可靠的实验结果，从而能够有效控制药品的质量。
基于上述对色谱条件和实验方法学的验证，下面一个实施例将具体描述测定盐酸右美托咪定原料药中有关物质的实验步骤。
实施例11 测定盐酸右美托咪定原料药中的有关物质
(1)色谱条件：流动相A：0.05mol/L的磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.0)；流动相B：乙腈；流速为每分钟1.0ml；线性梯度洗脱；柱温为30℃；检测波长为214nm。
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 90 | 10 |
| 20 | 60 | 40 |
| 40 | 50 | 50 |
| 50 | 30 | 70 |
| 52 | 90 | 10 |
| 58 | 90 | 10 |
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Symmetry C18 4.6mm×250mm 5μm或phenomenex SynergiHydro-RP、或柱效类似的色谱柱)。
(2)配制溶液
供试品溶液：精密称取盐酸右美托咪定原料约20mg至100ml量瓶中，用水溶解并稀释定容，即得。
对照溶液：精密移取供试品溶液1ml至100ml容量瓶中，加水稀释定容，即得。
(3)测定
a，精密量取空白溶液水20微升，注入液相色谱仪，记录色谱图；
b，精密量取对照溶液20微升，注入液相色谱仪，记录色谱图，对照溶液峰面积调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20％-30％；
c，精密量取供试品溶液20微升，注入液相色谱仪，记录色谱图，基于所得色谱图，确定盐酸右美托咪定原料药中有关物质的含量。
其中，按右美托咪定峰计算理论塔板数应≥2000，按主成分自身对照计算最大单杂不得大于0.1％，总杂不得大于0.5％。
实施例12 测定盐酸右美托咪定原料药中的有关物质
色谱条件：流动相A：0.04mol/L的磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.1)；流动相B：乙腈；流速为每分钟1.1ml；线性梯度洗脱；柱温为25摄氏度；检测波长为214nm。
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 95 | 5 |
| 15 | 68 | 32 |
| 35 | 62 | 38 |
| 45 | 25 | 75 |
| 50 | 95 | 5 |
| 55 | 95 | 5 |
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters AtlantisT3或柱效类似的色谱柱)。
(2)配制溶液，同实施例11
(3)测定，同实施例11
其中，按右美托咪定峰计算理论塔板数应≥2000，按主成分自身对照计算最大单杂不得大于0.1％，总杂不得大于0.5％。
实施例13 测定盐酸右美托咪定原料药中的有关物质
色谱条件：流动相A：0.06mol/L的磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至2.9)；流动相B：乙腈；流速为每分钟0.9ml；线性梯度洗脱；柱温为35摄氏度；检测波长为214nm。
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 85 | 15 |
| 22 | 55 | 45 |
| 45 | 43 | 57 |
| 55 | 15 | 85 |
| 52 | 85 | 15 |
| 58 | 85 | 15 |
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(AgilentSB-AQ或柱效类似的色谱柱)。
(2)配制溶液，同实施例11
(3)测定，同实施例11
其中，按右美托咪定峰计算理论塔板数应≥2000，按主成分自身对照计算最大单杂不得大于0.1％，总杂不得大于0.5％。
实施例14 比较本发明所述方法与USP38中关于测定盐酸右美托咪定原料药中的有关物质的方法的效果比较
因在盐酸右美托咪定的合成工程中，特别是在合成中间体2的过程中，会产生最多的工艺杂质，采用本发明所述的检测方法和USP38方法进行检测比较。
其中，现有技术公开的USP38中关于测定盐酸右美托咪定原料药中的有关物质的方法的色谱条件为：波长：220nm；流速：1.0ml/min；色谱柱：C18；流动相：(0.89g/L二水合磷酸氢二钠至90％体积，用16g/L二水合磷酸二氢钠调7.0，再用水稀释定容至刻度)-甲醇(40:60)。溶液配制为供试品溶液：2mg/ml；对照品溶液：2μg/ml。计算方式为：主成分外标法。
通过应用本发明所述的方法与USP38中关于测定盐酸右美托咪定原料药中的有关物质的方法进行效果比较，我们发现，采用USP38有关物质的方法检测，有一些本申报工艺过程中产生的杂质不能被有效的检出，采用本发明所述的方法检出的主要杂质的个数更多。因此选择本发明所述的方法进行盐酸右美托咪定原料药中有关物质的控制更准确、有效，更有利于药品中间体的质量控制。比较结果见表14-1，本发明所述方法的HPLC图谱见附图11、USP38方法的HPLC图谱见附图12。
表14-1
| 纯度 | 主要杂质个数 | HPLC图谱 | |
| 本发明所述方法 | 81.0％ | 10 | 见附图11 |
| USP38方法 | 94.1％ | 3 | 见附图12 |
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种测定盐酸右美托咪定原料药中有关物质含量的方法，其特征在于，所述有关物质是式1～式4所示化合物，
所述方法是液相色谱法，包括：
(1)液相色谱法条件：流动相A：0.04～0.06mol/L的磷酸二氢钾溶液，并用磷酸调节pH值2.9～3.1；流动相B：乙腈；流速为每分钟0.9～1.1ml；柱温为25～35摄氏度；检测波长为214nm；线性梯度洗脱条件为：
色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶柱；
(2)配制溶液：
配制系统适用性溶液：所述系统适用性溶液是盐酸右美托咪定和水的混合溶液，基于每毫升所述系统适用性溶液，所述的量为2微克，所述盐酸右美托咪定的量为200微克；
配制供试品溶液：所述供试品溶液是所述盐酸右美托咪定原料药和水的混合溶液，基于每毫升所述供试品溶液，所述盐酸右美托咪定原料药的含量为200微克；
配制对照溶液：所述对照溶液是将所述供试品溶液用水稀释100倍得到的；
(3)测定步骤：
(a)将所述系统试用性溶液连续进样6针进行系统适用性分析；
(b)将20微升空白水溶液进行色谱分析，得到空白色谱图；
(c)将20微升所述对照溶液进行色谱分析，以调节检测灵敏度；以及
(d)将20微升所述供试品溶液进行色谱分析，以便获得色谱图，所述色谱图用于确定所述盐酸右美托咪定原料药中有关物质的含量。
2.一种测定盐酸右美托咪定原料药中有关物质含量的方法，其特征在于，包括以下步骤：
通过液相色谱法对所述盐酸右美托咪定原料药进行分析，以便获得色谱图；以及
基于所述色谱图，确定所述盐酸右美托咪定原料药中有关物质的含量。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述液相色谱法采用下列条件：
流动相A：0.04～0.06mol/L的磷酸二氢钾溶液，并用磷酸调节pH值2.9～3.1；流动相B：乙腈；流速为每分钟0.9～1.1ml；柱温为25～35摄氏度；检测波长为214nm；线性梯度洗脱条件为：
色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶柱。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述液相色谱法采用下列条件：
流动相A：0.05mol/L的磷酸二氢钾溶液，并用磷酸调节pH值至3.0；流动相B：乙腈；流速为每分钟1.0ml；柱温为30摄氏度；检测波长为214nm；线性梯度洗脱条件为：
色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶柱。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述液相色谱法采用下列条件：
流动相A：0.04mol/L的磷酸二氢钾溶液，并用磷酸调节pH值至3.1；流动相B：乙腈；流速为每分钟1.1ml；柱温为25摄氏度；检测波长为214nm；线性梯度洗脱条件为：
色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶柱。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述液相色谱法采用下列条件：
流动相A：0.06mol/L的磷酸二氢钾溶液，并用磷酸调节pH值至2.9；流动相B：乙腈；流速为每分钟0.9ml；柱温为35摄氏度；检测波长为214nm；线性梯度洗脱条件为：
色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述液相色谱法采用系统试用性溶液，所述系统试用性溶液是盐酸右美托咪定和水的混合溶液，并且基于每毫升所述混合溶液，的量为2微克，盐酸右美托咪定的量是200微克。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述盐酸右美托咪定原料药是以供试品溶液的形式提供的，其中，所述供试品溶液为盐酸右美托咪定原料药的水溶液，并且基于每毫升所述供试品溶液，盐酸右美托咪定原料药的含量为200微克。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述液相色谱法采用对照溶液，所述对照溶液是将所述供试品溶液用水稀释100倍所得到的。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有关物质是式1～式4所示化合物，
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